專利名稱：8-氯喹諾酮羧酸衍生物的制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于制備一種通式(Ⅰ)的8-氯喹諾酮羧酸衍生物新穎有價(jià)值的方法，包括它的水合物或與酸或堿生成的一種可藥用鹽，及其作為抗生素兼鎮(zhèn)痛的應(yīng)用。
其中R1為環(huán)丙基或乙基，R2為氫或低級(jí)烷基，R3R4N為取代(或未取代)的五元或六元雜環(huán)，包括1-哌嗪基，3-甲基-1-哌嗪基，3，5-二甲基-1-哌嗪基，3-氨基-1-吡咯烷基，3-氨甲基-1-吡咯烷基，3-乙氨基甲基-1-吡咯烷基，3-甲氨基甲基-1-吡咯烷基。
其特征在于通式(Ⅰ)化合物的制備方法包括通式(Ⅱ)的化合物與亞硫酰氯(SOCl2)反應(yīng)， 其中R1，R2，R3R4N定義如上。
由于以(Ⅰ)式表示的喹諾酮羧酸衍生物抗革蘭氏陽(yáng)性菌具有令人激動(dòng)的結(jié)果，而且抗革蘭氏陰性菌的作用也不低于已有的市售喹諾酮羧酸衍生物，它們對(duì)需氧菌和厭氧菌都具有較強(qiáng)的活性和廣譜作用，口服時(shí)，該化合物吸收充分，而且對(duì)哺乳類動(dòng)物細(xì)胞的毒性又很低，因此，愈來(lái)愈受到人們的高度重視。
下面簡(jiǎn)略地討論一下在此領(lǐng)域內(nèi)該類化合物的制備技術(shù)。
日本專利公開134469/90，歐洲專利235762/87，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem)，1991，34(3)1142-52從3-氯-4-氟苯胺開始，合成8-氯-6-氟-1-乙基-7-哌嗪基-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸，至少需要13步。
中國(guó)專利86102363，日本專利46216/85，日本專利22296/86從3-氯-4-氟苯胺開始，合成8-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸，也至少需要13步。
中國(guó)專利85104693和日本專利46216/85從3-氯-4-氟苯胺或2，3，4-三氯-5-氟-硝基苯開始，合成8-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-7-哌嗪基-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸也至少需要14步。
中國(guó)專利85109026和日本專利239124/86，中國(guó)專利86102363和日本專利46216/85，22296/86，從2，3，4-三氯-5-氟苯胺開始，合成8-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-7-(3-氨甲基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸和8-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸，都至少需要13步。
這些合成8-氯喹諾酮羧酸衍生物的方法合成步驟多，難度大，收率低。
日本公開特許90183/89和196786/90介紹的合成8-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸的方法，工藝較為簡(jiǎn)便，但收率還不夠理想。
本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種制備8-氯喹諾酮羧酸衍生物(Ⅰ)的新方法;
本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種治療溫血?jiǎng)游镂⑸锔腥静⒓嬗墟?zhèn)痛的用途。
本發(fā)明的制備方法詳細(xì)如下 即在室溫下，具有結(jié)構(gòu)式Ⅱ的化合物與過量的亞硫酰氯反應(yīng)15-30分鐘，就可以得到要合成的結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式Ⅱ的化合物與亞硫酰氯的反應(yīng)最好在溶劑(如二硫化碳，二氯甲烷，三氯甲烷，石油醚，苯，無(wú)水冰醋酸)中，也可以用亞硫酰氯本身做溶劑進(jìn)行反應(yīng)，更詳細(xì)地講，最好使結(jié)構(gòu)式Ⅱ的化合物(克)與亞硫酰氯(毫升)之比為1∶1.5-4。
若結(jié)構(gòu)式Ⅰ中的R2為低級(jí)烷基，進(jìn)行水解就可以將酯轉(zhuǎn)變?yōu)轸人幔馐怯脡A金屬氫氧化物(如氫氧化鈉，氫氧化鉀)溶液或無(wú)機(jī)酸(如鹽酸，硫酸的水溶液，稀醇溶液)來(lái)處理結(jié)構(gòu)式為Ⅰ的化合物(R2為低級(jí)烷基)。
結(jié)構(gòu)式Ⅱ可以通過結(jié)構(gòu)式Ⅲ與R3R4NH反應(yīng)得到， 式中R1，R2，R3R4N定義如上，X為鹵素。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于1、工藝簡(jiǎn)便，易于工業(yè)化生產(chǎn)，2、因反應(yīng)的副產(chǎn)物為氣態(tài)的二氧化硫，簡(jiǎn)化了分離和純化，
3、氯代，成鹽一步完成，4、收率高(85%-95%)。
實(shí)施例一8-氯-6-氟-1-乙基-7-哌嗪基-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸將2克的6-氟-1-乙基-7-哌嗪基-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯，加氯仿10毫升，然后與7毫升亞硫酰氯室溫下反應(yīng)20分鐘，減壓蒸去剩余的亞硫酰氯和氯仿，用4%的氫氧化鈉20毫升加熱水解至全溶，用1M的鹽酸調(diào)PH＝5-6，過濾，用乙醇重結(jié)晶，得淺黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(1.75克)，熔點(diǎn)202-206℃。
元素分析(%)C16H17ClFN3O3，計(jì)算值(測(cè)定值)C，54.26(54.14);H，4.80(4.57);N，11.87(11.79)質(zhì)譜(m/e)FAB 354(M++1)，EI 353(M+)311、273、267、56、36核磁共振(NaOD/D2，δ)8.38(1H，S，C2-H)，7.80(1H，dd，C5-H)，4.43-4.70(2H，m，-CH2CH3)，2.87-3.15(8H，t，-N(CH2CH2)2N-)，1.28-1.42(3H，t，-CH3)實(shí)施例二8-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-7-哌嗪基-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯將1克的6-氟-1-環(huán)丙基-7-哌嗪基-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯加在氯仿5毫升和亞硫酰氯3毫升的混合液中，室溫反應(yīng)20分鐘，蒸去氯仿和剩余的亞硫酰氯，殘留物用1M的氫氧化鈉液1毫升洗滌后，再用丙酮重結(jié)晶，得淡黃色針狀標(biāo)題化合物0.95克，熔點(diǎn)185-187℃。
元素分析(%)C19H21ClFN3O3，計(jì)算值(測(cè)定值)C，57.94(57.81);H，5.37(5.17);N，10.67(10.51)實(shí)施例三8-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-7-哌嗪基-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸鹽酸鹽將0.5克的8-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-7-哌嗪基-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯加在5毫升4%的氫氧化鈉液中，加熱水解至全溶。用1M的鹽酸調(diào)PH＝6，過濾，沉淀用2毫升濃鹽酸加熱溶解，然后蒸干，殘留物用丙酮重結(jié)晶，得淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物0.46克，熔點(diǎn)245-248℃(分解)。
元素分析(%)C17H17ClFN3O3·HCl，計(jì)算值(測(cè)定值)C，50.76(50.68);H，4.51(4.55);N，10.45(10.34)質(zhì)譜(m/e)FAB 366(M++1)，EI 365(M+)321、285、56、36核磁共振(NaOD/D2O，δ)9.51(1H，C2-H)，8.34(1H，C5-H)實(shí)施例四8-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸鹽酸鹽100毫克的6-氟-1-環(huán)丙基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸與3毫克的石油醚和0.4毫升的亞硫酰氯混合液室溫反應(yīng)20分鐘，放置3小時(shí)，沉淀用鹽酸-乙醇(2%)重結(jié)晶，得淡黃色的標(biāo)題化合物結(jié)晶89毫克，熔點(diǎn)250-255℃(分解)。
質(zhì)譜(m/e)FAB 380(M++1)，EI 379(M+)、355、299、36核磁共振(NaOD/D2O，δ)9.45(1H，C2-H)，8.29(1H，C5-H)實(shí)施例五8-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸鹽酸鹽將200毫克的6-氟-1-環(huán)丙基-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸加在3毫升的石油醚和0.8毫升的亞硫酰氯混合液中，室溫反應(yīng)20分鐘，放置待石油醚和亞硫酰氯揮干后，沉淀用鹽酸-乙醇(2%)重結(jié)晶，得淡黃色的標(biāo)題化合物棱晶191毫克，熔點(diǎn)263-265℃(分解)。
元素分析C17H17ClFN3O3·HCl，計(jì)算值(測(cè)定值)C，50.76(50.52);H，4.51(4.43);N，10.45(10.36)質(zhì)譜(m/e)FAB 366(M++1)，EI 365(M+)、321、285、36核磁共振(NaOD/D2O，δ)9.46(1H，C2-H)，8.17(1H，C2-H)實(shí)施例六8-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-7-(3-乙氨基甲基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸將200毫克的6-氟-1-環(huán)丙基-7-(3-乙氨基甲基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸加在3毫升的石油醚和0.7毫升的亞硫酰氯混合液中，室溫反應(yīng)20分鐘，放置待石油醚和亞硫酰氯揮干后，用4%的氫氧化鈉5毫升溶解，用鹽酸調(diào)PH＝5-6，過濾，用乙醇重結(jié)晶，得淡黃色的標(biāo)題化合物棱晶189毫克，熔點(diǎn)250～253℃(分解)。
元素分析C20H23ClFN3O3· 1/2 H2O，計(jì)算值(測(cè)定值)，C，57.62(57.44)，H，5.80(5.58)，N，10.08(10.04)質(zhì)譜(m/e)FAB 408(M++1)，EI 407(M+)、363、327、36核磁共振(NaOD/D2O，δ)9.42(1H，C2-H)，8.12(1H，C5-H)實(shí)施例七8-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸鹽酸鹽將200毫克的6-氟-1-環(huán)丙基-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸加在3毫升的石油醚和0.7毫升的亞硫酰氯混合液中，室溫反應(yīng)20分鐘，放置待石油醚和亞硫酰氯揮干后，沉淀用鹽酸-乙醇(2%)重結(jié)晶，獲淡黃色標(biāo)題化合物棱晶188毫克，熔點(diǎn)246-249℃(分解)。
質(zhì)譜(m/e)FAB 394(M++1)，EI 393(M+)、349、313、36核磁共振(NaOD/D2O，δ)9.36(1H，C2-H)，8.17(1H，C5-H)實(shí)驗(yàn)一 體外抗菌試驗(yàn)采用試管兩倍稀釋法已對(duì)本品抗菌活性進(jìn)行了研究，確定了本化合物的最低抑菌度(MIC)，結(jié)果見表1，本化合物比參考化合物具有更強(qiáng)的抗厭氧菌和革蘭氏陽(yáng)性需氧菌的能力。
實(shí)驗(yàn)二 對(duì)小白鼠體內(nèi)系統(tǒng)感染的抗菌作用向腹膜內(nèi)注射細(xì)菌懸液引起感染，注射后1小時(shí)口服各化合物，每一個(gè)劑量都用5只雄性(昆明種)小白鼠試驗(yàn)，通過劑量和存活率的關(guān)系，測(cè)定50%的有效量(ED50)，它表示保護(hù)50%的動(dòng)物免于感染死亡的化合物有效劑量，本化合物與參考化合物效果的比較列于表2。本化合物抗細(xì)菌引起的感染比參照化合物效果更好，特別是對(duì)肺炎鏈球菌感染有顯效。
實(shí)驗(yàn)三 小鼠鎮(zhèn)痛試驗(yàn)采用小白鼠扭體法，每只小白鼠腹腔注射0.6%的醋酸溶液0.2毫升，引起深部大面積而持久的疼痛刺激，致使小白鼠產(chǎn)生“扭體”反應(yīng)，觀察給予刺激15分鐘內(nèi)發(fā)生“扭體”反應(yīng)的小白鼠數(shù)或各小白鼠發(fā)生的“扭體”次數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)給小白鼠以40-100毫克/公斤的劑置靜脈注射后，本化合物全部鎮(zhèn)痛有效。
表1 體外抗菌試驗(yàn)(標(biāo)準(zhǔn)菌株)<
>表2 在小白鼠體內(nèi)對(duì)系統(tǒng)感染的抗菌活動(dòng)
>
權(quán)利要求
1.制備通式(Ⅰ)化合物以及它的水合物或與酸(或堿)生成的一種可藥用鹽的方法，其特征在于通式(Ⅰ)的8位為氯原子， 式中R1為環(huán)丙基或乙基，R2為氫或低級(jí)烷基，R3R4N為取代(或未取代)的五元或六元雜環(huán)，包括1-哌嗪基，3-甲基-1-哌嗪基，3，5-二甲基-1-哌嗪基，3-氨基-1-吡咯烷基，3-乙氨甲基-1-吡咯烷基，3-甲氨基甲基-1-吡咯烷基，3－乙氨基甲基－1－吡咯烷基。
2.權(quán)利要求1中的通式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征是該制備方法包括通式(Ⅰ)的化合物與亞硫酰氯(SOCl2)反應(yīng)， 式中R1、R2、R3R4N定義如上。
3.權(quán)利要求1規(guī)定的通式(Ⅰ)中R2為氫原子時(shí)化合物的制備方法，該方法為水解通式(Ⅰ)中R2為低級(jí)烷基的化合物。
4.權(quán)利要求1所定義的化合物用于抗生素兼鎮(zhèn)痛的用途。
全文摘要
一種化學(xué)通式為(I)的8-氯喹諾酮羧酸衍生物，它們的水合物以及藥學(xué)上可以接受的鹽的新穎制備方法，這些化合物可用作優(yōu)異的抗生素并兼有鎮(zhèn)痛作用，其中R
文檔編號(hào)C07D215/54GK1097418SQ9410178
公開日1995年1月18日 申請(qǐng)日期1994年2月5日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月5日
發(fā)明者李永康 申請(qǐng)人:李永康