專利名稱：結(jié)合有煙酰胺和鋅的乙酰水楊酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種可供藥用的乙酰水楊酸衍生物，具體講是一種結(jié)合有煙酸衍生物和金屬成分的乙酰水楊酸衍生物。
乙酰水楊酸(阿斯匹林)作為經(jīng)典而至今仍有效的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物已應(yīng)用一百多年了，并且近期又不斷發(fā)現(xiàn)其還具有治療心血管疾病和某些抗癌療效，更擴(kuò)大了其應(yīng)用范圍。但由于其酸性強(qiáng)，對胃腸道刺激易導(dǎo)致的胃出血，甚至潰瘍癥等副作用也一直是困擾人們并設(shè)法解決的問題。為降低其酸性，目前除作成酯類和酰胺等前體藥物外，形成復(fù)鹽也是一個已多有報道的途徑。如J55141438，DT2909829等文獻(xiàn)都報道了阿斯匹林鋁化合物;DT2925718介紹的是阿斯匹林與鋅所成的化合物;US4294819介紹的是阿斯匹林與鈣、鎂所成的鹽;US3284489介紹了鈣和氨基酸與阿斯匹林結(jié)合形式的鹽;J56022748介紹了阿斯匹林與堿性氨基酸所成的鹽;US3318892介紹了阿斯匹林與煙酸和鋁相結(jié)合的形式;EP200628A，EP233459A，F(xiàn)R2492368和FR2638742A等文獻(xiàn)分別介紹的內(nèi)容可以了解，上述阿斯匹林的衍生物均能降低酸性，并增加水溶性，但在藥理學(xué)上并未產(chǎn)生更多或新的有價值的積極作用。
針對上述問題，本發(fā)明首先的一個目的是提供一種結(jié)合有鋅和煙酰胺的新結(jié)構(gòu)的乙酰水楊酸衍生物。本發(fā)明的再一個目的是提供一種不僅可降低臨床使用中的酸性，增大水溶性，而且可以對乙酰水楊酸在藥理學(xué)上產(chǎn)生有價值的積極作用的結(jié)合有鋅和煙酰胺的乙酰水楊酸衍生物。
本發(fā)明的乙酰水楊酸衍生物由兩個乙酰水楊酸分別以羧基，以及兩個煙酰胺分別以吡啶環(huán)N同時與一個鋅相結(jié)合的形式，其結(jié)構(gòu)為 本發(fā)明所述此衍生物(Ⅰ)的合成一般并不復(fù)雜，可參照如US3318892，EP233459A，EP200628A或其它類似文獻(xiàn)所報道的方法進(jìn)行，也可以參照下述方法進(jìn)行。其中所用的溶劑可以為甲醇、乙醇、異丙醇、或丙酮、丁酮等C1-C5的小分子醇或酮。鋅可以使用氯化鋅硫酸鋅、硝酸鋅等無機(jī)酸鋅鹽，或乳酸鋅、乙酸鋅、十一烯酸鋅等有機(jī)酸的鋅鹽。制備時各原料成分的用量可按乙酰水楊酸∶煙酰胺∶鋅鹽＝(1.8～2.4)∶(1.8～2.4)∶(0.9～1.2)[摩爾比]。例如將乙酰水楊酸36克在攪拌下溶解于200毫升丙酮中。另將煙酰胺22克和硫酸鋅30克溶解于40毫升水中。在攪拌下將上述水溶液滴入丙酮溶液中，室溫下攪拌5小時。過濾所得沉淀，用無水丙酮洗滌。60℃烘干后，得該衍生物產(chǎn)物(Ⅰ)40克(收率60%)，mp142～145℃，純度檢測含量不低于98%。產(chǎn)物(Ⅰ)中的乙酰水楊酸含量比例約為54%。該產(chǎn)物在水中易溶，溶解度為5～8%;在乙醇、丙酮中略溶，在乙醚、氯仿、乙酸乙酯中幾乎不溶。產(chǎn)物制成5%水溶液中測得pH為6.4。除此方法以外，也可以采用分步法制備，例如，先制備成煙酰胺鋅后，再與乙酰水楊酸合成產(chǎn)物(Ⅰ)，或先制備成乙酰水楊酸鋅后再與煙酰胺合成產(chǎn)物(Ⅰ)。
該衍生產(chǎn)物(Ⅰ)的化學(xué)式為C30H26N4O10Zn，元素分析理論值應(yīng)為C53.95%，H3.92%，N8.39%，Zn9.79%。上述產(chǎn)物(Ⅰ)的元素分析實測值為C54.19%，H4.01%，N8.07%，Zn9.95%。
上述產(chǎn)物(Ⅰ)的紅外吸收光譜圖如附圖
所示。其中特征吸收峰的歸屬為3340(波數(shù)，以下同)(NH)，1750(C＝O)，1625(C＝N)，1600(C＝C)，1370(C-H)，1220(C-N)。
取上述產(chǎn)物(Ⅰ)樣品適量，分別置50℃烘箱中5天和室溫放置18個月后，檢查樣品中游離水楊酸含量均小于0.2%，表明本發(fā)明上述產(chǎn)物(Ⅰ)有很好的穩(wěn)定性。
對本發(fā)明上述產(chǎn)物(Ⅰ)作急性毒性動物試驗取體重19～23克雌雄各半的小鼠60只，隨機(jī)分成兩批共六組，試驗組與對照組各為一批三組。將產(chǎn)物(Ⅰ)與對照用的阿斯匹林均用西黃蓄膠配成混懸劑后口服給藥，根據(jù)72小時內(nèi)動物死亡情況所得半數(shù)致死量(LD50)結(jié)果阿斯匹林為972.7(文獻(xiàn)值1056)，產(chǎn)物(Ⅰ)為1456(毫克/公斤)。
有關(guān)藥理學(xué)實驗的結(jié)果如下對胃的刺激性試驗取體重為210～230克雌雄兼有的SD大鼠70只，隨機(jī)分組。禁食24小時后，將上述產(chǎn)物(Ⅰ)和阿斯匹林對照品分別用西黃蓄膠配成不同劑量的混懸劑，另用等量西黃蓄膠液作空白對照，均以灌胃形式給藥6小時后處死，作胃潰瘍指數(shù)檢查。將結(jié)果作線性回歸處理后的半數(shù)致潰瘍量(UD50)結(jié)果為阿斯匹林215.7，產(chǎn)物(Ⅰ)631.1(其中相當(dāng)于阿斯匹林340.8)(毫克/公斤)。
鎮(zhèn)痛活性試驗取樣重18～22克雌雄各半的小鼠70只隨機(jī)分組。實驗前禁食禁水。產(chǎn)物(Ⅰ)配成水溶液，對照用阿斯匹林用西黃蓄膠配成混懸劑，空白對照為等量生理鹽水?？诜o藥30分鐘后，按10毫升/公斤體重的量腹腔注射0.6%醋酸液，5分鐘后開始計數(shù)在15分鐘內(nèi)動物扭體反應(yīng)次數(shù)。根據(jù)致痛反應(yīng)抑制率的線性回歸所得的半數(shù)致痛有效量(ED50)結(jié)果阿斯匹林為368.2，產(chǎn)物(Ⅰ)為216.5(其中相當(dāng)于阿斯匹林116.9)(毫升/公斤)。表明產(chǎn)物(Ⅰ)的鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)于阿斯匹林的3.2倍。
抗炎活性試驗同樣取上述小鼠70只隨機(jī)分組。實驗前禁食禁水。試驗藥物配制及空白對照品與鎮(zhèn)痛活性試驗相同。口服給藥30分鐘后，用微量加樣器在動物左耳滴加二甲苯0.03毫升致炎30分鐘后，處死動物，用打孔器取耳片稱重，計算兩耳片重量差所示的腫脹度。根據(jù)致炎反應(yīng)抑制率作線性回歸所得的抑制率達(dá)15%時的抗炎有效量(ED15)結(jié)果阿斯匹林682.8，產(chǎn)物(Ⅰ)為138.2(其中相當(dāng)于阿斯匹林74.6)(毫克/公斤)。表明產(chǎn)物(Ⅰ)的抗炎作用相當(dāng)于阿斯匹林的9.2倍。
這些實驗結(jié)果已充分表明，本發(fā)明上述產(chǎn)物(Ⅰ)的水溶液為中性，口服后對胃粘膜刺激小，而同時又使鎮(zhèn)痛作用和抗炎作用有了明顯和大幅度提高，在相同療效下大大減少了阿斯匹林的實際用量。
此外，煙酰胺作為水溶性維生素，是輔酶Ⅰ的主要成分，在參與機(jī)體新陳代謝方面有重要作用。鋅元素為人體必需的微量元素，與體內(nèi)數(shù)十種酶的活性有關(guān)，特別是在維持細(xì)胞完整性與反應(yīng)性方面有重要作用。近來用鋅作為治療胃潰瘍的新方法已進(jìn)入臨床實驗階段，已顯示出在對抗阿斯匹林所致胃腸刺激副作用方面有卓越的優(yōu)越性。本發(fā)明的上述乙酰水楊酸衍生物(Ⅰ)通過煙酰胺和鋅元素與阿斯匹林相結(jié)合，在補充對人體有益的元素和成分和可明顯對抗阿斯匹林的副作用的同時，還顯著改善了傳統(tǒng)阿斯匹林藥物的藥理學(xué)性能。隨著阿斯匹林新用途和適用領(lǐng)域范圍的不斷發(fā)現(xiàn)和擴(kuò)展，本發(fā)明上述衍生物(Ⅰ)所顯示出的積極意義和價值也將日益明顯和重要。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)合有煙酸衍生物和金屬成分的乙酰水楊酸衍生物，其特征在于其中的煙酸衍生物為煙酰胺，金屬成分為鋅，并具有如下結(jié)構(gòu)
全文摘要
本發(fā)明涉及一種結(jié)合有煙酰胺和鋅的乙酰水楊酸衍生物，結(jié)構(gòu)如上式。
文檔編號C07F3/06GK1107140SQ9411197
公開日1995年8月23日 申請日期1994年11月16日 優(yōu)先權(quán)日1994年11月16日
發(fā)明者蒲其松 申請人:新疆哈密制藥廠