專利名稱：雜環(huán)上取代的苯基-環(huán)己烷羧酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于雜環(huán)上取代的苯基-環(huán)己烷-羧酸衍生物，它們的制備方法和它們在醫(yī)藥方面，特別是作為降血壓藥物和抗動脈粥樣硬化藥物的應(yīng)用。
已知在體內(nèi)血管緊張肽原酶(一種蛋白水解酶)可以從血管緊張肽原中給出十肽血管緊張肽Ⅰ，而血管緊張肽Ⅰ本身又在肺、腎或其他組織中降解為升血壓的八肽血管緊張肽Ⅱ。血管緊張肽Ⅱ的不同作用(例如血管收縮、在腎中潴留Na+、在腎上腺中釋放醛甾酮以及增加交感神經(jīng)系統(tǒng)緊張性)協(xié)同地使得血壓增加。
此外，血管緊張肽Ⅱ具有促進細胞(例如心肌細胞和平滑肌細胞)生長和復制的作用，在不同的疾病情況下(例如高血壓、動脈粥樣硬化和心機能不全)均能以增加的速率促進細胞的生長和增殖。
除了抑制血管緊張肽原酶活性之外，對于干預血管緊張肽原酶-血管緊張肽系統(tǒng)(RAS)的一個可能的起始點是抑制血管緊張肽轉(zhuǎn)變酶(ACE)的活性和阻斷血管緊張肽Ⅱ受體。
此外，具有血管緊張肽Ⅱ拮抗作用的雜環(huán)化合物已在EP407102、EP399731、EP399732、EP324377和EP253310中公開。
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的雜環(huán)上取代的苯基-環(huán)己烷-羧酸衍生物(包括其各種立體異物體)和它們的鹽 其中A代表氫或有6-10個碳原子的芳基，該芳基可以由羥基、鹵素或三氟甲基任意地取代，或者由各自具有多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基取代，或者A代表各自具有多至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基，或者代表有3-8個碳原子的環(huán)烷基;
E代表氮原子或式-CR1基團，這里R1具有上述A的定義，并且可以選擇與A相同或不同的基團;
B和D一起形成下式的基團
其中R2、R3和R4可以相同或不同，并且具有上述A的定義，它們可以選擇與A相同或不同的基團，或者代表鹵素;
L代表氫、鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、各自具有多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基、氰基或羧基;
T代表下式基團 其中R5代表氫、有多至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、有3-7個碳原子的環(huán)烷基或苯基，R6和R8可以相同或不同，它們代表氫或有多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R7代表三氟甲基或有多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表芐基或苯基，芐基或苯基各自可以由有多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基任意地取代，R9代表有6-10個碳原子的芳基，該芳基可以由多至2個相同或不同的選自以下的取代基任意地取代鹵素、羥基、各自有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧基羰基、羧基、苯氧基和C3-C6環(huán)烷氧基，R10代表式-CH2-OR11、-CO2R12、-CO-NR13R14基團或吡啶基，其中R11代表氫或有多至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R12代表氫或有多至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表苯基或有3-6個碳原子的環(huán)烷基，R13和R14可以相同或不同，它們代表氫、有多至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表苯基;或者T代表由三苯基甲基或有多至4碳原子的直鏈或支鏈的烷基任意取代的四唑基。
本發(fā)明的通式Ⅰ化合物也可以它們的鹽的形式存在。一般來講，這里所提到的鹽是與有機或無機的堿或酸生成的鹽。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，優(yōu)先選用生理學上適用的鹽。新的雜環(huán)上取代的苯基-環(huán)己烷羧酸和羧基衍生物的生理上適用的鹽可以是本發(fā)明化合物與無機酸、羧酸或磺酸生成的鹽。尤其好的鹽是例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、苯二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸生成的鹽。
生理上適用的鹽也可以是有游離羧基的本發(fā)明化合物的金屬鹽或銨鹽。它們尤其好的是例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及與氨或有機胺(如乙胺、二或三乙胺、二或三-乙醇胺、二環(huán)己基胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸或乙二胺)反應(yīng)得到的銨鹽。
本發(fā)明化合物可以以立體異構(gòu)的像和鏡像(對映異構(gòu)體)形式存在，或者不以像和鏡像(非對映異構(gòu)體)形成存在。本發(fā)明涉及對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及它們相應(yīng)的混合物形式。與非對映異構(gòu)體一樣，外消旋形式可以按已知的方法分離成立體異構(gòu)體的單一組分(參見E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，Mc Graw Hill，1962)。
優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是下述化合物及它們的鹽和其立體異構(gòu)體其中A代表氫或由羥基、氟、氯、溴或三氟甲基或由各自具有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基任意取代的苯基，或者A代表各自具有多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基，或者A代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基;
E代表氮原子或-CR1基團，其中R1同上述A的定義，并且可以選擇與A相同或不同的基團;
B和D一起形成下式基團
其中R2、R3和R4可以相同或不同，并且具有上述A的定義，它們可以選擇與A相同或不同的基團，或者代表氟、氯或溴;
L代表氫、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基或各自有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基;
T代表下式基團 其中R5代表氫、有多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或苯基，R6和R8可以相同或不同，并且它們代表氫或有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R7代表三氟甲基或有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表芐基或苯基，芐基和苯基各自可以由多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基任意地取代，R9代表由氟、氯、溴、羥基、各自具有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基、或羧基或苯氧基任意取代的苯基，R10代表式-CH2-OR11、-CO2R12、-CO-NR13R14基團或吡啶基，
其中R11代表氫或有多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R12代表氫、有多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，R13和R14可以相同或不同，它們代表氫、有多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或苯基;或者T代表由三苯基甲基或甲基任意取代的四唑基。
特別優(yōu)選的的通式(Ⅰ)化合物是下述化合物及它們的鹽和其立體異構(gòu)體其中A代表氫或有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表苯基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基;
E代表氮原子;
B和D一起形成下式基團 其中R2、R3和R4可以相同或不同，并且具有上述A的定義，它們可以選擇與A相同或不同的基團，或者它們代表氟、氯或溴;
L代表氫、氟、氯、三氟甲基或甲基;
T代表下式基團
其中R5代表氫或有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R6和R8可以相同或不同，并且它們代表氫或甲基，R7代表三氟甲基或甲基，乙基、芐基、對甲苯基或苯基，R9代表由氟、氯、溴、羥基、各自具有多至3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基、或羧基或苯氧基任意取代的苯基，R10代表式-CH2-OR11、-CO2R12、-CO-NR13R14的基團或吡啶基，其中R11代表氫或有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R12代表氫或有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R13和R14可以相同或不同，它們代表氫或有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基;或者T代表由三苯基甲基或甲基任意取代的四唑基。
尤其優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是下述化合物及它們的鹽和其立體異構(gòu)體其中A代表氫、有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表苯基或環(huán)丙基;
E代表氮原子;
B和D一起形成下式基團
其中R2、R3和R4可以相同或不同，并且它們代表甲基、氫、氟、氯或溴;
L代表氫、氟或氯;
T代表下式基團 其中R5代表氫或有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R6和R8可以相同或不同，并且它們代表氫或甲基，R7代表三氟甲基、甲基，或?qū)妆交琑9代表可由氟或氯取代的苯基，和R10代表式-CH2-OH、-CONH2的基團或吡啶基;
或者T代表由三苯基甲基任意取代的四唑基。
此外，本發(fā)明還找到了制備本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物的方法，該方法的特征在于在惰性溶劑中，如果合適，在堿存在下，并且如果合適，在保護性氣流下，首先使通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，得到通式(Ⅳ)化合物，
其中L具有上述的定義，W代表一般的離去基團，如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，最好為溴，X代表C1-C6烷氧基羰基或三苯基甲基-四唑-1-基;
其中A、B、D和E同上述的定義;
其中A、B、D、L和X同上述的定義;
并且必要時，由相應(yīng)羧酸開始，在先進行水解和活化之后，再于惰性溶劑中用磺酰胺(通式Ⅴ)或胺(通式Ⅴa)使該產(chǎn)物酰胺化，如果合適，反應(yīng)在堿和/或輔助劑(如脫水劑)存在下進行， 其中R6、R7、R8、R9和R10同上述的定義;
并且在游離的四唑類化合物的情況下，必要時，按通常的方法，用酸(最好用三氟乙酸或鹽酸)于二噁烷中脫去三苯基甲基;
并且必要時，將異構(gòu)體分離;并且當要制備其鹽時，將其與合適的堿或酸反應(yīng)。
本發(fā)明的方法可以用下述反應(yīng)式舉例說明
該方法合適的溶劑是在反應(yīng)條件下不變化的常用的有機溶劑。優(yōu)選的溶劑包括醚類如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚，或烴類如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷，或礦物油，或鹵代烴類如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯，三乙胺，吡啶，二甲亞砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺，乙腈，丙酮或硝基甲烷。也可以應(yīng)用上述溶劑的混合液。二甲基甲酰胺和四氫呋喃是較好的。
本發(fā)明方法可以應(yīng)用的堿通常是無機堿或有機堿。優(yōu)選的是堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿土金屬氫氧化物如氫氧化鋇，堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀，堿土金屬碳酸鹽如碳酸鈣，堿金屬或堿土金屬醇鹽如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀、叔丁醇鉀，或有機胺(三烷基(C1-C6)胺)如三乙胺，或雜環(huán)化合物如1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、i，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]+-碳-7-烯(DBU)，吡啶二甲氨基吡啶，甲基哌啶或嗎淋。還可以應(yīng)用堿金屬例如鈉或它的氫化物如氫化鈉作為堿。氫化鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶、叔丁醇鉀、DBU或DABCO是較好的。
一般來講，相對于1摩爾式(Ⅲ)化合物，應(yīng)用的堿量為0.05摩爾至10摩爾，最好為1摩爾至2摩爾。
本發(fā)明的方法通常在-80℃至+100℃，最好在-30℃至+60℃進行。
本發(fā)明的方法通常在常壓下進行。但是也可以在加壓或減壓(例如0.5-5巴)下進行。
進行水解合適的堿是常用的無機堿。優(yōu)選的是堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇;堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉;堿金屬醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀。尤其優(yōu)先選用的是氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
進行水解合適的溶劑是水或進行水解常用的有機溶劑。優(yōu)選的有醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇;醚如四氫呋喃或二噁烷;或二甲基甲酰胺;二甲亞砜。尤其優(yōu)先選用的是醇例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。還可以應(yīng)用上述溶劑的混合物。
水解還可以用含水酸例如三氟乙酸、乙酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、硫酸或高氯酸進行，優(yōu)選三氟乙酸。
水解通常在0℃至+100℃，最好在+20℃至+80℃進行。
一般來講，水解在常壓下進行。但是也可以在降低的壓力或升高的壓力(例如0.5-5巴)下進行。
當進行水解時，相對于1摩爾酯，應(yīng)用的堿量通常為1至3摩爾，最好為1至1.5摩爾。優(yōu)先選用反應(yīng)物的等摩爾量。
當進行上述反應(yīng)時，第一步生成本發(fā)明化合物的羧酸酯，可以將該羧酸酯中間體進行分離。使該羧酸酯與常用的無機酸反應(yīng)，可以得到本發(fā)明的酸。常用的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸。已知證明，在制備羧酸的情況下，不分離羧酸酯并將上述第二步水解作用后的堿性的反應(yīng)混合物進行酸化是有利的。然后再按通常的方法將該酸進行分離。在堿性雜環(huán)類化合物的情況下，使羧酸酯溶液與上述的酸反應(yīng)，也可以得到該雜環(huán)類化合物與無機酸生成的鹽。
通式(Ⅳ)化合物的酰胺化或磺酰胺化作用通常在上述溶劑之一中進行，最好在四氫呋喃或二氯甲烷中進行。
通過活化的?；u階段，酰胺化可以任意地進行，活化的?；u可以由合適的酸與亞硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷或草酰氯反應(yīng)制得。
酰胺化通常在-20℃至+80℃(最好在-10℃至+30℃)和常壓下進行。
除了上述的堿以外，該反應(yīng)合適的堿較好的有三乙胺和/或二甲氨基吡啶、DBU或DABCO。
相對于1摩爾通式(Ⅳ)或(Ⅴ)化合物，應(yīng)用的堿量為0.5摩爾至10摩爾，最好為1摩爾至5摩爾。
可以用于酰胺化作用的酸結(jié)合劑是堿金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀;堿金屬或堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀;或有機堿，如吡啶、三乙胺或N-甲基哌啶，或雙環(huán)脒，如1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1，5-二氮雜雙環(huán)+-碳-7-烯(DBU)。碳酸鉀是較好的。
合適的脫水劑是碳化二亞胺，如二異丙基碳化二亞胺、二環(huán)已基碳化二亞胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽;或羰基化合物，如羰基二咪唑;或1，2-噁唑化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸鹽;或丙烷膦酸酐;或異丁基氯甲酸酯;或苯并三唑基氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽;或二苯基氨基磷酸酯;或甲磺酰氯。如果合適，可以有堿如三乙胺或N-乙基嗎啉或N-甲基哌啶或二環(huán)已基碳化二亞胺和N-羥基丁二酰亞胺存在。
相對于1摩爾相應(yīng)的羧酸，酸結(jié)合劑和脫水劑的用量通常為0.5-3摩爾，最好為1-1.5摩爾。
大部分通式(Ⅱ)環(huán)己烷類化合物是新化合物，并且可以按下法制備首先，通過用鈀/炭于上述一種溶劑(最好是甲醇)中在氫氣流下進行氫化，使通式(Ⅵ)化合物轉(zhuǎn)變成通式(Ⅶ)化合物 其中L同上述的定義， 其中L同上述的定義;
第二步，當T不是四唑基時，按通常的方法進行酯化;和如果T代表四唑基時，于二氯甲烷中與氯磺?；惽杷狨シ磻?yīng)，得到相應(yīng)的氰基化物，然后于上述一種堿(最好是N，N-二甲基甲酰胺)存在下，在氮氣流中用疊氮化鈉/氯化三乙基銨引入四唑基，再進一步與三苯甲基氯在上述的一種溶劑(最好是二氯甲烷)和堿(最好是三乙胺)存在下進行反應(yīng)，引入三苯基甲基;并且在最后一步，如果需要于催化劑存在下進行亞甲基的溴化。
還原雙鍵在0℃至+40℃(最好在+20℃)和1-10巴(最好在1-3巴)壓力下進行。
酯化是在上述的一種溶劑(最好是甲苯和四氫呋喃)中進行，在先活化(最好通過碳酰氯)上述相應(yīng)的羧酸之后，然后于0℃至+60℃(最好+10℃至35℃)和常壓下與相應(yīng)的醇鹽進行反應(yīng)。
制備氰基化合物和四唑基化合物的反應(yīng)通常是在溶劑的沸點溫度下和常壓下進行。
引入三苯基甲到四唑基環(huán)的反應(yīng)通常在0℃進行。
溴化通常在40℃至100℃(最好+60℃至90℃)和常壓下進行。溴化是在上述的一種溶劑(最好用四氯化碳)中用N-溴丁二酰亞胺來完成。
溴化反應(yīng)合適的起動劑(催化劑)是例如偶氮二異丁腈或過氧化二苯甲酰，最好是偶氮二異丁腈，相對于1摩爾通式(Ⅶ)化合物，應(yīng)用的起動劑的量為0.01摩爾至0.1摩爾，最好是0.01摩爾至0.05摩爾。
通式(Ⅵ)化合物也是新化合物，并且可以按下法制備在上述的一種溶劑(最好是甲苯)中，在氫醌存在下，于+180℃至+230℃(最好200℃)和約20巴壓力下，使通式(Ⅶ)化合物與1，3-丁二烯反應(yīng)(參見Eur.J.Med.Chem.11，493(1976))
其中L同上述的定義。
通式(Ⅷ)化合物本身是已知的，或者可以按通常的方法制得。
通式(Ⅳ)和(Ⅶ)化合物是新的化合物，并且可以用上述方法制備。
通式(Ⅲ)化合物是已知的，或者可以按通常的方法制備。
通式(Ⅴ)胺是已知的，或者可以按已知的方法制備。
本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物具有未曾預料的有用的藥理作用。
由于本發(fā)明化合物可以競爭性地抑制血管緊張肽Ⅱ與受體的結(jié)合，因此它們具有專一拮抗血管緊張肽Ⅱ的作用。本發(fā)明化合物可抑制血管收縮和血管緊張肽Ⅱ刺激醛甾酮的分泌作用。此外，本發(fā)明化合物還可以抑制平滑肌細胞的增殖作用。
因此，本發(fā)明化合物在醫(yī)藥上可用于治療動脈高血壓和動脈粥樣硬化。還可以用于治療冠狀心臟病、心機能不全、腦功能疾病、大腦局部缺血、外周循環(huán)疾病、腎和腎上腺功能紊亂、支氣管痙攣和血管因素的呼吸道疾病、鈉潴留和浮腫。
抑制激動劑誘發(fā)血管收縮作用的研究用家兔、雌雄均可，猛擊頭后部使其昏厥后放血，在有些情況下也用戊巴比妥麻醉(靜脈注射，約60-80mg/kg)，開胸活殺。取出胸主動脈，清除粘附的結(jié)締組織，剪成若干段1.5mm寬的血管環(huán)，然后分別移入容積為10ml的器官浴內(nèi)，每段血管環(huán)起始的負荷重量約3.5克，器官浴內(nèi)含有Krels-Henseleit營養(yǎng)液，并通入含95%氧氣和5%二氧化碳的混合氣體，溫度控制在37℃。所述營養(yǎng)液由下列成分組成Nacl 119 mmol/L;CaCl2.2H2O 2.5mmol/L;KH2PO41.2mmol/L;葡萄糖10mmol/L;KCl 4.8mmol/L;MgSO4.7H2O 1.4mmol/L以及NaHCO325mmol/L。
用Statham UC2傳感測壓器，并通過橋式放大器(ifd Müiheim或DSMAalen)，以等比例收縮法測定血管環(huán)的收縮，并用A/D轉(zhuǎn)換器(System 570，Kei-thley Munich)使血管環(huán)的收縮數(shù)字化后進行評價。每小時作一次激動劑的劑量-反應(yīng)曲線(DRCs)。對于每條劑量-反應(yīng)曲線(DRC)，需分別用3至4個不同濃度的激動劑于器官浴內(nèi)，每次加藥間隔4分鐘。在每次DRC測定結(jié)束用上述營養(yǎng)液沖洗一段時間(在每一情況下均沖洗16次，約5次/分鐘)，隨之休息或保溫28分鐘，在這段時間內(nèi)血管環(huán)的收縮通常可以恢復，再次達到起始時的張力值。
在正常情況下，通常把第三條DRC的頂點值作為參照值，用于評價要檢測的待測物質(zhì)，在隨后的DRC測定中，在保溫期的起始點將待測物質(zhì)以逐漸遞增的劑量加入浴中。在這種情況下，每段主動脈環(huán)都被刺激一整天，并且總是用同一種激動劑。
幾種激動劑及其標準濃度(每單個給藥劑量的體積為100ul)
KCl22.7;32.7;42.7;52.7mmol/l去甲腎上腺素 3×10-9;3×10-8;
3×10-7;3×10-6; g/ml5-羥色胺 10-8;10-7;10-6;10-5g/mlB-HT 920 10-7;10-6;10-5; g/ml甲氧胺 10-7;10-6;10-5; g/ml血管緊張素II 3×10-9;10-8;
3×10-8;10-7g/ml為了計算IC50(待測物質(zhì)引起50%抑制的濃度)，通常該抑制作用是以給予的第三個激動劑濃度(等于次最大激動劑濃度)為基準。
本發(fā)明化合物能以劑量相關(guān)的方式抑制血管緊張素Ⅱ誘發(fā)的離體兔主動脈的收縮。而由鉀離子去極化作用或其他激動劑誘發(fā)的主脈收縮則不能被這些化合物抑制，或者僅在高濃度時有微弱的抑制作用。
表A在體外對離體的兔主動脈環(huán)血管收縮的抑制作用抑制血管緊張素II誘發(fā)的血管收縮的IC50(nm)實例號 IC50(nm)926030220
對用血管緊素Ⅱ灌流大白鼠的血壓測定雄性Wistar大白鼠(Moellegaard，Copenhagen，Denmark)，體重300-350克，用硫噴妥麻醉(腹腔內(nèi)注射，100mg/kg)。在進行氣管切開術(shù)之后插入一股動脈導管用于血壓測定，并插入二個股靜脈導管，一個用于血管緊張素Ⅱ灌流，另一個用于給予待測物質(zhì)。在給予神經(jīng)節(jié)阻斷劑安血定(靜脈注射，5mg/kg)之后，大白鼠開始用血管緊張素Ⅱ灌流(0.3ug/kg/min)，當血壓值達到穩(wěn)定狀態(tài)時立即給予待測物質(zhì)，待測物質(zhì)通過靜脈內(nèi)給藥，或者口服，劑型為混懸液或為0.5%Tylose溶液，在待測物質(zhì)作用下引起的血壓改變在表中以平均值±標準誤表示。
對清醒的高血壓大白鼠的抗高血壓活性測定用清醒的大白鼠測定本發(fā)明化合物口服抗高血壓的活性，用于試驗的大白鼠已用外科手術(shù)造成一單側(cè)腎動脈狹窄。即用一內(nèi)徑寬度為0.18mm的銀制小鉗夾住右側(cè)腎動脈，致使血管狹窄。用該方法造成的高血壓動物，在手術(shù)后頭六周內(nèi)血漿中血管緊張肽原酶的活性增高。動物給予待測物質(zhì)后，每隔一定時間應(yīng)用“尾部環(huán)套法”以無血方式測定這些動物的動脈血壓。待測物質(zhì)置于Tylose中制成各種劑量的混懸液，用胃管經(jīng)胃內(nèi)給藥(口服)。在臨床上相關(guān)劑量下，本發(fā)明化合物可降低高血壓大白鼠的動脈血壓。
本發(fā)明化合物還能按與濃度相關(guān)的方式抑制放射活性的血管緊張素Ⅱ與受體的特異性結(jié)合。
本發(fā)明化合物與牛腎上腺皮質(zhì)膜組分中的血管緊張素Ⅱ受體的相互作用將新鮮取得的牛腎上腺皮質(zhì)(AGCs)仔細地除去腺體髓質(zhì)，在蔗糖液(0.32M)中，用Ultra-Turrax(Janke & Kunkel，Staufen i.B)粉碎，制得粗的膜勻漿，再經(jīng)二次離心步驟作部分純化處理，得到腎上腺皮質(zhì)膜組分。
用該牛AGC部分經(jīng)純化的膜組分和放射性血管緊張素Ⅱ在0.25ml試驗體積內(nèi)作受體結(jié)合試驗，0.25ml體積內(nèi)特定地含有下列組分;部分經(jīng)純化的AGC膜組分(50-80ug);3H標記的血管緊張素Ⅱ(3-5nM);試驗緩沖液(50mm Tris，PH7.2，5mM MgCl2)以及待測物質(zhì)。在室溫下保溫60分鐘后，樣品中未被結(jié)合的放射活性物用浸濕的玻璃纖維瀘器(Whatman GF/C)分離出，被結(jié)合的放射活性物用冰冷卻的緩沖液(50mM Tris/HCl，PH7.4，5% PEG6000)洗滌該蛋白質(zhì)后，于閃爍液中用分光光度法測定，原始數(shù)據(jù)用計算機程序進行分析，給出Ki或IC50值(Ki按放射活性加以修正的IC50值;IC50值待測物質(zhì)引起放射性配體特異性結(jié)合50%抑制的濃度)。
表B實例號9Ki＝47nM實例30Ki＝19nM本發(fā)明化合物對平滑肌細胞增殖的抑制作用為了測定本發(fā)明化合物抑制細胞增殖的作用，以膜移植技術(shù)(R.Ross，J.Cell.Biol.50，172，1971)，用從大白鼠主動脈得到的平滑肌細胞進行試驗。將此細胞接種在適當?shù)呐囵B(yǎng)皿內(nèi)，通常用96孔培養(yǎng)板，在培養(yǎng)基199和5%CO2中于37℃培養(yǎng)2-3天，培養(yǎng)基199含有下列成分7.5%FCS和7.59%NCS;2mML-谷氨酰胺以及15mMHEPES，PH7.4。然后用抽出血清的方法使細胞同步化生長2-3天，接著再用血清或其他生長因子刺激生長。同時加入試驗化合物。16-20小時后加入1μci3H標記的胸苷，再過4小時后，測定上述化合物在細胞的TCA可沉淀的DNA中的結(jié)合。為測定其IC50值，需計算該活性化合物的濃度，將該活性化合物作系列稀釋，化合物抑制由10%FCS所產(chǎn)生的胸苷結(jié)合的半數(shù)最大抑制濃度為IC50值。
表C實例號 IC50(nM)164101722172526294313按已知的方法，用惰性的，無毒的、藥學上適用的賦形劑或溶劑，可以將新的有效化合物制成常用的制劑，例如片劑、包衣片劑、小丸劑、顆粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、混懸液劑和溶液劑。在上述情況下，各種制劑中治療上有效化合物的濃度為約0.5-90%(占總混合物的重量)，即該量足以達到所示的劑量范圍。
按下法可配制組合物，例如將溶劑和/或賦形劑加到有效化合物中并混合，如果需要，可以應(yīng)用乳化劑和/或分散劑，如果是例如用水作為稀釋劑的情況，那么可以有選擇地應(yīng)用有機溶劑作為輔助溶劑。
可以按常用的方式給藥，口服或非腸道給藥較好，尤其好的是經(jīng)舌給藥和靜脈注射。
在非腸道給藥的情況下可以應(yīng)用有效化合物的溶液，該溶液可用合適的液體賦形劑進行配制。
一般來講，已經(jīng)證明，為了得到有效的結(jié)果，在靜脈注射給藥的情況下劑量為0.001-1毫克/公斤體重是有益的，最好為0.01-0.5毫克/公斤體重;在口服給藥的情況下，劑量為0.01-20毫克/公斤體重是有效的，最好為0.1-10毫克/公斤體重。
盡管如此，往往還需要根據(jù)下述情況改變上述的劑量，例如患者的體重、給藥途徑、各個藥物的性質(zhì)、配制的方式、給藥的時間和間隔等。因此，在一些情況下用少于上述最低劑量就可足以解決問題，而在另一些情況下必須要超過上述劑量的上限。在施用較大劑量的情況下，一天是將該劑量分成幾個單次劑量施用是合適的。
混合洗脫劑A＝二氯甲烷∶甲醇＝10∶1B＝石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1C＝石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1D＝二氯甲烷∶甲醇＝10∶1E＝乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶1F＝二氯甲烷∶乙醇＝20∶1G＝石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2H＝二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水＝200∶20∶1
起始化合物實施例Ⅰ反式-6-(4-甲苯基)-環(huán)己-3-烯-1-甲酸 外消旋體于約200℃和約20巴壓力下，按已知方法(Eur.J.Med.Chem.11，493(1976)將275克(1.695摩爾)3-E-(4-甲苯基)丙烯酸(可以在市場上購到)與580ml1，3-丁二烯(冷凝后的形式量取)和另外的3克氫醌在480ml甲苯中反應(yīng)22小時。粗制的混合物用甲苯稀釋，用0.5M氫氧化鈉水溶液萃取。水相再用1M鹽酸酸化并用乙醚萃取。醚溶液用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，殘余物再溶于甲苯中，與5克活性炭煮沸15分鐘后，趁熱用抽濾濾除炭，將溶劑蒸發(fā)至約120-160ml;于0-4℃結(jié)晶出124克(573毫摩爾)產(chǎn)物。濾液再稍經(jīng)濃縮，冷卻，以便產(chǎn)生另外的結(jié)晶。重復該過程中其得到42克(194毫摩爾)產(chǎn)物。
Rf＝0.39(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)實施例Ⅱ反式-2-(4-甲苯基)-環(huán)己烷-1-甲酸
外消旋體將155克(717毫摩爾)實施例Ⅰ化合物溶于1L甲醇中，并于20℃和約1巴氫氣壓下，用10克10%鈀/炭進行催化反應(yīng)?？偣卜磻?yīng)16小時后，濾除催化劑，最后真空蒸發(fā)溶劑。
產(chǎn)量153克(701毫摩爾)。
Rf＝0.38(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)實施例Ⅲ反式-2-(4-甲苯基)-環(huán)己烷-1-甲酸叔丁基酯 外消旋體方法A將45.8克(184毫摩爾)實施例Ⅱ化合物溶于600ml甲苯中，并與49.5ml(387毫摩爾)草酰氯在回流下反應(yīng)。2小時后蒸發(fā)溶劑和過量的試劑;為此如果需要必須將粗制的酰氯反復溶于甲苯中，并再次在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。得到的產(chǎn)物溶于500ml四氫呋喃中，并與24.8克(221毫摩爾)叔丁醇鉀一起于0℃攪拌，再于20℃攪抖20小時。然后加入水和乙醚，將混合物萃取數(shù)次，有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，殘余物徑硅膠的層析純化(Merck，石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)。
產(chǎn)量39.6克(130毫摩爾)Rf＝0.47(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)。
方法B將20.0克(91.6毫摩爾)實施例Ⅱ化合物懸浮于7ml濃硫酸和100ml乙醚中，于-30℃與80ml(713毫摩爾)異丁烯反應(yīng)(壓力裝置)。混合物在密閉容器中加熱至20℃并反應(yīng)20小時。然后再將其冷至-30℃，打開壓力裝置，反應(yīng)混合物于20℃在300ml3M氫氧化鈉溶液/400ml乙醚中攪拌。水相用乙醚反萃取，有機溶液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。
產(chǎn)量23.3克(84.9毫摩爾)實施例Ⅳ反式-2-(4-溴甲基苯基)-環(huán)己烷-1-甲酸叔丁基酯 外消旋體將11.70克(42.6毫摩爾)實施例Ⅲ化合物與7.59克(42.6毫摩爾)N-溴丁二酰亞胺和1.4克偶氮二異丁腈在100ml四氯化碳中回流反應(yīng)。反應(yīng)4小時后，將混合物冷卻，用抽濾法濾除得到的丁二酰亞胺沉淀，蒸發(fā)濾液。
產(chǎn)量14.2克(40.2毫摩爾)。
Rf＝0.48(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)實施例Ⅴ6-環(huán)丙基-咪唑并[2，3-b]吡啶 將3.27克(30毫摩爾)2，3-二氨基吡啶(Aldrich)和2.72克(30毫摩爾)環(huán)丙烷甲酸(Aldrich)與30ml甲苯基磷酸在120℃攪拌3小時?；旌衔锏谷氡?水中，用氫氧化鈉調(diào)至pH＝6-7，并用碳酸鈉堿化至pH＝8-9。用乙酸乙酯萃取數(shù)次后，合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾，最后在高真空下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物進行層析(硅膠60，Merck，二氯甲烷至二氯甲烷∶甲醇(50∶1))產(chǎn)量3.01克(19毫摩爾)。
Rf＝0.38(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)實施例Ⅵ反式-2-(4-甲苯基)-環(huán)己烷-1-腈 外消旋體將100.0克(458.0毫摩爾)實施例Ⅱ化合物與84.3克(595.5毫摩爾)氯磺酰異氰酸酯的100ml二氯甲烷溶液在1L二氯甲烷中于沸騰下反應(yīng)1小時。然后向冷卻的反應(yīng)混合物中滴加72ml(938.9毫摩爾)N，N-二甲基甲酰胺，隨后將其攪拌18小時。反應(yīng)混合物倒入350克冰中，冰融化后分離兩相，水相用二氯甲烷萃取。有機相用碳酸鉀干燥并蒸發(fā)，蒸餾殘余物。得到57.8克(290.2毫摩爾)產(chǎn)物。
沸點122-131℃(0.2毫巴)。
Rf＝0.81(二氯甲烷)。
實施例Ⅶ5-[反式-2-(4-甲苯基)-環(huán)己-1-基]四唑 外消旋體在氮氣和煮沸加熱下，將15.34克(69.6毫摩爾)實施例Ⅵ化合物與22.6克(348毫摩爾)疊氮化鈉和47.9克(348毫摩爾)三乙基氯化銨在230ml無水N，N-二基甲酰胺中反應(yīng)。20小時后，將混合物倒入經(jīng)冷卻后的乙醚和1M硫酸中，有機相用1M硫酸洗滌，然后用濃度為10%的氫氧化鈉溶液萃取。水相于0℃用1M鹽酸調(diào)節(jié)至PH1.5，用抽濾法濾出得到的沉淀，用水洗滌并在高真空下用五氧化二磷和氫氧化鈉干燥。
產(chǎn)量11.2克(46.2毫摩爾)Rf＝0.23(二氯甲烷∶甲醇-20∶1)。
實施例Ⅷ5-[反式-2-(4-甲苯基)-環(huán)己-1-基]-2-三苯基甲基四唑
外消旋體于0℃將11.0克(45.7毫摩爾)實例Ⅶ化合物與13.4克(48.2毫摩爾)三苯基甲基氯和7.57ml(54.6毫摩爾)三乙胺在170ml二氯甲烷中反應(yīng)。混合物再攪拌約20小時，同時溫熱至室溫，然后用乙醚和檸檬酸水溶液萃取。有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。
產(chǎn)量22.1克(45.5毫摩爾)Rf＝0.67(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)。
實施例Ⅸ5-[反式-2-(4-溴甲基苯基)-環(huán)己-1-基]-2-三苯基甲基-四唑 外消旋體將22.1克(45.5毫摩爾)實施例Ⅷ化合物與8.1克(45.5毫摩爾)N-溴丁二酰亞胺和0.3克偶氮二異丁腈于300ml四氯化碳中回流反應(yīng)。反應(yīng)3小時后，使混合物冷卻至室溫，然后再冷卻至0℃，用抽濾法濾出沉淀。濾液經(jīng)蒸發(fā)得到粗品(26.2克)，該精品未經(jīng)進一步處理進行下一步反應(yīng)
Rf＝0.47(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)。
制備實施例制備實施例1反式-2-｛4-[(6-環(huán)丙基-咪唑并[2，3-b]-吡啶)-7-基-甲基]-苯基｝-環(huán)己烷-1-甲酸叔丁酯 外消旋體于0℃將0.90克(5.7毫摩爾)實施例Ⅴ化合物與0.17克(5.7毫摩爾)氫化鈉(濃度為80%，置于石蠟中使其穩(wěn)定)在15ml二甲基甲酰胺中的反應(yīng)。氫氣的放出完成后，混合物再攪抖20分鐘，然后于0℃滴加2.00克(5.7毫摩爾)實施例Ⅳ化合物的20ml二甲基甲酰胺溶液?；旌衔镌贁嚢?0小時，同時溫熱至20℃，加入水后用乙醚萃取數(shù)次。有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠60層析純化(Merck，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)。
產(chǎn)量0.4克(0.9毫摩爾)。
Rf＝0.60(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)。
按制備實施例1類似的方法制備了表1所示的化合物。
表1

制備實施例10反式-2-｛4-[(6-環(huán)丙基-咪唑并[2，3-b]-吡啶)-7-基-甲基]-苯基｝-環(huán)己烷-1-甲酸 外消旋體于20℃將0.39克(0.9毫摩爾)制備實例1化合物與10ml濃鹽酸在10ml二噁烷中反應(yīng)。18小時后，混合物用2M氫氧化鈉溶液調(diào)至PH13，并用乙醚振搖1次。分離兩相后，水溶液在真空下除去殘余的有機溶劑，并于0℃用濃鹽酸調(diào)節(jié)至PH5。在此過程析出的沉淀用抽濾法濾出，用水洗滌并用氫氧化鈉和五氧化二磷在高真空下干燥。
產(chǎn)量0.28克(0.7毫摩爾)。
Rf＝0.08(二氯甲烷∶甲醇＝10∶19)按制備實施例10類似的方法制備了表2所示的化合物。

制備實施例16和17反式-2-｛4-[(6-環(huán)丙基-咪唑并[2，3-b]-吡啶)-7-基-甲基]苯基｝-N-[(S)-苯基甘氨醇]-環(huán)己烷-1-甲酰胺 于-30℃將0.12克(0.32毫摩爾)制備實施例10化合物與89.6ul(6.5毫摩爾)三乙胺和26.6ul(0.35毫摩爾)甲磺酰氯在4ml四氫呋喃中反應(yīng)。30分鐘后，加入52.6毫克(0..38毫摩爾)(S)-苯基甘氨醇和39毫克(0.32毫摩爾)4-(N，N-二甲氨基)吡啶的3ml四氫呋喃溶液，混合物再攪拌9小時，同時溫熱至20℃。然后將其倒入碳酸氫鈉水溶液中并用乙醚萃取數(shù)次。醚萃取液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠60層析純化(Merck，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)。
產(chǎn)量60毫克(0.12毫摩爾)/Rf＝0.63(A)非對映體A(制備實施例16);
40毫克(0.08毫摩爾)/Rf＝0.59(A)非對映體B(制備實施例17);
按制備實施例16和17類似的方法制備了表3所示的化合物。



制備實施例36反式-2-｛4-[(6-環(huán)丙基-咪唑并[2，3-b]-吡啶)-7-基甲基]苯基｝-N-(4-甲苯基磺酰基)環(huán)己烷-1-甲酰胺 外消旋體于-20℃將120毫克(0.32毫摩爾)制備實施例10化合物與26.6ul(0.35毫摩爾)甲磺酰氯和194ul(1.4毫摩爾)三乙胺在4ml四氫呋喃中反應(yīng)。2小時后向反應(yīng)混合物中加入66.0毫克(0.39毫摩爾)4-甲磺酰胺和155毫克(1.28毫摩爾)4-(N，N-二乙氨基吡啶，混合物再攪拌20小時，將其倒入碳酸氫鈉水溶液中并且乙醚萃取。有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)層析純化(硅膠60，Merck，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得到34毫克(0.06毫摩爾)產(chǎn)物。
Rf＝0.45(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶8)。
制備實施例375-[反式-2-(2-環(huán)丙基-咪唑并[2，3-b]-吡啶)-1-基-甲基苯基)-環(huán)己-1-基]四唑 外消旋體于20℃將0.64克(1.0毫摩爾)實施例Ⅸ化合稱與3ml水和3ml三氟乙酸在7ml四氫呋喃中反應(yīng)。2小時后混合物用乙醚稀釋，并用氫氧化鈉水溶液(PH＝13)萃取。堿性水相同1M鹽酸調(diào)節(jié)至PH4.5，按此法獲得沉淀用抽濾法濾出，用水洗滌并用氫氧化鈉和五氧化二磷在真空下干燥。
產(chǎn)量0.27克(0.7毫摩爾)。
RF＝0.35(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。
按制備實施例37類似的方法制備了表4所示的化合物。
表4
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的雜環(huán)上取代的苯基-環(huán)己烷-羧酸衍生物及它們的鹽和各種立體異構(gòu)體 其中A代表氫或有6-10個碳原子的芳基，該芳基可以由羥基、鹵素或三氟甲基任意地取代，或者由各自具有多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基取代，或者A代表各自具有多至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基，或者代表有3-8個碳原子的環(huán)烷基；E代表氮原子或式-CR1基團，這里R1具有上述A的定義，并且可以選擇與A相同或不同的基團；B和D一起形成下式的基團 其中R2、R3和R4可以相同或不同，并且具有上述A的定義，它們可以選擇與A相同或不同的基團，或者代表鹵素；L代表氫、鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、各自具有多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基、氰基或羧基；T代表下式基團 其中R5代表氫、有多至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、有3-7個碳原子的環(huán)烷基或苯基，R6和R8可以相同或不同，它們代表氫或有多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R7代表三氟甲基或有多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表芐基或苯基，芐基或苯基各自可以由有多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基任意地取代，R9代表有6-10個碳原子的芳基，該芳基可以由多至2個相同或不同的選自以下的取代基任意地取代鹵素、羥基、各自有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧基羰基、羧基、苯氧基和C3-C6環(huán)烷氧基，R10代表式-CH2-OR11、-CO2R12、-CO-NR13R14基團或吡啶基，其中R11代表氫或有多至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R12代表氫或有多至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表苯基或有3-6個碳原子的環(huán)烷基，R13和R14可以相同或不同，它們代表氫、有多至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表苯基；或者T代表由三苯基甲基或有多至4碳原子的直鏈或支鏈的烷基任意取代的四唑基。
2.權(quán)利要求1所述的雜環(huán)上取代的苯基-環(huán)己烷-羧酸衍生物及它們的鹽和各種立體異構(gòu)體其中A代表氫或由羥基、氟、氯、溴或三氟甲基或由各自具有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基任意取代的苯基，或者A代表各自具有多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基，或者A代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基;E代表氮原子或-CR1基團，其中R1同上述A的定義，并且可以選擇與A相同或不同的基團;B和D一起形成下式基團 其中R2、R3和R4可以相同或不同，并且具有上述A的定義，它們可以選擇與A相同或不同的基團，或者代表氟、氯或溴;L代表氫、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基或各自有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基;T代表下式基團 其中R5代表氫、有多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或苯基，R6和R8可以相同或不同，并且它們代表氫或有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R7代表三氟甲基或有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表芐基或苯基，芐基和苯基各自可以由多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基任意地取代，R9代表由氟、氯、溴、羥基、各自具有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基、或羧基或苯氧基任意取代的苯基，R10代表式-CH2-OR11、-CO2R12、-CO-NR13R14基團或吡啶基，其中R11代表氫或有多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R12代表氫、有多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，R13和R14可以相同或不同，它們代表氫、有多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或苯基;或者T代表由三苯基甲基或甲基任意取代的四唑基。
3.權(quán)利要求1所述的雜環(huán)上取代的苯基-環(huán)己烷-羧酸衍生物及它們的鹽和各種立體異構(gòu)體其中A代表氫或有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表苯基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基;E代表氮原子;B和D一起形成下式基團 其中R2、R3和R4可以相同或不同，并且具有上述A的定義，它們可以選擇與A相同或不同的基團，或者它們代表氟、氯或溴;L代表氫、氟、氯、三氟甲基或甲基;T代表下式基團 其中R5代表氫或有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R6和R8可以相同或不同，并且它們代表氫或甲基，R7代表三氟甲基或甲基，乙基、芐基、對甲苯基或苯基，R9代表由氟、氯、溴、羥基、各自具有多至3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基、或羧基或苯氧基任意取代的苯基，R10代表式-CH2-OR11、-CO2R12、-CO-NR13R14的基團或吡啶基，其中R11代表氫或有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R12代表氫或有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R13和R14可以相同或不同，它們代表氫或有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基;或者T代表由三苯基甲基或甲基任意取代的四唑基。
4.權(quán)利要求1所述的雜環(huán)上取代的苯基-環(huán)己烷-羧酸衍生物及它們的鹽和各種立體異構(gòu)體其中A代表氫、有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表苯基或環(huán)丙基;E代表氮原子;B和D一起形成下式基團 其中R2、R3和R4可以相同或不同，并且它們代表甲基、氫、氟、氯或溴;L代表氫、氟或氯;T代表下式基團 其中R5代表氫或有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R6和R8可以相同或不同，并且它們代表氫或甲基，R7代表三氟甲基、甲基，或?qū)妆交?，R9代表可由氟或氯取代的苯基，和R10代表式-CH2-OH、CONH2的基團或吡啶基;或者T代表由三苯基甲基任意取代的四唑基。
5.權(quán)利要求1-4中任一權(quán)所述的用于治療疾病的雜環(huán)上取代的苯基-環(huán)己烷-羧酸衍生物。
6.制備權(quán)利要求1-4中任一權(quán)所述的雜環(huán)上取代的苯基-環(huán)己烷-羧酸衍生物的方法，該方法的特征在于在惰性溶劑中，如果合適，在堿存在下，并且如果合適，在保護性氣流下，首先使通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，得到通式(Ⅳ)化合物， 其中L具有上述的定義，W代表一般的離去基團，如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，最好為溴，X代表C1-C6烷氧基羰基或三苯基甲基-四唑-1-基; 其中A、B、D和E同上述的定義; 其中A、B、D、L和X同上述的定義;并且必要時，由相應(yīng)羧酸開始，在先進行水解和活化之后，再于惰性溶劑中用磺酰胺(通式Ⅴ)或胺(通式Ⅴa)使該產(chǎn)物酰胺化，如果合適，反應(yīng)在堿和/或輔助劑(如脫水劑)存在下進行， 其中R6、R7、R8、R9和R10同上述的定義;并且在游離的四唑類化合物的情況下，必要時，按通常的方法，用酸(最好用三氟乙酸或鹽酸)于二噁烷中脫去三苯基甲基;并且必要時，將異構(gòu)體分離;并且當要制備其鹽時，將其與合適的堿或酸反應(yīng)。
7.含有至少一種權(quán)利要求1-4中任一權(quán)項所述的雜環(huán)上取代的苯基-環(huán)己烷-羧酸衍生物或其鹽的藥物。
8.權(quán)利要求7所述的治療動脈高血壓和動脈粥樣硬化的藥物。
9.權(quán)利要求1-4中任一權(quán)項所述的雜環(huán)上取代的苯基-環(huán)己烷-羧酸衍生物用于制備藥物的用途。
10.制備權(quán)利要求7所述的藥物的方法，其特征在于將雜環(huán)上取代的苯基-環(huán)己烷-羧酸衍生物或其鹽轉(zhuǎn)變成合適的給藥形式，必要時，可以用合適的輔助劑和賦形劑。
全文摘要
通過合適的雜環(huán)化合物與環(huán)己烷芐基鹵反應(yīng)制備雜環(huán)上取代的苯基-環(huán)己烷-羧酸衍生物。本發(fā)明化合物可以用作治療動脈高血壓和動脈粥樣硬化藥物的有效成分。
文檔編號C07D471/04GK1108257SQ9410155
公開日1995年9月13日 申請日期1994年2月15日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月15日
發(fā)明者U·E·米勒, P·費, W·胡布什, M·米勒-格里曼, J·德雷塞爾, R·漢科, T·克雷默, M·博克, S·卡茨達, S·沃爾費爾, A·克諾爾, J-P·施塔什, S·蔡斯 申請人:拜爾公司