專利名稱：6-烷基-4-(吡啶-3-基-亞甲氨基)-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3(2h)酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過將氨基三嗪酮和3-氰基吡啶在催化加氫條件下反應(yīng)而制備6-烷基-4-(吡啶-3-基-亞甲氨基)-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮的方法。
如公開的歐洲專利甲請EP-A-0314615所述，6-甲基-4-(吡啶-3-基-亞甲氨基)-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮是一種已知殺蟲劑，并且也是一種可用于合成殺蟲活性化合物的中間體。
EP-A-0314615公開了一種制備6-烷基-4-(吡啶-3-基-亞甲氨基)-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮的方法，它是將吡啶-3-醛和4-氨基-6-烷基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪在催化量強酸存在下進行反應(yīng)。該方法的缺點是難以操縱且吡啶-3-醛價格較貴。
公開的PCT甲請WO92/02507公開了一種合成亞胺的兩步法，它是在填銠催化劑存在下用胺氫化吡啶腈。沒有提到腙的形成。為了使平衡趨向于反應(yīng)完成，它建議加入強酸，如鹽酸。該方法的不足是引起氯化銨形成，氯化銨與酸性環(huán)境結(jié)合后可導(dǎo)致反應(yīng)容器的腐蝕和變質(zhì)。另一個不足是，在工業(yè)生產(chǎn)工藝中使用銠極其昂貴。
H.Plieninger和G.Werst在Chem.Ber.88.p.1956-1961(1955)中提到由腈制備醛。利用氨基脲作為起始物，反應(yīng)條件包括相對大量的阮內(nèi)鎳催化劑和較高的氫氣壓。所得產(chǎn)率較差。與Plieninger等人的方法相反，本發(fā)明利用環(huán)狀卡巴脲作為起始物、較少量的催化劑和較低的氫氣壓。
現(xiàn)在需要一種更經(jīng)濟且生態(tài)上可接受的方法。已知方法的缺點包括選擇性低、產(chǎn)率差及腐蝕生產(chǎn)容器。
現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)，可以高產(chǎn)率、高選擇性及在溫和條件下進行氨基三嗪酮即4-氨基-6-烷基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪和3-氰基吡啶的單爐反應(yīng)而直接制備6-烷基-4-(吡啶-3-基-亞甲氨基)-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮。由于不存在中間體的分離，從而避免了吡啶-3-醛所遇到的操作困難，并且也避免了便用昂貴的銠。另外也意外發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所選擇的條件使得無論是起始化合物還是終產(chǎn)物均不被進一步氫化。
與美國專利2,798,077相比，本發(fā)明的反應(yīng)優(yōu)選性尤其出人意外。例如，在US2,798,077中，敘述了一種在甲基胺和阮內(nèi)鎳存在下氫化3-氰基吡啶產(chǎn)生甲基-(β-吡啶甲基)-胺和β-吡啶甲基胺的方法。
本發(fā)明的目的是提供一種制備式I6-烷基-4-(吡啶-3-基-亞甲氨基)-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3 (2H)-酮的方法。 其中R為甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、正-或叔-丁基，它是將式II的氨基三嗪酮 或式IIa的其相應(yīng)鹽酸鹽 其中R的定義同式I，與式III3-氰基吡啶反應(yīng)， 其中該反應(yīng)是在催化加氫條件下，在阮內(nèi)鎳催化劑存在下在水溶性醇介質(zhì)中進行，并且是在溫度為0-70℃、PH為2-7及存在C1-C6羧酸條件下進行，其中氫氣壓力為0.1-10巴。
R優(yōu)選為甲基或乙基。
合適的C1-C6羧酸是例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸或己酸，優(yōu)選乙酸。也可在反應(yīng)一開始就使用該羧酸的堿鹽，優(yōu)選鈉鹽。
反應(yīng)過程中形成羧酸的銨鹽，它作為緩沖系統(tǒng)。
反應(yīng)優(yōu)選在10-50℃進行，更優(yōu)選10-30℃，最優(yōu)選室溫。
氫壓優(yōu)選為0.1-5巴，更優(yōu)選為0.1-1巴。
溶劑介質(zhì)可包括水、醇(如甲醇、乙醇、正-或異-丙醇)或這些醇在水中的混合物。合適的醇含量為50-90％，優(yōu)選70-90％，尤其優(yōu)選是80∶20甲醇∶水介質(zhì)。
為使氨基三嗪酮反應(yīng)完全，氰基吡啶比氨基三嗪酮過量10-40％比較合適，優(yōu)選過量20-40％，最優(yōu)選過量20-30％。
催化劑濃度相對于氰基吡啶優(yōu)選為5-7wt％。
PH緩沖液可另外包括羧酸(如甲酸、乙酸、丙酸或丁酸)、堿金屬或堿土金屬的乙酸鹽和氨。也可使用溶于水中的氧化物，如氧化鎂、氧化鈣或二氧化碳。優(yōu)選乙酸/乙酸鈉緩沖液。
PH值優(yōu)選在3.5-6之間。
水溶性醇中式II或式IIa及III化合物的濃度優(yōu)選為20-50wt％，更優(yōu)選30-50wt％。
本發(fā)明起始化合物可從市場上買到或可通過已知方法合成。例如，已公開的歐洲專利甲請EP-A-0433218中公開了氨基三嗪衍生物(包括式II化合物)的制備方法。
優(yōu)選就地制備起始化合物II或IIa。
在實施本發(fā)明時，式I化合物，如6-甲基-4-(吡啶-3-基-亞甲氨基)-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮是通過在耐壓容器(如高壓釜)中及在存在水溶性醇介質(zhì)、PH緩沖液、阮內(nèi)鎳催化劑、氫氣環(huán)境及室溫等條件下將式II氨基三嗪酮或其式IIa的氯化氫等價物與3-氰基吡啶結(jié)合而制得。通過氫吸收測得的反應(yīng)時間一般為3-6小時。催化氫化完成后，過濾反應(yīng)混合物，并根據(jù)需要溫?zé)岷螅蛛x阮內(nèi)鎳，通過已知方法分離晶狀標(biāo)題化合物。
本發(fā)明方法的優(yōu)點如下i)得到高反應(yīng)選擇性，導(dǎo)致終產(chǎn)物更純；ii)得到高產(chǎn)率，例如在優(yōu)化條件下高于98％；iii)避免使用醛；IV)使用低的氫壓；V)對容器腐蝕可忽略不計；VI)得到很高的反應(yīng)物轉(zhuǎn)化；VII)使用低廉催化劑，它經(jīng)受較低的催化腐蝕；VIII)具有很低的終產(chǎn)物金屬污染；ix)該方法在單一反應(yīng)容器中進行。
以下實施例說明了本發(fā)明的方法。實施例1由氨基三嗪酮制備6-甲基-4-(吡啶-3-亞甲基氨基)-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮將含有0.5mol氨基三嗪酮的400g氨基三嗪酮4-氨基-6-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪的水溶性懸浮液的等份試樣與170g甲醇和40g水一起加到高壓釜中。加入65g3-氰基吡啶和30g乙酸，然后加入7.6g濕的阮內(nèi)鎳(鎳含量～60％)，于室溫及1巴恒定氫氣壓力下氫化。氫氣吸收完全后，用480g甲醇的100g水終止反應(yīng)。加熱至70℃后經(jīng)過濾分離催化劑。反應(yīng)容器先后用150g甲醇和150g水漂洗。向冷卻濾液中加入300g水，并利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸掉甲醇。濾出沉淀的標(biāo)題化合物，并用水洗滌。干燥后得到102.1g標(biāo)題化合物(mp230-234℃)，純度(HPLC)為98.3％，產(chǎn)率為92.5％。實施例2由氨基三嗪酮鹽酸鹽制備6-甲基-4-(吡啶-3-基-亞甲氨基)-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮于室溫下，將9.5g3-氰基吡啶和11.6g氨基三嗪酮鹽酸鹽與由40.6g甲醇和9.8g水組成的甲醇溶液在高壓釜中混合。向該懸浮液中加入6.3g無水乙酸鈉。輕微攪拌后PH值為約5。向懸浮液中加入1.1g阮內(nèi)鎳(鎳含量～60％)水溶液，通過向高壓釜中填充氫氣至1巴壓力開始氫化。室溫下4小時后反應(yīng)完畢，然后向反應(yīng)混合物中加入79g甲醇和20g水。加熱反應(yīng)混合物至70℃，并濾掉催化劑。向冷卻濾液中加入70ml水，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸掉甲醇。過濾沉淀的標(biāo)題化合物，并水洗。干燥后得到15.3g標(biāo)題化合物(mp230-234℃)，通過HPLC測得純度為98.6％，產(chǎn)率為98.6％。從催化劑中損失的鎳為8.6mg，相當(dāng)于約1.3％的鎳含量。
權(quán)利要求
1.制備式I6-烷基-4-(吡啶-3-基-亞甲氨基)-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮的方法 其中R為甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基或正-或叔-丁基，它是將式II氨基三嗪酮，4-氨基-6-烷基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4三嗪 或其對應(yīng)的式IIa鹽酸鹽 其中R的定義同式I，與式III3-氰基吡啶反應(yīng)， 其中該反應(yīng)是在催化加氫條件下在阮內(nèi)鎳催化劑的水溶性介質(zhì)或水溶性醇介質(zhì)中進行，溫度為0-70℃，PH為2-7，并存在C1-C6羧酸或C1-C6羧酸堿金屬鹽或二種均存在，氫氣壓力為0.1-10巴。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中C1-C6羧酸為乙酸，C1-C6羧酸堿金屬為乙酸鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R為甲基或乙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，反應(yīng)在10-50℃進行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中氫氣壓力為0.1-5巴。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中溶劑包括水/醇混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中溶劑介質(zhì)為80∶20甲醇∶水混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所使用的3-氰基吡啶相對于氨基三嗪酮過量10-40％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中催化劑濃度相對于氰基吡啶為5-7wt％。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中PH緩沖液是乙酸/乙酸鈉混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中PH為3.5-6。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式II或式IIa及III化合物在水溶性介質(zhì)或水溶性醇介質(zhì)中的濃度為20-50wt％。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種通過將4-氨基-6-烷基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪與3-氰基吡啶反應(yīng)制備6-烷基-4-(吡啶-3-基-亞甲氨基)-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮的方法。
文檔編號C07D401/12GK1124736SQ9410254
公開日1996年6月19日 申請日期1994年3月1日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月2日
發(fā)明者T·皮特納, U·西格里斯特, H·肖茲派斯基 申請人:希巴-蓋吉股份公司