專利名稱：左、右旋氯斯庫利啉及它們的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)合成。
左旋千金藤啶堿[(-)-stepholidine，(-)-SPD][I]和左旋四氫巴馬汀[(-)-tetrahydropalmatine，(-)-THP][Ⅱ]12-氯代斯庫利啉[2，9-二羥基3，10-二甲氧基-12-氯-四氫小檗因，THPB-18][Ⅲ]，它們的結(jié)構(gòu)很相似，經(jīng)中國科學(xué)院上海藥物研究所首先證實(shí)它們是新類型的腦內(nèi)多巴胺(Dopamine，DA)受體阻滯劑，有廣泛臨床應(yīng)用前景。
左旋千金藤啶堿和四氫巴馬汀兩者均為四氫原小檗堿同類物(tetrahydroprotoberberines，THPBs)，左旋四氫巴馬汀是一種安定鎮(zhèn)痛藥，已載入我國藥典，左旋千金藤堿臨床應(yīng)用于治療多動(dòng)癥和偏頭痛，并能用于精神病的治療。左旋千金藤啶堿是從千金藤植物的塊根中分離獲得，但由于植物資源急劇下降，臨床的使用已有隱患，又由于左旋千金藤啶堿用合成方法進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)也有很大困難，因此有必要尋找其他的同類物替代左旋千金藤啶堿。
由日本科學(xué)家龜谷哲治和金田重夫報(bào)導(dǎo)的外消旋2，9-二羥基-3-10-二甲氧基-12-氯-四氫小檗因的合成(藥學(xué)雜志87,1070(1967)]1968年收載于化學(xué)文摘，化合物編號(hào)為[17891-0-0-8]，它是以異香草醛作為起始原料經(jīng)11步反應(yīng)制得，但迄令未見有關(guān)它的生物效應(yīng)的報(bào)導(dǎo)。
本發(fā)明目的是尋找一種四氫原小檗堿同類物，它既可作腦內(nèi)多巴胺受體新型阻滯劑又符合工業(yè)生產(chǎn)條件。
本發(fā)明通過下列步驟完成。
由異香草醛經(jīng)二步反應(yīng)制得1(Ber.96，1520)。
化合物1用氯化硫酰氯化，獲得2-氯-4-甲氧基-5-羥基苯乙酸(2)，化合物2用碘化1-甲基-2-溴吡啶作活化劑與3-甲氧基-4-芐氧基苯乙胺3縮合成酰胺4，也可由化合物2和3在高溫下直接脫水生成4，化合物4的羥基用異丁氧甲?；蛞阴；Ｗo(hù)分別生成5a、5b，5a、5b用Bischler-Napieralski法以氧氯化磷分別轉(zhuǎn)變成二氫異喹啉鹽6a、6b，然后用硼氫鈉在乙醇或甲醇中還原并脫酰基，獲得四氫異喹啉7，7在室溫下與甲醛進(jìn)行Mannich反應(yīng)，獲得外消旋2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-羥基-12-氯-四氫小檗因(8)?；衔?在甲酸中用鹽酸脫芐基，獲得外消旋2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氫小檗因(Ⅲ)(±-THPB-18)。
化合物8用光學(xué)活性二苯甲酰酒石酸作為拆分劑拆分成左旋和右旋的化合物8，左旋化合物8和右旋化合物8分別在甲酸中用鹽酸脫芐基獲得左旋化合物Ⅲ和右旋化合物Ⅲ即(-)-THPB-18，和(+)-THPB-18二個(gè)化合物。
(-)-THPB-18化合物的化學(xué)特性；(-)-THPB-18的手性碳為C14，旋光度為[α]D11.5＝-223.19°(CHCl3，C＝0.14)，熔點(diǎn)161-162℃(分解)，C2和C9位具有羥基，C3和C10位具有甲氧基；顔色為深棕紅色，溶于稀硫酸和甲醇，氯仿等有機(jī)溶劑，硅膠薄層層析，(溶劑系統(tǒng)為乙酸乙酯)，Rr值與(±)-THPB-18一致。
元素分析(C19H20NO4Cl)計(jì)算值C63.07H5.57N3.87Cl 9.80實(shí)驗(yàn)值 C62.86
H5.92N3.66Cl 9.66HNMR(400兆周)，CF3COOD，δ3.91，4.01(各3H，2s，CH3O-)；6.88，7.10，7.13(各1H，3s為芳香環(huán)氫)ppm；IR(KBr)3510，3400，2930，2834，1615，1510，1487，1435，1290，1240，1142，1106，1025，830cm-1。
(+)-THPB-18的化學(xué)特征(+)-THPB-18的旋光度[α]D11.5＋222.53°(CHCl3，C＝0.12)，除此以外其他理化性質(zhì)與(-)-THPB-18相同，計(jì)算值C，63.07 H，5.57 N，3.87 Cl，9.80，實(shí)測(cè)值C，62.83，H，5.72 N，3.62Cl9.99。
本發(fā)明的方法以異香草醛為原料經(jīng)9步反應(yīng)合成外消旋2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氫小檗因，比龜谷和金田的方法更為簡(jiǎn)便。
(-)-THPB-18、(+)-THPB-18、(±)-THPB-18和(-)-SPD對(duì)DA受體結(jié)合的親和力比較應(yīng)用D1和D2兩種DA受體結(jié)合試驗(yàn)，證明(-)-THPB-18和(±)-THPB-18對(duì)D1和D2的視和力[Ki]均在nM水平上，其中(-)-THPB-18對(duì)D1和D2的作用比(±)-THPB-18稍強(qiáng)，然而(-)-THPB-18和(±)-THPB-18對(duì)D1的作用比(+)-THPB-18要強(qiáng)15-25倍，它們對(duì)D2的作用比(+)-THPB-18強(qiáng)953-1605倍。(-)-TBPB-18對(duì)D1的作用與(-)SPD相仿。然而前者對(duì)D2的作用比(-)-SPD約強(qiáng)14倍，由此表明(-)-THPB-18的作用比(-)-SPD更強(qiáng)。
表1 THPB-18旋光異構(gòu)體和(-)SPD對(duì)DA受體作用親和力的比較放射受體結(jié)合試驗(yàn) (-)-SPD (-)-TBPB-18 (±)THPB-18 (+)-THPB-18[2H]S△H28890 D1 Ki(mM)8.65.7 8.9 135[2H]-Spipeane D2 Ki(mM)80.0 6.7 9.6 9150D2/D1比值 9 1 1.07 67(-)-THPB-18對(duì)DA受體阻滯作用的藥效學(xué)試驗(yàn)(表2)從抑制小鼠自發(fā)活動(dòng)的減少，拮抗苯丙胺對(duì)小鼠興奮活動(dòng)和拮抗去水嗎啡對(duì)小鼠的定型活動(dòng)作用等，三項(xiàng)DA神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的試驗(yàn)表明(-)-THPB-18對(duì)腦內(nèi)DA受體有阻滯作用，同時(shí)拮抗突觸前和突觸后DA受體的作用，作用強(qiáng)度與(-)SPD相似或稍強(qiáng)。
通過記錄黑質(zhì)致密區(qū)(SNC)DA神經(jīng)元放電活動(dòng)試驗(yàn)，證明(-)-THPB-18能拮抗D2和D1受體激動(dòng)劑的作用，表明(-)-THPB-18有DA受體阻滯劑的作用特性比(-)-SPD的作用稍強(qiáng)。
大鼠旋轉(zhuǎn)行為和GTP調(diào)節(jié)D1受體高親和力試驗(yàn)顯示出(-)-THPB-18對(duì)D1受體有激動(dòng)作用，這種作用特性與(-)SPD相同。在DA受體阻滯劑中兼有D1受體激動(dòng)作用的化合物目前只有(-)-SPD，這種激動(dòng)作用，可能是減弱(-)-SPD僵住癥的重要原因，成為(-)-SPD作用的一大特點(diǎn)。同樣地，(-)-THPB-18也具有這樣的作用特性。
根據(jù)(-)-THPB-18的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用特征與(-)-SPD的相似性推論(-)-THPB，(±)-THPB的臨床應(yīng)用很可能具有與(-)SPD相似的適應(yīng)癥。
表2(-)-THPB-18和(-)-SPD的藥理作用比較試驗(yàn)(-)-THPB-18 (-)-SPD1.抑制小鼠自發(fā)活動(dòng)作用20，30-60分鐘20，30-60分鐘持續(xù)時(shí)間2.拮抗苯丙胺對(duì)小鼠興奮20，30分鐘 20，30分鐘活動(dòng)作用持續(xù)時(shí)間3.拮抗去水嗎啡對(duì)小鼠的10～20 15～30定型活動(dòng)作用4.翻轉(zhuǎn)去水嗎啡抑制黑質(zhì)致 7.7 14密區(qū)DA神經(jīng)無放電活動(dòng)(對(duì)D2受體的作用)(μg/kg，iv)5.翻轉(zhuǎn)SKF38393對(duì)利血平化 500 520后黑質(zhì)DA神經(jīng)元放電的抑制(D1受體的作用)(μg/kg，iv)6.6-0HDA損毀大鼠的旋轉(zhuǎn)25行為的D1受體激動(dòng)作用(mg/kg，ip)7.對(duì)D1受體的雙位點(diǎn)結(jié)合(n mol/L)高親和RH0.04 2.4低親和RL80.0 68.3GTP調(diào)控R17 338.引起僵住癥(mg/kg，ip) 1520作用短暫 作用短暫無量效關(guān)系無量效關(guān)系9.小鼠急性LD50(mg/kg，ip) 149 358(7天) (3天)10.臨床適應(yīng)癥 未試驗(yàn)偏頭痛推測(cè) 多動(dòng)癥有相似的效果 顫抖11.臨床有效 降低眼內(nèi)壓12.臨床擬試病癥 未試 精神分裂癥由此可見用左、右旋氯斯庫利啉制備治療多動(dòng)癥、偏頭痛、精神分裂癥的藥物。
實(shí)施例12-氯-4-甲氧基-5-羥基苯乙酸(1)的制備3-羥基-4-甲氧基-苯乙酸5克，溶于冰醋酸30毫升，在室溫和攪拌下慢慢加硫酰氯2.4毫升，然后在室溫繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)，減壓(水泵)蒸去醋酸，殘留糖漿狀物加水溶解，再減壓蒸去水，得白色固體，加少量水浸洗，濾集結(jié)晶，干燥后重5克(84.1％)，熔點(diǎn)145-147°。δH(CD3COCD3)3.61(2H，s)，3.88(3H，s)，6.89(1H，s)，6.96(1H，s)ppm。不須進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例23-甲氧基-4-芐氧基-笨乙胺(3)的制備10.2克與甲醇0.4毫升、氯芐0.4毫升和氫氧化鈉0.12克混和，在攪拌下加熱回流2.5小時(shí)，加氫氧化鈉約0.04克(溶于水3滴)，再加熱回流并攪拌3小時(shí)，減壓蒸去溶劑和多余氯芐，加水，水溶液用氯仿洗后，以硅藻土為助濾劑吸濾。澄清濾液以鹽酸化，濾集析出的結(jié)晶，干燥后重0.2克，用甲醇重結(jié)晶，熔點(diǎn)151-152°元素分析(C15H16O4Cl計(jì)算值，C，62.44；H，5.24；Cl，11.52。實(shí)測(cè)值，C，62.50；H，4.93；Cl，11.48。δH(CDCl3)，3.66(2H，s)，3.84(3H，s)，5.07(2H，s)，6.79，6，87(2H，2s)，7.34(5H，寬s)ppm。
實(shí)施例3N-(3’-甲氧基-4’-芐氧基苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-羥基-苯乙酰胺(4)的制備方法1. 3-甲氧基-4-芐氧基-苯乙胺(3)1.3克、2-氯-4-甲氧基-5-羥基-苯乙酸(2)1.08克、碘化1-甲基-2-溴吡啶1.8克、三正丁胺2.3克，在二氯甲烷50毫升中，在攪拌下加熱四流3小時(shí)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸去大部分溶劑。加醋酸乙酯和水，分取有機(jī)層，用水，稀鹽酸、水、碳酸氫鈉水溶液相繼洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸干溶劑，殘留物用苯浸洗，濾集固體，干燥后重0.6克(27.4％)，用乙醇重結(jié)晶，熔點(diǎn)152-153°。元素分析(C25H26NO5Cl)計(jì)算值，C，65.85；H，5.5；N，3.07；Cl，7.78。實(shí)測(cè)值，C，66.02；H，5.81；N，3.11；Cl，7.77。δH(CDCl3，HMDS為標(biāo)準(zhǔn))2.62(2H，t，J＝7Hz)，3.36(2H，t，J＝7Hz)，3.47(2H，s)，5.06(2H，s)，6.40—7.74(10H，m)ppm。
方法2，2-氯-4-甲氧基-5-羥基-苯乙酸(2)4.0克，與3-甲氧基-4-芐氧基-苯乙胺(3)5.2克混和，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下用180°—185°的油浴加熱2.5小時(shí)。玻璃狀產(chǎn)物用氯仿溶解，用稀鹽酸洗三次，再用碳酸氫鈉水溶液洗三次，用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸干溶劑，殘留物在加熱下溶于苯。次日濾集析出的結(jié)晶，干燥后重6.12克(72.7％)，用乙醇重結(jié)晶，mp，152—153°。
實(shí)施例4
N-(3’-甲氧基-4’-芐氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-異丁氧甲酰氧基-苯乙酰胺(5a)的制備N-(3’-甲氧基-4’-芐氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-羥基-苯乙酰胺(4)1克，熔于干燥四氫呋喃20毫升，加吡啶0.6毫升，在攪拌和冰冷卻下慢慢加氯甲酸異丁酯0.8毫升，繼續(xù)在冰水冷卻下攪拌小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?刻鐘。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸去溶劑，加苯和水。苯層用稀鹽酸洗后，用水洗至中性，用無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸干。殘留糖漿物放置時(shí)變?yōu)榻Y(jié)晶。用甲醇浸洗，濾集固體，干燥后重1g(79.1％)，用乙醇重結(jié)晶，熔點(diǎn)119-121°。元素分析(C30H34NO7Cl)計(jì)算值，C，64.80；H，6.16；N，2.52；Cl，6.38。實(shí)測(cè)值，C，64.80；H，6.14；N，2.32；Cl，6.27。δH(CDCl3，以HMDS為標(biāo)準(zhǔn))0.93(6H，d，J＝6Hz)，2.60(2H，t，J＝7Hz)，3.32(2H，t，J＝7Hz)，3.46(2H，s)，3.76(6H，s)，3.95(2H，d，J＝6Hz)，5.04(2H，s)，5.38(1H，m)，6.36-7.44(10H，m)ppm。
實(shí)施例5N-(3’-甲氧基-4’-芐氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-乙酰氧基-苯乙酰胺(5b)的制備N-(3’-甲氧基-4’-芐氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-羥基-苯乙酰胺(4)6.12克，與二氯甲烷42毫升，吡啶4.2毫升，4-二甲氨基吡啶少許混和，加醋酐4.2毫升，搖勺，固體溶解，室溫放置至次日，加甲醇15ml，0.5小時(shí)后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸去溶劑，殘留液加水，析出結(jié)晶，濾集之，用水洗，干燥后用甲醇重結(jié)晶，得產(chǎn)物5.72g(85.6％)，熔點(diǎn)133-134°。元素分析(C27H28NO6Cl)計(jì)算值，C，65.12；H，5.67；N，2.81；Cl，7.12。實(shí)測(cè)值，C，65.12；H，5.63；N，2.73；Cl，7.12。δH(CDCl3，以HMDS為標(biāo)準(zhǔn))2.20(3H，s)，2.53(2H，t，J＝6Hz)，3.16—3.44(5H，多個(gè)峰)，3.65(3H，s)，3.69(3H，s)，4.97(2H，s)，5.30(1H，m)，6.24-6.80(5H，m)，7，16(5H，m)ppm。
實(shí)施例6鹽酸1-(2’-氯-4’-甲氧基-5’-異丁氧甲酰氧基)芐基-6-甲氧基-7-芐氧基-3，4-二氬異喹啉(6a)的制備N-(3’-甲氧基-4’-芐氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-異丁氧甲酰氧基苯乙酰胺(5a)0.8克、干燥苯5毫升、氧氯化磷2.5毫升，加熱回流2小時(shí)，冷至室溫，加石油醚(80-90°)60毫升，析出糖漿狀物，放至次日，傾倒去液體，殘留糖漿狀物用石油醚浸洗三次，加甲醇10毫升溶解之，放置時(shí)析出黃色結(jié)晶，再加乙醚，濾集結(jié)晶，用乙醚洗，干燥后重0.66克(79.8％)，熔點(diǎn)200—202°(分解)。δH(CDCl3，以HMDS為標(biāo)準(zhǔn))0.90(6H，d，J＝6Hz)，3.75，3.90(6H，s)，4.55(2H，s)，4.95(2H，s)，6.70—7.35(m，9H，m)ppm。
實(shí)施例71-(2’-氯-4’-甲氧基-5’-羥基)芐基-6-甲氧基-7-芐氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(7a)的制備方法1.鹽酸1-(2’-氯-4’-甲氧基-5’-異丁氧甲酰氧基)芐基-6-甲氧基-7-芐氧基-3，4-二氫異喹啉(6a)0.57克，溶于乙醇35毫升，在室溫?cái)嚢柘侣优饸溻c0.8克，加熱回流3小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸去乙醇，加水并加磷酸二氫鉀溶液中和。固體用氯仿提取，提取液用水洗后用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸去氯仿，得白色結(jié)晶0.40克(91.6％)，用甲醇水重結(jié)晶，熔點(diǎn)204—206°m/z(FD)440(M＋1)。δH(CDCl3＋CD3SOCD3)3.76(6H，s)，4.91(2H，s)，6.56(2H，s)，6.72，6.80(2H，2s)，7.28(5H，寬s)ppm。
方法2，N-(3’-甲氧基-4’-芐氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-乙酰氧基-苯乙酰胺(5b)0.94g，與鈉干苯6ml和新蒸餾的氧氯化磷3毫升混和，在攪拌下加熱回流2小時(shí)，加石油醚(60—90°)70毫升，搖勺，放置至次日，傾倒去液體，殘留樹脂狀物用石油醚洗三次后溶于甲醇60ml，在冰水冷卻和攪拌下，慢慢加硼氫鈉1.2克，然后在攪拌下加熱回流3小時(shí)，反應(yīng)過程中析出固體，在冰箱中放置過夜，濾集固體，用水洗，干燥后重0.83g(100％)，熔點(diǎn)204—206°。
實(shí)施例8外消旋2-芐氧基-3，4-二甲氧基-9-羥基-12-氯-四氫小檗因8的制備1-(2’-氯-4’-甲氧基-5’-羥基)芐基-6-甲氧基-7-芐氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉1.85克，浮懸于40毫升氯仿，加一些氯化氫乙醇溶液，振搖之使固體溶解。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸干氯仿，殘留物溶于甲醇92毫升，加36％甲醛溶液56毫升，然后加水37毫升，室溫下放置2天，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸去甲醇，殘留物加碳酸氫鈉水溶液中和，用氯仿提取，提取液用水洗后用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸干溶劑。殘留物溶于少量甲醇，很快析出結(jié)晶，濾集之，用甲醇洗，干燥后重1.84克(94.3％)，用甲醇重結(jié)晶，熔點(diǎn)165—166°(分解)。元素分析(C26H26NO4Cl)計(jì)算值，C，69.10；H，5.80；N，3.10；Cl，7.84。實(shí)測(cè)值，C，69.03；H，5.65；N，3.18；Cl，7.82。m/z 451(M+。δH(CDCl3，以HMDS為標(biāo)準(zhǔn))3.77，3.81(6H，2s，部分重疊)，5.09(2H，s)，6.55(1H，S)，6.70(2H，s)，7.12-7.46(5H，m)。
實(shí)施例9左旋和右旋2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-羥基-12-氯-四氫小檗因(8a、8b)的制備外消旋2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-羥基-12-氯-四氫小檗因(8)1.04克和水合二苯甲?；?L-酒石酸0.86克，在70ml乙酸乙酯中加熱回流2小時(shí)，冷后再放置2小時(shí)，濾集結(jié)晶，用乙酸乙酯洗，干燥后重1.46g，熔點(diǎn)163—164°，用甲醇-乙醇重結(jié)晶(先在加熱回流下溶于80毫升甲醇，蒸去約65毫升甲醇，加乙醇50毫升，搖勺，再蒸去約30毫升溶劑，放置過夜，濾集結(jié)晶，用乙醇洗。)二次，熔點(diǎn)180～181°(分解)，重0.81g(再重結(jié)晶，熔點(diǎn)不升高)。元素分析(C44H40NO12Cl)計(jì)算值，C，65.22；H，4.98；N，1.73；Cl，4.38。實(shí)測(cè)值，C，65.37；H，5.00；N，1.76；Cl，4.46。取0.79克，與碳酸氫鈉水溶液混和，加氯仿，攪拌過夜。氯仿提取液用水洗一次后用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮后用柱層析(硅膠，乙酸乙酯)純化，流出液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸干溶劑，殘留紅棕色玻璃狀物，重0.45克，1HNMR、薄層層析(硅膠，二氯甲烷-乙酸乙酯[1∶1])Rf與外消旋2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-羥基-12-氯-四氫小檗因完全一致。[α]D27.5＝-250.9°(CHCl3，C＝0.11)。制備該鹽和重結(jié)晶該鹽的母液合并，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸去溶劑，殘留物與碳酸氫鈉水溶液混和，用氯仿提取，提取液用水洗后用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸干溶劑，殘留物重0.68g，溶于35ml乙酸乙酯，加水合二苯甲酰基-D-酒石酸0.57克，加熱回流2小時(shí)，次日濾集結(jié)晶，干燥后重0.97克，用甲醇-乙醇重結(jié)晶二次后重0.78克，熔點(diǎn)180—181°(分解)°元素分析(C44H40NO12Cl)計(jì)算值，C，65.22；H，4.98；N，1.73；Cl，4.38。實(shí)測(cè)值，C，65.39；H，4.96；N，1.75；Cl，4.49。(從重結(jié)晶的母液中，又可按相似方法獲得l-2-芐氧基-3.10-二甲氧基-9-羥基-12-氯-四氫小檗因·二苯甲酰-L-酒石酸鹽0.12克)。轉(zhuǎn)變成游離堿，紅棕色，玻璃狀，1HNMR、薄層層析(硅膠，二氯甲烷-乙酸乙酯[1∶1])Rf與外消旋2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-羥基-12-氯-四氫小檗因完全一致。[α]D27.5＝＋250.6°(CHCl3，C＝0.11)。
實(shí)施例10外消旋2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氫小檗因(9.含結(jié)晶甲醇)的制備外消旋2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-羥基-12-氯-四氫小檗因0.71克，溶于88％甲酸30毫升，加濃鹽酸24毫升，在攪拌下在140°—150°的油浴上加熱回流2小時(shí)。次日濾集析出的結(jié)晶(鹽酸鹽)，用水、乙醇相繼洗滌后，加過量碳酸氫鈉和氯仿，攪拌過夜。氯仿層用水洗后用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸干溶劑后，殘留物加5毫升甲醇溶解，不久析出結(jié)晶。濾集結(jié)晶，用甲醇洗，干燥后重0.44克(71％)，熔點(diǎn)136—138°，用甲醇重結(jié)晶，熔點(diǎn)不變。元素分析(C19H20NO4·CH3OH)計(jì)算值，C，60.99；H，6.14；N，3.56；Cl，9.00。實(shí)測(cè)值，C，61.16；H，6.10；N，3.47；Cl，9.01。1HNMR(400兆周)δ(CF3COOD)3.63(s，CH3OH)，3.92，3.94(各3H，2s，CH3O)，3.96(s，與3.63峰相加共3H，CF3COOCH3，系甲醇與溶劑酯化而生成)，6.83，7.06，7.09(各1H，3s，芳香H)。IR(KBr)3400，3180，2928，2830，1629，1490，1438，1288，1245，1143，1110，1015，830cm-1。
實(shí)施例11左旋2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氫小檗因(9)的制備按制備外消旋2，9-二羥基-3.10-二甲氧基-12-氯-四氫小檗因的方法由左旋2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-羥基-12-氯-四氫小檗因制得，用甲醇重結(jié)晶，用P2O5室溫真空干燥，熔點(diǎn)161—162°(分解)，[α]D11.5＝-223.19°(CHCl3，C＝0.14)，薄層層析(硅膠，乙酸乙酸)Rf與外消旋2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氫小檗因一致。元素分析(C19H20NO4Cl)計(jì)算值，C，63.07；H，5.57；N，3.87；Cl，980。實(shí)測(cè)值，C，62.86；H，5.92；N，3.66，Cl，9.66。1HNMR(400兆周)δ(CF3COOD)3.91，4.01(各3H，2s，CH3O)，6.88，7.10，7.13(各1H，3s，芳香H)ppm。IR(KBr)3510，3400，2930，2834，1615，1510，1487，1435，1290，1240，1142，1106，1025，830cm-1。
實(shí)施例12右旋2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氫小檗因(9)的制備按制備外消旋2，9-二羥基-3.10-二甲氧基-12-氯-四氫小檗因的方法由右旋2-芐氧基-3，10-二甲氧基-9-羥基-12-氯-四氫小檗因制得，用甲醇重結(jié)晶，用P2O5室溫真空干燥，熔點(diǎn)161—162°(分解)，[α]D11.5＝＋222.53°(CHCl3，C＝0.12)，薄層層析(硅膠，乙酸乙酯)Rf與外消旋和左旋2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氫小檗因一致。元素分析(C19H20NO4Cl)計(jì)算值，C63.07；H，5.57；N，3.87；Cl，9.80。實(shí)測(cè)值，C，62.83；H，5.72；N，3.62，Cl，9.99。1HNMR(400兆周)和IR(KBr)與左旋2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氫小檗因一致。
權(quán)利要求
1.一種分子結(jié)構(gòu)式如下的左旋、右旋氯斯庫利啉
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左旋、右旋氯斯庫利啉的制備方法，其特征包括以下步驟a.由異香草醛作原料經(jīng)二步反應(yīng)，制得3-羥基-4-甲氧基苯乙酸；用氯化硫酰氯化，得2-氯-4-甲氧基-5-羥基苯乙酸；再與3-甲氧基-4-芐氧基-苯乙胺縮合；制得N-(3’-甲氧基-4’-芐氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-羥基苯乙酰胺；再用異丁氧甲?；蛞阴；Ｗo(hù)5-位上的羥基，用Bischler-Napieralski法與氧氯化磷反應(yīng)轉(zhuǎn)變成二氫異喹啉衍生物鹽；用硼氫鈉還原同時(shí)脫去?；?，得四氫異喹啉衍生物，再與甲醛進(jìn)行Mannich反應(yīng)得外消旋2-芐氧基-3、10-二甲氧基-9-羥基-12-氯-四氫小檗因；用光學(xué)活性二苯甲酰酒石酸拆分成左旋和右旋對(duì)映體；在酸性條件下脫芐基得左旋和右旋的2，9-二羥基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氫小檗因(即為氯斯庫利啉)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述左旋、右旋氯斯庫利啉用作為治療多動(dòng)癥、精神分裂癥、偏頭痛藥物。
全文摘要
本發(fā)明為應(yīng)用合成方法制得左旋和右旋氯斯庫利啉，它們與左旋千金藤啶堿和左旋四氫巴馬汀同為四氫原小檗堿類化合物，經(jīng)藥理試驗(yàn)證明左旋氯斯庫利啉比四氫巴馬汀、千金藤啶堿作用更強(qiáng)且能工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D471/04GK1115318SQ9411223
公開日1996年1月24日 申請(qǐng)日期1994年7月20日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月20日
發(fā)明者周啟霆, 金國章, 陳麗娟 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院上海藥物研究所