專利名稱：制備亞芐基衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的制備亞芐基衍生物的方法，所述亞芐基衍生物能夠抑制PGE2、LTB4和IL-1的產(chǎn)生，并且適于用作極好的非甾類抗炎劑。
已知下列通式Ⅲ表示的亞芐基衍生物包括許多可藥用的化合物 其中R1和R2各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基或鹵素;Y是SO2，SO或CO;-A-是被任選取代的低級(jí)亞烷基;-B-是-CH2-或-O-;或者-A-和-B-一起可以形成被任選取代的亞苯基或被任選取代的低級(jí)亞烯基;并且R是氫，被任選取代的低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，被任選取代的芳基，被任選取代的芳烷基，被任選取代的芳烷氧基，雜環(huán)或N保護(hù)基。例如，已經(jīng)提出其中-A-是-CH2CH2-、-B-是-O-、Y是CO、R是-CH3并且R1和R2都是叔丁基的式Ⅲ化合物可用作抗炎劑，該抗炎劑具有低致潰瘍可能性。Sung J.L.等人，Drugs of the Future17(1)12-14(1992);和S.Wong等人，Agents Actions 37∶90-98(1992)。也已發(fā)現(xiàn)一類式Ⅲ亞芐基衍生物能夠在體外抑制PGE2、LTB4和IL-1的產(chǎn)生，可防止伴有體內(nèi)輕度胃粘膜損傷的水腫，并且可以是極好的非甾類抗炎劑。這些內(nèi)容公開(kāi)于歐洲專利申請(qǐng)93308369.3(公開(kāi)號(hào)595546)中，該專利申請(qǐng)相應(yīng)于USP申請(qǐng)08/142，146。
這些式Ⅲ的亞芐基衍生物可以按常規(guī)方法制備，例如按下列反應(yīng)式制備 在上述反應(yīng)式中，R如上所定義，并且R3是與美國(guó)專利申請(qǐng)08/142，146相應(yīng)的歐洲專利申請(qǐng)93308369.3(公開(kāi)號(hào)595546)中的羥基保護(hù)基。因此，在醇醛縮合反應(yīng)條件下，將羥基被保護(hù)的3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛4與γ-磺內(nèi)酰胺衍生物2反應(yīng)，得到醇醛加成化合物5。當(dāng)化合物5在酸存在下脫保護(hù)并脫水時(shí)，得到目標(biāo)亞芐基衍生物3′，為(E)和(Z)形式的立體異構(gòu)體的混合物，當(dāng)需要給定的異構(gòu)體時(shí)，隨后將其拆分。例如，當(dāng)對(duì)其中R是-CH3的式3′化合物(5-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-2-甲基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物)進(jìn)行試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)其對(duì)PGE2產(chǎn)生(在大鼠滑膜細(xì)胞中)、對(duì)LTB4產(chǎn)生(在大鼠腹細(xì)胞中)或者對(duì)IL-1產(chǎn)生(在LPS刺激下，在THP-1細(xì)胞中)的抑制活性時(shí)，顯示了下列不同的活性。
PGE LTB4L-1(大鼠 SVC) (大鼠 PEC) (THP-1) IC50(μM)
(E)＜0.001 2.8 21(Z)＜0.001 1.8 29然而，分離式Ⅲ所示化合物的異構(gòu)體是困難的，并且需要復(fù)雜的方法，這就妨礙了目標(biāo)亞芐基衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)。因此，需要一種新的制備化合物Ⅲ、特別是其異構(gòu)體的方法(該方法是立體選擇性的，并且可用于工業(yè)生產(chǎn))，以促進(jìn)醫(yī)療用藥(如非甾類抗炎劑)的開(kāi)發(fā)。
為了建立選擇性制備所需的式Ⅲ化合物異構(gòu)體的方法，本發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)行了深入的研究，并且發(fā)現(xiàn)在堿存在下通過(guò)使醌的甲基化物與含氮雜環(huán)化合物反應(yīng)，可以以高產(chǎn)率制備高純度的目標(biāo)立體異構(gòu)體。
因此，本發(fā)明提供一種制備式Ⅲ的亞芐基衍生物的方法，該方法包括在堿存在下，將式Ⅰ化合物與式Ⅱ化合物反應(yīng)
其中R1和R2各自獨(dú)立為低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基或鹵素;X是低級(jí)烷氧基或鹵素， 其中Y是SO2，SO或CO;-A-是被任選取代的低級(jí)亞烷基;-B-是-CH2-或-O-;或者-A-和-B-一起可以形成被任選取代的亞苯基或被任選取代的低級(jí)亞烯基;并且R是氫，被任選取代的低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，被任選取代的芳基，被任選取代的芳烷基，被任選取代的芳烷氧基，雜環(huán)或N-保護(hù)基。
按照本發(fā)明方法，通過(guò)用陰離子(通過(guò)用堿(如有機(jī)鋰化合物)處理式Ⅱ的雜環(huán)化合物制備)處理被離去基團(tuán)X取代的式Ⅰ的醌的甲基化物(即4-亞甲基-2，5-環(huán)己二烯酮衍生物)可以以立體選擇的方式獲得所需的式Ⅲ的藥物活性亞芐基衍生物。
針對(duì)本文所公開(kāi)的和所要求的本發(fā)明目的，對(duì)下列術(shù)語(yǔ)定義如下。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指直鏈或支鏈C1-C8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、新己基、異己基、仲己基、叔己基、庚基和辛基。優(yōu)選的低級(jí)烷基是直鏈或支鏈C1-C4烷基，最優(yōu)選的是甲基或乙基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”是指1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、新己氧基、異己氧基、仲己氧基和叔己氧基。優(yōu)選的低級(jí)烷氧基是C1-C3烷氧基，最優(yōu)選的是甲氧基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴和磺，優(yōu)選氯。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)亞烷基”是指由C1-C5、優(yōu)選C1-C4直鏈烷烴兩端的碳原子各去掉一個(gè)氫原子形成的基團(tuán)。有用的和優(yōu)選的低級(jí)亞烷基的例子是亞甲基、亞乙基和亞丙基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)亞烯基”是指由C2-C5、優(yōu)選C2-C4直鏈烯烴兩端的碳原子各去掉一個(gè)氫原子形成的基團(tuán)。有用的和優(yōu)選的低級(jí)亞烯基的例子是亞乙烯基、亞丙烯基和亞丁烯基等。
在“被任選取代的亞苯基”定義中的取代基的例子包括鹵素、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基等。
在“被任選取代的亞烷基”定義中的取代基的例子包括低級(jí)烷基、羥烷基、烷氧烷基、低級(jí)烷氧基、羥基和苯基等。苯基可以帶有一個(gè)或多個(gè)取代基。
在“被任選取代的亞烯基”定義中的取代基的例子包括低級(jí)烷基、羥烷基、烷氧烷基、低級(jí)烷氧基和苯基等。苯基可以帶有一個(gè)或多個(gè)取代基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”是指含有1-4個(gè)選自硫、氮和氧的雜原子的環(huán)基，例如吡啶基、糠基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基，噁唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基和四唑基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。優(yōu)選C3-C5環(huán)烷基，特別優(yōu)選環(huán)丙基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”是指苯基或萘基。正如術(shù)語(yǔ)“被任選取代的芳基”所定義的，芳基可以具有一個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基選自鹵素、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、硝基和三氟甲基。被任選取代的芳基的例子包括苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二硝基苯基、1-萘基和2-萘基。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”是指通過(guò)用芳基取代如上所定義的低級(jí)烷基形成的基團(tuán)，所述芳基可以被一個(gè)或多個(gè)與“被任選取代的芳基”定義中所述那些取代基類似的取代基取代。被任選取代的芳烷基的例子包括芐基、4-氯芐基、4-甲氧基芐基、4-甲基芐氧基、3，4-二氯芐基、3，4-二甲氧基芐基、4-硝基芐基、2-苯基乙基、2-(4-氯苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、1-萘甲基和2-萘甲基，優(yōu)選芐基。
術(shù)語(yǔ)“芳烷氧基”是指通過(guò)用芳基取代如上所定義的低級(jí)烷氧基形成的基團(tuán)，所述芳基可以被一個(gè)或多個(gè)與“被任選取代的芳基”定義中所述那些取代基類似的取代基取代。被任選取代的芳烷氧基的例子包括芐氧基、4-氯芐氧基、4-甲氧基芐氧基、4-甲基芐氧基、3，4-二氯芐氧基、3，4-二甲氧基芐氧基、4-硝基芐氧基、2-苯基乙氧基、2-(4-氯苯基)乙氧基、2-(4-甲氧基苯基)乙氧基、1-萘甲氧基和2-萘甲氧基，優(yōu)選芐氧基。
在“取代的低級(jí)烷基”定義中的取代基的例子包括鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷氨基和二低級(jí)烷基氨基等。
適用于本發(fā)明方法的N保護(hù)基可以選自本領(lǐng)域常規(guī)使用的那些基團(tuán)，例如叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、4-硝基芐基、三甲基甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基和二苯基叔丁基甲硅烷基等。
可用于本發(fā)明的堿是有機(jī)鋰化合物，如正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰、二異丙基氨化鋰(LDA)和二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(LiHMDS)等。優(yōu)選LDA和LiHMDS。
盡管可以使用任何起始化合物Ⅰ和Ⅱ?qū)嵤┍景l(fā)明方法，但是某些化合物是優(yōu)選的，例如其中X是低級(jí)烷氧基、特別是甲氧基的化合物Ⅰ和其中Y是SO2的化合物Ⅱ。待制備的最優(yōu)選的化合物是(E)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-2-乙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物。
下面將采用某些化合物詳細(xì)解釋本發(fā)明方法，以便于理解。這些化合物僅用于說(shuō)明目的，本領(lǐng)域的普通專業(yè)人員可以容易地預(yù)期，按照本發(fā)明通過(guò)選擇合適的原料可以制備任何式Ⅲ化合物。

按照本領(lǐng)域任何已知的方法可以制備原料-醌的甲基化物1(即4-取代的亞甲基-2，6-二叔丁基-2，5-環(huán)己二烯-1-酮(化合物1)。例如，如上述反應(yīng)式所示，分別按照美國(guó)專利5093363(相應(yīng)于EP414206)和J.Org.Chem.35，3714-3717(1970)所述方法，可以制備其中X是鹵素的式Ⅰ化合物和其中X是低級(jí)烷氧基的式Ⅰ化合物。
在三乙胺存在下，通過(guò)用甲磺酰氯處理3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛6，可以得到化合物1a(4-氯亞甲基-2，6-二叔丁基-2，5-環(huán)己二烯-1-酮)。
通過(guò)以常規(guī)方式將化合物6轉(zhuǎn)化成縮醛化合物7，并加熱所得的化合物7，可以容易地得到其中R4分別是甲基和乙基的化合物1b和1c。
步驟2化合物Ⅰ與Ⅱ的反應(yīng)
在反應(yīng)前，用堿、特別是用有機(jī)鋰化合物處理化合物(2)，以產(chǎn)生陰離子?？捎糜诒景l(fā)明方法的有機(jī)鋰化合物的例子包括有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域常用的那些有機(jī)鋰化合物，例如正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰、二異丙基氨化鋰(LDA)和二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(LiHMDS)等。在選自醚溶劑(如乙醚、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷和二噁烷等)、烴溶劑(如正己烷、苯和甲苯等)或其混合物的溶劑中，在六甲基磷酰胺(HMPA)和四甲基乙二胺等存在下進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選僅在THF溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。
在約-100℃至50℃、優(yōu)選在-70℃至0℃，將約0.1-2當(dāng)量、優(yōu)選0.5-1當(dāng)量步驟1制備的醌的甲基化物(例如化合物1a-c)與如上制備的化合物2的陰離子反應(yīng)，直到反應(yīng)完全。所得產(chǎn)物用合適的酸處理，得到所需的化合物3?？墒褂玫乃岬睦影o(wú)機(jī)酸(如鹽酸)和有機(jī)酸(如對(duì)甲苯磺酸)。
下列實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
制備14-氯亞甲基-2，6-二叔丁基-2，5-環(huán)己二烯-1-酮(1a)的制備 向3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛(6)(7.02g，30mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液中滴加三乙胺(8.36ml，60mmol)。加入甲磺酰氯(4.7ml，60mmol)后，將該混合物加熱回流5小時(shí)。將所得反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物(1a)(8.156g)，該粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。
NMR(CDCl3)δppm1.28(9H，s)，1.32(9H，s)，6.81(1H，d，J＝2.4Hz)，7.42(1H，d，J＝2.4Hz)。
制備22，6-二叔丁基-4-甲氧基亞甲基-2，5-環(huán)己二烯-1-酮(1b)的制備 向無(wú)水二甲苯(60ml)中相繼加入化合物(6)(23.4g，0.1mol)、原甲酸乙酯(60ml)和無(wú)水甲醇(60ml)。加入氯化銨(2g)后，將該混合物加熱回流1小時(shí)。在常壓下濃縮所得反應(yīng)混合物，以蒸去約150ml溶劑。加入無(wú)水二甲苯(200ml)使殘余物冷卻至室溫，經(jīng)棉花塞過(guò)濾除去氯化銨。在裝有4A分子篩的Dean-Stark裝置中將濾液加熱回流24小時(shí)，并減壓濃縮，得到棕色晶狀殘余物。將殘余物用石油醚和揮發(fā)油的混合物重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物(1b)(20.32g，82%)。M.p.137-139℃。NMR(D6-丙酮)δppm1.61(9H，s)，1.64(9H，s)，4.43(3H，s)，3.68(1H，d，J＝2.2Hz)，7.76-7.82(2H，m)。
制備32，6-二叔丁基-4-乙氧基亞甲基-2，5-環(huán)己二烯-1-酮(1c)的制備將化合物(6)(23.4g，0.1mol)、原甲酸乙酯(60ml)、無(wú)水甲醇(60ml)和氯化銨(2g)在無(wú)水二甲苯(60ml)中反應(yīng)，采用與制備2中所述相似的方法處理所得反應(yīng)混合物，得到目標(biāo)化合物(1c)(22.01g，84%)。M.p.114-117℃。NMR(D6-丙酮)δppm1.61(9H，s)，1.64(9H，s)，1.75(3H，t，J＝7.0Hz)，4.69(2H，q，J＝7.0Hz)，3.68(1H，d，J＝2.2Hz)，7.76-7.82(2H，m)。
實(shí)施例1用方法(A)制備(E)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-2-乙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(3a)
通過(guò)在攪拌和冰冷卻下、在20分鐘內(nèi)向正丁基鋰的正己烷溶液(1.68M，39ml，66mmol)中滴加二異丙胺(10.58ml，73mmol)，然后再攪拌15分鐘，制備二異丙基氨化鋰(下文稱為L(zhǎng)DA)溶液。將LDA溶液冷卻至-78℃，并與THF(60ml)和六甲基磷酰胺(下文稱為HMPA)(12ml)合并。在-70至-65℃下，向所得溶液中滴加N-乙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(2a)(4.47g，30mmol)的THF(30ml)溶液，并在-70℃將該混合物攪拌30分鐘，在-70至-65℃下，向反應(yīng)混合物中滴加上述制備1中所制備的4-氯亞甲基-2，6-二叔丁基-2，5-環(huán)己二烯-1-酮(1a)粗品(30mmol)的THF(30ml)溶液。在-70℃攪拌30分鐘、然后在室溫下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入含有2N HCl的冰冷卻水(40ml)中，并用乙酸乙酯(350ml)(x2)萃取。將乙酸乙酯溶液用水(50ml)(x3)和飽和鹽水(50ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物(12.73g)溶于甲苯(150ml)中。向該溶液中加入對(duì)甲苯磺酸(p-TsOH)水合物(1.87g，9.8mmol)，并將混合物加熱回流30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入稀的碳酸氫鈉水溶液(100ml)中，并用乙酸乙酯(300ml)萃取。將有機(jī)層用水(150ml)洗滌，然后用飽和鹽水(150ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物在硅膠上用柱色譜法純化(用甲苯/乙酸乙酯(2∶1)洗脫)，并用二氯甲烷/二異丙醚重結(jié)晶，得到1.86g(17%)目標(biāo)化合物(3a)。M.p.135-137℃。
NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(18H，s)，3.07-3.19(4H，m)，3.28(2H，q，J＝7.2Hz)，5.50(1H，s)，7.24-7.26(3H，m)。
元素分析(C20H31NO3S)計(jì)算值C，65.71;H，8.55;N，3.83;S，8.77實(shí)測(cè)值C，65.65;H，8.43;N，3.85;S，8.78.
實(shí)施例2用方法(B)和(C)制備化合物(3a)
(1)方法(B)通過(guò)在攪拌和冰冷卻下、用20分鐘向正丁基鋰的正己烷溶液(1.60M，125ml，0.2mol)中滴加二異丙胺(29.72ml，0.21mol)，然后再攪拌15分鐘，制備LDA溶液。將LDA溶液冷卻至-78℃，并與THF(320ml)合并。在-70至-65℃下，向所得溶液中滴加N-乙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(2a)(29.84g，0.2mol)的THF(60ml)溶液。在-70℃攪拌30分鐘后，在-70至-65℃下，向該反應(yīng)混合物中滴加上述制備2中所制備的2，6-二叔丁基-4-甲氧基亞甲基-2，5-環(huán)己二烯-1-酮(1b)(24.8g，0.1mol)的THF(60ml)溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?30℃并攪拌2.5小時(shí)，將其倒入含有2N HCl的冰冷卻水(226ml)中并用乙酸乙酯(500ml)(x2)萃取。將有機(jī)層用水(200ml)和飽和鹽水(200ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物(48.77g)用二氯甲烷/二異丙醚重結(jié)晶，得到30.2g(83%)目標(biāo)化合物(3a)。
(2)方法(C)這里所采用的方法基本上與上述方法(B)中所述的相同，不同的是用二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(LiHMDS)代替LDA。
在攪拌和冰冷卻下，向化合物(2a)(7.625g，51.1mmol)的THF(50ml)溶液中滴加LiHMDS(1.0M THF溶液)(56.2ml，56.2mmol)溶液，并將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。在攪拌和冷卻至-55至-48℃下，向該反應(yīng)混合物中滴加上述制備2中所制備的化合物(1b)(6.35g，25.5mmol)的THF(60ml)溶液。在約1小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)混合物漸漸地溫?zé)嶂潦覝?。反?yīng)完全后，采用與上述(1)中所述相似的方法處理反應(yīng)產(chǎn)物，得到目標(biāo)化合物(3a)(5.0g，54%)。
實(shí)施例3用方法(D)制備化合物(3a) 通過(guò)在攪拌和冰冷卻下，用20分鐘向正丁基鋰的正己烷溶液(1.60M，30ml，50mmol)中滴加二異丙胺(7.43ml，52.5mmol)，然后再攪拌15分鐘，制備LDA溶液。將LDA溶液冷卻至-78℃，并與THF(80ml)合并，在-70至-65℃下，向所得溶液中滴加化合物(2a)(7.46g，50mmol)的THF(15ml)溶液，并在-70℃攪拌30分鐘。在-70至-65℃下，向該反應(yīng)混合物中滴加上述制備3中所制備的2，6-二叔丁基-4-乙氧基亞甲基-2，5-環(huán)己二烯-1-酮(1c)(6.56g，25mmol)的THF(15ml)溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?30℃，攪拌4.0小時(shí)，倒入含1N HCl的冰冷卻水(130ml)中，并用乙酸乙酯(300ml)(x2)萃取。將有機(jī)層用水(100ml)和飽和鹽水(200ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用二氯甲烷/二異丙醚重結(jié)晶，得到6.01g(66%)目標(biāo)化合物(3a)。
實(shí)施例4(E)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-2-甲基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(3b)的制備 通過(guò)在攪拌和冰冷卻下用20分鐘向正丁基鋰的正己烷溶液(1.60M，39ml，66mmol)中滴加二異丙胺(9.34ml，72mmol)，然后再攪拌15分鐘，制備LDA溶液。將LDA溶液冷卻至-78℃，并與THF(160ml)合并。在-70至-65℃下，向所得溶液中滴加N-甲基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(2b)(8.96g，60mmol)的THF(40ml)溶液，并在-70℃攪拌該混合物30分鐘。在-70至-65℃下，向該反應(yīng)混合物中滴加在上述制備2中所制備的化合物(1b)(7.45g，30mmol)的THF(40ml)溶液。在-70℃攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入含1N HCl的冰冷卻水(170ml)中，并用乙酸乙酯(300ml)(x2)萃取。將有機(jī)層用水(200ml)和飽和鹽水(200ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物(17.8g)溶于甲苯(350ml)中。向該溶液中加入對(duì)甲苯磺酸(p-TsOH)水合物(3.70g，19.5mmol)，并將該混合物在125℃加熱回流30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)中，并用乙酸乙酯(150ml)萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)、水(100ml)和飽和鹽水(100ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用二氯甲烷/二異丙醚重結(jié)晶，得到7.31g(69%)目標(biāo)化合物(3b)。M.p.168-170℃。
NMR(CDCl3)δppm1.45(18H，s)，2.76(3H，s)，3.07-3.18(2H，m)，3.20-3.32(2H，m)，5.51(1H，s)，7.23-7.29(3H，m).
元素分析(C19H29NO3S)計(jì)算值C，65.71;H，8.55;N，3.83;S，8.77實(shí)測(cè)值C，65.65;H，8.43;N，3.85;S，8.78.
實(shí)施例52-環(huán)丙基-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(3c)的制備
按照上述實(shí)施例2(1)所述方法，通過(guò)下列步驟制得目標(biāo)化合物(3c)由正丁基鋰的正己烷溶液(1.60M，12.5ml，20mmol)和二異丙胺(2.97ml，21mmol)制備LDA溶液，向LDA溶液中加入THF(20ml)，將所得混合物與N-環(huán)丙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(2c)(3.22g，20mmol)的THF(10ml)溶液反應(yīng)，然后與化合物(1b)(2.48g，10mmol)的THF(10ml)溶液反應(yīng)，并采用與上述相同的方法處理所得反應(yīng)混合物。產(chǎn)量2.57g(68%);M.p.202-204℃。
NMR(CDCl3)δppm0.68-0.90(4H，m)，1.44(18H，s)，2.28-2.40(1H，m)，3.08(2H，dt，J＝2.6，6.7Hz)，3.36(2H，t，J＝6.7Hz)，5.51(1H，s)，7.20-7.25(3H，m).
元素分析(C21H31NO3S)計(jì)算值C，66.81;H，8.28;N，3.71;S，8.49實(shí)測(cè)值C，66.76;H，8.03;N，3.72;S，8.41.
實(shí)施例65-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-2-甲氧基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(3d)的制備 按照上述實(shí)施例2(1)所述方法，通過(guò)下列步驟制得目標(biāo)化合物(3d)由正丁基鋰的正己烷溶液(1.60M，12.5ml，20mmol)和二異丙胺(2.97ml，21mmol)制備LDA溶液，向LDA溶液中加入THF(20ml)，將所得混合物與N-甲氧基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(2d)(2.48g，20mmol)的THF(10ml)溶液反應(yīng)，然后與化合物(1b)(2.48g，10mmol)的THF(10ml)溶液反應(yīng)，并采用與上述相同的方法處理所得反應(yīng)混合物。產(chǎn)量2.46g(67%);M.p.166-168℃。
NMR(CDCl3)δppm1.45(18H，s)，3.11(2H，dt，J＝2.8，7.0Hz)，3.66(2H，t，J＝7Hz)，3.81(3H，s)，5.55(1H，s)，7.25-7.35(3H，m).
元素分析(C19H29NO4S)計(jì)算值C，62.10;H，7.95;N，3.81;S，8.72實(shí)測(cè)值C，61.90;H，7.88;N，3.91;S，8.67.
實(shí)施例7(E)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-2-苯基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(3e)的制備 按照上述實(shí)施例2(1)所述方法，通過(guò)下列步驟制得目標(biāo)化合物(3e)由正丁基鋰的正己烷溶液(1.60M，12.5ml，20mmol)和二異丙胺(2.97ml，21mmol)制備LDA溶液，向LDA溶液中加入THF(20ml)，將所得混合物與N-苯基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(2e)(3.95g，20mmol)的THF(10ml)溶液反應(yīng)，然后與化合物(1b)(2.48g，10mmol)的THF(10ml)溶液反應(yīng)，并采用與上述相同的方法處理所得反應(yīng)混合物。產(chǎn)量2.27g(55%);M.p.195-196℃。
NMR(CDCl3)δppm1.47(18H，s)，3.31(2H，d，t，J＝2.6，6.6Hz)，3.80(2H，t，J＝6.6Hz)，5.54(1H，s)，7.17-7.26(3H，m).
元素分析(C24H31NO3S)計(jì)算值C，69.70;H，7.56;N，3.39;S，7.75實(shí)測(cè)值C，69.68;H，7.47;N，3.32;S，7.71.
實(shí)施例8(E)-4-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-2-甲基-3，4，5，6-四氫-1，2-噁嗪-3-酮(3f)的制備 按照上述實(shí)施例2(1)所述方法，由正丁基鋰的正己烷溶液(1.63M，174ml，283.6mmol)和二異丙胺(37.8ml，283.5mmol)制備LDA溶液，在攪拌和冷卻至-55至-50℃下，向LDA溶液中相繼滴加化合物(1b)(31.1g，270mmol)的THF(200ml)溶液和化合物(4a)(26.8g，108mmol)的THF(300ml)溶液，并在約1.5小時(shí)內(nèi)將所得反應(yīng)混合物漸漸溫?zé)嶂潦覝?。將該反?yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液(1.21)處理，并用乙酸乙酯(1.21)萃取。將乙酸乙酯萃取液用水(1l)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓蒸餾除去溶劑。在硅膠上對(duì)殘余物進(jìn)行色譜法純化。從用正己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脫的級(jí)分得到目標(biāo)化合物(3f)，該化合物在Drugs of the Future17(1)12-14(1992)中是已知化合物。產(chǎn)量15.19g(42%);M.p.174-176℃。
IR(KBR)cm-13223，1642，1574，1437，1194.
NMR(CDCl3)δppm1.45(18H，s，2 xtBu)，3.04(2H，dt，J＝2.2，6.0Hz，CH2)，3.35(3H，s，CH3)，4.20(2H，t，J＝6.0Hz，CH2)，5.45(1H，s，OH)，7.32(2H，s，2ü~ArH)，7.76(1H，t，J＝2.2Hz，CH).
元素分析(C20H29NO3)計(jì)算值C，72.47;H，8.82;N，4.23實(shí)測(cè)值C，72.43;H，8.86;N，4.29.
實(shí)施例9(E)-6-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-2-甲基-4，5-二氫-6H-1，3，2-硫雜噁嗪-1，1-二氧化物(3g)的制備
按照上述實(shí)施例2(1)所述方法，由正丁基鋰的正己烷溶液(1.60M，2.5ml，20mmol)和二異丙胺(2.97ml，21mmol)制備LDA溶液，向其中加入THF(20ml)，并將所得溶液相繼與化合物(4b)(3.03g，20mmol)的THF(10ml)溶液和化合物(1b)(2.48g，10mmol)的THF(10ml)溶液反應(yīng)。采用與上述相似的方法處理所得反應(yīng)混合物，得到目標(biāo)化合物(3g)。產(chǎn)量2.31g(63%);M.p.215-216.5℃。
NMR(CDCl3)δppm1.44(18H，s，2 x But)，3.00(3H，s，CH3)，3.26-3.32(2H，m，CH2)，4.12-4.17(2H，m，CH2)，5.49(1H，s，OH)，7.15(2H，s，Ar-H)，7.55(1H，寬峰，CH).
元素分析(C19H29NO4S)計(jì)算值C，62.10;H，7.95;N，3.81;S，8.72實(shí)測(cè)值C，62.03;H，7.91;N，3.92;S，8.51.
實(shí)施例10(E)-5-(3，4-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-2-(4-甲氧基芐基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(3h)的制備 按照上述實(shí)施例2(1)所述方法，由正丁基鋰的正己烷溶液(1.60M，81ml，0.130mmol)和二異丙胺(18.5ml，0.132mmol)制備LDA溶液，向其中加入THF(80ml)，并將所得溶液相繼與化合物(2f)(28.98g，0.120mmol)的THF(120ml)溶液和化合物(1b)(15g，60mmol)的THF(120ml)溶液反應(yīng)。采用與上述相似的方法處理所得反應(yīng)混合物，得到目標(biāo)化合物(3h)。產(chǎn)量25.55g(93%);M.p.189-192℃。
NMR(CDCl3)δppm1.44(18H，s，2 x But)，3.03-3.18(4H，m，2 x CH2)，3.81(3H，s，OMe)，4.16(2H，s，CH2)，5.50(1H，s，OH)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz，2 x Ar-H)，7.24-7.27(5H，m，4 x Ar-H+CH).
元素分析(C26H35NO4S)計(jì)算值C，68.24;H，7.71;N，3.06;S，7.01實(shí)測(cè)值C，68.08;H，7.70;N，3.08;S，6.96.
如上所述，本發(fā)明提供了以高產(chǎn)率有效地和立體選擇性地制備式Ⅲ亞芐基衍生物的方法(該亞芐基衍生物包括可藥用的化合物，例如非甾類抗炎劑)，從而提供了其可利用的工業(yè)生產(chǎn)方法并有助于改進(jìn)醫(yī)療用藥的研究與開(kāi)發(fā)。
權(quán)利要求
1.一種制備式Ⅲ化合物的方法 其中R1和R2各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基或鹵素；Y是SO2，SO或CO；-A-是被任選取代的低級(jí)亞烷基；-B-是-CH2或-O-；或者-A-和-B-一起可以形成被任選取代的亞苯基或被任選取代的低級(jí)亞烯基；并且R是氫，被任選取代的低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，被任選取代的芳基，被任選取代的芳烷基，被任選取代的芳烷氧基，雜環(huán)或N保護(hù)基，該方法包括在堿存在下，將式Ⅰ化合物與式Ⅱ化合物反應(yīng) 其中R1和R2如上所定義，X是低級(jí)烷氧基或鹵素， 其中Y、-A-、-B-和R如上所定義。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中X是低級(jí)烷氧基。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中X是甲氧基。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中Y是SO2。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的堿是有機(jī)鋰化合物。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的堿是二異丙基氨化鋰或二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰。
全文摘要
一種選擇性制備特定的式III的立體異構(gòu)的亞芐基衍生物的方法，其中各取代基和符號(hào)均如說(shuō)明書中所定義。
文檔編號(hào)C07D275/02GK1099751SQ9410593
公開(kāi)日1995年3月8日 申請(qǐng)日期1994年5月26日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月26日
發(fā)明者芳賀展弘, 稻垣雅尚, 松本佐市, 鎌田進(jìn) 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社