專利名稱：戊二酸衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及戊二酸衍生物及它們的制備方法。
更明確地講，本發(fā)明涉及2-氨基甲基-3-(1-羧基環(huán)戊基)丙酸衍生物的2(S)-立體異構(gòu)體和其中間體，以及它們的制備方法。
歐洲專利申請(qǐng)89308740.3公開了一系列環(huán)烷基取代的戊二酰胺衍生物，它們是抗高血壓劑，可用于治療多種心血管疾病(包括高血壓和心力衰竭)，特別優(yōu)選其分子的戊二酰胺部分具有2(S)-構(gòu)型。這些化合物是從具有所需2(S)-構(gòu)型的光學(xué)純的前體制備的，而這些前體可通過(guò)某些相應(yīng)的外消旋(即，2(R，S)-)中間體的分步結(jié)晶得到。
在本發(fā)明的一個(gè)方面提供的一些新穎化合物可用作有用的中間體，以制備歐洲專利申請(qǐng)89308740.3中公開的一些優(yōu)選化合物。新的合成路線和已有的方法相比，具有更重要的工業(yè)改進(jìn)，比如，操作的方便和低成本。
本發(fā)明的新化合物可有效地通過(guò)一個(gè)意料之外的發(fā)現(xiàn)制造，即所需的2(S)-戊二酸部分可通過(guò)不對(duì)稱合成的方法，在全過(guò)程的比較早的階段產(chǎn)生。在該過(guò)程步驟中產(chǎn)生了基本純的2(S)-立體異構(gòu)中間體，而避免了為去掉相應(yīng)的不需要的2(R)-立體異構(gòu)中間體，而避免了為去掉相應(yīng)的不需要的2(R)-立體異構(gòu)體所需的分步結(jié)晶階段。
因此，本發(fā)明提供了a)具有下式的化合物的基本光學(xué)純的2(S)-立體異構(gòu)體、及其酸加成鹽和堿鹽， 其中，R為C1-C4烷基或-CH2CH2Si(CH3)3，＊表示具有(S)-構(gòu)型的不對(duì)稱中心;
b)具有式(Ⅱ)的化合物的基本光學(xué)純的2(S)-立體異構(gòu)體、及其酸加成鹽和堿鹽， 其中R和＊如對(duì)式(Ⅰ)所定義;
c)制備式(Ⅰ)化合物的基本光學(xué)純的2(S)-立體異構(gòu)體及其酸加成鹽和堿鹽的方法，包括如下步驟(i)在非質(zhì)子性溶劑中，在或低于-10℃的溫度下，使式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)鹽反應(yīng)， 其中R如在式(Ⅰ)中所定義，
其中M1和M2可以相同或不同，選自于LI+，Na+和K+;
(ⅱ)在-10℃或低于該溫度下，酸化反應(yīng)混合物;
然后可任意地把式(Ⅰ)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成酸加成鹽或堿鹽;
d)式(Ⅱ)化合物的基本光學(xué)純的2(S)-立體異構(gòu)體及其酸加成鹽或堿鹽的制備方法，包括將式(Ⅰ)化合物的基本光學(xué)純的2(S)-立體異構(gòu)體及其酸加成鹽或堿鹽催化氫化;接下來(lái)可任意地把式(Ⅱ)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽或堿鹽。
在上面的式(Ⅰ)和(Ⅲ)中，取代基“C6H5”代表苯基。
含有3或4個(gè)碳原子的烷基可以是直鏈的或支鏈的。
術(shù)語(yǔ)“基本光學(xué)純的”含義是，式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物及其酸加成鹽和堿鹽含有低于10%，最好低于5%的2(R)-立體異構(gòu)體。
合適的式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的酸加成鹽的例子包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。
合適的式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的堿鹽的例子包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽、三烷基銨鹽和N-烷基嗎啉鹽等。
在上面式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物的定義中，R優(yōu)選為C1-C4烷基。
R最優(yōu)選為甲基，乙基或叔丁基。
式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的優(yōu)選的堿鹽是鈉鹽。
在式(Ⅳ)化合物的定義中，M1和M2都優(yōu)選為L(zhǎng)l+。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中提供的化合物可按如下方法制備1、式(Ⅰ)化合物的基本光學(xué)純的2(S)-立體異構(gòu)體通過(guò)不對(duì)稱合成制備，其中，通常，鹽(Ⅳ)可用至少兩個(gè)當(dāng)量的合適強(qiáng)堿使環(huán)戊烷羧酸去質(zhì)子化就地產(chǎn)生，也可以用至少一個(gè)當(dāng)量的合適強(qiáng)堿使合適的環(huán)戊烷羧酸鹽(如環(huán)戊烷羧酸鋰、鈉或鉀鹽)去質(zhì)子化產(chǎn)生。
適合于這些目的強(qiáng)堿的例子有二異丙基胺基鉀、六甲基二硅烷基胺基鋰、最好是二異丙基胺基鋰。
在優(yōu)選的方法中，鹽(Ⅳ)用至少兩個(gè)當(dāng)量的二異丙基胺基鋰使環(huán)戊烷羧酸去質(zhì)子化就地產(chǎn)生。去質(zhì)子化反應(yīng)在惰性氣氛下和合適的非質(zhì)子有機(jī)溶劑例如四氫呋喃中進(jìn)行，溫度為從-70℃到室溫。然后，使丙烯酸酯(Ⅲ)與鹽(Ⅳ)在最初的溫度(從-80℃到-10℃，最好是從-70℃到-15℃)下反應(yīng)，在大允-15℃攪拌一段時(shí)間后，通過(guò)酸化來(lái)停止反應(yīng)。
酸化反應(yīng)的進(jìn)行，最好是將在大約-15℃的反應(yīng)混合物倒入冰冷卻的合適酸的水溶液中。
酸化步驟中可使用任何合適的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，例如，鹽酸、硫酸、檸檬酸或乙酸。最優(yōu)選的是鹽酸。
然后，式(Ⅰ)產(chǎn)物可用常規(guī)的技術(shù)進(jìn)行分離和純化，如萃取工藝和/或色譜方法。
該方法出人意料地產(chǎn)生了具有高光學(xué)純度的2(S)-構(gòu)型的式(Ⅰ)產(chǎn)物，通常含有低于或等于5%的相應(yīng)的2(R)-立體異構(gòu)體。
制備式(Ⅰ)化合物所需的式(Ⅲ)起始原料，可用常規(guī)的方法
在典型的方法中，將(S，S)-α，α′-二甲基二芐基胺(Ⅵ)加到2-溴甲基丙烯酸酯(V)和碳酸鉀在乙腈中的冷的混合物中。將混合物在約60℃加熱大約18小時(shí)，然后用常規(guī)技術(shù)分離丙烯酸酯(Ⅲ)。
2-溴甲基丙烯酸酯(V)或可以買到，或可用一般方法制備。
式(Ⅵ)手性助劑可用文獻(xiàn)的方法制備，見C.G.Overberger，N.P.Marullo and R.G.Hiskey.J.A.C.S.，83.1374(1961)。
2、式(Ⅱ)化合物的基本光學(xué)純的2(S)-立體異構(gòu)體，可通過(guò)相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物的基本光學(xué)純的2(S)-立體異構(gòu)體或其酸加成鹽或堿鹽的催化氫化來(lái)制備。這可通過(guò)除去經(jīng)手性助劑引入的甲基芐基而去掉氨基的取代基，產(chǎn)生更有用的合成中間體(Ⅱ)。
催化氫化最好用式(Ⅰ)化合物的適當(dāng)堿鹽形式進(jìn)行，以減少或避免氨基去保護(hù)之后形成內(nèi)酰胺的可能性。由于這個(gè)原因，化合物(Ⅱ)最好以適當(dāng)堿鹽的形式分離和保存。
在典型的方法中，化合物(Ⅰ)首先轉(zhuǎn)化成適當(dāng)?shù)膲A鹽，如，堿金屬鹽，堿土金屬鹽，三烷基銨鹽或N-烷基嗎啉鹽，然后在合適的溶劑(如，C1-C4醇或其水溶液)中，用催化氫化還原。
催化氫化最好是用氫氧化鈀-活性炭作催化劑，在室溫下和甲醇中，用化合物(Ⅰ)的鈉鹽進(jìn)行。
然后可用常規(guī)的技術(shù)，分離并純化式(Ⅱ)產(chǎn)物的堿鹽。如果需要，式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物可通過(guò)把含有等摩爾量的適當(dāng)化合物的溶液和一種合適的酸或堿混合在一起，而轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽或堿鹽。該鹽可以從溶液中沉淀出來(lái)，并可用過(guò)濾法收集，或者通過(guò)蒸發(fā)溶劑來(lái)回收。
本發(fā)明提供的式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物及其酸加成鹽或堿鹽，可用來(lái)制備歐洲專利申請(qǐng)89308740.3中公開的某些優(yōu)選化合物，舉例如下(ⅰ)把式(Ⅰ)化合物或其酸加成鹽或堿鹽轉(zhuǎn)化成適當(dāng)?shù)奈於０费苌?，用催化氫化脫去氨基的保護(hù)基，并使得到的一級(jí)氨基與適當(dāng)?shù)馁嚢彼嵫苌锓磻?yīng);
(ⅱ)式(Ⅱ)化合物堿鹽的氨基與適當(dāng)?shù)馁嚢彼嵫苌锓磻?yīng)，然后形成適當(dāng)?shù)奈於０费苌铩?br> 下列實(shí)施例解釋發(fā)明實(shí)施例12(S)-氨基甲基-3-(1-羧基環(huán)戊基)丙酸叔丁酯，鈉鹽，半
(a)2-[(S，S)-α，α′-二甲基二芐基]氨基甲基丙烯酸叔丁酯在攪拌和冰冷卻下，向2-(溴甲基)丙烯酸叔丁酯(29.4g，0.133ml)在乙腈(150ml)中的溶液中，加入無(wú)水碳酸鉀(22.9g，0.166mol)，按著滴加(S，S)-α，α′-二甲基二芐基胺(34.3g，0.152mol)(見C.G.Overberger等人，J.A.C.S.，831374(1961))在乙腈(150ml)中的溶液，得到的混合物在60℃攪拌18小時(shí)，然后真空蒸發(fā)。殘留物在乙醚(200ml)和水(100ml)之間分配，分出醚層，水相進(jìn)一步用乙醚提取(3×200ml)。
合并的乙醚層用水(5×100ml)洗滌，干燥(無(wú)水硫酸鎂)，過(guò)濾并真空蒸發(fā)，給出淡黃色油狀物。用硅膠層折純化，梯度洗脫劑為0-2%乙酸乙酯在已烷中的溶液。合并和真空蒸發(fā)適當(dāng)?shù)牟糠?，得到所要的產(chǎn)物(40.5g，83%)，[α]589-59.3°(c＝1，甲醇)。實(shí)驗(yàn)值C，78.63;H，8.58;N，3.59;C24H31NO2理論值C，78.86;H，8.55;N，3.83%。
(b)2(S)-[(S，S)-α，α′-二甲基二芐基]氨基甲基-3-(1-羧基環(huán)戊基)丙酸叔丁酯，-水合物在-30℃和干燥氮?dú)夥障拢瑢⒄』囈淹槿芤?2.5M，34.4ml，0.086mol)滴加到攪拌著的二異丙基胺(8.70g，0.086mol)在干燥四氫呋喃(200ml)中的溶液中，得到的溶液溫?zé)嶂?℃保持15分鐘，然后再冷卻到-40℃，再滴加環(huán)戊烷羧酸(4.68g，0.041mol)在干燥四氫呋喃(65ml)中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后冷卻至-70℃。向含有該雙負(fù)離子的混合物中滴加部分(a)的產(chǎn)物(15.0g，0.041mol)在干燥四氫呋喃(35ml)中的溶液，反應(yīng)溫度在-70℃保持30分鐘，然后溫?zé)嶂?15℃，并在-15℃保持2小時(shí)。
在攪拌和冰冷卻下，將得到的淡黃色溶液倒入1M鹽酸(200ml)和乙醚(200ml)的混合物中。分出醚相，水相繼續(xù)用乙醚(3×200ml)提取。合并的醚相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(5×100ml)，水(2×200ml)和飽和鹽水(2×200ml)洗滌，然后干燥(無(wú)水硫酸鎂)。過(guò)濾并真空蒸發(fā)，得到黃色油狀物，經(jīng)硅膠層析純化，用0-25%乙酸乙酯的已烷溶液梯度洗脫。合并并真空蒸發(fā)適當(dāng)?shù)牟糠?，給出所要的產(chǎn)物(16.3g，80%)，[α]589-19.9°(c＝1，甲醇)。實(shí)驗(yàn)值C，72.62;H，8.48;N，2.79;C30H41NO4·H2O的理論值C，72.40;H，8.71;N，2.81%。1H-NMR(300MHz)表明，就所要求的2(S)-立體異構(gòu)體而論，產(chǎn)物的光學(xué)純度大約為95%。
(c)2(S)-氨基甲基-3-(1-羧基環(huán)戊基)丙酸叔丁酯，鈉鹽，半水合物部分(b)中產(chǎn)物(10.0g，0.020mol)在乙醇(100ml)中的溶液，用氫氧化鈉水溶液(1M，19.9ml)處理，得到的溶液在高真空和室溫下蒸發(fā)。得到的膠狀物溶于乙醇(150ml)，在60p.s.l.(414KPa)壓力和室溫下，用20%氫氧化鈀-活性炭(1.0g)催化氫化18小時(shí)。通過(guò)一個(gè)由專買的纖維基過(guò)濾助劑構(gòu)成的墊，過(guò)濾除去催化劑，在高真空和室溫下蒸發(fā)濾液。殘留溶劑用二氯甲烷(3×50ml)經(jīng)共沸除去，得到所要的產(chǎn)物，呈白色臘狀固體(5.79g，95%)，[α]589-3.0°(c＝1，甲醇)。實(shí)驗(yàn)值C，55.81;H，8.28;N，4.34;C14H24NO4Na·0.5H2O理論值C，55.61;H，8.33;N，4.63%。
實(shí)施例22(S)-[(S，S)-α，α′-二甲基二芐基]氨基甲基-3-(1-羧基環(huán)戊基)丙酸乙酯(a)2-[(S，S)-α，α′-二甲基二芐基]氨基甲基丙烯酸乙酯該合成按實(shí)施例1(a)的方法進(jìn)行，使用2-(溴甲基)丙烯酸乙酯(10.0g，0.052mol)在乙腈(60ml)中的溶液，無(wú)水碳酸鉀(8.9g，0.065mol)和(S，S)-α，α′-二甲基二芐基胺(12.8g，0.057mol)在乙腈(40ml)中的溶液。
得到的油狀物粗品用硅膠柱層析純化，用0-10%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫，經(jīng)合并和蒸發(fā)適當(dāng)部分的洗脫液之后，得到所要的產(chǎn)物(16.8g，96%)，[α]589-62.5°(c＝1，甲醇)。實(shí)驗(yàn)值C，78.25;H，8.10;N，4.29;C22H27NO2的理論值C，78.30;H，8.07;N，4.15%。
(b)2(S)-[(S，S)-α，α′-二甲基二芐基]氨基甲基-3-(1-羧基環(huán)戊基)丙酸乙酯該合成按實(shí)施例1(b)的方法進(jìn)行，使用正丁基鋰已烷溶液(2.5M，17.4ml，0.0435mol)，二異丙基胺(4.4g，0.0435mol)在干燥四氫呋喃(100ml)中的溶液，環(huán)戊烷羧酸(2.41g，0.021mol)在干燥四氫呋喃(35ml)中的溶液，及部分(a)的產(chǎn)物(7.0g，0.021mol)在干燥四氫呋喃(15ml)中的溶液。
得到的膠狀物粗品經(jīng)硅膠層析純化，用0-10%乙酸乙酯的已烷溶液梯度洗脫，在合并并蒸發(fā)適當(dāng)?shù)南疵撘褐?，得到所要產(chǎn)物(4.9g，52%)，[α]589-13.2°(c＝1，甲醇)。實(shí)驗(yàn)值C，74.16;H，8.18;N，3.27;C28H37NO4理論值C，74.47;H，8.26;N，3.10%。
1H-NHR(300MHz)表明，就所要求的2(S)-立體異構(gòu)體而言，產(chǎn)物的光學(xué)純度大約為95%。
實(shí)施例32-(S)-[(S，S)-α，α′-二甲基二芐基]氨基甲基-3-(1-羧基環(huán)戊基)丙酸甲酯(a)2-[(S，S)-α，α′-二甲基二芐基]氨基甲基丙烯酸甲酯甲酯該合成按實(shí)施例1(a)的方法進(jìn)行，使用2-(溴甲基)丙烯酸甲酯(5.8g，0.032mol)在乙腈(40ml)中的溶液，無(wú)水碳酸鉀(5.52g，0.040mol)和(S，S)-α，α′-二甲基二芐基胺(8.1g，0.036mol)在乙腈(40ml)中的溶液。
得到的油狀物粗品經(jīng)硅膠層析純化，用0-10%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫，在合并及蒸發(fā)適當(dāng)?shù)南疵摬糠种?，得到所要產(chǎn)物(9.7g，94%)，[α]589-69.7°(c＝1，甲醇)。實(shí)驗(yàn)值C，78.19;H，8.00;N，4.45;C21H25NO2理論值C，77.99;H，7.91;N，4.33%。
(b)2(S)-[(S，S)-α，α′-二甲基二芐基]氨基甲基-3-(1-羧基環(huán)戊基)丙酸甲酯該合成按實(shí)施例1(b)的方法進(jìn)行，使用正丁基鋰已烷溶液(2.5M，17.4ml，0.0435mol)，二異丙基胺(4.4g，0.0435mol)在干燥四氫呋喃(100ml)中的溶液，環(huán)戊烷羧酸(2.41g，0.021mol)在干燥四氫呋喃(35ml)中的溶液及部分(a)的產(chǎn)物(6.79g，0.021mol)在干燥四氫呋喃(15ml)中的溶液。
得到的油狀物粗品經(jīng)硅膠層析純化，用0-30%乙酸乙酯的已烷溶液梯度洗脫，在合并及蒸發(fā)適當(dāng)?shù)南疵摬糠种螅玫剿a(chǎn)物(7.77g，84%)，[α]589-10.8°(c＝1，甲醇)。實(shí)驗(yàn)值C，73.61;H，8.01;N，3.21;C27H35NO4理論值C，74.12;H，8.06;N，3.20%。
1H-NMR(300MHz)表明，就所要求的2(S)-立體異構(gòu)體而言，產(chǎn)物的光學(xué)純度大約為95%。
權(quán)利要求
1.制備式(Ⅰ)化合物的基本光學(xué)純的2(S)-立體異構(gòu)體或其鹽的方法， 其中，R是C1-C4烷基或-CH2CH2Si(CH3)3，*表示具有(S)構(gòu)型的不對(duì)稱中心，該方法包括使式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)鹽反應(yīng)， 其中R如在式(Ⅰ)化合物中所定義， 其中M1和M2可以相同或不同，選自于Li+，Na+和K+，反應(yīng)在-10℃或低于-10℃的溫度下，在非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行；接著在-10℃或低于-10℃將反應(yīng)混合物酸化；然后可任意地將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成鹽。
2.如權(quán)利要求1中所要求的方法，其中M1和M2都是Li+。
3.如權(quán)利要求2中所要求的方法，其中式(Ⅳ)鹽是用二異丙基胺基鋰使環(huán)戊烷羧酸去質(zhì)子化而產(chǎn)生的，非質(zhì)子性有機(jī)溶劑是四氫呋喃。
4.如權(quán)利要求1中所要求的方法，其中R是C1-C4烷基。
5.如權(quán)利要求1中所要求的方法，其中式(Ⅰ)化合物的鹽是指酸加成鹽或堿鹽。
6.如權(quán)利要求5中所要求的方法，其中所述鹽是堿鹽。
7.如權(quán)利要求1中所要求的方法，其中式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物及其酸加成鹽和堿鹽含有少于10%的2(R)-異構(gòu)體。
8.如權(quán)利要求7中所要求的方法，其中式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物及其酸加成鹽和堿鹽含有少于5%的2(R)-異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)和(II)化合物的基本光學(xué)純的2(S)-立體異構(gòu)體及其鹽，以及它們的制備方法，這些化合物是制備抗血壓劑的中間體。
文檔編號(hào)C07F7/18GK1107135SQ94108400
公開日1995年8月23日 申請(qǐng)日期1994年7月7日 優(yōu)先權(quán)日1989年11月16日
發(fā)明者伊安·湯普森·巴尼什, 基思·詹姆斯 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司