專利名稱：新的紫杉類化合物、其制備以及含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的通式(Ⅰ)紫杉類化合物
及其制備以及含有它們的藥物組合物在通式(Ⅰ)中Ar代表芳基，R代表氫原子、乙酰基、烷氧基乙酰基或烷基，R1代表苯甲酰基或基團(tuán)R2-O-CO-其中R2代表含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、含有2-8個(gè)碳原子的鏈烯基、含有3-8個(gè)碳原子的炔基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-6個(gè)碳原子的環(huán)烯基或含有7-11個(gè)碳原子的二環(huán)烷基，這些基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)取代基任意地取代，取代基選自鹵原子、羥基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中各烷基部分含有1-4個(gè)碳原子)、哌啶子基、嗎啉代、1-哌嗪基(在4位上被含有1-4個(gè)碳原子的烷基或被其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的苯基烷基任意取代)，含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，含有4-6個(gè)碳原子的環(huán)烯基、苯基、氰基、羧基、或其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基，或者被一個(gè)或多個(gè)原子或基團(tuán)任意取代的苯基，原子或基團(tuán)選自鹵原子、含有1-4個(gè)碳原子的烷基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或者被一個(gè)或多個(gè)含有1-4個(gè)碳原子的烷基任意取代的飽和或不飽和的4-6員含氮雜環(huán)基。
當(dāng)然環(huán)烷基、環(huán)烯基或二環(huán)烷基可被一個(gè)或多個(gè)含有1-4個(gè)碳原子的烷基任意取代。
Ar優(yōu)選代表被一個(gè)或多個(gè)原子或基團(tuán)任意取代的苯基或α-或β-萘基、原子或基團(tuán)選自鹵原子(氟、氯、溴或碘)、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羥基、羥烷基、巰基、甲?；?、?；?、酰氨基、芳酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、二烷基氨基甲?；⑶杌?、硝基和三氟甲基、當(dāng)然烷基或其他基團(tuán)的烷基部分含有1-4個(gè)碳原子、鏈烯基和炔基含有2-8個(gè)碳原子、芳基是苯基或α-或β-萘基，或者另外Ar代表含有一個(gè)或多個(gè)原子(可是相同或不同)且選自氮、氧或硫原子的5員芳雜環(huán)基，它可被一個(gè)或多個(gè)取代基(可是相同或不同)任意取代，取代基選自鹵原子(氟、氯、溴或碘)含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有6-10個(gè)碳原子的芳基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、含有6-10個(gè)碳原子的芳氧基、氨基、含有1-4個(gè)碳原子的烷基氨基、各烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基、其?；糠趾?-4個(gè)碳原子的酰氨基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基氨基、含有1-4個(gè)碳原子的?；?、其芳基部分含有6-10個(gè)碳原子的芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲?；?、其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷基氨基甲酰基、各烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基甲?；⒒蚱渫檠趸糠趾?-4個(gè)碳原子的烷氧羰基。
更具體地，Ar代表被一個(gè)或多個(gè)原子或基團(tuán)(可是相同或不同)任意取代的苯基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、原子或基團(tuán)選自鹵原子、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷氧羰基氨基和三氟甲基。
更具體地，Ar代表被氯、氟原子、烷基(甲基)、烷氧基(甲氧基)、二烷基氨基(二乙基氨基)、酰氨基(乙酰氨基)或烷氧羰基氨基(叔丁氧羰基氨基)任意取代的苯基;或2-或3-噻吩基、或2-或3-呋喃基。
具有特別意義的化合物是通式(Ⅰ)中Ar代表苯基、R1代表苯甲酰基或叔丁氧羰基的產(chǎn)物。
根據(jù)本發(fā)明，新的通式(Ⅰ)紫杉類化合物可由通式(Ⅱ)的產(chǎn)物得到
其中Ar和R1如上定義，R3和R4可相同或不同代表氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷基;或芳烷基其中烷基部分含有1-4個(gè)碳原子，芳基部分優(yōu)選代表被一個(gè)或多個(gè)含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基任意取代的苯基、芳基，優(yōu)選代表被一個(gè)或多個(gè)含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基任意取代的苯基，或者另外R3代表含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、三鹵代甲基如三氯甲基、被三鹵代甲基如三氯甲基取代的苯基，R4代表氫原子，或者另外R3和R4與它們相連的碳原子一起形成4-7元環(huán)，G1代表氫原子、乙?；?、烷氧基乙?；⑼榛?、羥基保護(hù)基。
按照R3和R4的定義，以下列方式實(shí)施方法1)當(dāng)R3代表氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基或任意取代的芳基、R4代表氫原子時(shí)，在酸性介質(zhì)中處理通式(Ⅱ)的產(chǎn)物以得到通式(Ⅲ)產(chǎn)物
其中Ar、R1和G1如上定義，若必要G1基團(tuán)被氫原子替代。
通式(Ⅱ)產(chǎn)物的側(cè)鏈的脫保護(hù)也可在無(wú)機(jī)酸(鹽酸或硫酸)或有機(jī)酸(乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或?qū)妆交撬?單獨(dú)或以混合物形式使用的存在下進(jìn)行，所述方法也是在有機(jī)溶劑中在溫度-10至60°優(yōu)選15至30℃下進(jìn)行，有機(jī)溶劑選自醇(甲醇、乙醇或異丙醇)、醚(四氫呋喃、二異丙醚或甲基叔丁基醚)、酯(乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸正丁酯)、脂肪烴(戊烷、己烷或庚烷)、鹵代脂肪烴(二氯甲烷或1，2-二氯乙烷)、芳香烴(苯、甲苯或二甲苯)和腈(乙腈)。所述酸可以催化量或化學(xué)計(jì)量或過量使用。
脫保護(hù)也可在氧化條件下進(jìn)行，例如使用硝酸鈰(Ⅳ)銨的乙腈-水混合物液或2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌的水溶液。
脫保護(hù)也可在還原條件下進(jìn)行，例如通過在催化劑存在下的氫解。
當(dāng)G1代表保護(hù)基優(yōu)選2，2，2-三氯乙氧基羰基或2-(2-三氯甲基丙氧基)羰基時(shí)，其被氫原子置換的反應(yīng)是使用可任意與銅結(jié)合的鋅在乙酸存在下在溫度20-60℃下進(jìn)行，或者使用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸如鹽酸或乙酸在含有1-3個(gè)碳原子的脂肪醇或脂肪酯如乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸正丁酯的溶液中在任選與銅結(jié)合的鋅存在下進(jìn)行，另外當(dāng)G1代表烷氧羰基時(shí)其被氫原子任選置換的反應(yīng)是通過在堿介質(zhì)中處理或在不影響分子的其他部分的條件下通過鹵化鋅的作用來(lái)進(jìn)行。通常，堿處理是通過在含水醇介質(zhì)中氨的作用在溫度大約20℃下進(jìn)行。一般地，用鹵化鋅優(yōu)選碘化鋅處理是在甲醇中在溫度接近20℃下進(jìn)行。
2)當(dāng)R3和R4可相同或不同代表含有1-4個(gè)碳原子的烷基;或芳烷基其中烷基部分含有1-4個(gè)碳原子且芳基部分優(yōu)選是任意取代的苯基;另外R3代表三鹵代甲基或被三鹵代甲基取代的苯基，R4代表氫原子;另外R3和R4與和它們相連的碳原子一起形成4-7員環(huán)時(shí)，通式(Ⅱ)的產(chǎn)物被轉(zhuǎn)化為通式(Ⅳ)的產(chǎn)物
(其中Ar和G1如上定義)，用苯甲酰氯或通式(Ⅴ)的反應(yīng)活性衍生物將其?；?br> 其中R2如上定義，X代表鹵原子(氟或氯)或基團(tuán)-O-R2或-O-CO-O-R2，得到通式(Ⅲ)的產(chǎn)物其中Ar、R1和G1如上定義，若必要G1基團(tuán)被氫原子替代。
通式(Ⅳ)的產(chǎn)物通過處理通式(Ⅱ)的產(chǎn)物得到，式(Ⅱ)中Ar、R1和G1如上定義，R3和R4可相同或不同代表烷基、芳烷基或芳基，另外R3和R4與和它們相連的碳原子一起形成4-7員環(huán)，該處理是用無(wú)機(jī)酸(鹽酸或硫酸)或有機(jī)酸(甲酸)任選在含有1-3個(gè)碳原子的醇(甲醇、乙醇或異丙醇)中在溫度-50℃下進(jìn)行，甲酸優(yōu)選在溫度接近20℃下使用。
用苯甲酰氯或通式(Ⅴ)的反應(yīng)活性衍生物?；ㄊ?Ⅳ)的產(chǎn)物是在惰性有機(jī)溶劑中在無(wú)機(jī)堿如碳酸氫鈉或有機(jī)堿如三乙胺的存在下進(jìn)行，惰性有機(jī)溶劑選自酯如乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸正丁酯，鹵代脂肪烴如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。反應(yīng)在溫度0-50℃優(yōu)選接近20℃下進(jìn)行。
當(dāng)基團(tuán)G1代表保護(hù)基時(shí)，其被氫原子置換的反應(yīng)在上述條件下進(jìn)行。
按照下列方法之一可制得通式(Ⅱ)的產(chǎn)物1)用通式(Ⅶ)的酸或其衍生物酯化通式(Ⅵ)的產(chǎn)物
(其中G1如上定義)
(其中Ar、R1、R3、和R4如上定義)。
用通式(Ⅶ)酸的酯化反應(yīng)是在縮合劑(碳化二亞胺、反應(yīng)活性碳酸酯)和活化劑(氨基吡啶)存在下在有機(jī)溶劑(醚、酯、酮、腈、脂肪烴、鹵代脂肪烴或芳香烴)中在溫度-10至90℃下進(jìn)行。
酯化反應(yīng)也可使用通式(Ⅶ)酸的酐形式來(lái)進(jìn)行，該反應(yīng)是在活化劑(氨基吡啶)存在下在有機(jī)溶劑(醚、酯、酮、腈、脂肪烴、鹵代脂肪烴或芳香烴)中在溫度0-90℃下進(jìn)行。
酯化反應(yīng)也可使用通式(Ⅶ)酸的鹵化物形式或與脂肪酸或芳香酸形成的酐形式(最好現(xiàn)場(chǎng)制備)在堿(叔脂肪胺)存在下進(jìn)行，該反應(yīng)是在有機(jī)溶劑(醚、酯、酮、腈、脂肪烴、鹵代脂肪烴或芳香烴)中在0-80℃下進(jìn)行。
通式(Ⅶ)酸可通過皂化通式(Ⅷ)酯得到
其中Ar、R1、R3、和R4如上定義，R5代表被苯基任意取代的含有1-4個(gè)碳原子的烷基。
通常，皂化是用無(wú)機(jī)堿(堿金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)在含水醇介質(zhì)(甲醇-水)中在溫度10-40℃下進(jìn)行。
通式(Ⅷ)酯是通過通式(Ⅸ)產(chǎn)物
(其中R3、和R4如上定義)以二烷基縮醛或烯醇烷基醚的形式作用于通式(Ⅹ)酯
(其中Ar、R1和R5如上定義)，而得到，該反應(yīng)是在惰性有機(jī)溶劑(芳香烴)中在強(qiáng)無(wú)機(jī)酸(硫酸)或有機(jī)酸(對(duì)甲苯磺酸任選以吡啶鎓鹽的形式)存在下在溫度0℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行。
通式(Ⅹ)酯的制備是通過通式(Ⅴ)產(chǎn)物作用于通式(Ⅺ)酯
(其中Ar和R5如上定義)，反應(yīng)是在有機(jī)溶劑(酯、鹵代脂肪烴)中在無(wú)機(jī)或有機(jī)堿存在下在溫度0-50℃下進(jìn)行。
通式(Ⅺ)產(chǎn)物的制備是用氫氣在催化劑如鈀/炭存在下還原通式(Ⅻ)的疊氮化物
(其中Ar和R5如上定義)，反應(yīng)是在有機(jī)溶劑(酯)中進(jìn)行。
通式(Ⅻ)產(chǎn)物的制備是通過疊氮化物如三甲基甲硅烷基疊氮化物在氯化鋅或金屬(鈉、鉀或鋰)疊氮化物存在下在水-有機(jī)介質(zhì)(水-四氫呋喃)中在溫度20℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)溫度下作用于任選現(xiàn)場(chǎng)制得的通式(ⅩⅢ)的環(huán)氧衍生物
(其中Ar和R5如上定義)。
使通式(ⅩⅣ)產(chǎn)物脫去鹵化氫可現(xiàn)場(chǎng)任選制得通式(ⅩⅢ)的環(huán)氧衍生物
式(ⅩⅣ)中Ar如上定義，Hal代表鹵原子優(yōu)選溴原子，R6和R7可相同或不同代表氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷基或苯基，至少一個(gè)是烷基或苯基。該脫鹵化氫反應(yīng)是任選現(xiàn)場(chǎng)制得的堿金屬醇鹽在惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃中在溫度-80℃至25℃下進(jìn)行，通式(ⅩⅣ)產(chǎn)物的制備是通過使通式(ⅩⅤ)醛
(其中Ar如上定義)作用于預(yù)先陰離子化的通式(ⅩⅥ)的鹵化物
其中Hal、R6和R7如上定義。
通常，反應(yīng)是在選自醚(乙醚)和鹵代脂肪烴(二氯甲烷)的惰性有機(jī)溶劑中在溫度-80至25℃下在叔胺(三乙胺)和烯醇化劑(二正丁基硼三氟甲磺酸鹽)存在下進(jìn)行。
通式(ⅩⅥ)產(chǎn)物可通過使鹵代乙酸的鹵化物優(yōu)選溴乙酰溴作用于相應(yīng)的噁唑烷酮得到。
通式(Ⅺ)產(chǎn)物可通過氫解通式(ⅩⅦ)產(chǎn)物而得到
其中Ar和R5如上定義，ph代表任意取代的苯基。
通常，氫解通過氫在催化劑存在下進(jìn)行。更特定地，含1至10%重量鈀的Pd/C或含20%重量鈀的氫氧化鈀被用作催化劑。
氫解在有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑的混合物中進(jìn)行。最好將此反應(yīng)在可以與含1至4個(gè)碳原子的脂肪醇混合的乙酸如乙酸-甲醇混合物中，在20至80℃之間進(jìn)行。
氫解所需的氫也可由通過化學(xué)反應(yīng)或熱分解(甲酸銨)釋放氫的化合物提供。最好將此反應(yīng)在氫壓1至50巴之間進(jìn)行。
通式(ⅩⅦ)的產(chǎn)物可通過下式產(chǎn)物的水解或醇解得到
其中Ar和Ph定義如前。
特別好的是使醇解由式R5-OH其中R5定義如前的醇進(jìn)行，該過程在酸性介質(zhì)中進(jìn)行。
優(yōu)選地，醇解由甲醇在強(qiáng)無(wú)機(jī)酸如鹽酸存在下，在接近反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行。
通式(ⅩⅧ)的產(chǎn)物可通過皂化通式
的酯，其中Ar和Ph定義如前，而R8代表烷基，苯基烷基或苯基，接著將通式(ⅩⅦ)的3R、4S非對(duì)映異構(gòu)體與另外的非對(duì)映異構(gòu)體分離而得到。
通常，皂化是用無(wú)機(jī)或有機(jī)堿如氫氧化銨、氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀在合適溶劑如甲醇-水或四氫呋喃-水混合物中，在-10℃至20℃之間進(jìn)行。
3R，4S非對(duì)映異構(gòu)體的分離可通過由合適的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯中結(jié)晶而進(jìn)行。
通式(ⅩⅨ)的產(chǎn)物可由如下通式的亞胺
其中Ar和Ph定義如前，在通式
的酰鹵(其中R8定義如前，而y代表鹵原子如溴或氯原子)上環(huán)加成而得到。
通常，反應(yīng)在0至50℃之間，在選自脂族叔胺(三乙胺)或吡啶的堿存在下，在選自可任意鹵代的脂肪烴(二氯甲烷或氯仿)和芳香烴(苯、甲苯或二甲苯)中進(jìn)行。
通式(ⅩⅩ)的產(chǎn)物可在類似于M.Furukawa et al.，Chem.Pharm.Bull.，25(1)，181-184(1977)所述的條件下得到。
通式(Ⅵ)的產(chǎn)物可通過堿金屬鹵化物(碘化鈉或氟化鉀)或堿金屬疊氮化物(疊氮化鈉)或季銨鹽或堿金屬磷酸鹽作用于如下通式的漿果赤霉素Ⅲ或10-去乙酰基漿果赤霉素Ⅲ衍生物
(其中G1定義如前)而得到。
通常，反應(yīng)在選自醚(四氫呋喃，二異丙醚，甲基叔丁基醚)和腈(乙腈)，單獨(dú)或混合物的形式的有機(jī)溶劑中，在20℃至反應(yīng)混合物沸騰的溫度之間進(jìn)行。
其中G1代表氫原子或乙?；檠趸阴；蛲榛氖?ⅩⅫ)產(chǎn)物可通過三氟甲磺酸衍生物如酸酐或N-苯基三氟甲磺酰亞胺，對(duì)可根據(jù)已知方法從針葉(漿果紫杉)提取的漿果赤霉素Ⅲ或10-去乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ作用，接著可任意保護(hù)10位，當(dāng)然，為了得到其中G1代表烷氧基乙?；蛲榛耐ㄊ?ⅩⅫ)產(chǎn)物，需要預(yù)先優(yōu)選地用甲硅烷基化的基團(tuán)，用烷氧基乙酰鹵或用烷基鹵化物處理10-去乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ而保護(hù)7位。
通常，三氟甲磺酸衍生物的反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑(可以任意鹵代的脂肪烴，或芳香烴)中，在有機(jī)堿如脂肪叔胺(三乙胺)或吡啶存在下，在-50至+20℃之間進(jìn)行。
通常，烷氧乙?；囊胪ㄟ^用烷氧基乙酰鹵處理保護(hù)的10-去乙酰基漿果赤霉素Ⅲ而進(jìn)行，該過程在堿性有機(jī)溶劑如吡啶中在接近20℃進(jìn)行。
一般地，烷基的引入通過用烷基鹵化物處理保護(hù)的和通過例如堿金屬氫化物(氫化鈉)或金屬烷基化物(丁基鋰)在10位金屬化的10-去乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ而進(jìn)行。
2)通過堿金屬鹵化物(碘化鈉或氟化鉀)或堿金屬疊氮化物(疊氮化鈉)或季銨鹽或堿金屬磷酸鹽對(duì)如下通式的產(chǎn)物的作用
其中其中Ar、R1、R3、和G1定義如前。
通常，反應(yīng)在選自醚類(四氫呋喃、二異丙基醚或甲基叔丁基醚)和腈類(乙腈)，單獨(dú)或混合物形式的有機(jī)溶劑中，在20℃至反應(yīng)混合物的沸騰溫度之間進(jìn)行。
通式(ⅩⅩⅢ)的產(chǎn)物可通過三氟甲磺酸衍生物如酸酐或N-苯基三氟甲磺酰胺作用于如下通式的紫杉類化合物而得到
其中Ar、R1、R3、和G1定義如前。
通常，反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑(任意鹵代的脂肪烴，或芳香烴)中，在有機(jī)堿如脂族叔胺(三乙胺)或吡啶存在下，在-50至+20℃之間進(jìn)行。
其中G1代表氫原子或乙?；耐ㄊ?ⅩⅩⅣ)的紫杉類化合物可由通式
(其中Ar、R1、R3、和R4定義如前，G1′代表羥基保護(hù)基，G2′代表乙?；?，烷氧乙?；蛲榛蛄u基保護(hù)基)的產(chǎn)物用氫原子置換保護(hù)基G1′以及任意的G2′而得到。
基團(tuán)G1′和G2′，當(dāng)它們代表羥基保護(hù)基時(shí)，優(yōu)選地為2，2，2-三氯乙氧羰基或2-(2-三氯甲基丙氧基)羰基或三烷基甲硅烷基，二烷基芳基甲硅烷基，烷基二芳基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基，其中烷基部分含1至4個(gè)碳原子，而芳基部分優(yōu)選苯基，另外，G2′可代表烷氧乙?；?。
當(dāng)G1′和G2′代表2，2，2-三氯乙氧羰基或2-(2-三氯甲基丙氧基)羰基時(shí)，保護(hù)基被氫原子的置換可用任意與銅結(jié)合的鋅，在乙酸存在下，在20至60℃之間進(jìn)行，或用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸如鹽酸或乙酸，在含1至3個(gè)碳原子的脂肪醇或脂族酯如乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸正丁酯的溶液中，在可任意與銅結(jié)合的鋅存在下進(jìn)行。
當(dāng)G1′代表甲硅烷基化的基團(tuán)而G2′代表乙?；?，烷氧乙?；蛲榛鶗r(shí)，保護(hù)基G1′被氫原子的置換可用，例如，氣體氯化氫的乙醇溶液在接近0℃，在對(duì)分子的其它部分沒有影響的條件下進(jìn)行。
當(dāng)G2′代表烷氧乙酰基時(shí)，其被氫原子的任意的置換通過在堿性介質(zhì)中處理或由鹵化鋅在不影響分子的其它部分的條件下的作用而進(jìn)行。一般地，堿處理通過氨在水-醇介質(zhì)中的作用，在近20℃進(jìn)行。一般地，用鹵化鋅，優(yōu)選地碘化鋅的處理在甲醇中于近20℃進(jìn)行。
通式(ⅩⅩⅤ)的產(chǎn)物可在國(guó)際專利PCT/WO9209589所述的條件下得到。
通式(Ⅰ)的新衍生物也可通過用通式
(其中Ar和R1定義如前而G3代表選自甲氧甲基，1-乙氧乙基，芐氧甲基，(β-三甲基甲硅烷氧基)甲基，四氫呋喃基，2，2，2-三氯乙氧甲基，2，2，2-三氯乙氧羰基或2-(2-三氯甲基丙氧基)羰基，或其中Ph代表可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同，選自鹵原子和含1至4個(gè)碳原子的烷基，或含1至4個(gè)碳原子的烷氧基的原子或基團(tuán)取代的苯基的CH2-Ph的羥基保護(hù)基)的酸或此酸的活化衍生物酯化通式(Ⅵ)的產(chǎn)物，得到如下通式的產(chǎn)物
其中Ar、T1、G1、G2和G3定義如前，接著用氫原子置換保護(hù)基G1、G2和G3得到通式(Ⅰ)的產(chǎn)物。
酯化可在前述用通式(Ⅶ)的酸酯化通式(Ⅵ)的產(chǎn)物的條件下進(jìn)行。
當(dāng)G1和G3代表2，2，2-三氯乙氧羰基或2-(2-三氯甲基丙氧基)羰基時(shí)，用氫原子對(duì)通式(ⅩⅩⅦ)的產(chǎn)物的保護(hù)基G1和G3的置換通過用可任意與銅結(jié)合的鋅，在乙酸存在下，在30至60℃之間處理，或用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸如鹽酸或乙酸在含1至3個(gè)碳原子的脂肪醇或脂族酯如乙酸乙酯，乙酸異丙酯或乙酸正丁酯溶液中，在可任意與銅結(jié)合的鋅存在下進(jìn)行。當(dāng)G2代表甲硅烷基化的基團(tuán)或乙縮醛殘基時(shí)，保護(hù)基G2的置換可通過在酸性介質(zhì)如鹽酸在含1至3個(gè)碳原子的脂族醇(甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇)中的溶液或氫氟酸水溶液，在0至40℃之間處理而進(jìn)行。當(dāng)G1代表乙縮醛殘基時(shí)，保護(hù)基G1的置換在上述條件下進(jìn)行。當(dāng)G3代表基團(tuán)-CH2-Ph時(shí)，此保護(hù)基團(tuán)用氫原子的置換通過在催化劑存在下的氫解而進(jìn)行。
通式(ⅩⅩⅥ)的酸可通過皂化如下通式的酯而得到
其中Ar、R1、R5和G3定義如前。
一般地，皂化通過無(wú)機(jī)堿(堿金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)在水-醇介質(zhì)(甲醇-水)中，在10至40℃之間進(jìn)行。
通式(ⅩⅩⅧ)的酯可根據(jù)用于制備醚的常用方法，更特定地根據(jù)J-N.DENIS et al.，J.Org.Chem.，51，46-50(1986)所述的方法，從通式(Ⅺ)的產(chǎn)物得到。
用本發(fā)明的方法得到的通式(Ⅰ)新產(chǎn)物可根據(jù)已知方法如結(jié)晶或色譜法進(jìn)行純化。
通式(Ⅰ)的產(chǎn)物具有顯著的生物活性。
在體外，生物活性的測(cè)定是用M.L.Shelanski et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，70，765-768(1973)的方法從豬腦中提取的微管蛋白上進(jìn)行。微管解聚為微管蛋白的研究根據(jù)G.Chauviere et al.，C.R.Acad.Sci.，293，serie Ⅱ，501-503(1981)的方法進(jìn)行。在此研究中，通式(Ⅰ)的產(chǎn)物顯示出至少紫杉醇和Taxotere的活性。
在體內(nèi)，通式(Ⅰ)的產(chǎn)物在用B16黑瘤移植的大鼠上以1至10mg/Kg的劑量腹膜內(nèi)給藥顯示活性，并對(duì)其它液態(tài)或固態(tài)腫瘤有效。
下面實(shí)施例舉例說明本發(fā)明。
實(shí)施例12.01g4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-去甲-11-紫杉烯-13α-基(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸酯于20cm3甲酸的溶液在近20℃攪拌4小時(shí)，然后在40℃減壓(0.27kpa)濃縮至干。所得泡沫狀物溶于100cm3二氯甲烷，所得溶液添加20cm3飽和碳酸氫鈉水溶液。放置后分離出水相并用20cm3二氯甲烷萃取。將有機(jī)相沉淀，硫酸鎂干燥，過濾并在40℃減壓(2.7kpa)濃縮至干。得到1.95g白色泡沫體，將其在裝于直徑7cm的柱內(nèi)的200g硅膠(0.063-0.2mm)上色譜純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(98-2體積比)洗脫并收積30cm3洗脫液。只含有所需產(chǎn)物的部分沉降并在40℃減壓(0.27kpa)濃縮2小時(shí)至干。得到1.57g4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-去甲-11-紫杉烯-13α-基(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-3-苯基丙酸酯白色泡沫體。
保持在氬氣氛中，往400mg4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-去甲-11-紫杉烯-13α-基(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-3-苯基丙酸酯于1cm3二氯甲烷的溶液中加入60mg碳酸氫鈉，然后在約20℃滴加0.16g碳酸二叔丁酯的1cm3二氯甲烷溶液。所得溶液在約20℃攪拌64小時(shí)，然后補(bǔ)加5cm3蒸餾水和10cm3二氯甲烷的混合物。在機(jī)相用2cm3蒸餾水洗三次。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾然后在40℃減壓(2.7kPa)濃縮至干。所得317mg白色泡沫體在裝于3cm直徑柱內(nèi)的30g硅膠(0.63-0.2mm)上色譜純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(95-5體積比)洗脫，并收集5cm3洗出液。將只含所需產(chǎn)物的部分沉淀并在40℃減壓(0.27kPa)濃縮2小時(shí)至干。得到161mg白色泡沫體形式的4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-去甲-11-紫杉烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸酯，其表征如下旋光率[α]20D＝-17°(C＝0.482;甲醇)質(zhì)子NMR譜(400MHz;CDCl3;323K溫度;δ單位為ppm;偶合常數(shù)J單位為Hz)1.21(s，3H-CH316或17);1.28(s，3H-CH316或17);1.34[s，9H-C(CH3)3];1.30至1.50(mt，1H-H7);1.80和2.36(2mt，每個(gè)1H環(huán)丙烷的-CH2-);1.88(s，3H-CH318);2.13[mt，1H-(CH)-H 6];2.26[dd，1H，J＝15至8.5-(CH)-H 14];2.35[s，3H-COCH3];2.35至2.50[mt，2H-(CH)-H14和-(CH)-H6]]3.21(d，1H，J＝4-OH2′);4.08[d，1H，J＝8-(CH)-H 20];4.16(d，1H，J＝7-H 3);4.18(s，1H，-OH 10);4.31[d，1H，J＝8-(CH)-H 20];4.61(dd，1H，J＝4和2-H 2′);4.74(d，1H，J＝4-H 5);5.00(s，1H-H，10);5.26(d，1H，J＝9和2-H 3′)5.33(d，1H，J＝9-NH 3′)5.69(d，1H，J＝7-H 2);6.29(d，1H，J＝8.5-H 13);7.30至7.50(mt，5H-C5H5于3′(-H 2至-H 6);7.51[t，2H，J＝7.5-OCOC6H6(-H 4)];8.14[d，2H，J＝7.5-OCOC6H5(-H 2和H 6)]。
4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-去甲-11-紫杉烯-13α-基(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸酯，可用如下方法制備保持在氬氣氛中，往2.5g4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-9-氧代-7β-三氟甲磺酸基-11-紫杉烯-13α-基(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸酯的25cm3，無(wú)水乙腈和3cm3無(wú)水四氫呋喃溶液中加入2.5g疊氮化鈉，反應(yīng)混合物加熱2小時(shí)，在氬氣氛中約80℃攪拌，然后冷至約20℃并加入30cm3蒸餾水。水相傾析分離然后用20cm3二氯甲烷提取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并在40℃減壓(2.7kPa)濃縮至干。得到2.44g黃色泡沫體，將其在裝于8cm直徑的柱內(nèi)的300g硅膠(0.063-0.2mm)上色譜純化，用二氯甲烷-乙酸乙酯混合物(90-10體積比)洗脫并收集60cm3洗脫液。部分47至70被沉淀并在40℃減壓(0.27kPa)濃縮2小時(shí)至干。得到2.01g白色泡沫體形式的4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-去甲-11-紫杉烯-13α-基(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸酯。
4-乙氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-9-氧代-7β-三氟甲磺酸基-11-紫杉烯-13α-基(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸酯可用如下方法制備保持在氬氣氛中，往2.86g4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基-9-氧代-7β-11-紫杉烯-13α-基(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸酯的29cm3無(wú)水二氯甲烷的溶液中加入0.955cm3吡啶和50mg粉狀活化的4 分子篩。反應(yīng)混合物冷至約-35℃，緩慢加入0.85cm3三氟甲磺酸酐，在約-5℃攪拌15分鐘并加入10cm3蒸餾水。在裝有硅藻土的燒結(jié)玻璃上過濾后，用3×10cm3甲醇-二氯甲烷混合物(10-90體積比)沖洗燒結(jié)玻璃，放置后分出水相并用2×10cm3二氯甲烷萃取。有機(jī)相沉淀，硫酸鎂干燥，過濾然后在40℃減壓(2.7kPa)濃縮至干。得到3.87g白色泡沫體，將其在裝于10cm直徑的柱內(nèi)的400g硅膠(0.063-0.2mm)上色譜純化，用二氯甲烷-乙酸乙酯梯度(97.5-2.5至90-10體積比)洗脫，并收集80cm3洗脫液。將只含產(chǎn)物的部分沉淀并在40℃減壓(0.27kPa)濃縮2小時(shí)至干。得到3.0g白色泡沫體形式的4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-9-氧代-7β-三氟甲磺酸基-11-紫杉烯-13α-基(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸酯。
4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸酯?？捎萌缦路椒ㄖ苽鋵?4.35g4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-9-氧代-7β，10β-[雙(2，2，2-三氯乙氧基)羰基氧基]-1β-羥基-11-紫杉烯-13α-基(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸酯在130cm3乙酸乙酯和46.5cm3乙酸混合物中的溶液加熱，在氬氣氛中高達(dá)約60℃攪拌，然后加入40g鋅粉。反應(yīng)混合物然后在60℃攪拌30分鐘，然后冷至約20℃，并在裝有硅藻土的燒結(jié)玻璃上過濾。燒結(jié)玻璃用100cm3甲醇-二氯甲烷混合物(20-80體積比)沖洗將濾液沉淀然后在40℃減壓(0.27kpa)濃縮至干。
殘余物中加入500cm3二氯甲烷。有機(jī)相用2×50cm3飽和碳酸氫鈉水溶液洗，然后用50cm3蒸餾水洗。所得水相沉降并沉清后用2×30cm3二氯甲烷萃取。將有機(jī)相沉清，硫酸鎂干燥，過濾然后在40℃減壓(2.7kpa)濃縮至干。得到19.7g白色泡沫體，將其在裝于10cm直徑柱內(nèi)的800g硅膠(0.063-0.2mm)上色譜純化，用二氯甲烷-甲醇梯度(100-0至97-3體積比)洗脫，收集80cm洗脫液。只含有所需化合物的部分沉清并在40℃減壓(0.27kpa)濃縮2小時(shí)至干。得到16.53g白色泡沫體形式的4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基(4S，5R)-3-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸酯。
4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-9-氧代-7β，10β-[雙(2，2，2-三氯乙氧基)羰氧基]-1β-羥基-11-紫杉烯-13α-基(4S，5R)-3-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸酯可按國(guó)際專利申請(qǐng)PCT WO9209589中所述的方法制備。
實(shí)施例2往550mg4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-去甲-11-紫杉烯-13α-基(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-3-苯基丙酸酯中加入45cm3蒸餾水，45cm3飽和碳酸氫鈉水溶液，然后在約20℃滴加0.096cm3苯甲酰氯。所得混合物在約20℃攪拌10分鐘。沉降后，水相用2×30cm3乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾然后在40℃減壓(0.27kpa)濃縮至干。所得670mg白色泡沫體在裝于2.5cm直徑的柱內(nèi)的50g硅膠(0.063-0.2mm)上常壓色譜純化，用甲醇-二氯甲烷混合物(1-99然后2.5-97.5體積比)洗脫，并收集10cm3洗脫液。將只含所需產(chǎn)物的部分沉清并在40℃減壓(0.27kpa)濃縮至干。得到610mg白色泡沫體。300mg樣品用制備性色譜在12個(gè)薄層硅膠板(Kiesegel 60F254，Merck;厚度0.25mm)上純化，用甲醇-二氯甲烷混合物(3-97體積比)洗脫。用甲醇-二氯甲烷混合物(10-90體積比)洗脫對(duì)應(yīng)于主產(chǎn)物的帶后，然后在約40℃減壓(0.27kpa)蒸發(fā)溶劑，得到155.2mg白色泡沫體形式的4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-去甲-11-紫杉烯-13α-基(2R，3S)-3-苯甲酰氨基-2-羥基-3-苯基丙酸酯，其表征如下旋光率[α]20D＝-30.5°(C＝0.491;甲醇)質(zhì)子NMR譜(300MHz;CDCl3;δ單位為ppm;偶合常數(shù)J單位為Hz);
1.27(s，3H;-CH316或17);1.30(s，3H-CH316或17);1.40(mt，1H-H7);1.62和2.25(q和m，各個(gè)1H環(huán)丙烷的-CH2-);1.85(s，3H-CH318);1.96(s，1H-OH于1)2.05和2.48(d和m，各個(gè)1H-CH2-于6)2.24(s，3H-COCH3于10)2.28和2.50(m，各個(gè)1H-CH2于14)2.45(s，3H，-COCH3于4)3.52(d，1H，-OH于2′);4.10和4.35(d，各個(gè)1H-CH2于20);4.11(d，1H-H3)4.77(寬d，1H-H5);4.82(dd，1H，-H2′);5.70(d，1H-H于2)5.84(dd，1H-H3′);6.30(寬t，1H-H13);6.36(s，1H-H10);7.00(d，1H-CONH-);7.35至8.30(m，15H-C6H5于3′，-OCOC6H5和NHCOC6H5)。
4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氨基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-去甲-11-紫杉烯-13α-基(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-3-苯基丙酸酯可通過在實(shí)施例1中制備4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氨基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-去甲-11-紫杉烯-13α-基(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-3-苯基丙酸酯所述的條件下進(jìn)行操作而制備。因而，由1.6g4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氨基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-去甲-11-紫杉烯-13α-基(4S，5R)-3-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸酯開始，得到1.14g白色泡沫體形式的4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氨基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-去甲-11-紫杉烯-13α-基(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-3-苯基丙酸酯。
4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-去甲-11-紫杉烯-13α-基(4S，5R)-3-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸酯可在實(shí)施例1中制備4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-去甲-11-紫杉烯-13α-基(4S，5R)-3-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸酯所述的條件下制備。因而，由2，2g4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氨基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-9-氧代-7β-三氟甲磺酸基-11-紫杉烯-13α-基(4S，5R)-3-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸酯開始，得1.62g白色泡沫體形式的4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氨基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-去甲-11-紫杉烯-13α-基(4S，5R)-3-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸酯。
4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-9-氧代-7β-三氟甲磺酸基-11-紫杉烯-13α-基(4S，5R)-3-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸酯可在實(shí)施例1中制備4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氨基-5β，20-環(huán)氧-1β，10β-二羥基-9-氧代-7β-三氟甲磺酸基-19-去甲-11-紫杉烯-13α-基(4S，5R)-3-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸酯所述的條件下制備。因而，由2.4g4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，7β-二羥基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基(4S，5R)-3-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸酯開始，得白色泡沫體形式的2.46g4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-9-氧代-7β-三氟甲磺酸基-11-紫杉烯-13α-基(4S，5R)-3-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸酯。
4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氨基-5β，20-環(huán)氧-1β，7β-二羥基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基(4S，5R)-3-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸酯可在國(guó)際專利PCT WO9209589中所述條件下制備。
實(shí)施例3在氬氣氛中，往550mg4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氨基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-去甲-11-紫杉烯-13α-基(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-3-苯基丙酸酯于1cm3二氯甲烷的溶液中加入76mg碳酸氫鈉，然后在約20℃滴加197mg碳酸二叔丁酯的1cm3二氯甲烷溶液。所得溶液在約20℃攪拌15小時(shí)，然后加入5cm3蒸餾水和10cm3二氯甲烷的混合物。水相用5cm3二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾然后在40℃減壓(0.27kpa)濃縮至干。所得780mg白色泡沫體在裝于2.5cm直徑柱內(nèi)的50g硅膠(0.063-0.2mm)上常壓色譜純化，用甲醇-二氯甲烷混合物(1-99然后2.5-97.5體積比)洗脫并收集10cm3洗脫液。將只含所需產(chǎn)物的部分沉清并在40℃減壓(0.27kpa)濃縮至干。得到660mg白色泡沫體。300mg樣品在12塊薄層硅膠板(Kiesegel 60F254，Merck;厚度0.25mm)上制備性色譜純化，用甲醇-二氯甲烷混合物(4-96體積比)洗脫。在用甲醇-二氯甲烷混合物(10-90體積比)洗脫對(duì)應(yīng)于主產(chǎn)物的帶后，再于約40℃減壓(0.27kpa)蒸發(fā)溶劑，得159.7mg白色泡沫體形式的4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-去甲-11-紫杉烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基-2-羥基-3-苯丙酸酯，其表征如下旋光率[α]20D＝-34°(C＝0.561;甲醇)質(zhì)子NMR譜(400MHz;CDCl3;δ單位為ppm;偶合常數(shù)J單位為Hz)1.28(s，3H-CH316或17);1.30[s，9H-C(CH3)3];1.38(mt，1H-H7);1.60(s，3H-CH316或17);1.68和2.25(t和m，每個(gè)1H環(huán)丙烷的-CH2-);1.85(s，3H-CH318);2.10和2.45(d和td，每個(gè)1H-CH2-于6);2.23(s，3H-COCH3于10);2.22和2.40(m，各個(gè)1H-CH2于14);2.40(s，3H，-COCH3于4)3.28((d，1H，-OH于2′);4.05和4.22(d，各個(gè)1H-CH2于20);4.10(d，1H-H3);4.62(寬s，1H-H2′);4.73(d，1H，-H5);5.29(寬d，1H-H于3′);5.37(d，1H-CONH-);5.67(d，1H-H于2);6.28(寬t，1H-H13);6.33(s，1H-H10);7.30至7.45(mt，5H-C6H5于3′)7.5[t，2H-OCOC6H5(-H3和-H5)];7.61[t，1H-OCOC6H5(-H4)];8.17[d，2H-OCOC6H5(-H2和-H6)];
實(shí)施例4將100mg 10-去乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ于3cm3四氫呋喃和0.05cm3吡啶的混合物中的溶液冷至-78℃并保持在氬氣氛中，滴加0.09cm3三氟甲磺酸酐。在約1小時(shí)使溫度緩慢升至0℃，然后在約1小時(shí)使溫度高至約20℃。在約20℃2小時(shí)后，加入200mg碘化四丁銨，然后將溶液在溶劑折沸騰溫度加熱15小時(shí)。冷至約20℃后，加入10cm3乙酸乙酯再加1cm3蒸餾水。沉降并分離后，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并在40℃減壓(0.27kpa)濃縮至干。所得116mg黃色油在裝于2.5cm直徑的柱內(nèi)的30g硅膠(0.063-0.2mm)上常壓色譜純化，用乙酸乙酯-二氯甲烷混合物，以0-100至80-20體積比梯度洗脫。將只含所需產(chǎn)物的部分沉清并在40℃減壓(0.27kpa)濃縮至干。得到10.3mg 10-去乙酰基-7β，8β-亞甲基-19-去甲漿果赤霉素Ⅲ白色泡沫體，其表征如下;
質(zhì)子NMR譜(400MHz;CDCl3;δ單位為ppm;偶合常數(shù)J單位為Hz)1.14(s，3H-CH3于16或17);1.42(mt，1H-H于7);1.76和2.31(t和m，各個(gè)1H環(huán)丙烷的CH2);2.07(s，3H-CH3于18);2.15和2.50(寬d和td，各個(gè)1H-CH2-于6);2.30(s，3H-COCH3于4)2.28和2.35(m，各個(gè)1H-CH2于14);4.11和4.37(d，各個(gè)1H-CH2于20);4.28(d，1H-H3);4.79(d，1H-H于5);4.88(寬t，1H，-H于13);5.09(s，1H-H于10);5.66(d，1H-H于2);7.51[t，2H-OCOC6H5(-H于3和5)];7.61[t，1H-OCOC6H5(-H于4)];8.17[d，2H-OCOC6H5(-H于2和6)]。
13C NMR(100MHz;CDCl3;δ為ppm;未偶合s＝單峰，d＝雙重峰;t＝三重峰;q＝四重峰)15(q，C18);16.5(t，C19);20和27(q，C16和C17);22.5(q，-COCH3);26.5(t，C6)33(d，C7);35(s，C8);39(d，C3);39.5(t，C14);43(s，C15);68(d，C13);76(t，C20);76.2(d，C10);79.5(s，C1);80(s，C4);81(d，C2);85(d，C5);129(d，C2-OCOC6H5);130(s，-OCOC6H5的Cl);130.5(d，-OCOC6H5的C3);134(d，-OCOC6H5的C4);136(s，C11);143(s，C12);168(s，-OCOC6H5);171(s，-COCH2);210(s，C9);
通式(Ⅰ)的新產(chǎn)物對(duì)非正常細(xì)胞的增殖顯示明顯的抑制活性并具有可治療具有與非正常細(xì)胞增殖有關(guān)的病癥的患者的治療性質(zhì)。病癥包括各種組織和/或器官，包括，但并不限于，肌肉，骨頭或結(jié)締組織、皮膚、腦、肺、性器官、淋巴或腎系體、乳房或血細(xì)胞、肝、消化道、胰腺和甲狀腺或腎上腺的惡性或良性細(xì)胞的非正常細(xì)胞增殖。這些病癥也可包括牛皮癬，固態(tài)腫瘤、卵巢、乳房、腦、前列腺、結(jié)腸、胃、腎或睪丸的癌癥，Kaposi′s肉瘤、膽管瘤、絨毛膜瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、Wilms′腫瘤、Hodgkin′s病、黑瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴性白血病和急性或慢性粒細(xì)胞淋巴瘤。本發(fā)明的新產(chǎn)物對(duì)于治療卵巢癌特別有用。本發(fā)明的產(chǎn)物可用于預(yù)防或阻止發(fā)病或復(fù)發(fā)或治療這些病癥。
本發(fā)明的產(chǎn)物可對(duì)患者以各種形式給藥，合適的所選給藥途徑優(yōu)選地為非腸胃給藥。非腸胃給藥包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給藥。腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥是更優(yōu)選的。
本發(fā)明也包括含有至少一種適用于人或獸醫(yī)的有效量的通式(Ⅰ)產(chǎn)物的藥物組合物。組合物可根據(jù)慣用方法，用一種或多種藥理上可接受的輔藥載體，或賦形劑制備。合適的載體包括稀釋劑，無(wú)菌水介質(zhì)和各種無(wú)毒溶劑。優(yōu)選地，組合物以可注射溶液的水溶液或懸浮液形式提供，可含有乳化劑，著色劑，防腐劑或穩(wěn)定劑。
輔藥或賦形劑的選擇可由產(chǎn)物的溶解性和化學(xué)性質(zhì)，特定的給途方式的良好的藥用實(shí)踐確定。
對(duì)非腸胃給藥，使用水或非水無(wú)菌溶液或懸浮液。為了制備非水溶液或懸浮液，可用天然植物油如橄欖油，芝麻油或石蠟油或可注射的有機(jī)酯如油酸乙酯。含水無(wú)菌溶液為藥理上可接受的鹽的水溶液。水溶液適于靜脈內(nèi)給藥，至于PH進(jìn)行適當(dāng)調(diào)節(jié)，并例如用足量氯化鈉或葡萄糖達(dá)到等滲性。滅菌可通過加熱或任何其它對(duì)組合物無(wú)不良影響的方式進(jìn)行。
很顯然，所有進(jìn)入本發(fā)明組合物的產(chǎn)物相對(duì)其用量應(yīng)是純凈和無(wú)毒的。
組合物可含有至少0.01%的治療活性產(chǎn)物?；钚援a(chǎn)物在組合物中的量為可處方的合適劑量。優(yōu)選地，對(duì)于非腸胃給藥，組合物制成含約0.01至1000mg活性產(chǎn)物的單劑量。
治療可與其它治療包括抗腫瘤藥，單克隆抗體，免疫治療或放射治療或生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑等共同進(jìn)行。應(yīng)答調(diào)節(jié)劑包括，但不限于，淋巴因子活素和細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素、干擾素(α，β或δ)和TNF。其它用于治療由細(xì)胞的非正常增殖引起的病癥的化療劑包括，但不限于，氮芥類烷基化劑如氮芥，環(huán)磷酰胺，苯丙氨酸氮芥和苯丁酸氮芥，磺酸烷基酯類如馬利蘭，亞硝基脲如卡氮芥、羅氮芥、賽氮芥和鏈脲霉素、三氮烯如氮烯唑胺、抗代射物如葉酸類如甲氨蝶呤，嘧啶類如氟尿嘧啶和阿糖胞苷，嘌呤類如巰基嘌呤和硫鳥嘌呤，天然產(chǎn)物類長(zhǎng)春花生物堿如長(zhǎng)春堿，長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春堿酰胺，表鬼臼毒素如鬼臼乙叉甙和鬼臼噻吩甙，抗生素是如更生霉素、柔紅霉素、阿霉素、博來(lái)霉素、plicamycin和絲裂霉素、酶類如L-天冬酰胺酶，各種藥劑如鉑配合物如順氯氨鉑，取代的脲如羥基脲，甲基肼衍生物如甲芐肼，腎上腺抑制劑如鄰對(duì)滴滴滴和氨基導(dǎo)眠能，激素和阻斷劑如腎上腺皮質(zhì)類固醇如強(qiáng)的松，孕激素如乙酸羥孕酮，乙酸甲氧孕酮和甲地孕酮、雌激素如己烯雌酚和炔雌醇、抗雌激素類如三苯氧胺，和雄激素如丙酸睪酮和氟羥甲睪酮。
用于實(shí)行本發(fā)明方法的劑量是允許預(yù)防治療或最大治療應(yīng)答的劑量。劑量根據(jù)給藥的形式，所選的特定產(chǎn)物和對(duì)所治療對(duì)象的特性而變化。一般地，劑量為對(duì)治療由非正常細(xì)胞增殖引起的病癥治療有效的量。本發(fā)明的產(chǎn)物可以根據(jù)需要時(shí)常給藥以達(dá)到所需治療效果。有些患者對(duì)相對(duì)高或低劑量迅速反應(yīng)，再需要低的或不需要維持劑量。一般地，在治療的初期用低劑量，如果需要，增高給藥劑量直到達(dá)到最佳效果。對(duì)其它患者，需要給藥每天1至8次的維持劑量，優(yōu)選地所考慮病人的生理需要1至4次。也有可能對(duì)于某些患者只需要每天1至2次給藥。
對(duì)于人，劑量一般在0.01至200mg/Kg之間。對(duì)于腹膜內(nèi)給藥，劑量一般在0.1至100mg/Kg之間，而優(yōu)選地為0.5至50mg/Kg之間，更優(yōu)選地為1至10mg/Kg之間。對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，劑量一般為0.1至50mg/Kg，優(yōu)選0.1至5mg/Kg，更優(yōu)選1至2mg/Kg。當(dāng)然為了確定最合適的劑量，將考慮給藥途徑，患者體重，其普通健康狀況，年齡和所有影響治療效率的因素。
下面實(shí)施例舉例說明本發(fā)明的組合物。
實(shí)施例將40mg實(shí)施例1所得產(chǎn)物溶于1cm3Emuphor EL620和1cm3乙醇中，然后將溶液通過加入18cm3生理鹽水稀釋。
組合物通過加入生理鹽水輸注1小時(shí)給藥。
權(quán)利要求
1.新的通式(Ⅰ)紫杉類化合物
其中R代表氫原子或乙?；⑼檠趸阴；蛲榛琑1代表苯甲?；蚧鶊F(tuán)R2-O-CO-其中R2代表烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、二環(huán)烷基、苯基或雜環(huán)基，Ar代表芳基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的新的衍生物，其中R代表氫原子、乙?；?、烷氧基乙?；蛲榛?，R1代表苯甲酰基或基團(tuán)R2-O-CO-其中R2代表含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、含有2-8個(gè)碳原子的鏈烯基、含有3-8個(gè)碳原子的炔基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-6個(gè)碳原子的環(huán)烯基或含有7-11個(gè)碳原子的二環(huán)烷基，這些基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)取代基(可相同或不同)任意地取代，取代基選自鹵原子、羥基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中各烷基部分含有1-4個(gè)碳原子)、哌啶子基、嗎啉代、1-哌嗪基(在4位上被含有1-4個(gè)碳原子的烷基或被其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的苯基烷基任意取代)，含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，含有4-6個(gè)碳原子的環(huán)烯基、苯基、氰基、羧基、或其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基，或者被一個(gè)或多個(gè)原子或基團(tuán)任意取代的苯基，原子或基團(tuán)相同或不同選自含有1-4個(gè)碳原子的烷基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或者被一個(gè)或多個(gè)含有1-4個(gè)碳原子的烷基任意取代的飽和或不飽和的5-或6-員含氮雜環(huán)基，當(dāng)然環(huán)烷基、環(huán)烯基或二環(huán)烷基可被一個(gè)或多個(gè)含有1-4個(gè)碳原子的烷基任意取代，Ar代表被一個(gè)或多個(gè)原子或基團(tuán)任意取代的苯基或α-或β-萘基，原子或基團(tuán)選自鹵原子(氟、氯、溴或碘)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羥基、羥烷基、巰基、甲酰基、?；?、酰氨基、芳酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，當(dāng)然烷基或其他基團(tuán)的烷基部分含有1-4個(gè)碳原子、鏈烯基和炔基含有2-8個(gè)碳原子、芳基是苯基或α-或β-萘基，或者另外Ar代表含有一個(gè)或多個(gè)原子(可是相同或不同)且選自氮、氧或硫原子的5是芳雜環(huán)基，它可被一個(gè)或多個(gè)取代基(可是相同或不同)任意取代，取代基選自鹵原子(氟、氯、溴或碘)含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有6-10個(gè)碳原子的芳基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、含有6-10個(gè)碳原子的芳氧基、氨基、含有1-4個(gè)碳原子的烷基氨基、各烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基、其?；糠趾?-4個(gè)碳原子的酰氨基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基氨基、含有1-4個(gè)碳原子的?；?、其芳基部分含有6-10個(gè)碳原子的芳基、羰基、氰基、羧基、氨基甲?；?、其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷基氨基甲?；?、各烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基甲?；?、或其烷氧基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的新的衍生物，其中R代表氫原子或乙酰基、烷氧基乙?；蛲榛?，R1代表苯甲酰基或基團(tuán)R2-O-CO-其中R2代表叔丁基，Ar代表苯基。
4.制備權(quán)利要求1、2或3之一的產(chǎn)物的方法，其特征在于用通式(Ⅶ)酸酯化通式(Ⅵ)的產(chǎn)物
式(Ⅵ)中G1代表氫原子或乙?；⑼檠趸阴；蛲榛蛄u基保護(hù)基，
式(Ⅶ)中Ar和R1如權(quán)利要求1、2或3之一中定義，R3代表氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基或任意取代的芳基，R4代表氫原子，從而得到如下通式的產(chǎn)物
(其中Ar、R和R1如權(quán)利要求1、2或3之一中定義，R3、R4和G1如上定義)，將所得產(chǎn)物在酸性介質(zhì)中處理得到如下通式的產(chǎn)物
(其中Ar、R1和G1如上定義)，然后用氫原子任選置換保護(hù)基G1，分離所得的產(chǎn)物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于酯化是使用游離酸進(jìn)行，該反應(yīng)是在選自碳化二亞胺和反應(yīng)活性碳酸酯的縮合劑，選自氨基吡啶的活化劑存在下在選自醚、酯、酮、腈、脂肪烴、鹵代脂肪烴和芳香烴的有機(jī)溶劑中在溫度-10至90℃下進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于酯化是使用酸酐在選自氨基吡啶的活化劑存在下在選自醚、酯、酮、腈、脂肪烴、鹵代脂肪烴和芳香烴的有機(jī)溶劑中在0-90℃下進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于酯化是用可任意現(xiàn)場(chǎng)制備的鹵化物或與脂肪酸或芳香酸形成的酸酐進(jìn)行的，該反應(yīng)在堿選自叔脂肪胺在有機(jī)溶劑選自醚、酯、酮、腈、脂肪烴、鹵代脂肪烴和芳香烴中在0-80℃下進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于酸處理是使用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸在有機(jī)溶劑中在溫度-10至60℃下進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于酸選自鹽酸、硫酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸和對(duì)甲苯磺酸，可以單獨(dú)使用或以其混合物形式使用。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于溶劑選自醇、醚、酯、鹵化脂肪烴、芳香烴和腈。
11.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于當(dāng)保護(hù)基C1代表2，2，2-三氯乙氧基羰基或2-(2-三氯甲基丙氧基)羰基時(shí)，其被氫原子置換的反應(yīng)是使用可任意與銅結(jié)合的鋅在乙酸存在下在溫度20-60℃下進(jìn)行，或者使用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸如鹽酸或乙酸在含有1-3個(gè)碳原子的脂肪醇或脂肪酯如乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸正丁酯的溶液中在任意與銅結(jié)合的鋅存在下進(jìn)行，當(dāng)G1代表烷氧乙?；鶗r(shí)，其被氫原子置換的反應(yīng)是在堿性介質(zhì)中使用在含水醇介質(zhì)中的氨且在溫度接近20℃下進(jìn)行處理，或使用鹵化鋅在甲醇中在溫度接近20℃下進(jìn)行處理。
12.制備權(quán)利要求1、2或3之一的產(chǎn)物的方法，其特征在于用通式(Ⅶ)酸酯化通式(Ⅵ)的產(chǎn)物
式(Ⅵ)中G1代表氫原子或乙?；?、烷氧基乙酰基或烷基或羥基保護(hù)基。
式(Ⅶ)中Ar和R1如權(quán)利要求1、2或3之一中定義，R3和R4可相同或不同代表含有1-4個(gè)碳原子的烷基，或芳烷基其中烷基部分含有1-4個(gè)碳原子且芳基部分優(yōu)選是任意取代的苯基，另外R3代表三鹵代甲基或被三鹵代甲基取代的苯基，R4代表氫原子，另外R3和R4與和它們相連的碳原子一起形成4-7員環(huán)，在酸性介質(zhì)中處理之后，得到如下通式的產(chǎn)物
其中Ar如權(quán)利要求1、2或3之一中定義，G1如上定義，用苯甲酰氯或如下通式的反應(yīng)活性衍生物將所得產(chǎn)物酰基化R2-O-CO-X其中R2如權(quán)利要求1、2或3之一中定義，X代表鹵原子或基團(tuán)-O-R2或-O-CO-O-R2，然后若必要用氫原子置換保護(hù)基G1，分離得到的產(chǎn)物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于酯化是使用游離酸進(jìn)行，該反應(yīng)是在縮合劑選自碳化二亞胺和反應(yīng)活性碳酸酯，活化劑選自氨基吡啶的存在下在有機(jī)溶劑選自醚、酯、酮、腈、脂肪烴、鹵代脂肪烴和芳香烴中在溫度-10至90℃下進(jìn)行。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于酯化是使用酸酐在活化劑選自氨基吡啶的存在下在有機(jī)溶劑選自醚、酯、酮、腈、脂肪烴、鹵代脂肪烴和芳香烴中在0-90℃下進(jìn)行。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于酯化是用可任意現(xiàn)場(chǎng)制備的鹵化物或與脂肪酸或芳香酸形成的酸酐，該反應(yīng)在堿選自叔脂肪胺在有機(jī)溶劑選自醚、酯、酮、腈、脂肪烴、鹵代脂肪烴和芳香烴中在溫度0-80℃下進(jìn)行。
16.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于酸處理是使用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸在有機(jī)溶劑中在溫度0至50℃下進(jìn)行。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其特征在于酸選自鹽酸、硫酸和甲酸。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其特征在于溶劑選自含有1-3個(gè)碳原子的醇。
19.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于?；窃诙栊杂袡C(jī)溶劑中在無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿的存在下進(jìn)行。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其特征在于惰性有機(jī)溶劑選自酯和鹵代脂肪烴。
21.根據(jù)權(quán)利要求18、19、或20之一的方法，其特征在于反應(yīng)是在溫度0-50℃下進(jìn)行。
22.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于當(dāng)保護(hù)基G1代表2，2，2-三氯乙氧基羰基或2-(2-三氯甲基丙氧基)羰基時(shí)，其被氫原子的置換是通過使用可任意與銅結(jié)合的鋅處理在乙酸存在下在溫度30-60℃下進(jìn)行，或者使用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸如鹽酸或乙酸在含有1-3個(gè)碳原子的脂肪醇或脂肪酯如乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸正丁酯中的溶液在任意與銅結(jié)合的鋅存在下進(jìn)行，當(dāng)G1代表烷氧乙?；鶗r(shí)，其被氫原子置換的反應(yīng)是在堿性介質(zhì)中使用在含水醇介質(zhì)中的氨且在溫度接近20℃下進(jìn)行處理，或使用鹵化鋅在甲醇中在溫度接近20℃下進(jìn)行處理。
23.制備權(quán)利要求1、2或3之一的產(chǎn)物的方法，其特征在于用通式(ⅩⅩⅥ)酸或其活化的衍生物酯化通式(Ⅵ)的產(chǎn)物;
式(Ⅵ)中G1代表氫原子或乙?；蛄u基保護(hù)基，
式(ⅩⅩⅥ)中Ar和R1如權(quán)利要求1、2或3之一中定義，G3代表羥基保護(hù)基，從而得到如下通式的產(chǎn)物
其中Ar、R1、G1和G3如上定義，其保護(hù)基G1和任意的G1可被氫原子置換，分離得到的產(chǎn)物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其特征在于酯化是使用游離酸進(jìn)行，該反應(yīng)是在縮合劑選自碳化二亞胺和反應(yīng)活性碳酸酯，活化劑選自氨基吡啶的存在下在有機(jī)溶劑選自醚、酯、酮、腈、脂肪烴、鹵代脂肪烴和芳香烴中在溫度-10至90℃下進(jìn)行。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其特征在于酯化是使用酸酐在活化劑選自氨基吡啶的存在下在有機(jī)溶劑選自醚、酯、酮、腈、脂肪烴、鹵代脂肪烴和芳香烴中在0-90℃下進(jìn)行。
26.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其特征在于酯化是用可任意現(xiàn)場(chǎng)制備的鹵化物或與脂肪酸或芳香酸形成的酸酐進(jìn)行，該反應(yīng)在堿選自叔脂肪胺在有機(jī)溶劑選自醚、酯、酮、腈、脂肪烴、鹵代脂肪烴和芳香烴中在溫度0-80℃下進(jìn)行。
27.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其特征在于當(dāng)G1和G3代表2，2，2-三氯乙氧基羰基或2-(2-三氯甲基丙氧基)羰基時(shí)，保護(hù)基G1和G2被氫原子的置換是通過使用可任意與銅結(jié)合的鋅處理，在乙酸存在下在溫度30-60℃下進(jìn)行，或者用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸如鹽酸或乙酸在含有1-3個(gè)碳原子的脂肪醇或脂肪酯如乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸正丁酯的溶液中在可任意與銅結(jié)合的鋅存在下進(jìn)行，當(dāng)G1代表甲硅烷基化基團(tuán)或縮醛基團(tuán)時(shí)，其被氫原子的置換是通過在酸性介質(zhì)如鹽酸在含有1-3個(gè)碳原子的脂肪醇(甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇)中的溶液或氫氟酸水溶液中處理在溫度0-40℃下進(jìn)行，接著進(jìn)行保護(hù)基G1的置換，該置換是通過用任意與銅結(jié)合的鋅的處理在乙酸存在下在溫度30-60℃下進(jìn)行，或者用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸如鹽酸或乙酸在含有1-3個(gè)碳原子的脂肪醇或脂肪酯如乙酸乙酯、乙酸異內(nèi)酯或乙酸正丁酯的溶液中在可任意與銅結(jié)合的鋅存在下進(jìn)行當(dāng)G1代表烷氧基乙?；鶗r(shí)，其置換是在堿性介質(zhì)中使用在含水醇介質(zhì)中的氨且在溫度接近20℃下進(jìn)行處理，或使用鹵化鋅在甲醇中在溫度接近20℃下進(jìn)行處理。
28.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其特征在于當(dāng)G3代表基團(tuán)-CH2-Ph時(shí)，該基團(tuán)被氫原子的置換是通過氫解進(jìn)行，然后在權(quán)利要求27的條件下進(jìn)行保護(hù)基G1的置換。
29.新的如下通式的紫杉類化合物
其中G1代表氫原子或乙?；?、烷氧基乙?；蛲榛蛄u基保護(hù)基。
30.藥物組合物，其特征在于它含有至少一種權(quán)利要求1、2或3之一的產(chǎn)物以及與其混合的一種或多種惰性的或生理活性的藥物上可接受的物質(zhì)。
全文摘要
新的通式(I)紫杉類化合物，其制備以及含有它們的藥物組合物。在通式(I)中Ar代表芳基，R代表氫原子或乙酰基、烷氧基乙?；蛲榛琑新的通式(I)的產(chǎn)物具有顯著的抗腫瘤活性。
文檔編號(hào)C07D305/14GK1094720SQ93121690
公開日1994年11月9日 申請(qǐng)日期1993年12月9日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月9日
發(fā)明者H·玻查德, J·D·玻爾薩特, A·科莫肯 申請(qǐng)人:羅納-布朗克羅萊爾股份有限公司