專利名稱：含有雜環(huán)的尿素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新穎的、含有雜環(huán)的尿素衍生物，特別是涉及一種能用作抗過敏劑的、具有抗組胺作用的新穎化合物，和含有該化合物的抗過敏劑。
近年來，作為抗組胺型抗過敏劑的各種化合物已為人們所知。這些化合物的實(shí)例包括日本專利公開公報(bào)第63-225374號開示的噻唑衍生物，日本專利公報(bào)第4-32821號開示的哌啶衍生物，日本專利公報(bào)第2-28566號開示的苯基衍生物，以及日本專利公開公報(bào)第63-188670號開示的哌嗪衍生物。
目前，用作上述抗過敏劑的抗組胺劑雖然具有強(qiáng)抗過敏作用，但是伴隨一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用例如嗜睡、運(yùn)動(dòng)失調(diào)等。鑒于這些不需要的副作用，已開發(fā)有一些改良型抗過敏劑。一般，這些新化合物雖然減輕了不需要的副作用，但其抗組胺作用也隨之降低。因此，有必要開發(fā)既具有強(qiáng)力的抗組胺和抗過敏作用、又沒有副作用的化合物。
本發(fā)明的化合物可以用以下的式I表示。 式中，Z1為C或N；當(dāng)Z1為N時(shí)，m1為0，且Z1為C時(shí)，m1為1；當(dāng)Z1為C時(shí)，R3能與R2形成一鍵；A1為O、SO2、或CH2；當(dāng)A1為O或SO2時(shí)，n1為0或1，并且當(dāng)A1為CH2時(shí)，n1為0至3的整數(shù)；R1選自縮合芳香環(huán)基、取代縮合芳香環(huán)基、羧基、烷氧羰基、和由下式表示的基
式中，R11為H或OH，或者當(dāng)Z1為C且n1為0時(shí)，R11能與R2形成一鍵；R12和R13各自獨(dú)立為苯基、取代苯基、雜環(huán)基、或取代雜環(huán)基，或者R12和R13能形成一縮合環(huán)；當(dāng)不與R3或R11形成鍵時(shí)，R2為H；當(dāng)不與R2形成鍵時(shí)，R3為H；k1為2至5的整數(shù)；Y1選自O(shè)、S、SO、SO2、CH2和由下式表示的基 式中，Z2為N或C；當(dāng)Z2為N時(shí)，m2為0，且當(dāng)Z2為C時(shí)，m2為1；A2為O、SO2、或CH2；當(dāng)A2為O或SO2時(shí)，n2為0或1；當(dāng)A2為CH2時(shí)，n2為0至3的整數(shù)；R4選自烷基、苯基、取代苯基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、-CO-R41、和由下式表示的基 式中，R41選自O(shè)H、烷氧基、氨基、芳香烷氧基、取代氨基、芳香鏈烯基、和取代芳香鏈烯基；R42為H或OH，或者當(dāng)Z2為C且n2為0時(shí)，R42能與R5形成一鍵；R43和R44各自獨(dú)立為苯基、取代苯基、雜環(huán)基、或取代雜環(huán)基；當(dāng)不與R42形成鍵時(shí)，R5為H；Y2為CH2或CO；Y3為(CH2)2或亞苯基；以及k2為0或1。
本發(fā)明還包括上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
在一種實(shí)施方案中，該化合物由以下的式I-1表示 式中，A1、R1、Y1、Y2、Y3、k1、k2、和n1與上述所定義的相同。
在一種實(shí)施方案中，式I中的R1為喹啉基或由下式表示的基 式中，R14為H、苯基、或取代苯基；p1為0至4的整數(shù)；和X各自獨(dú)立選自Cl、F、CH3、CN、和CH2COOH。
在一種實(shí)施方案中，該化合物由以下的式I-2表示； 式中，R12、R13、Y1、Y2、Y3、k1、和k2與上述所定義的相同。
在一種實(shí)施方案中，式I中的R1為由下式表示的基 式中，Y4為(CH2)k3或CH2-Y5，其中k3為0至2的整數(shù)，Y5為O、S、或NR5，R5為H或CH3；p1為0至4的整數(shù)；和X各自獨(dú)立選自Cl、F、CH3、CN、和CH2COOH。
在一種實(shí)施方案中，式I中的R4選自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、喹啉基，和由下式表示的基 在一種實(shí)施方案中，該化合物由以下的式I-3表示
式中，A1、R1、R2、R3、R43、R42、Y2、Y3、Z1、k1、k2、m1、和n1與上述所定義的相同。
在一種實(shí)施方案中，該化合物由以下的式I-4所表示 式中，A1、R1、R2、R3、Y1、Y2、Z1、k1、k2、m1和n1與上述所定義的相同。
在一種實(shí)施方案中，式I中的A1為CH2且R1為羧基或烷氧羰基。
在一種實(shí)施方案中，式I中的Z1為N且n1為0。
在一種實(shí)施方案中，式I中的Z1為C，A1為0，且n1為1。
在一種實(shí)施方案中，式I中的Y2為CH2，Y3為(CH2)2，且k2為1。
在一種實(shí)施方案中，式I中的Y1為S或CH2，Y2為CO，且Y3為(CH2)2。
在一種實(shí)施方案中，式I中的R1為由下式表示的基 式中，R11、R12、和R13與上述所定義的相同。
本發(fā)明的抗過敏劑包含有效量的上述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的組成物包含權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種載體。
本文所述的發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)
(1)提供一種具有強(qiáng)抗組胺作用的新穎化合物；(2)提供一種對組胺受體具有高度親和性的新穎化合物；(3)提供一種服用后具有強(qiáng)抗組胺作用，但是腦中移行程度低的新穎化合物；(4)提供一種具有5-脂肪氧合酶抑制作用的新穎化合物；(5)提供一種對各種化學(xué)介體具有抑制作用的新穎化合物；和(6)提供具有優(yōu)秀的抗組胺作用和低副作用的抗過敏劑。
當(dāng)閱讀和理解下述詳細(xì)說明時(shí)，對于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員而言，本發(fā)明的上述優(yōu)點(diǎn)和其他優(yōu)點(diǎn)將顯而易見。
本發(fā)明的化合物是由以下的一般式I表示的化合物 式中，Z1為C或N；當(dāng)Z1為N時(shí)，m1為0，且Z1為C時(shí)，m1為1；當(dāng)Z1為C時(shí)，R3能與R2形成一鍵；A1是O、SO2、或CH2；當(dāng)A1為O或SO2時(shí)，n1為0或1，并且當(dāng)A1為CH2時(shí)，n1為0至3的整數(shù)；R1選自縮合芳香環(huán)基、取代縮合芳香環(huán)基、羧基、烷氧羰基、和由下式表示的基 式中，R11為H或OH，或者當(dāng)Z1為C且n1為0時(shí)，R11能與R2形成一鍵；R12和R13各自獨(dú)立為苯基、取代苯基、雜環(huán)基、或取代雜環(huán)基，或者R12和R13能形成一縮合環(huán)；當(dāng)不與R3或R11形成鍵時(shí)，R2為H；當(dāng)不與R2形成鍵時(shí)，R3為H；k1為2至5的整數(shù)；Y1選自O(shè)、S、SO、SO2、CH2、和由下式表示的基
式中，Z2為N或C；當(dāng)Z2為N時(shí)，m2為0，并且當(dāng)Z3為C時(shí)，m2為1；A2為O、SO2、或CH2；當(dāng)A2為O或SO2時(shí)，n2為0或1；當(dāng)A2為CH2時(shí)，n2為0至3的整數(shù)；R4選自烷基、苯基、取代苯基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、-CO-R41、和由下式表示的基 式中，R41選自O(shè)H、烷氧基、氨基、芳香烷氧基、取代氨基、芳香鏈烯基、和取代芳香鏈烯基；R42為H或OH，或者當(dāng)Z2為C且n2為0時(shí)，R42能與R5形成一鍵；R43和R44各自獨(dú)立為苯基、取代苯基、雜環(huán)基、或取代雜環(huán)基；當(dāng)不與R42形成鍵時(shí)，R5為H；Y3為CH2或CO；Y2為(CH2)2或亞苯基；以及k2為0或1。
在上述式I中，當(dāng)Z1為C時(shí)，R3能與R2形成一鍵。在本說明書中，在R2與R3之間形成一鍵是指Z1以雙鍵與鄰接的、構(gòu)成環(huán)的碳原子相接。因此，在這種情況下，式I的化合物可以由下述式I-I表示 式中，A1、R1、Y1、Y2、Y3、k1、k2和n1與上述式I所定義的相同。
當(dāng)R1為縮合芳香環(huán)時(shí)，該縮合芳香環(huán)可以含有至少一個(gè)取代基，該縮合芳香環(huán)包括縮合芳香雜環(huán)。取代基的實(shí)例包括鹵素、烷基，芳香基、氰基、羧烷基、氨基等。鹵素的實(shí)例包括氟、氯、溴和碘。烷基和羧烷基的烷基部分是指含有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基等。芳香基的實(shí)例包括苯基、萘基等，其中以苯基為佳。烷基和芳香基可以被取代基例如鹵素取代。上述縮合芳香環(huán)上的取代基以選自Cl、F、CH3、CN、鹵代苯基、和CH2COOH為佳。該縮合芳香環(huán)以喹啉基或由下式表示的基為佳 式中，R14為H、苯基、或取代苯基；p1為0至4的整數(shù)；和X各自獨(dú)立選自Cl、F、CH3、CN、和CH2COOH。
在上述式I中，R1表示的烷氧羰基是被烷氧基取代的羰基。該烷氧基含有1至5個(gè)碳原子。烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。
當(dāng)R1為羧基或烷氧羰基時(shí)，A1以CH2為佳。
當(dāng)Z1為C且n1＝0時(shí)，R11能與R2形成一鍵。在本說明書中，R11與R2之間形成一鍵是指R1以雙鍵與Z1相接。更具體地說，本發(fā)明的化合物可以由下述式I-2表示
式中，R12、R13、Y1、Y2、Y3、k2、和k2與式I中所定義的相同。
在R12和R13表示的取代苯基上，各自獨(dú)立含有至少一個(gè)的取代基。這些取代基的實(shí)例包括那些與R1所表示的縮合芳香環(huán)上的取代基相同的取代基。這些芳香環(huán)上的取代基以選自Cl、F、CH3、CN、和CH2COOH為佳。
在R12和R13表示的取代雜環(huán)基上，可以獨(dú)自含有至少一個(gè)的取代基。在本說明書中，雜環(huán)基是指含有作為雜原子的氮、氧、和/或硫的五員環(huán)或六員環(huán)。雜環(huán)基的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶基、異噁唑基、噻唑基。其中以吡啶基為佳。雜環(huán)上的取代基的實(shí)例包括那些與R1所表示的縮合芳香基上的取代基相同的取代基。
R12和R13以雙方均為苯基或取代苯基，或者R12和R13的至少一方為吡啶基為佳。
R12和R13可以形成縮合環(huán)。在本說明書中，由R12和R13形成的縮合環(huán)是指R12和R13的碳原子構(gòu)成縮合環(huán)的碳原子。在該縮合環(huán)上，至少含有一個(gè)取代基?？s合環(huán)上的取代基的實(shí)例可以是那些與R1所表示的縮合芳香基上的取代基相同的取代基。在R12與R13形成縮合環(huán)的場合，R1以由下式表示的基為佳
式中，Y4為(CH2)k3或CH2-Y5，其中k3為0至2的整數(shù)，Y5為O、S、或NR5，R5為H或CH3；p1各自獨(dú)立為0至4的整數(shù)；和X各自獨(dú)立選自Cl、F、CH3、CN、和CH2COOH。
在上述式I中，當(dāng)R4為烷基時(shí)，該烷基為含有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、和新戊基。其中以甲基為佳。
在R4所表示的取代苯基上，至少含有一種取代基。取代基的實(shí)例包括那些與R1所表示的縮合芳香基上的取代基相同的取代基。苯基上的取代基以烷基或鹵素為佳。
在上述R4表示的取代雜環(huán)基上，至少含有一種取代基。在本說明書中，雜環(huán)基是指含有作為雜原子的氮、氧、和/或硫的環(huán)式基，并且該雜環(huán)基可以是縮合環(huán)基。這些雜環(huán)基的實(shí)例包括五員環(huán)或六員環(huán)，例如，呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶基，和咪唑基或縮合雜環(huán)基、例如喹啉基以及由下式表示的基 雜環(huán)上的取代基的實(shí)例包括那些與R1所表示的縮合芳香環(huán)基上的取代基相同的取代基。
當(dāng)R4為COR41且R41為烷氧基時(shí)，R41含有1至5個(gè)碳原子。烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。
R41表示的芳香烷氧基是被芳香基取代的烷氧基。芳香基的實(shí)例包括苯基等。烷氧基上的烷基含有1至5個(gè)碳原子，其中以甲基為佳。R41表示的芳香烷氧基以二苯甲基為佳。
上述由R41表示的取代氨基含有1或2種取代基。這些取代基的實(shí)例包括烷基等。該烷基與R4所表示的烷基相同，其中以甲基為佳。該氨基以被兩種取代基取代為佳。
上述R41所表示的芳香鏈烯基是被芳香基取代的鏈烯基。這種芳香基的實(shí)例包括苯基等。鏈烯基含有2至3個(gè)碳原子。鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基等。R41表示的芳香鏈烯基以苯乙烯基為佳。
上述R41表示的取代芳香鏈烯基是被芳香基取代的鏈烯基。這種芳香基至少能被一種取代基所取代。芳香基和鏈烯基的實(shí)例包括那些與R41表示的芳香鏈烯基上相同的基。芳香環(huán)上的取代基包括烷氧基、烷氧基羰酰氧基等。R41表示的取代芳香鏈烯基以4-乙氧基羰酰氧基-3-甲氧基苯乙烯基為佳。
當(dāng)Z2為C且n3＝0時(shí)，R42能與R5形成一鍵。R42與R5形成的鍵是指R4以雙鍵結(jié)合于Z2。更具體地說，本發(fā)明的化合物可由下述式I-3表示 式中，A1、R1、R2、R3、R42、R43、Y2、Y3、Z1、k1、k2、m1和n1與式I所定義的相同。
上述R43和R44表示的取代苯基和取代雜環(huán)基，各自與R12和R13表示的取代苯基和取代雜環(huán)基相同。
Y3可以是亞苯基。該亞苯基最好是O-亞苯基。在Y3為O-亞苯基的場合，本發(fā)明的化合物可以由下述式I-4表示
本發(fā)明的化合物可以是由式I表示的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸鹽或無機(jī)酸鹽，例如草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、鹽酸鹽、硝酸鹽、以及氫碘酸鹽。
這些鹽可以通過簡單的方式調(diào)制，例如，向式I表示的化合物的溶液中添加所需的酸或這種酸的鹽的溶液。
式I表示的化合物，例如，可以通過下列反應(yīng)得到
式中，A1、R1、R2、R3、Y1、Y2、Y3、k1、k2、m1，和n1與式I中所定義的基相同；Q為鹵素，例如氯、溴，和碘。
按照這種方法，胺II可以在叔胺例如三乙胺的存在下，如果需要也可以在一種有機(jī)溶劑例如二氯甲烷、氯仿、和乙腈的存在下，于0℃～150℃的溫度與異氰酸鹽III反應(yīng)得到尿素衍生物IV。尿素衍生物IV與胺V反應(yīng)得到本發(fā)明的化合物I。尿素衍生物IV與胺V之間的反應(yīng)是在一種適當(dāng)?shù)娜軇┲校?0℃～120℃、優(yōu)先的是50℃～100℃的溫度下進(jìn)行。這種溶劑的實(shí)例包括乙腈、苯、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、乙酸乙酯和四氫呋喃。如果需要，也可以加入一種堿作為中和劑。這種堿的實(shí)例包括有機(jī)堿，例如吡啶、三乙胺、和二甲苯胺，或無機(jī)堿，例如K2CO2、NaH和NaOH。為了促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，也可以使用堿金屬碘，例如NaI和KI。
由式I-2表示的、R1與Z1之間為雙鍵的化合物，例如，可以通過下列反應(yīng)得到
式中，R12、R13、Y1、Y2、Y3、k1、和k2與式I中所定義的基相同；Q為鹵素，例如氯、溴，和碘。
根據(jù)這種方法，先將尿素衍生物IV與含有羥基的胺V-2反應(yīng)得到本發(fā)明的化合物I-2′。反應(yīng)條件與上述方法相同。將得到的化合物I-2′脫水，得到本發(fā)明的合有雙鍵的化合物I-2。脫水反應(yīng)可以在酸例如CF3COOH、鹽酸、醋酸，和對甲苯磺酸的存在下于0℃～120℃的溫度，置有機(jī)溶劑中通過處理化合物I-2′而進(jìn)行。有機(jī)溶劑的實(shí)例包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、苯、甲苯、以及二乙醚。
作為抗過敏劑，本發(fā)明的化合物I及其鹽的效果可以用各種測定抗過敏活性的方法，例如以下的試驗(yàn)方法(1)和(2)來進(jìn)行評價(jià)。
(1)抗組胺效果評價(jià)試驗(yàn)(體外)往生理鹽水中的豚鼠回腸添加二磷酸組胺和本發(fā)明的化合物I或其鹽，對組胺引起的回腸收縮的50％被抑制時(shí)本發(fā)明化合物I的濃度進(jìn)行測定。
(2)組胺1受體(H1受體)結(jié)合抑制試驗(yàn)(體外)用吡拉明(pyrilamine)作為與H1受體結(jié)合的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。將本發(fā)明的化合物I以各種濃度加入到含有受體標(biāo)本(將大白鼠的大腦皮質(zhì)均質(zhì)化而得)和[3H]-吡拉明的混合物，然后進(jìn)行保溫培養(yǎng)。根據(jù)結(jié)合于受體標(biāo)本的[3H]-吡拉明的放射活性，測定化合物I對吡拉明與受體標(biāo)本的特異結(jié)合的抑制濃度(IC50)，得到抑制系數(shù)(Ki)。
本發(fā)明的化合物I具有低程度的腦中移行性。因?yàn)榛衔颕與腦中H1受體結(jié)合少，它對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，例如嗜睡等也少。化合物I或其鹽的腦中移行程度可以通過以下的試驗(yàn)方法3進(jìn)行調(diào)查。
(3)H1受體結(jié)合抑制試驗(yàn)(ex vivo)將本發(fā)明的化合物I經(jīng)口投與到小白鼠，然后將其大腦皮質(zhì)均質(zhì)化，制備受體標(biāo)本。再將該標(biāo)本與[3H]-吡拉明一起保溫培養(yǎng)。根據(jù)結(jié)合于受體標(biāo)本的[3H]-吡拉明的放射活性，得到化合物I對[3H]-吡拉明和受體標(biāo)本的特異結(jié)合的抑制率。
從后述的實(shí)施例可以明白，與已知的化合物例如terfenadine和oxatomide相比，本發(fā)明的化合物I具有更優(yōu)秀的抗組胺效果，并且其腦中移行也少。這顯示本發(fā)明的化合物I及其鹽可以用作抗組胺劑，也可以用于防止和治療例如支氣管哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹、阿托品性皮膚炎、濕疹等過敏性疾病，并且少有副作用。
進(jìn)一步，本發(fā)明的化合物I對組胺以外的各種化學(xué)介體也顯示有諸如優(yōu)秀的拮抗效果等抑制作用。例如，在本發(fā)明的化合物I之中，具有優(yōu)秀的抗5-脂肪氧合酶作用的也不乏其數(shù)，因此這些化合物具有抗炎癥作用。
含有本發(fā)明的化合物I及其鹽的藥學(xué)組成物的投與方式有經(jīng)口投與、非經(jīng)口投與、直腸內(nèi)投與、或局部投與等方式。其中以經(jīng)口投與或局部投與為佳。本發(fā)明化合物I及其鹽的劑量因化合物的種類、投與方法、患者的癥狀和年齡而異。通常使用的劑量是0.005～40mg/kg/日，其中以0.01～5mg/kg/日為佳。一般，可以將化合物I及其鹽與制劑用載體混合，以制劑的方式投與。用作制劑載體的，可以采用滿足下述條件的物質(zhì)廣泛應(yīng)用于制劑領(lǐng)域，并且不與本發(fā)明的化合物及其鹽發(fā)生反應(yīng)的物質(zhì)。載體的實(shí)例包括乳糖、葡萄糖、甘露糖醇、糊精、環(huán)糊精、淀粉、蔗糖、硅酸鋁鎂、合成硅酸鋁、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉、羧甲基纖維素鈣、離子交換樹脂、甲基纖維素、明膠、阿拉伯樹膠、羥丙基纖維素、低取代程度的羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、輕質(zhì)硅酸酐、硬脂酸鎂、滑石、黃蓍膠、膨潤土、蜂蠟、羧基乙烯聚合物、二氧化鈦、脫水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、甘油、脂肪酸甘油酯、精制羊毛酯、甘油基明膠、聚山梨醇酯(polysolbate)、聚乙烯二醇、植物油、蠟、液體石蠟、白凡士林、碳氟化合物、非離子表面活性劑、丙二醇、以及水。制劑的類型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末劑、糖漿劑、懸浮劑、栓劑、軟膏劑、乳油劑、凝膠劑、粘貼劑、吸乳劑、以及注射劑。這些制劑可以按常規(guī)方法制備。液體制劑可以采用在使用時(shí)溶解或懸浮于水或其他適當(dāng)?shù)娜軇┲械男问蕉苽?。片劑和顆粒劑可以用已知的方法進(jìn)行包衣。注射劑可以通過將化合物I的藥學(xué)上可接受的鹽溶解于水進(jìn)行制備。如果需要，可以將這種鹽溶解子生理鹽水或葡萄糖溶液，并且還可以進(jìn)一步添加緩沖液或保存劑。這些制劑中，化合物I及其鹽的含有量可以是0.2％或更多，以0.5％～70％為佳。這些制劑還可以含有其他有效治療成分。
實(shí)施例以下，用實(shí)施例和參考實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行說明。參考實(shí)施例14-(3-氯丙基氨基甲?；?-3-氧代硫代嗎啉(中間體)的合成合成反應(yīng)按以下的反應(yīng)式進(jìn)行。 首先，將含有3-氧代硫代嗎啉14克(119mmol)、氯丙基異氰酸鹽15克(125mmol)和三乙胺0.5毫升的混合物于100C加熱攪拌9小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，將得到的混合物用硅膠柱層析(用甲苯-乙酸乙酯(15/1至10/1 v/v)作洗脫劑)進(jìn)行精制，得到27克油狀產(chǎn)物(收率96％)。
IR(CHCl3)(cm-1)3300，3001，2950，1710，1668，1540NMR(CDCl3)2.053(quint.j＝7Hz，2H)，2.985(t，j＝6Hz，2H)，3.363(s，2H)，3.487(q，j＝7Hz，2H)，3.602(t，j＝6Hz，2H)，4.214(t，j＝6Hz，2H)，9.05 to 9.03(m，1H)實(shí)施例13-{4-(二苯基羥甲基)-哌啶-1-基-丙基氨基甲?；鶀-3-氧代硫代嗎啉(Ia′)及其草酸鹽(Ia)的合成合成反應(yīng)按以下的反應(yīng)式進(jìn)行。 首先，將參考實(shí)施例1得到的4-(3-氯丙基氨基甲?；?-3-氧代硫代嗎啉3.08克(13mmol)和α，α-二苯基-4-哌啶甲醇3.48克(13mmol)溶解于30毫升的乙腈之中。然后向該反應(yīng)混合物中加入3.59克K2CO3(26mmol)和1.08克KI(6.5mmol)，于90℃加熱攪拌17小時(shí)。再向得到混合物中加入二氯甲烷，洗滌，干燥并減壓除去該溶劑。所得殘?jiān)霉枘z柱層析(用二氯甲烷-異丙醇(10/1 v/v)作洗脫劑)進(jìn)行精制，得到3.9克油狀產(chǎn)物Ia′(收率64％)。
IR(CHCl3)(cm-1)3607，3299，3058，2949，2811，2741，1706，1665，1599，1540NMR(CDCl3)1.40 to 1.75(m，4H)，1.784(quint，j＝7Hz，2H)，1.95 to 2.15(m，2H)，2.20 to 2.50(m，1H)，2.481(t，j＝7Hz，2H)，2.55 to 2.70(m，1H)，2.962(t，j＝6Hz，2H)，2.90 to 3.10(m，2H)，3.360(s，2H)，3.368(q，j＝7Hz，2H)，4.191(t，j＝6Hz，2H)，7.10 to 7.55(m，10H)，9.10 to9.30(m，1H)將產(chǎn)物Ia′用甲醇-異丙醇再結(jié)晶并轉(zhuǎn)換成草酸鹽，得到融點(diǎn)(d)為161.0℃～162.5℃結(jié)晶型精制產(chǎn)物Ia。元素分析C26H33N3O3S·1.5C2H2O4FW 602.688計(jì)算值(％)C，57.79；H，6.02；N，6.97；S，5.32實(shí)驗(yàn)值(％)C，57.98；H，6.06；N，7.02；S，5.34實(shí)施例23-{ 4-二苯基次甲基-哌啶-1-基}-丙基氨基甲酰基-3-氧代硫代嗎啉(Ib′)及其草酸鹽(Ib)的合成合成反應(yīng)按以下的反應(yīng)式進(jìn)行。 首先，將15毫升CF3COOH加入到2克從實(shí)施例1得到的化合物Ia′(4.28mmol)中，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓除去CF3COOH后，將Na2CO3的水溶液加入到該混合物，使之呈堿性。然后，用二氯甲烷提取該混合物。用水以及飽和食鹽水依次洗滌提取物的有機(jī)層后，干燥并除去有機(jī)溶劑。所得殘?jiān)霉枘z層析柱(用二氯甲烷-異丙醇(15/1 v/v)作洗脫劑)進(jìn)行精制，得到1.26克油狀產(chǎn)物Ib′(收率87％)。IR(CHCl3)(cm-1)3304，3078，2919，2902，2810，1707，1666，1599，1540NMR(CDCl3)1.767(quint，j＝7Hz)，2.30 to 2.60(m，10H)，2.953(t，j＝6Hz，2H)，3.330(s，2H)，3.372(q，j＝6Hz，2H)，4.189(t，j＝6Hz，2H)，7.06 to 7.35(m，10H)，9.0 to9.15(m，1H)將產(chǎn)物Ib′用甲醇-異丙醇再結(jié)晶并轉(zhuǎn)換成草酸鹽，得到融點(diǎn)(d)為189.0℃～190.0℃的結(jié)晶型精制產(chǎn)物Ib。元素分析C26H31N3O2S·C2H2O4FW 539.655計(jì)算值(％)C，62.32；H，6.16；N，7.79；S，5.94實(shí)驗(yàn)值(％)C，62.41；H，6.20；N，7.83；S，5.92實(shí)施例34-{3-(4-二苯甲基-哌啶-1-基)-丙基氨基甲酰基}-3-氧代硫代嗎啉(Ic′)及其草酸鹽(Ic)的合成合成反應(yīng)按以下的反應(yīng)式進(jìn)行。
首先，將參考實(shí)施例1得到的4-(3-氯丙基氨基甲?；?-3-氧代硫代嗎啉2.5克(10.6mmol)和1-二苯基甲基哌啶2.66克(10.6mmol)溶解于25毫升的乙腈之中。然后向該反應(yīng)混合物中加入2.93克K2CO3(21.2mmol)和0.88克KI(5.3mmol)，于90℃加熱攪拌11.5小時(shí)。再向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，洗滌，干燥并減壓除去溶劑。所得殘?jiān)霉枘z柱層析(用二氯甲烷-異丙醇(20/1至10/1 v/v)作洗脫劑)進(jìn)行精制，得到4.08克結(jié)晶狀產(chǎn)物Ic′(收率85％)。將該產(chǎn)物用二氯甲烷-醚進(jìn)行再結(jié)晶，得到融點(diǎn)為79.60℃～81.5℃的結(jié)晶。元素分析C25H32N4O2S FW 452.622計(jì)算值(％)C，66.34；H，7.13；N，12.38；S，7.08實(shí)驗(yàn)值(％)C，66.01；H，7.16；N，12.43；S，6.94IR(CHCl3)(cm-1)3298，3064，2942，2815，1707，1666，1599，1540，NMR(CDCl3)1.725(quint，j＝5Hz，2H)，2.30 to 2.65(m，10H)，2.962(t，j＝6Hz，2H)，3.337(s，2H)，3.351(q，j＝5Hz，2H)，4.189(t，j＝5Hz，2H)，4.223(s，1H)，7.10 to7.50(m，10H)，9.00 to 9.15(m，1H)將產(chǎn)物Ic′用甲醇-異丙醇再結(jié)晶并轉(zhuǎn)換成馬來酸鹽，得到融點(diǎn)(d)為176.5℃～177.5℃的結(jié)晶型精制產(chǎn)物Ic-1。
元素分析C25H32N4O2S·2C4H4O4FW 684.770計(jì)算值(％)C，57.88；H，5.89；N，8.18；S，4.68實(shí)驗(yàn)值(％)C，57.79；H，5.93；N，8.14；S，4.62將產(chǎn)物Ic′用甲醇-異丙醇-二乙醚再結(jié)晶并轉(zhuǎn)換成鹽酸鹽，得到融點(diǎn)(d)為210.0℃～213.0℃的結(jié)晶型精制產(chǎn)物Ic-2。元素分析C25H32N4O2S·2HCl FW 525.544計(jì)算值(％)C，57.14；H，6.52；N，10.66；S，6.10；Cl，13.49實(shí)驗(yàn)值(％)C，52.63；H，5.66；N，14.51；S，13.23；Cl，13.57IR(液體石蠟)(cm-1)3307(br)，2300(br)，1707，1663，1555，1530，1456在以下實(shí)施例4至85的每一例中，用參考實(shí)施例1中記載的方法，將與所需的終產(chǎn)物相對應(yīng)的胺II以及與所需終產(chǎn)物相對應(yīng)的異氰酸鹽III反應(yīng)，得到尿素化合物IV。然后，用實(shí)施例1中記載的方法，將尿素化合物IV與對應(yīng)于所需的終產(chǎn)物的胺V反應(yīng)，如果需要，也可將反應(yīng)產(chǎn)物按實(shí)施例2中記載的方法進(jìn)行脫水，得到以下的化合物。實(shí)施例4
再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇-二乙醚M.p.117.0-120.0℃(d)元素分析C29H37N7O·2C4H4O4FW 731.851計(jì)算值(％)C，60.73；H，6.20；N，13.40實(shí)驗(yàn)值(％)C，60.56；H，6.20；N，13.10IR(液體石蠟)(cm-1)3335，2380，2344，1698，1635，1583，1547實(shí)施例5 M.p.159.0-160.5℃(d)元素分析C30H36N6O·C2H2O4FW 586.696計(jì)算值(％)C，65.51；H，6.53；N，14.32實(shí)驗(yàn)值(％)C，65.55；H，6.53；N，14.39IR(液體石蠟)(cm-1)1716，1655，1583，1544，1504，1451，1377，1365，1244實(shí)施例6 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇M.p.91.5-93.5℃(d)元素分析C27H34N4O2·3/2C2H2O4·4/5H2O FW 596.063計(jì)算值(％)C，60.45；H，6.53；N，9.40實(shí)驗(yàn)值(％)C，60.46；H，6.45；N，9.42IR(液體石蠟)(cm-1)3488，3308，26 83，2541(br)，1709，1662，1623，1523，1468，1377，1210
實(shí)施例7 再結(jié)晶溶劑乙酸乙酯-二乙醚M.p.158.0-159.5℃元素分析C31H37N5OFW 495.672計(jì)算值(％)C，75.12；H，7.52；N，14.13實(shí)驗(yàn)值(％)C，75.10；H，7.56；N，14.04IR(CHCl3)(cm-1)3274(br)，3079，3056，3011，2893，1632，1597，1564，1524，1482，1438，1240實(shí)施例8 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇M.p.198.0-199.0℃(d)元素分析C26H33N3O3S·C2H2O4FW 557.670計(jì)算值(％)C，60.31；H，6.33；N，7.53；S，5.75實(shí)驗(yàn)值(％)C，60.18；H，6.34；N，7.58；S，5.68IR(液體石蠟)(cm-1)3308，2738，2664，2607，2526，1669，1667，1608，1599，1524，1495，1455，1386，1205實(shí)施例9
再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇M.p.152.0-153.0℃(d)元素分析C26H31N3O2·C4H4O4FW 533.629計(jì)算值(％)C，67.53；H，6.6l；N，7.87實(shí)驗(yàn)值(％)C，67.50；H，6.69；N，7.85IR(液體石蠟)(cm-1)3314，2730，2603，2566，1707，1679，1618，1528，1497實(shí)施例10 再結(jié)晶溶劑乙酸乙酯-異丙醇M.p.104.0-107.0℃(d)元素分析C29H36N7OCl·C4H4O4·1/10H2O FW 768.056計(jì)算值(％)C，57.86；H，5.80；N，12.77；Cl，4.62實(shí)驗(yàn)值(％)C，57.57；H，5.87；N，12.46；Cl，4.69IR(液體石蠟)(cm-1)3320，2300(br)，1695(br)，1623，1583，1547，1494，1451實(shí)施例11 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇M.p.145.0-147.0℃(d)元素分析C26H34N4O3·2C2H2O4·4/5H2O FW 645.069計(jì)算值(％)C，55.86；H，6.19；N，8.69實(shí)驗(yàn)值(％)C，55.99；H，6.54；N，8.48IR(液體石蠟)(cm-1)3318，2710(br)，1703，1676，1636，1539，1496，1456，1377，1219實(shí)施例12 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇-二乙醚M.p.218.0-228.0℃(d)元素分析C25H34N4OS·2HCl·1/10H2O FW 513.362計(jì)算值(％)C，58.49；H，7.11；N，10.91；S，6.25；Cl，13.81實(shí)驗(yàn)值(％)C，58.72；H，7.26；N，10.59；S，5.41；Cl，13.37IR(液體石蠟)(cm-1)3348，2381(br)，1633，1613，1531，1454，1427，1399，1294，1251，1232實(shí)施例13 再結(jié)晶溶劑二乙醚-異丙醇M.p.160.0-161.0℃(d)元素分析C25H31N4O2SCl·2C4H4O4FW 719.215計(jì)算值(％)C，55.11；H，5.47；N，7.79；S，4.46；Cl，4.93實(shí)驗(yàn)值(％)C，55.05；H，5.52；N，7.93；S，4.41；Cl，4.98IR(液體石蠟)(cm-1)3268，23 87(br)，1705，1620，1533，1460，1385，1346，1210實(shí)施例14 再結(jié)晶溶劑二乙醚-二氯甲烷M.p.148.0-149.0℃元素分析C26H33N3O3·0.4C4H10O FW 465.22計(jì)算值(％)C，71.26；H，8.02；N，9.03實(shí)驗(yàn)值(％)C，70.95；H，7.62；N，9.55實(shí)施例15 再結(jié)晶溶劑二乙醚-乙酸乙酯M.p.124.5-125.5℃(d)元素分析C30H38N6O2FW 514.675計(jì)算值(％)C，70.01；H，7.44；N，16.33實(shí)驗(yàn)值(％)C，69.90；H，7.44；N，16.07IR(CHCl3)(cm-1)3270，3030，2998，2948，2859，1634，1586，1551，1496，1450實(shí)施例16 M.p.129.0-130.5℃(d)元素分析C21H27N5O4S2FW 477.608計(jì)算值(％)C，52.81；H，5.70；N，14.66；S，13.43實(shí)驗(yàn)值(％)C，52.63；H，5.66；N，14.51；S，13.23IR(CHCl3)(cm-1)3298，1707，1666，1612，1598，1541，1494，1460，1387，1340，1162實(shí)施例17 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇-二乙醚M.p.195.5-200.0℃(d)元素分析C39H46N4O2·2HCl·1.5H2O FW 702.770計(jì)算值(％)C，66.66；H，7.31；N，7.97；Cl，10.09實(shí)驗(yàn)值(％)C，66.69；H，7.42；N，7.97；Cl，9.92IR(液體石蠟)(cm-1)3364(br)，2567(br)，1635，1544，1494，1455，1377，1347，1285，1255實(shí)施例18 再結(jié)晶溶劑異丙醇-二乙醚M.p.118.0-123.0℃(d)元素分析C39H44N4O·2C2H2O4·1/2H2O FW 773.890計(jì)算值(％)C，66.74；H，6.38；N，7.24實(shí)驗(yàn)值(％)C，66.64；H，6.48；N，7.36IR(液體石蠟)(cm-1)3334(br)，2598(br)，1723，1626，1548，1492，1456，1378，1285，1254，1206實(shí)施例19 再結(jié)晶溶劑異丙醇-二乙醚M.p.110.0-135.0℃(d)元素分析C26H35N3O2S·C2H2O4·1/2H2O FW 552.694計(jì)算值(％)C，60.85；H，6.93；N，7.60；S，5.80實(shí)驗(yàn)值(％)C，60.63；H，6.84；N，7.44；S，4.94IR(液體石蠟)(cm-1)3362(br)，2534(br)，1735，1633，1534，1448，1378，1254，1235實(shí)施例20 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇-二乙醚M.p.215.0-216.0℃(d)元素分析C25H30N4O2SF2·2HCl·1/2H2O FW 570.533計(jì)算值(％)C，52.63；H，5.83；N，9.82；S，5.62；Cl，12.43；F，6.66實(shí)驗(yàn)值(％)C，52.89；H，5.77；N，9.78；S，5.83；Cl，12.56；F，6.88IR(液體石蠟)(cm-1)3301，28l7，1707，1666，1604，1540，1506，1388，1232，1154實(shí)施例21 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇M.p.221.0-225.0℃(d)元素分析C24H30N4O2S·2HCl·1/4H2O FW 516.021計(jì)算值(％)C，55.86；H，6.35；N，10.86；S，6.21；Cl，13.74實(shí)驗(yàn)值(％)C，55.81；H，6.73；N，10.78；S，6.l5；Cl，13.60IR(CHCl3)(cm-1)3295，2816，1706，1668，1599，1528，1388，1227，1155實(shí)施例22 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇-二乙醚M.p.115.0-125.0℃(d)元素分析C38H45N5O·2C2H2O4·H2O FW 785.901計(jì)算值(％)C，64.19；H，6.54；N，8.91實(shí)驗(yàn)值(％)C，64.03；H，6.71；N，8.74IR(液體石蠟)(cm-1)3317(br)，2615(br)，1723，1626，1549，1455實(shí)施例23 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇M.p.181.0-182.0℃(d)元素分析C27H30N4O2SFCl·C2H2O4·1/2H2O FW 628.124計(jì)算值(％)C，55.45；H，5.30；N，8.92；S，5.10；Cl，5.64；F，3.02實(shí)驗(yàn)值(％)C，55.62；H，5.42；N，8.80；S，5.11；Cl，5.78；F，3.36IR(液體石蠟)(cm-1)3273，2542，1714，1668，1625，1541，1513，1459，1379，1205實(shí)施例24 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇M.p.206.5-208.0℃(d)元素分析C21H26N4O2S·C2H2O4·1/5H2O FW 492.169計(jì)算值(％)C，56.13；H，5.82；N，11.38；S，6.51實(shí)驗(yàn)值(％)C，56.12；H，5.79；N，11.36；S，6.40IR(液體石蠟)(cm-1)3283，2538(br)，1701，1667，1639，1616，1555，1460，1389，1255，1212實(shí)施例25 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇M.p.192.0-194.0℃(d)元素分析C25H31N3O3S·C2H2C4FW 543.643計(jì)算值(％)C，59.65；H，6.12；N，7.73；S，5.90實(shí)驗(yàn)值(％)C，59.51；H，6.15；N，7.74；S，5.81IR(液體石蠟)(cm-1)3316，2613(br)，1721(sh)，1670，1604，1533，1456，1385，1207實(shí)施例26 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇M.p.221.0-223.0℃(d)元素分析C25H34N4O2·2HCl·1/4H2O FW 500.000計(jì)算值(％)C，60.06；H，7.36；N，11.21；Cl，14.18實(shí)驗(yàn)值(％)C，60.11；H，7.39；N，11.11；Cl，14.09IR(CHCl3)(cm-1)3338，2381(br)，1631，1531，1454，1249，1107實(shí)施例27 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇-二乙醚M.p.203.0-204.0℃(d)元素分析C21H28N4O2S·C2H2O4·1/4H2O FW 495.086計(jì)算值(％)C，55.80；H，6.21；N，11.32；S，6.48實(shí)驗(yàn)值(％)C，55.81；H，6.24；N，11.14；S，6.19IR(液體石蠟)(cm-1)3316(br)，2519(br)，1700，1640，1617，1556，1460，1387，1208實(shí)施例28 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇M.p.233.0-236.0℃(d)元素分析C26H33N3O2S·HCl FW 488.096計(jì)算值(％)C，63.98；H，7.02；N，8.61；S，6.57；Cl，7.26實(shí)驗(yàn)值(％)C，63.93；H，7.14；N，8.57；S，6.45；Cl，6.28IR(液體石蠟)(cm-1)3310，2481(br)，1708，1660，1596，1529，1464，1452，1386，1202，1122實(shí)施例29 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇M.p.120.0-125.0℃(d)元素分析C39H46N4O·2C2H2O4FW 766.898計(jì)算值(％)C，67.35；H，6.57；N，7.31實(shí)驗(yàn)值(％)C，67.05；H，6.96；N，7.15IR(液體石蠟)(cm-1)3332(br)，2616(br)，1725，1625，1546，1454，1377，1206實(shí)施例30 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇M.p.157.0-158.0℃(d)元素分析C24H32N4OS·C2H2O4·1/2H2O FW 523.656計(jì)算值(％)C，59.64；H，6.74；N，10.70；S，6.12實(shí)驗(yàn)值(％)C，60.00；H，6.89；N，10.65；S，5.92IR(液體石蠟)(cm-1)3375，1728(br)，1632，1598，1558，1465，1452，1377，1254實(shí)施例31 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇M.p.167.0-169.0℃(d)元素分析C26H35N3O2S·C2H2O4FW 543.686計(jì)算值(％)C，61.86；H，6.86；N，7.73；S，5.90實(shí)驗(yàn)值(％)C，61.80；H，7.02；N，7.49；S，5.39IR(液體石蠟)(cm-1)3344(br)，2736，2682(br)，2621，2544，1718，1621，1533，1454，1200實(shí)施例32 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇-二乙醚M.p.153.0-157.0℃(d)元素分析C25H32N4O2·2HCl·H2O FW 511.496計(jì)算值(％)C，58.71；H，7.09；N，10.95；Cl，13.86實(shí)驗(yàn)值(％)C，58.71；H，7.28；N，10.93；Cl，13.95IR(液體石蠟)(cm-1)3380(br)，3323，2461(br)，1703，1678，1626，1523，1456，1381，1255實(shí)施例33 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇M.p.190.0-195.0C(d)元素分析C24H30N4O2·2HCl·H2O FW 497.469計(jì)算值(％)C，57.95；H，6.89；N，11.26；Cl，14.25實(shí)驗(yàn)值(％)C，58.30；H，7.06；N，11.01；Cl，14.19IR(液體石蠟)(cm-1)3300，229 9(br)，1713，1674，1548，1454，1433，1384，1232實(shí)施例34 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇-二乙醚M.p.153.5-154.5℃(d)元素分析C25H32N4OSF2·2C4H4O4FW 706.768計(jì)算值(％)C，56.08；H，5.70；N，7.93；S，4.54；F，5.38實(shí)驗(yàn)值(％)C，56.15；H，5.70；N，7.81；S，4.53；F，5.56IR(液體石蠟)(cm-1)3335，2390(br)，1694，1625，1606，1580，1546，1511，1450，1359，1237實(shí)施例35 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇M.p.180.0-181.5C(d)元素分析C25H31N3O2·C2H2O4FW 495.580計(jì)算值(％)C，65.44；H，6.71；N，8.48實(shí)驗(yàn)值(％)C，65.07；H，6.84；N，8.33IR(液體石蠟)(cm-1)3312，2670(br)，1717，1646(br)，1599，1523，1463，1385，1268實(shí)施例36 再結(jié)晶溶劑異丙醇-二乙醚M.p.107.0-117.0℃(d)元素分析C28H39N5O3·2C2H2O4·H2O FW 691.740計(jì)算值(％)C，55.56；H，6.56；N，10.12實(shí)驗(yàn)值(％)C，55.28；H，6.38；N，9.95IR(液體石蠟)(cm-1)3396，2550(br)，1723(sh)，1699，1620，1531，1459，1236實(shí)施例37 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇M.p.222.0-223.0℃(d)元素分析C25H31N3O3·C2H2O4FW 511.579計(jì)算值(％)C，63.39；H，6.50；N，8.21實(shí)驗(yàn)值(％)C，63.36；H，6.58；N，8.23IR(液體石蠟)(cm-1)3300，2599(br)，1710，1680，1596，1540，1452，1383實(shí)施例38 再結(jié)晶溶劑甲醇-二乙醚元素分析C30H38N6O·2C2H2O4·1.3H2O FW 702.167計(jì)算值(％)C，58.16；H，6.40；N，11.97實(shí)驗(yàn)值(％)C，58.26；H，6.28；N，11.73IR(液體石蠟)(cm-1)3355(br)，2620(br)，1722，1640，1612，1538，1454，1378，1262，1238，1214，1179實(shí)施例39 再結(jié)晶溶劑甲醇-二乙醚元素分析C29H36N6O·2C2H2O4·1.7H2O FW 695.346計(jì)算值(％)C，57.00；H，6.29；N，12.09實(shí)驗(yàn)值(％)C，57.08；H，6.08；N，11.56IR(液體石蠟)(cm-1)3357(br)，2620(br)，1722，1641，1623，1540，1456，1379，1262，1238實(shí)施例40 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇M.p.121.0-122.5℃(d)元素分析C35H47N5O3S·2C4H4O4FW 850.007計(jì)算值(％)C，60.76；H，6.52；N，8.24；S，3.77實(shí)驗(yàn)值(％)C，60.62；H，6.63；N，8.03；S，3.60IR(液體石蠟)(cm-1)3307，2347(br)，1694，1631，1580，1549，1453，1348，1262，1174實(shí)施例41 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇M.p.122.0-124.0℃(d)元素分析C31H39N5O2·C2H2O4·2H2O FW 639.839計(jì)算值(％)C，61.96；H，7.09；N，10.95實(shí)驗(yàn)值(％)C，61.90；H，6.58；N，10.54IR(液體石蠟)(cm-1)3511(sh)，3377，2737，2681，2625，2543，1724，1643，1617，1546，1377，1208實(shí)施例42 再結(jié)晶溶劑丙酮-二乙醚M.p.122.0-125.0℃(d)元素分析C36H48N4O4S·C2H2O4·H2O FW 740.922計(jì)算值(％)C，61.60；H，7.07；N，7.56；S，4.33實(shí)驗(yàn)值(％)C，61.93；H，6.92；N，7.45；S，4.01IR(液體石蠟)(cm-1)3378(br)，2734，2666，2620，2537，1718，1628，1597，1540，1168實(shí)施例43 再結(jié)晶溶劑異丙醇-二乙醚元素分析C30H36N6OF2·5/2C4H6O6·1/2H2O FW 918.886計(jì)算值(％)C，52.29；H，5.70；N，9.15；F，4.14實(shí)驗(yàn)值(％)C，52.15；H，6.01；N，8.79；F，3.94IR(液體石蠟)(cm-1)3371(br)，1726，1602(br)，1543，1505，1461，1379，1221實(shí)施例44 再結(jié)晶溶劑異丙醇-二乙醚M.p.121.-123.0℃(d)元素分析C29H40N4O4·C2H2O4·H2O FW 616.716計(jì)算值(％)C，60.38；H，7.19；N，9.08實(shí)驗(yàn)值(％)C，60.43；H，7.45；N，8.66IR(液體石蠟)(cm-1)3336，2719，2663，2626，2523，1693，1621，1542，1460，1230實(shí)施例45 元素分析C39H46N4O2·2C4H6O6·3/2H2O FW 930.026計(jì)算值(％)C，60.70；H，6.61；N，6.02實(shí)驗(yàn)值(％)C，60.48；H，6.69；N，5.77IR(液體石蠟)(cm-1)3373，2587(br)，1729，1601，1553，1455，1378，1257，1124，1080實(shí)施例46 M.p.141.0-143.0℃(d)元素分析C39H46N4O2·2C2H2O4·3/4H2O FW 796.409計(jì)算值(％)C，64.85；H，6.52；N，7.03實(shí)驗(yàn)值(％)C，64.91；H，6.49；N，7.28IR(液體石蠟)(cm-1)3394，2553(br)，1751，1722，1618，1538，1457，1377，1280，1233實(shí)施例47 M.p.128.0-130.0℃(d)元素分析C38H43N5OF2·2C2H2O4·1/2H2O FW 812.874計(jì)算值(％)C，62.06；H，5.95；N，8.62；F，4.67實(shí)驗(yàn)值(％)C，62.19；H，6.10；N，8.63；F，4.88IR(液體石蠟)(cm-1)3293，2441(br)，1784，1709，1693，1647，1553，1505，1454，1228實(shí)施例48 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇-二乙醚M.p.151.0-153.0℃(d)元素分析C40H47N3O3·C2H2O4FW 707.873計(jì)算值(％)C，71.27；H，6.98；N，5.94實(shí)驗(yàn)值(％)C，71.27；H，7.07；N，5.96IR(液體石蠟)(cm-1)3400，2730，26 58(br)，2550，1722，1695，1648，1610，1527，1455，1200實(shí)施例49 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇-二乙醚M.p.176.0-177.0℃(d)元素分析C26H31N3O3SF2·C2H2O4FW 593.651計(jì)算值(％)C，56.65；H，5.60；N，7.08；S，5.40；F，6.56實(shí)驗(yàn)值(％)C，56.53；H，5.68；N，6.89；S，5.57；F，6.56IR(液體石蠟)(cm-1)3292，2742，2667，2533，2449，1697，1663，1606，1542，1508，1457，1382，1223，1204，1181實(shí)施例50 M.p.113.0-118.0℃(d)元素分析C31H37N5O2F2·2C2H2O4FW 729.740計(jì)算值(％)C，57.61；H，5.66；N，9.60；F，5.21實(shí)驗(yàn)值(％)C，57.90；H，6.27；N，8.95；F，4.93IR(液體石蠟)(cm-1)3357(br)，2735，2663(br)，2625，1716，1625(br)，1605，1541，1507，1459，1376，1226實(shí)施例51 再結(jié)晶溶劑異丙醇-二乙醚M.p.151.0-152.0℃(d)元素分析C29H38N4O4F2·C2H2O4·1/2Et2O FW 671.744計(jì)算值(％)C，59.01；H，6.75；N，8.34；F，5.66實(shí)驗(yàn)值(％)C，59.25；H，6.36；N，8.46；F，6.45IR(液體石蠟)(cm-1)3360，2740，2670(br)，2620，2540，1710，1700，1625，1610，1540，1510，1460，1380，1230實(shí)施例52
再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇-二乙醚M.p.114.0-116.0℃(d)元素分析C38H43N5OF2·2C2H2O4·3/2H2O FW 830.889計(jì)算值(％)C，60.71；H，6.07；N，8.43；F，4.57實(shí)驗(yàn)值(％)C，60.96；H，6.18；N，8.27；F，4.10IR(液體石蠟)(cm-1)3350(br)，2610(br)，1720，1700，1630，1610，1550，1510，1450，1380，1280，1230實(shí)施例53 再結(jié)晶溶劑二氯甲烷-二乙醚M.p.90.0-95.0℃元素分析C30H35N5O·3/5H2O FW 492.454計(jì)算值(％)C，73.17；H，7.41；N，14，22實(shí)驗(yàn)值(％)C，72.98；H，7.43；N，14.25IR(CHCl3)(cm-1)3410(br)，1640，1600，1570，1510，1480，1440，1240實(shí)施例54 再結(jié)晶溶劑甲醇-丙酮M.p.169.0-170.0℃(d)元素分析C36H46N4O3S·C2H2O4·0.3H2O FW 710.296計(jì)算值(％)C，64.26；H，6.90；N，7.89；S，4.51實(shí)驗(yàn)值(％)C，64.00；H，6.90；N，7.74；S，4.39
IR(液體石蠟)(cm-1)3400，3330，2680，2600，2450，1780(sh)，1715，1640，1620，1595，1540，1460，1265，1175實(shí)施例55 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇-二乙醚M.p.125.0-127.5℃(d)元素分析C35H41N5O4S·C2H2O4·1/2H2O FW 726，854計(jì)算值(％)C，61.14；H，6.10；N，9.64；S，4.41實(shí)驗(yàn)值(％)C，61.29；H，6.34；N，9.23；S，4.05IR(液體石蠟)(cm-1)3350(br)，2745，2680，2620，2550，1710，1700，1620，1600，1540，1500，1450，1340，1265，1245實(shí)施例56 元素分析C35H39N5O3S·0.3C6H6FW 633.230計(jì)算值(％)C，69.80；H，6.49；N，11.06；S，5.06實(shí)驗(yàn)值(％)C，69.65；H，6.62；N，10.81；S，4.67IR(CHCl3)(cm-1)3280，1640，1600，1520，1495，1340，1320，1160，1145實(shí)施例57
再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇-二乙醚M.p.119.0-121.0℃(d)元素分析C32H39N4O4SCl·C2H2O4·1/2H2O FW 710.251計(jì)算值(％)C，57.50；H，5.96；N，7.89；S，4.51；Cl，4.99實(shí)驗(yàn)值(％)C，57.48；H，5.88；N，7.82；S，4.42；Cl，5.09IR(液體石蠟)(cm-1)3350，2740，2670，2630，2540，1710，1700，1620，1590(sh)，1540，1460，1355，1170實(shí)施例58 再結(jié)晶溶劑二氯甲烷-二乙醚M.p.208.0-210.0C元素分析C32H37N4O3SCl·1/5H2O FW 596.796計(jì)算值(％)C，64.40；H，6.32；N，9.39；S，5.37；Cl，5.94實(shí)驗(yàn)值(％)C，64.34；H，6.35；N，9.39；S，5.32；Cl，6.25IR(CHCl3)(cm-1)3270(br)，1640，1590，1530，1480，1360，1280，1260，1170實(shí)施例59 M.p.107.0-110.0℃(d)元素分析C33H41N5O3·2C2H2O4·3/2H2O FW 762.820計(jì)算值(％)C，58.26；H，6.34；N，9.18
實(shí)驗(yàn)值(％)C，58.07；H，6.35；N，8.59IR(液體石蠟)(cm-1)3350(br)，2600(br)，1720，1700(sh)，1635，1555，1450，1260，1210(br)實(shí)施例60 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇-二乙醚M.p.164.0-166.0℃(d)元素分析C29H37N7O·3C2H2O4·1/10H2O FW 769.556計(jì)算值(％)C，54.63；H，5.40；N，12.74實(shí)驗(yàn)值(％)C，54.33；H，5.74；N，12.49IR(液體石蠟)(cm-1)3380，2540(br)，1720，1700(sh)，1640，1605，1515，1460，1250，1240實(shí)施例61 M.p.114.0-116.0℃(d)元素分析C31H39N5O4S·C2H2O4·2H2O FW 703.817計(jì)算值(％)C，56.32；H，6.44；N，9.95；S，4.56實(shí)驗(yàn)值(％)C，56.23；H，6.15；N，10.37；S，4.98IR(液體石蠟)(cm-1)3350(br)，2730，2670，2620，2540，1720，1700，1630，1570，1540，1445，1420，1380，1350，1260
實(shí)施例62 再結(jié)晶溶劑二氯甲烷-二乙醚-正己烷M.p.177.0-180.0℃元素分析C31H37N5O3S·1/10H2O FW 561.537計(jì)算值(％)C，66.31；H，6.68；N，12.47；S，5.71實(shí)驗(yàn)值(％)C，66.13；H，6.75；N，12.18；S，5.61IR(CHCl3)(cm-1)3270(br)，1640，1600，1575，1525，1420，1360，1170實(shí)施例63 再結(jié)晶溶劑二氯甲烷-二乙醚-正己烷M.p.128.0-133.0℃元素分析C29H38N4O3·1/5H2O FW 494.253計(jì)算值(％)C，70.47；H，7.83；N，11.34實(shí)驗(yàn)值(％)C，70.51；H，7.81；N，11.20IR(CHCl3)(cm-1)3270(br)，1685，1630，1520，1435，1250，1240實(shí)施例64
再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇-二乙醚M.p.159.0-160.0℃(d)元素分析C30H38N6O2·C2H2O4·1/2H2O FW 613.719計(jì)算值(％)C，62.63；H，6.73；N，13.69實(shí)驗(yàn)值(％)C，62.86；H，6.68；N，13.38IR(液體石蠟)(cm-1)3410，3350(br)，2745，2670(br)，2620，2540，1720，1695，1640，1620，1600，1580，1520，1460，1250實(shí)施例65 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇-二乙醚M.p.170.0-172.5℃(d)元素分析C30H37N5O4S·C2H2O4·5/4H2O FW 676.278計(jì)算值(％)C，56.83；H，6.19；N，10.36；S，4.74實(shí)驗(yàn)值(％)C，56.95；H，6.02；N，10.87IR(液體石蠟)(cm-1)3350(br)，2750，26 90，1720，1700(sh)，1655，1535，1455，1410，1350，1260，1175實(shí)施例66 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇-二乙醚M.p.157.5-158.5℃(d)元素分析C26H35N3O3·C2H2O4FW 527.622計(jì)算值(％)C，63.74；H，7.07；N，7.96實(shí)驗(yàn)值(％)C，63.71；H，7.14；N，7.71
IR(液體石蠟)(cm-1)3400，3350(sh)，2750，2690，2620，2550，1720，1695，1650，1610，1515，1460，1195實(shí)施例67 M.p.135.0-140.0℃(d)元素分析C32H37N4O4SClF2·C2H2O4·1/2H2OFW 746.232計(jì)算值(％)C，54.73；H，5.40；N，7.51；S，4.30；Cl，4.75；F，5.09實(shí)驗(yàn)值(％)C，54.94；H，5.29；N，7.47；S，4.70；Cl，5.10；F，5.13IR(液體石蠟)(cm-1)3375(br)，2740，2680，2620，2550，1720，1700，1630，1605，1540，1510，1460，1220，1170實(shí)施例68 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇-二乙醚M.p.145.-147.5℃(d)元素分析C36H46N4O4SF2·C2H2O4·1/4H2O FW 763.391計(jì)算值(％)C，59.79；H，6.40；N，7.34；S，4.20；F，4.98實(shí)驗(yàn)值(％)C，59.60；H，6.34；N，7.30；S，4.36；F，4.96IR(液體石蠟)(cm-1)3370(br)，2740，2680，2630，2550，1720，1700，1630，1610，1540，1510，1460，1350，1220，1170
實(shí)施例69 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇-二乙醚M.p.130.5-134.0℃(d)元素分析C27H37N5O3·C2H2O4FW 571.678計(jì)算值(％)C，60.93；H，7.23；N，12.25實(shí)驗(yàn)值(％)C，59.06；H，7.02；N，11.08IR(液體石蠟)(cm-1)3370(br)，2670，2530，1760(sh)，1700，1620，1600，1560，1455，1380，1250，1240實(shí)施例70 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇-二乙醚M.p.150.-151.5℃(d)元素分析C31H44N4O4·C2H2O4FW 626.755計(jì)算值(％)C，63.24；H，7.40；N，8.94實(shí)驗(yàn)值(％)C，63.21；H，7.35；N，8.80IR(液體石蠟)(cm-1)3400，3380，2740，2680，2620，2530，1720，1695，1670，1640，1600(sh)，1545，1455，1415，1240實(shí)施例71
再結(jié)晶溶劑二氯甲烷-二乙醚M.p.148.5-150.0℃元素分析C31H42N4O3·C2H2O4FW 518.70計(jì)算值(％)C，71.78；H，8.16；N，10.80實(shí)驗(yàn)值(％)C，71.44；H，8.17；N，10.73IR(CHCl3)(cm-1)3275(br)，1685，1630，1600(sh)，1525，1420，1250，1240，1170實(shí)施例72 元素分析C34H41N5O·2C2H2O4FW 715.809計(jì)算值(％)C，63.76；H，6.34；N，9.78實(shí)驗(yàn)值(％)C，63.47；H，6.61；N，9.99IR(液體石蠟)(cm-1)3300(br)，2570(br)，1720，1700(sh)，1630，1550，1455，1380，1250實(shí)施例73 元素分析C38H42N4O·2C2H2O4·1/2H2O FW 759.8 63計(jì)算值(％)C，66.39；H，6.23；N，7.37實(shí)驗(yàn)值(％)C，66.10；H，6.52；N，7.32IR(液體石蠟)(cm-1)3330(br)，2600(br)，1720，1630，1540，1495，1455，1380，1285，1255，1205
實(shí)施例74 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇M.p.197.0-198.0℃(d)元素分析C29H34N6OF2·C4H4O4·H2O FW 654.719計(jì)算值(％)C，60.54；H，6.16；N，12.84；F，5.80實(shí)驗(yàn)值(％)；C，60.53；H，5.94；N，12.04；F，5.47IR(液體石蠟)(cm-1)3270，2600，2520(br)，1710，1690，1640，1580，1540，1500，1475，1435，1275，1220，1200實(shí)施例75 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇M.p.124.0-126.0℃(d)元素分析；C40H45N3O2·C2H2O4·H2O FW 707.873計(jì)算值(％)C，71.27；H，6.98；N，5.94實(shí)驗(yàn)值(％)C，71.17；H，6.77；N，5.83IR(液體石蠟)(cm-1)3350(br)，2730，2680，2620，2545，1720，1700，1625，1600(sh)，1540，1450，1375，1235，1190實(shí)施例76
再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇-二乙醚M.p.153.0-154.0℃元素分析C26H34N4O2·C2H2O4·1/2i-PrOH·1/3H2OFW 560.671計(jì)算值(％)C，63.26；H，7.31；N，10.00實(shí)驗(yàn)值(％)C，63.29；H，7.44；N，9.82IR(液體石蠟)(cm-1)3472，3285，2606，2548，1712，1679，1639，1554，1489，1452實(shí)施例77 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇-二乙醚M.p.112.0-114.0℃元素分析C28H39N5O3·2C2H2O4·1.4H2O FW 698.947計(jì)算值(％)C，54.99；H，6.60；N，10.02實(shí)驗(yàn)值(％)C，55.02；H，6.40；N，9.92IR(KBr)(cm-1)3412，2933，2567，1738，1634，1545，1497，1455實(shí)施例78 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇-二乙醚M.p.150.-160.0℃(d)元素分析C40H43N3O·C4H6O6·0.5H2O FW 740.903計(jì)算值(％)C，71.33；H，6.80；N，5.67實(shí)驗(yàn)值(％)C，71.41；H，7.10；N，5.46
IR(液體石蠟)(cm-1)3440，3330，1745，1715，1600，1545，1450實(shí)施例79 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇-二乙醚M.p.160.0-161.0℃(d)元素分析C27H36N4O2·C2H2O4·1/3H2O FW 544.647計(jì)算值(％)C，63.95；H，7.16；N，10.29實(shí)驗(yàn)值(％)C，63.93；H，7.40；N，9.89IR(液體石蠟)(cm-1)3300，1710，1680，1550，1455，1375實(shí)施例80 再結(jié)晶溶劑異丙醇-二乙醚M.p.147.0-148.5℃元素分析C34H37N5O3S·1/10H2O FW 597.570計(jì)算值(％)C，68.34；H，6.27；N，11.72實(shí)驗(yàn)值(％)C，68.15；H，6.38；N，11.68IR(液體石蠟)(cm-1)3411，1638，1598，1508，1341，1261，1162，1144實(shí)施例81
元素分析 C34H39N5O4S·C2H2O4·5/4H2OFW 726.339計(jì)算值(％)C，59.53；H，6.04；N，9.64；S，4.41實(shí)驗(yàn)值(％)C，59.35；H，5.90；N，10.14；S，4.60IR(液體石蠟)(cm-1)3395，1719，1644，1544，1455，1339，1264，1162，1145實(shí)施例82 元素分析C27H37N5O3·3HCl·1/2i-PrOH·7/10H2OFW 631.667計(jì)算值(％)C，54.19；H，7.24；N，11.09；Cl，16.84實(shí)驗(yàn)值(％)C，53.92；H，7.13；N，11.38；Cl，16.54IR(KBr)(cm-1)3421，2933，2567，1738，1634，1545，1497，1455實(shí)施例83 再結(jié)晶溶劑乙酸乙酯M.p.136.5-139.0℃元素分析C29H42N6O2·7/10H2O FW 519.306計(jì)算值(％)C，67.07；H，8.42；N，16.18實(shí)驗(yàn)值(％)C，67.05；H，8.29；N，16.27
IR(CHCl3)(cm-1)3286，1636，1523，1493，1451，1403實(shí)施例84 再結(jié)晶溶劑甲醇M.p.166.5-167.5℃(d)元素分析 C29H38N4F2O4·2C2H2O4·2/5H2OFW 731.924計(jì)算值(％) C，54.15；H，5.89；N，7.65；F，5.19實(shí)驗(yàn)值(％) C，54.10；H，5.82；N，7.59；F，5.13IR(液體石蠟)(cm-1)3433，2741，2669，2627，2549，1749，1710，1693，1648，1605，1460，1440，1402實(shí)施例85 再結(jié)晶溶劑甲醇-異丙醇M.p.148.0-150.0℃(d)元素分析C28H36N4F2O4·3/2C2H2O4·H2O FW 683.688計(jì)算值(％)C，54.46；H，6.04；N，8.19；F，5.56實(shí)驗(yàn)值(％)C，54.55；H，5.98；N，8.34；F，5.40IR(液體石蠟)(cm-1)3415，2738，2666，2625，2546，1908，1735，1716，1695，1606，1546，1508，1459，1405
實(shí)施例86抗組胺效果的評價(jià)(體外)按R.Magnus(Arch.F.D.Ges.Physiol.，102123-151，1904)的方法進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。將從豚鼠采取的回腸分別浸于37℃的生理鹽水中，然后將二磷酸組胺和表1給出的被檢化合物加入到各生理鹽水中，使二磷酸組胺和被檢化合物的濃度分別達(dá)到0.5μg/ml和0.03μg/ml～10μg/ml?；啬c因組胺而收縮，但是在有被檢化合物存在時(shí)，因被檢化合物的對組胺的拮抗作用，抑制了回腸的收縮。對被檢化合物的各濃度的回腸收縮程度進(jìn)行測定，得到回腸最大收縮的50％受抑制時(shí)被檢化合物的濃度IC50。最大收縮是指未添加被檢化合物時(shí)，組胺引起的收縮。測得的濃度IC50顯示于表1。表1還給出了已知的抗組胺劑terfenadine和oxatomide的測定結(jié)果，以供比較。表1顯示，IC50越小，被檢化合物的抗組胺作用越強(qiáng)。實(shí)施例87H1受體結(jié)合抑制試驗(yàn)(體外)為了評價(jià)本發(fā)明的化合物對H1受體的親和性，進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)。
將Slc-Wistar大鼠(3月齡)的頭切下，迅速摘出其大腦皮質(zhì)。將該大腦皮質(zhì)與大約是其容積20倍的50mM冰冷Na/K磷酸緩沖液(pH7.5)一起均質(zhì)化，將所得均漿用4000g的速度離心分離10分鐘，然后懸浮于緩沖液。將該過程重復(fù)3次，所得的懸浮液存放于-80℃的冰箱中。實(shí)驗(yàn)前，將該標(biāo)本置4℃融解，離心分離，再懸浮，得到受體標(biāo)本。以0.1nM～100μM的濃度，將表1列出的本發(fā)明的化合物加入到受體標(biāo)本和[3H]-吡拉明(4nM)的混合物中，于25℃振蕩培養(yǎng)30分鐘。以僅有受體標(biāo)本和[3H]-吡拉明的混合物作為標(biāo)準(zhǔn)，于25℃振蕩培養(yǎng)30分鐘。用稀釋和過濾使反應(yīng)停止。用液體閃爍計(jì)數(shù)器對濾紙上與受體標(biāo)本結(jié)合的[3H]-吡拉明的放射活性進(jìn)行了測定。從總的結(jié)合中減去非特異結(jié)合，得到[3H]-吡拉明與受體標(biāo)本的特異結(jié)合數(shù)。根據(jù)[3H]-標(biāo)識吡拉明與受體標(biāo)本的特異結(jié)合的50％被本發(fā)明的化合物所抑制的濃度IC50，從下式得到抑制常數(shù)K1。
式中，C為[3H]-吡拉明的濃度；Kd為解離常數(shù)。
結(jié)果顯示于表1。Ki的值越小，該化合物對組胺受體的親和性越大。實(shí)施例88H1受體結(jié)合抑制試驗(yàn)(ex vixo)為了評價(jià)本發(fā)明的化合物對腦的移行性，進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)。
用5只Slc-ddY雄性小白鼠作為一組。首先，向各小白鼠經(jīng)口投與本發(fā)明的化合物10mg/kg。投與60分鐘后，將各小白鼠的頭切下，摘出各小白鼠的大腦皮質(zhì)。將各大腦皮質(zhì)用干冰冷凍，并存放在-80℃的冰箱。實(shí)驗(yàn)前，將各大腦皮質(zhì)與大約是其容積10倍的50mM冰冷Na/K磷酸緩沖液(pH7.5)一起均質(zhì)化。將各大腦皮質(zhì)的混合物進(jìn)一步稀釋6次，然后用作受體標(biāo)本。將各受體標(biāo)本和[3H]-吡比拉明(4nM)的混合物置25℃振蕩培養(yǎng)30分鐘。用稀釋和過濾使反應(yīng)停止。用液體閃爍計(jì)數(shù)器對濾紙上與受體標(biāo)本結(jié)合的[3H]-吡比拉明的放射活性進(jìn)行了測定。從總的結(jié)合中減去非特異結(jié)合，得到[3H]-吡拉明與受體標(biāo)本的特異結(jié)合數(shù)。在含有10μM的未標(biāo)識吡拉明的條件下，得到非特異結(jié)合數(shù)。用DC蛋白質(zhì)測定法(Biolad)對蛋白質(zhì)的量進(jìn)行測定，并測定本發(fā)明化合物對每1mg蛋白質(zhì)上[3H]-吡拉明特異結(jié)合的抑制率。結(jié)果顯示于表1。抑制率越低，化合物的腦中移行越少。
表1
<p>表1表明，本發(fā)明的化合物對組胺受體具有高度的親和性，但少有腦中移行性。因此，可以認(rèn)為本發(fā)明的化合物不但具有強(qiáng)抗組胺作用，而且少有副作用。
本發(fā)明的化含物對組胺以外的各種化學(xué)介體具有拮抗等抑制作用。
如上所述，本發(fā)明提供了一種能用作抗過敏劑的新穎化合物。這種化合物具有強(qiáng)抗組胺作用，并少有副作用。因?yàn)楸景l(fā)明的化合物對各種化學(xué)介體具有拮抗等抑制作用，它也可以用于其他各種領(lǐng)域。
很顯然，在不違背本發(fā)明的范圍和精神的情況下，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員很容易對本發(fā)明做出其他改進(jìn)，因此，本文種權(quán)利要求的保護(hù)范圍并不局限子所述的范圍，而是該權(quán)利要求能延伸至更寬的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種由以下式I表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 式中，Z1為C或N；當(dāng)Z1為N時(shí)，m1為0，且Z1為C時(shí)，m1為1當(dāng)Z1為C時(shí)，R3能與R4形成一鍵；A1為O、SO2、或CH2；當(dāng)A1為O或SO2時(shí)，n1為0或1，且當(dāng)A1為CH2時(shí)，n1為0至3的整數(shù)；R1選自縮合芳香環(huán)基、取代縮合芳香環(huán)基、羧基、烷氧羰基、和由下式表示的基 式中，R11為H或OH，或者當(dāng)Z1為C且n1為0時(shí)，R11能與R2形成一鍵；R12和R13各自獨(dú)立為苯基、取代苯基、雜環(huán)基、或取代雜環(huán)基，或者R12和R13能形成一縮合環(huán)；當(dāng)不與R3或R11形成鍵時(shí)，R2為H；當(dāng)不與R2形成鍵時(shí)，R3為H；k1為2至5的整數(shù)；Y1選自O(shè)、S、SO、SO2、CH2和由下式表示的基 式中，Z2為N或C；當(dāng)Z2為N時(shí)，m2為0，且當(dāng)Z2為C時(shí)，m2為1；A2為O、SO2、或CH2；當(dāng)A2為O或SO2時(shí)，n2為0或1；當(dāng)A2為CH2時(shí)，n2為0至3的整數(shù)；R4選自烷基、苯基、取代苯基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、-CO-R41、和由下式表示的基 式中，R41選自O(shè)H、烷氧基、氨基、芳香烷氧基、取代氨基、芳香鏈烯基、和取代芳香鏈烯基；R42為H或OH，或者當(dāng)Z2為C且n2為0時(shí)，R42能與R5形成一鍵；R43和R44各自獨(dú)立為苯基、取代苯基、雜環(huán)基、或取代雜環(huán)基；當(dāng)不與R42形成鍵時(shí)，R5為H；Y2為CH2或CO；Y3為(CH2)2或亞苯基；以及k2為0或1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于該化合物由以下的式I-1表示 式中，A1、R1、Y1、Y2、Y3、k1、k2、和n1與權(quán)利要求1所定義的相同。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1為喹啉基或由下式表示的基 式中，R14為H、苯基、或取代苯基；p1為0至4的整數(shù)；和X各自獨(dú)立選自Cl、F、CH3、CN、和CH2COOH。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于該化合物由以下的式I-2表示 式中，R12、R13、Y1、Y2、Y3、k1、和k2與權(quán)利要求1所定義的相同。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1是由下式表示的基 式中，Y4為(CH2)k3或CH2-Y5，其中k3為0至2的整數(shù)，Y5為O、S、或NR5，R5為H或CH3；p1為0至4的整數(shù)；和X各自獨(dú)立選自Cl、F、CH3、CN、和CH2COOH。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R4選自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、喹啉基，和由下式表示的基
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于該化合物由以下的式I-3表示 式中，A1、R1、R2、R3、R43、R42、Y2、Y3、Z1、k1、k2、m1、和n1與權(quán)利要求1所定義的相同。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于該化合物由以下的式I-4表示 式中，A1、R1、R2、R3、Y1、Y2、Z1、k1、k2、m1、和n1與權(quán)利要求1所定義的相同。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于A1為CH2且R1為羧基或烷氧羰基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于Z1為N且n1為0。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于Z1為C，A1為O，且n1為1。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1由下式表示 式中，R11、R12和R13與權(quán)利要求1所定義的相同。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其特征在于R12和R13為苯基或取代苯基。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其特征在于R12和R13的至少一個(gè)為吡啶基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于Y3為(CH2)2。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其特征在于Y2為CH2且k2為1。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其特征在于Y1為S或CH2，Y2為CO。
18.一種抗過敏劑，其特征在于該抗過敏劑包含有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.一種組成物，其特征在于該組成物包含有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
一種由式I表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
文檔編號C07D263/22GK1097744SQ9410629
公開日1995年1月25日 申請日期1994年6月10日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月14日
發(fā)明者松村宏, 矢野利定, 橋詰浩, 永業(yè)正美, 大谷弘一, 有村昭典 申請人:鹽野義制藥株式會(huì)社