專(zhuān)利名稱(chēng)：取代的二氨基鄰苯二甲酰亞胺及類(lèi)似物的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下列式Ⅰ化合物和其鹽(當(dāng)有成鹽基團(tuán)存在時(shí))的制備方法 其中A1和A2各自分別為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、?；?、低級(jí)烷基磺?；蚍蓟酋；?，或者A1和A2一起形成未取代的或由低級(jí)烷基或羥基取代的低級(jí)亞烷基;Ar1和Ar2各自分別為芳基、雜芳基、或未取代的或取代的環(huán)烷基;基團(tuán)-C(＝X)-為-C(＝O)-、-C(＝S)-、-CH2-或-C(＝CR1R2)-，其中R1和R2各自分別為氫或低級(jí)烷基;和R為氫、低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基、芳基、氨基、羥基或低級(jí)烷氧基;條件是當(dāng)A1和A2為氫，Ar1和Ar2為苯基以及基團(tuán)-C(＝X)-為-C(＝O)-時(shí)，R不為苯基。
在本申請(qǐng)文件中，上文和下文所用術(shù)語(yǔ)優(yōu)選具有下列含義術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”表示含有至多7個(gè)并且包括7個(gè)，優(yōu)選至多4個(gè)并且包括4個(gè)，以及更優(yōu)選含有1或2個(gè)碳原子的基團(tuán)。
低級(jí)烷基優(yōu)選為正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基或正庚基，優(yōu)選為乙基并且特別是甲基。
低級(jí)鏈烯基具有2-7個(gè)，優(yōu)選2-4個(gè)碳原子，例如烯丙基或烯基。
低級(jí)炔基具有2-7個(gè)，優(yōu)選2-4個(gè)碳原子，例如丙炔-1-基或丙炔-2-基或2-丁炔-1-基。
被鹵素取代的低級(jí)烷基例如三氟甲基。
芳基優(yōu)選為苯基或萘基，如1-或2-萘基。苯基和萘基可以是未取代的或取代的，特別是如下所述的苯基。芳基優(yōu)選為未取代的苯基或被一個(gè)或多個(gè)，特別是一至三個(gè)(例如一或兩個(gè))取代基取代的苯基，所述取代基選自烴基如低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)亞烷基(與兩個(gè)相鄰的碳原子連接)、環(huán)烷基、苯基-低級(jí)烷基或苯基;取代的烴基，例如被羥基、低級(jí)烷氧基、苯基-低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級(jí)烷氨基、二-低級(jí)烷氨基、巰基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺酰基、低級(jí)烷基磺?；?、羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基甲酰基、N-低級(jí)烷基氨基甲酰基、N，N-二-低級(jí)烷基氨基甲?；?或被氰基取代的低級(jí)烷基;羥基;醚化羥基如低級(jí)烷氧基、鹵代-低級(jí)烷氧基、苯基-低級(jí)烷氧基、苯氧基、低級(jí)鏈烯氧基、鹵代-低級(jí)鏈烯氧基、低級(jí)鏈炔氧基或低級(jí)亞烷基二氧基(與兩個(gè)相鄰的碳原子鍵合);酯化羥基如低級(jí)鏈烷酰氧基、苯基-低級(jí)鏈烷酰氧基或苯基羰氧基( 苯甲酰氧基);巰基;可任意地被氧化的醚化的巰基，如低級(jí)烷硫基、苯基-低級(jí)烷硫基、苯硫基、低級(jí)烷基亞磺?；鵞-S(＝O)-低級(jí)烷基]、苯基-低級(jí)烷基亞磺?；⒈交鶃喕酋；?、低級(jí)烷基磺?；鵞-S(O2)-低級(jí)烷基]、苯基-低級(jí)烷基磺?；虮交酋；?鹵素;硝基;氨基;-烴基氨基如低級(jí)烷氨基、環(huán)烷氨基、苯基-低級(jí)烷氨基或苯基氨基;二烴基氨基如二-低級(jí)烷基氨基、N-低級(jí)烷基-N-苯基氨基、N-低級(jí)烷基-N-苯基-低級(jí)烷基氨基、低級(jí)亞烷基氨基或被-O-、-S-或-NR″(其中R″為鹵素、烷基或?；?間隔的低級(jí)亞烷基氨基;酰氨基如低級(jí)鏈烷酰氨基、苯基-低級(jí)鏈烷酰氨基或苯基羰基氨基(即苯甲酰氨基);?；绲图?jí)鏈烷?；?、苯基-低級(jí)鏈烷?；虮交驶?即苯甲?；?;羧基;酯化羧基如低級(jí)烷氧羧基;酰氨化的羧基如氨基甲?；-低級(jí)烷基氨基甲?；?、N，N-二-低級(jí)烷基氨基甲?；?、N-羥基氨基甲?；騈-苯基氨基甲?；?氰基;磺基(SO3H);酯化的磺基如低級(jí)烷氧基磺?；?和酰氨化的磺基如氨基磺?；?SO2NH2)、N-低級(jí)烷基氨基磺?；?、N，N-二-低級(jí)烷基氨基磺?；騈-苯基氨基磺?；?取代基中的苯基各自可以是未取代的或是被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、鹵素和/或三氟甲基所取代。
R優(yōu)選選自除芳基外的所有上述定義的基團(tuán)。
雜芳基為具有芳族特性的雜環(huán)基并且最好是經(jīng)環(huán)碳原子連接，特別是5-或6-元環(huán)，例如咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或三嗪基，特別是吡啶基。這些基團(tuán)可以是未被取代的或是被例如低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氰基和/或三氟甲基所取代。
吡啶基實(shí)例是2-、3-或4-吡啶基。
咪唑基實(shí)例是2-或4(5)-咪唑基。
三唑基實(shí)例是1，2，4-三唑-3-或-4-基或1，2，3-三唑-4-基。
嘧啶基實(shí)例是2-、4-或5-嘧啶基。
三嗪基實(shí)例是1，3，5-三嗪-2-基。
由A1和A2一起形成的低級(jí)亞烷基為非支鏈的基團(tuán)，特別是其中n為1-4，優(yōu)選2或3的(CH2)n基團(tuán)，最好它是未被取代的，但也可以被低級(jí)烷基或羥基所取代。
與苯環(huán)的兩個(gè)相鄰碳原子連接的低級(jí)亞烷基優(yōu)選為C3-C4亞烷基，例如1，3-亞丙基或1，4-亞丁基。
與兩個(gè)相鄰碳原子相連的低級(jí)亞烷基二氧基優(yōu)選為C1-C2-亞烷基二氧基，例如亞甲基二氧基-或1，2-亞乙基二氧基。
低級(jí)亞烷基氨基優(yōu)選為C4-C7-，特別是C4-C5-亞烷基氨基，例如哌啶子基。被-O-、-S-或-NR″-間隔的低級(jí)亞烷基氨基優(yōu)選為其中環(huán)碳原子被相應(yīng)的雜原子基團(tuán)取代的C4-C7-，特別是C4-C5-亞烷基氨基，特別是嗎啉代、硫代嗎啉代、哌嗪基或4-低級(jí)烷基哌嗪基或4-低級(jí)鏈烷?；哙夯?。
酰基優(yōu)選為低級(jí)鏈烷?；?、鹵代-低級(jí)鏈烷酰基、芳基-低級(jí)鏈烷酰基或芳基羰基。?；貏e優(yōu)選低級(jí)鏈烷酰基。
低級(jí)鏈烷?；詈脼榧柞；?、乙酰基、丙酰基、正丁?；?、新戊?；蛭祯；?，特別是乙?；?。
芳基-低級(jí)烷基優(yōu)選為苯基-低級(jí)烷基，特別是芐基。
環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C8-，特別是C5-C7-環(huán)烷基，這表明其分別含有3-8個(gè)或5-7個(gè)環(huán)碳原子，但此基團(tuán)也可以被例如低級(jí)烷基或羥基取代。
鹵素優(yōu)選氟、氯和溴，但也可以是碘。
含有成鹽基團(tuán)的式Ⅰ化合物的鹽最好是藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽。例如，含有堿性基團(tuán)的式Ⅰ化合物可以與例如無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸或磷酸，或與適宜的有機(jī)羧酸或磺酸如乙酸、富馬酸或甲磺酸，或與氨基酸如精氨酸或賴氨酸形成酸加成鹽。含有酸性基團(tuán)如羧基的式Ⅰ化合物可以形成例如金屬鹽或銨鹽，如堿金屬和堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，也可以與氨或適宜的有機(jī)胺形成銨鹽，所述適宜的有機(jī)胺是例如低級(jí)烷基胺如三乙胺，羥基-低級(jí)烷基胺如2-羥乙胺、二(2-羥乙基)胺或三(2-羥乙基)胺，羧酸的堿性脂肪族酯如4-氨基苯甲酸2-二乙氨基乙酯，低級(jí)亞烷基胺如1-乙基哌啶，環(huán)烷胺如二環(huán)己胺，或芐基胺如N，N′-二芐基-1，2-亞乙基二胺、二芐基胺或芐基-β-苯乙基胺。含有酸性基團(tuán)和堿性基團(tuán)的式Ⅰ化合物也可以以內(nèi)鹽的形式存在，這也就是說(shuō)可以以兩性離子的形式存在。
式Ⅰ化合物的鹽也包括式Ⅰ化合物的(A1和A2是氫)與過(guò)渡金屬離子例如銅、鈷或錳的配合物。
在分離或純化過(guò)程中，也有可能用到藥學(xué)上不可接受的鹽如苦味酸鹽或高氯酸鹽。但治療中所用的只是藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽，因此這些鹽是優(yōu)選的。
式Ⅰ化合物具有有價(jià)值的，特別是藥理學(xué)上可接受的特性，更具體地講，它們具有藥理學(xué)上十分感興趣的特異性抑制劑活性。特別是它們作為酪氨酸蛋白激酶抑制劑并具有有效的抑制作用例如對(duì)表皮生長(zhǎng)因子(EGF)和c-erbB2激酶受體的酪氨酸激酶活性的有效抑制作用。這些受體-專(zhuān)一性的酶活性在許多哺乳動(dòng)物細(xì)胞，包括人細(xì)胞，特別是表皮細(xì)胞、免疫系統(tǒng)細(xì)胞、以用中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞中的信號(hào)傳遞方面起著關(guān)鍵性的作用。EGF誘導(dǎo)的與受體有關(guān)的酪氨酸蛋白激酶(EGF-R-PTK)的活化作用對(duì)各種不同類(lèi)型的細(xì)胞來(lái)講是細(xì)胞分裂的先決條件，因而也是細(xì)胞數(shù)增殖的先決條件，因此加入EGF-受體-專(zhuān)一性的酪氨酸蛋白激酶抑制劑可以抑制這些細(xì)胞的繁殖。
EGF-受體-專(zhuān)一性的酪氨酸蛋白激酶(EGF-R-PTK)的抑制作用可以用例如C.House等人，Europ.J.Biochem.140，363-367(1984)的方法證明。在0.1-10μM濃度內(nèi)式Ⅰ化合物可以優(yōu)先抑制50%酶活性(ⅠC50)，另外，例如也是在微摩爾范圍內(nèi)，它們還具有抑制EGF依賴性細(xì)胞系例如表皮樣鼠角質(zhì)化細(xì)胞系的作用。為了測(cè)定此細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用，可以用EGF刺激的表皮BALB/MK角質(zhì)化細(xì)胞的細(xì)胞增殖來(lái)測(cè)定(如Meyer，T.等人，Int.J.Cancer 43，851(1989)所述方法)，這些細(xì)胞對(duì)增殖中存在的EGF有很強(qiáng)的依賴性(Weissmann，B.E.，Aaronson，S.A.，Cell 32，599(1983))。為了進(jìn)行此實(shí)驗(yàn)，可以將BALB/MK細(xì)胞(10000/＃)轉(zhuǎn)移到96-＃微滴板中并孵育過(guò)夜，以各種不同的濃度(以連續(xù)稀釋的形式)加入試驗(yàn)底物(溶于DMSO)以使DMSO的最終濃度不大于1%。加入后，將此微滴板孵育三天，其間無(wú)試驗(yàn)底物的對(duì)照培養(yǎng)物能夠經(jīng)歷至少三個(gè)細(xì)胞分裂周期。MK細(xì)胞的生長(zhǎng)可用亞甲藍(lán)染色法測(cè)定。IC50值為與無(wú)抑制劑的對(duì)照培養(yǎng)物相比引起50%降低時(shí)所需試驗(yàn)底物的濃度。當(dāng)將BALB/MK細(xì)胞移植到BALB/c nu/nu鼠(Bomholtgard，Denmark)中時(shí)，口服式Ⅰ化合物，可以于體內(nèi)抑制所引起的腫瘤的生長(zhǎng)。
除了抑制EGF-R-PTK外，式Ⅰ化合物還可抑制與由營(yíng)養(yǎng)因子中介的信號(hào)傳遞有關(guān)的其它酪氨酸激酶(例如abl-激酶，src-激酶類(lèi)的激酶和c-erbB2激酶(HER-2)并且還可抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶(例如蛋白激酶C)，所有上述的激酶在哺乳動(dòng)物(包括人)細(xì)胞的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)化中起重要作用。
c-erbB2酪氨酸激酶(HER-2)的抑制作用可以用例如C.House等人于Europ.J.Biochem.140，363-367(1984)中所述用于EGF-R-PTK的相似方法證明。c-erbB2激酶可以被分離出，而其活性可按已知方法，例如T.Akiyama等人于Science 232，1644(1986)中所述方法測(cè)定。
因此，式Ⅰ化合物還適于抑制由上述激酶和有關(guān)的酪氨酸激酶中介的過(guò)程。
這樣，式Ⅰ化合物可用于治療例如良性或惡性腫瘤，它們能夠使腫瘤消退并能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移瘤的形成以及小轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)。它們還可以用于治療表皮增生過(guò)快(牛皮癬)，上表性腫瘤形成例如乳房癌以及白血病。另外，本發(fā)明化合物可用于治療免疫系統(tǒng)疾病以及治療與蛋白激酶有關(guān)的炎癥。本發(fā)明化合物還可用于與蛋白激酶中介的信號(hào)傳遞有關(guān)的中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
式Ⅰ化合物可以以它們自身以及與其它藥物活性物質(zhì)結(jié)合這兩種方式使用，所述其它藥物活性物質(zhì)實(shí)例是(a)多胺合成酶抑制劑;(b)蛋白激酶C抑制劑;(c)其它酪氨酸激酶抑制劑;(d)細(xì)胞激活素;(e)負(fù)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，例如TGF-β或IFN-β;(f)芳香酶抑制劑;(g)抗雌激素劑或(h)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑。
本發(fā)明特別涉及式Ⅰ化合物和其鹽(當(dāng)有成鹽基團(tuán)存在時(shí))的制備方法，其中A1和A2各自分別為氫、低級(jí)烷基、芳基、?；?、低級(jí)烷基磺?；蚍蓟酋；?或其中A1和A2一起是未取代的低級(jí)亞烷基或被低級(jí)烷基或羥基取代的低級(jí)亞烷基;Ar1和Ar2各自分別為芳基、雜芳基或未取代的或取代的環(huán)烷基;基團(tuán)-C(＝X)-為-C(＝O)-、-C(＝S)、-CH2或-C(＝CR1R2)-，其中R1和R2各自分別為氫或低級(jí)烷基;以及R為氫、低級(jí)烷基、芳基低級(jí)烷基、芳基、氨基、羥基或低級(jí)烷氧基;條件是當(dāng)A1和A2為氫、Ar1和Ar2為苯基且基團(tuán)-C(＝X)-為-C(＝O)-時(shí)，R不為苯基。
本發(fā)明優(yōu)選涉及式Ⅰ化合物和其鹽(當(dāng)有成鹽基團(tuán)存在時(shí))的制備方法，其中A1和A2各自分別為氫、低級(jí)烷基;低級(jí)鏈烯基;苯基或1-萘基或2-萘基，所述后三個(gè)基團(tuán)可以是未被取代的或被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、鹵素和/或三氟甲基所取代;低級(jí)鏈烷酰基，低級(jí)烷基磺酰基或苯基磺?；渲斜交梢允俏幢蝗〈幕虮坏图?jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、鹵素和/或三氟甲基所取代;或者其中A1和A2一起為C1-C4亞烷基;其中Ar1和Ar2各自分別為苯基或萘基，它們分別可以是未被取代的或被一或多個(gè)下列取代基所取代，所述取代基選自低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)亞烷基(與兩個(gè)相鄰的碳原子相連接)、C3-C8環(huán)烷基、苯基-低級(jí)烷基、苯基;被羥基、低級(jí)烷氧基、苯基-低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級(jí)烷基氨基、二-低級(jí)烷基氨基、巰基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；?、低級(jí)烷基磺?；Ⅳ然?、低級(jí)烷氧羰基、氨基甲?；-低級(jí)烷基氨基甲?；?、N，N-二-低級(jí)烷基氨基甲酰基和/或氰基取代的低級(jí)烷基;羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代-低級(jí)烷氧基、苯基低級(jí)烷氧基、苯氧基、低級(jí)鏈烯氧基、鹵代-低級(jí)鏈烯氧基、低級(jí)炔氧基、低級(jí)亞烷基二氧基(與兩個(gè)相鄰的碳原子連接)、低級(jí)鏈烷酰氧基、苯基-低級(jí)鏈烷酰氧基、苯基羰氧基、巰基、低級(jí)烷硫基、苯基-低級(jí)烷硫基、苯硫基、低級(jí)烷基亞磺?；?、苯基-低級(jí)烷基亞磺?；⒈交鶃喕酋；?、低級(jí)烷基磺?；?、苯基烷基磺?；⒈交酋；Ⅺu素、硝基、氨基、低級(jí)烷基氨基、C3-C8環(huán)烷氨基、苯基-低級(jí)烷基氨基、苯基氨基、二-低級(jí)烷基氨基、N-低級(jí)烷基-N-苯基氨基、N-低級(jí)烷基-N-苯基-低級(jí)烷基氨基、低級(jí)亞烷基氨基，被-O-、-S-或-NR″(其中R″為氫、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烷?；?間隔的低級(jí)亞烷基氨基、低級(jí)鏈烷酰氨基、苯基-低級(jí)鏈烷酰氨基、苯基羰基氨基、低級(jí)鏈烷?；?、苯基-低級(jí)鏈烷酰基、苯基羰基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級(jí)烷基氨基甲?；?、N，N-二-低級(jí)烷基氨基甲?；?、N-羥基氨基甲?；?、N-苯基氨基甲?；⑶杌?、磺基、低級(jí)烷基磺?；?、氨基磺?；-低級(jí)烷基氨基磺?；?、N，N-二-低級(jí)烷基氨基磺?；蚇-苯基氨基磺?；?取代基中的苯基分別為未取代的或被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、鹵素和/或三氟甲基所取代);吡啶基或嘧啶基，它們可以是未取代的或被低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氰基和/或三氟甲基所取代;或C3-C8環(huán)烷基;基團(tuán)-C(＝X)-為-C(＝O)-、-C(＝S)-、-CH2-或-C(＝CR1R2)-，其中R1和R2各自分別為氫或低級(jí)烷基;和R為氫、低級(jí)烷基、苯基-低級(jí)烷基、苯基、1-萘基或2-萘基，所述最后四個(gè)基團(tuán)中的苯基或萘基可以是未被取代的或被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、鹵素和/或三氟甲基所取代;或者R為氨基、羥基或低級(jí)烷氧基;條件是當(dāng)A1和A2為氫、Ar1和Ar2為苯基以及基團(tuán)-C(＝X)-為-C(＝O)-時(shí)，R不為苯基。
最后所述的那些式Ⅰ化合物中，特別優(yōu)選的是其中R為除苯基外的如上所述定義和其它基團(tuán)為如上述定義的那些化合物以及它們的鹽(當(dāng)成鹽基團(tuán)存在時(shí))。
本發(fā)明更優(yōu)選涉及式Ⅰ化合物和其鹽(當(dāng)有成鹽基團(tuán)存在時(shí))的制備方法其中A1和A2各自分別為氫、低級(jí)烷基;苯基或1-萘基或2-萘基，所述最后三個(gè)基團(tuán)可以是未被取代的或被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、鹵素和/或三氟甲基取代;低級(jí)鏈烷?；?、低級(jí)烷基磺?；虮交酋；?，其中苯基可以是未被取代的或被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、鹵素和/或三氟甲基取代;或者其中A1和A2一起為C1-C4亞烷基;其中Ar1和Ar2各自分別為苯基或萘基，它們分別可以是未被取代的或被一或多個(gè)下列取代基所取代，所述取代基選自低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)亞烷基(與兩個(gè)相鄰的碳原子相連接)、C3-C8環(huán)烷基、苯基-低級(jí)烷基、苯基;被羥基、低級(jí)烷氧基、苯基-低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級(jí)烷基氨基、二-低級(jí)烷基氨基、巰基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；⒌图?jí)烷基磺?；?、羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級(jí)烷基氨基甲?；，N-二-低級(jí)烷基氨基甲酰基和/或氰基取代的低級(jí)烷基;羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代-低級(jí)烷氧基、苯基低級(jí)烷氧基、苯氧基、低級(jí)鏈烯氧基、鹵代-低級(jí)鏈烯氧基，低級(jí)炔氧基、低級(jí)亞烷基二氧基(與兩個(gè)相鄰的碳原子連接)，低級(jí)鏈烷酰氧基、苯基-低級(jí)鏈烷酰氧基、苯基羰氧基、巰基、低級(jí)烷硫基、苯基-低級(jí)烷硫基、苯硫基、低級(jí)烷基亞磺?；?、苯基-低級(jí)烷基亞磺酰基、苯基亞磺?；?、低級(jí)烷基磺酰基、苯基烷基磺酰基、苯基磺?；?、鹵素、硝基、氨基、低級(jí)烷基氨基、C3-C8環(huán)烷氨基、苯基-低級(jí)烷基氨基、苯基氨基、二-低級(jí)烷基氨基、N-低級(jí)烷基-N-苯基氨基、N-低級(jí)烷基-N-苯基-低級(jí)烷基氨基、低級(jí)亞烷基氨基，被-O-、-S-或-NR″(其中R″為氫、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烷?；?間隔的低級(jí)亞烷基氨基、低級(jí)鏈烷酰氨基、苯基-低級(jí)鏈烷酰氨基、苯基羰基氨基、低級(jí)鏈烷?；?、苯基-低級(jí)鏈烷?；?、苯基羰基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基甲酰基、N-低級(jí)烷基氨基甲?；?、N，N-二-低級(jí)烷基氨基甲?；?、N-羥基氨基甲?；-苯基氨基甲?；?、氰基、磺基、低級(jí)烷基磺?；?、氨基磺?；?、N-低級(jí)烷基氨基甲?；?、N，N-二-低級(jí)烷基氨基磺?；蚇-苯基氨基磺?；?取代基中的苯基分別為未取代的或被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、鹵素和/或三氟甲基所取代);吡啶基或嘧啶基，它們可以是未取代的或被低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氰基和/或三氟甲基所取代;或C3-C8環(huán)烷基;基團(tuán)-C(＝X)-為-C(＝O)-、-C(＝S)-、-CH2-或-C(＝CR1R2)-，其中R1和R2各自分別為氫或低級(jí)烷基;和R為氫、低級(jí)烷基、苯基-低級(jí)烷基、苯基、1-萘基或2-萘基，所述最后四個(gè)基團(tuán)中的苯基或萘基可以是未被取代的或被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、鹵素和/或三氟甲基所取代;或者R為氨基、羥基或低級(jí)烷氧基;條件是當(dāng)A1和A2為氫、Ar1和Ar2為苯基以及基團(tuán)-C(＝X)-為-C(＝O)-時(shí)，R不為苯基。
本發(fā)明更優(yōu)選的是涉及其中A1和A2各自為氫或低級(jí)烷基，基團(tuán)-C(＝X)-為-C(＝O)-、-C(＝S)-、或-C(＝CH2)-和R為氫或低級(jí)烷基的前一段中所述式Ⅰ化合物及其鹽的制備方法。
本發(fā)明特別優(yōu)選的是涉及式Ⅰ化合物和其鹽(當(dāng)成鹽基團(tuán)存在時(shí))的制備方法，其中A1和A2各自分別為氫;低級(jí)烷基;低級(jí)鏈烯基;或低級(jí)鏈烷酰基;或者其中A1和A2一起為C1-C4亞烷基;其中Ar1和Ar2各自分別為苯基或萘基，它們各自是未被取代的或者被一或多個(gè)下列取代基取代，所述取代基是低級(jí)烷基、低級(jí)亞烷基(與兩個(gè)相鄰的碳原子相連)、羥基、苯氧基、鹵素、硝基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二-低級(jí)烷基氨基、低級(jí)鏈烷酰氨基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基甲酰基、N-低級(jí)烷基氨基甲?；?、N，N-二-低級(jí)烷基氨基甲?；颓杌?，或者低級(jí)烷氧基;吡啶基、嘧啶基;或C3-C8環(huán)烷基;基團(tuán)-C(＝X)-為-C(＝O)-或-C(＝S)-;和R為氫、低級(jí)烷基、苯基-低級(jí)烷基、氨基或羥基。
本發(fā)明更特別優(yōu)選的是涉及制備式Ⅰ化合物及其藥物學(xué)上可接受鹽的方法，其中A1和A2各自分別為氫或甲基;或者其中A1和A2一起為-(CH2)2-或-(CH2)3-;Ar1和Ar2各自分別為苯基或萘基，它們分別可以是未被取代的或被一或多個(gè)下列取代基取代，所述取代基包括低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、苯基-低級(jí)烷氧基、羥基、低級(jí)鏈烷酰氧基、硝基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二-低級(jí)烷基氨基、低級(jí)鏈烷酰氨基、鹵素、三氟甲基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基甲?；-低級(jí)烷基氨基甲?；?、N，N-二-低級(jí)烷基氨基甲?；⑶杌?、低級(jí)鏈烷酰基、苯甲?；⒌图?jí)烷基磺?；桶被酋；?、N-低級(jí)烷基氨基磺?；癗，N-二-低級(jí)烷基氨基磺?；?環(huán)戊基;環(huán)己基;或吡啶基;基團(tuán)-C(＝X)-為-C(＝O)-、-C(＝S)-或-C(＝CH2)-;和R為氫或低級(jí)烷基。
本發(fā)明最特別優(yōu)選的是涉及式Ⅰ化合物及其藥物上可接受鹽的制備方法其中A1和A2為氫;Ar1和Ar2各自為未被取代的或被低級(jí)烷基、三氟甲基、苯基、羥基、低級(jí)烷氧基、芐氧基、氨基、二-低級(jí)烷基氨基、低級(jí)鏈烷酰氨基、鹵素、羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基甲?；?、N，N-二-低級(jí)烷基氨基甲?；蚯杌〈谋交?或環(huán)己基;基團(tuán)-C(＝X)-為-C(＝O)-、-C(＝S)-或-C(＝CH2)-和R為氫。
還優(yōu)選的是式Ⅰ化合物及其藥物上可接受鹽的制備方法，其中A1和A2分別為氫;Ar1和Ar2各自分別為未被取代的苯基或者被鹵素、特別是氟取代的苯基;基團(tuán)-C(＝X)-為-C(＝O)-和R為氫。
本發(fā)明更進(jìn)一步優(yōu)選的是涉及實(shí)施例中所述的具體化合物及其藥物上可接受鹽的制備方法。
本發(fā)明方法的特征在于將下列式Ⅲ化合物與甲酰胺反應(yīng) 其中Ar和A如式Ⅰ中定義;
并且，如果需要，可將所得式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成不同的式Ⅰ化合物，和/或?qū)⑺玫柠}轉(zhuǎn)變成游離化合物或轉(zhuǎn)變成不同的鹽，和/或?qū)⑺糜坞x的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成鹽和/或?qū)⑺檬舰癞悩?gòu)體化合物的混合物分離成單一的異構(gòu)體。
與其它方法相比，本發(fā)明方法的顯著特點(diǎn)在于a)具有十分良好且驚人的高產(chǎn)率;
b)具有良好的生態(tài)學(xué)特性，例如溶劑(特別是當(dāng)不用溶劑時(shí))以及原料的相態(tài)(不需氣態(tài)原料，如氨);和c)適宜的設(shè)備消耗。
下面將對(duì)本方法做更詳細(xì)的描述，除非另有說(shuō)明，符號(hào)Ar1、Ar2、A1、A2、X、R、R3和R4分別如式Ⅰ中定義。
式Ⅲ化合物與甲酰胺(CHO-NH2，式Ⅳ)的反應(yīng)不同于本來(lái)就已公知的脂肪酸酐與例如氨或伯胺在相對(duì)較高的溫度下，例如在2-乙氧基乙醇、四氫呋喃(在后一溶劑中，優(yōu)選與溶劑的蒸發(fā)同時(shí)進(jìn)行)中或與六甲基二硅氮烷和甲醇于室溫下氨解[Davis，Peter D.和Bit，Rino A.，Tetrahedon Lett.31，5201-5204(1990)]。
當(dāng)用甲酰胺代替氨時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選是在約100至約130℃無(wú)溶劑下進(jìn)行，任意地且優(yōu)選地是，隨后在例如約30至約80℃下加入水(也可用于結(jié)晶目的)，然后冷至約0至約20℃。
式Ⅲ原料化合物可通過(guò)例如將下列式Ⅶ化合物 與下列式Ⅷ的酸酐反應(yīng)制備，
其中R5和R5′各自分別為氫或低級(jí)烷基，但不能都為氫。
式Ⅶ化合物，例如，可以在如酸性或堿性介質(zhì)(如在水存在下，于醇優(yōu)選甲醇或乙醇中的堿金屬氫氧化物，優(yōu)選氫氧化鋰或氫氧化鈉)中水解相應(yīng)的式Ⅱ化合物獲得， 其中Ar1、Ar2、A1和A2如式Ⅰ中定義而R3和R4各自分別為氫、芳基或低級(jí)烷基。
式Ⅱ原料化合物，例如，可以在酸催化下通過(guò)將式Ⅴ的環(huán)己二烯 (其中Me為甲基)，與式Ⅵ的苯胺反應(yīng)制備，
其中A優(yōu)選為氫或低級(jí)烷基。[參見(jiàn)Matlin，Stephen A.和Barron，Kenneth，J.Chem.Res.Synop.8，246-247(1990)]。
式Ⅴ化合物的制備，例如可通過(guò)Diels-Alder反應(yīng)進(jìn)行，并且在所述文獻(xiàn)中已有相似的描述。
對(duì)于制備其中A1和A2和/或Ar1和Ar2不同的式Ⅱ不對(duì)稱(chēng)化合物，例如，可以將式Ⅴ化合物例如分步驟地與兩個(gè)不同的式Ⅵ化合物反應(yīng)并經(jīng)色譜分離法分離出所需的式Ⅱ化合物。
另外，例如可將其中A1＝A2＝H的式Ⅱ化合物以1∶1的比率與低級(jí)烷基引入劑如碘甲烷反應(yīng)，生成其中A1＝低級(jí)烷基而A2＝H的式Ⅱ不對(duì)稱(chēng)化合物。如果低級(jí)烷基引入劑使用過(guò)量，例如10∶1，則會(huì)得到其中A1＝A2＝低級(jí)烷基的式Ⅱ?qū)ΨQ(chēng)化合物。
用本身公知的方法可將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成不同的式Ⅰ化合物。
例如，可以將其中基團(tuán)-C(＝X)-為-C(＝O)-、的式Ⅰ化合物與適宜的試劑反應(yīng)得到其中基團(tuán)-C(＝X)-為-C(＝S)-、-CH2-或-C(＝CR1R2)-的不同的式Ⅰ化合物。將-C(＝O)-轉(zhuǎn)變成-C(＝S)-的適宜試劑例如Lawesson試劑，即2，4-二(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫雜磷雜環(huán)戊烷，反應(yīng)可以在例如鹵代烴如二氯甲烷或在甲苯中，在例如30℃至回流溫度下，特別是在回流溫度或100℃下進(jìn)行。將-C(＝O)-轉(zhuǎn)變成-CH2-的適宜體系是例如LiAlH4/四氫呋喃、鋅汞齊/HCl/乙醇或于醇溶液(如乙醇)中的阮內(nèi)鎳/H2。將-C(＝O)-轉(zhuǎn)變成-C(＝CR1R2)-的反應(yīng)，例如，可通過(guò)與強(qiáng)堿如LDA(二異丙基氨化鋰)反應(yīng)，然后再與式HCR1R2MgHal(Hal＝鹵素，例如碘)的格氏試劑反應(yīng)進(jìn)行。
另外，例如，其中R為氫的式Ⅰ化合物可通過(guò)烷基化作用，例如用適宜的堿如氫化鈉或叔丁醇鉀處理后，用低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基鹵化物烷基化，可將其轉(zhuǎn)變成其中R為低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基的式Ⅰ化合物。
此外，例如，其中A1和/或A2為氫的式Ⅰ化合物可通過(guò)與適宜的試劑反應(yīng)將其轉(zhuǎn)變成其中A1和/或A2為低級(jí)烷基、芳基、?；?、低級(jí)烷基磺?；蚍蓟酋；氖舰窕衔?。
引入A1和/或A2為低級(jí)烷基的適宜方法是例如用堿LDA處理并隨后與二-低級(jí)烷基醚或低級(jí)烷基鹵化物反應(yīng)。在此條件下，分子中存在的基團(tuán)-N(R)-二-NH-只會(huì)被輕微烷基化或根本不會(huì)被烷基化。
對(duì)于引入A1和/或A2為?；?、低級(jí)烷基磺酰基或芳基磺?；姆磻?yīng)，例如，可以將原料化合物再次先與LDA，然后再與酰化劑(如乙酰氯)或與可引入低級(jí)烷基磺?；蚍蓟酋；脑噭?如甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ?反應(yīng)。
例如，在50-150℃，優(yōu)選60-140℃溫度下，于惰性極性溶劑中，如N，N-二-低級(jí)烷基-低級(jí)鏈烷酸酰胺例如二甲基甲酰胺，隨后用或不用催化劑，[如過(guò)渡金屬鹵化物例如氯化鐵(Ⅲ)]的水溶液，通過(guò)與過(guò)渡金屬氰鹽，特別是CuCN反應(yīng)，可以將其中Ar1和/或Ar2為鹵素(優(yōu)選溴)取代的芳基(特別是苯基或萘基)的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成其中芳基Ar1和/或Ar2中存在的一個(gè)或所有鹵原子均被氰基取代了的相應(yīng)衍生物(參見(jiàn)Rosenmund等人，Ber.52，1749(1916);Braun等人，Ann.488，111(1931))。
在式Ⅰ化合物中，用可引入一或多個(gè)硝基的反應(yīng)，例如在向芳族化合物中引入硝基的常規(guī)條件下，如在0-100℃，優(yōu)選10-40℃溫度下，于惰性溶劑(如有機(jī)酸酐例如乙酸酐)中用濃或100%硝酸，可將未取代的或取代的芳基(優(yōu)選未取代的苯基或萘基)的Ar1和/或Ar2分別硝化。如果硝化結(jié)果生成其中硝基個(gè)數(shù)或其位置不同的幾種不同產(chǎn)物，則可以用常規(guī)方法，例如用柱色譜法將它們分離開(kāi)。
例如，在常規(guī)氫化條件下，如在適于選擇性還原硝基的氫化催化劑如阮內(nèi)鎳存在下，于惰性溶劑中，如環(huán)狀或非環(huán)醚例如四氫呋喃中，在常壓或升至至多5bar壓力下，可將基團(tuán)Ar1和/或Ar2中的硝基取代基還原成氨基。
含有醚化羥基，例如Ar1和/或Ar2中以低級(jí)烷氧基作取代基的式Ⅰ化合物可通過(guò)醚裂開(kāi)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的羥基取代的式Ⅰ化合物。此醚裂開(kāi)反應(yīng)可在本身公知的條件下，例如在氫鹵酸如氫溴酸或氫碘酸存在下，在或不在有溶劑如羧酸例如低級(jí)鏈烷酸如乙酸存在下，于20℃至反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行，或者優(yōu)選在溫和條件下，于惰性溶劑如鹵代烴如二氯甲烷或氯仿中，在-80-0℃，優(yōu)選-50-20℃之間的溫度下用硼鹵化物如三溴化硼進(jìn)行。
按具有成鹽特性的本發(fā)明方法所得的游離式Ⅰ化合物可以用本身公知的方法轉(zhuǎn)變成它們的鹽，例如，堿性化合物可通過(guò)用酸或其適宜的衍生物處理將其轉(zhuǎn)變成它們的鹽，而酸性化合物可通過(guò)例如用堿或其適宜的衍生物處理轉(zhuǎn)變成它們的鹽。
式Ⅰ異構(gòu)體混合物可用本身公知的方法分離成單一的異構(gòu)體，例如通過(guò)與旋光純的成鹽試劑形成鹽，然后例如通過(guò)分級(jí)結(jié)晶法分離如此獲得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
上述反應(yīng)可在本身公知的反應(yīng)條件下進(jìn)行，例如不用或者通常是用溶劑或稀釋劑優(yōu)選的溶劑或稀釋劑是對(duì)所用的試劑呈惰性的那些溶劑或稀釋劑;不在或者在催化劑、縮合劑或中和劑存在下，以及根據(jù)反應(yīng)和/或反應(yīng)物的性質(zhì)，在低溫、常溫或升溫下，例如在約-80℃至約200℃，優(yōu)選約-20℃至約150℃溫度范圍內(nèi)(如所用溶劑的溶點(diǎn)下)，在常壓或密閉容器中，必要時(shí)在加壓下，和/或在惰性氣氛(例如在氮?dú)夥?中，和/或在抗氧化劑(如抗壞血酸)存在下進(jìn)行反應(yīng)。
由于游離形式和成鹽形式的式Ⅰ化合物之間關(guān)系十分密切，因此當(dāng)本發(fā)明化合物中含有成鹽基團(tuán)時(shí)，本文中任何一處的游離化合物或它們的鹽均應(yīng)被理解為還分別包括其相應(yīng)的鹽或游離化合物，上述成鹽基團(tuán)包括例如堿性基團(tuán)如氨基或亞氨基以及含不多于一個(gè)未飽和碳原子的基團(tuán)(如中心苯環(huán)碳原子上的基團(tuán)-NA1Ar1和/或-NA2Ar2，其中Ar1和A1和/或Ar2和A2不經(jīng)未飽和碳原子連接);和/或酸性基團(tuán)如羧基或磺基(SO3H)。
本發(fā)明化合物，包括它們的鹽，還可以以其水合物的形式獲得，或者它們的結(jié)晶可以含有例如結(jié)晶的溶劑，即溶劑化物。
本發(fā)明方法中，優(yōu)選使用能制得本文最初所述的具有特殊價(jià)值的化合物的原料。
本發(fā)明還涉及其中將本發(fā)明方法中任何一步中所得的中間體化合物用作原料并進(jìn)行本發(fā)明方法的余下步驟的方法，或者其中原料是在反應(yīng)條件下形成或原料是以衍生物形式如其鹽的形式使用的方法。一種優(yōu)選的本發(fā)明方法的變換方法是由式Ⅶ化合物開(kāi)始，即將其與式Ⅷ化合物反應(yīng)，生成式Ⅲ化合物，然后再將其與甲酰胺反應(yīng)生成式Ⅰ化合物，在每一反應(yīng)中化合物及反應(yīng)步驟均如上文所述或者特別是如實(shí)施例中所述。一種更優(yōu)選的本發(fā)明方法的變換方法是由式Ⅱ化合物開(kāi)始，即將其與式Ⅶ化合物反應(yīng)，然后再與式Ⅷ化合物反應(yīng)，生成式Ⅲ化合物，將其與甲酰胺反應(yīng)生成式Ⅰ化合物，在每一反應(yīng)中化合物及反應(yīng)步驟均如上文所述或者特別是如實(shí)施例中所述。一種更進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明方法的變換方法是由式Ⅴ化合物開(kāi)始，即將其與式Ⅵ化合物反應(yīng)生成式Ⅱ化合物，然后將其與式Ⅶ化合物反應(yīng)，再與式Ⅷ化合物反應(yīng)生成式Ⅲ化合物，然后將其與甲酰胺反應(yīng)生成式Ⅰ化合物，在每一反應(yīng)中化合物及反應(yīng)步驟均如上文所述或者特別是如實(shí)施例中所述。
特別優(yōu)選的是合成如上定義的式Ⅰ化合物的方法，所述方法包括在酸催化作用下將式Ⅴ環(huán)己二烯 (其中Me為甲基而R3和R4各自分別為氫、芳基或低級(jí)烷基)，與式Ⅵ苯胺反應(yīng)
(其中A特別是氫或低級(jí)烷基而Ar如式Ⅰ中Ar1和/或Ar2);將得到的式Ⅱ化合物進(jìn)行水解反應(yīng) (其中Ar1、Ar2、A1和A2如式Ⅰ中定義而R3和R4各自分別為氫、芳基或低級(jí)烷基);
將所得的式Ⅶ化合物
(其中A1、A2、Ar1和Ar2如式Ⅰ化合物中定義)，與式Ⅷ的酸酐反應(yīng)
(其中R5和R5′各自分別為氫或低級(jí)烷基，但不能同時(shí)為氫);和將所得式Ⅲ化合物 (其中Ar和A如式Ⅰ中定義)，與甲酰胺反應(yīng);
并且，如果需要，將所得式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成不同的式Ⅰ化合物，和/或?qū)⑺玫柠}轉(zhuǎn)變成游離化合物或轉(zhuǎn)變成不同的鹽，和/或?qū)⑺糜坞x的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成鹽，和/或?qū)⑺檬舰癞悩?gòu)體化合物的混合物分離成單一的異構(gòu)體。
藥物組合物可包括作為活性成分的一種式Ⅰ化合物，特別優(yōu)選的是適于腸內(nèi)，特別是口服的組合物以及適于非腸道施用的藥物組合物。藥物組合物可只包括活性成分本身，而優(yōu)選的是包括活性成分以及藥物上可接受的載體，活性成分的劑量取決于所治療的疾病以及運(yùn)物種類(lèi)、其年齡、體重和個(gè)體條件，而且還取決于用藥方式。
優(yōu)選的組合物是適于給患有與抑制蛋白激酶有關(guān)的疾病如牛皮癬或腫瘤的溫血?jiǎng)游?特別是人)施用的藥物組合物，它包含抑制蛋白激酶有效量的式Ⅰ化合物或式Ⅰ化合物的鹽(當(dāng)有成鹽基團(tuán)存在時(shí))以及至少一種藥物上可接受的載體。
藥物組合物包含約5%至約95%的活性成分。單一劑量的劑型優(yōu)選包含約20%至90%的活性成分，而非單一劑量的劑型優(yōu)選包含約5%至約20%的活性成分。單位劑型如糖衣丸、片劑或膠囊包含約0.05g至約1.0g的活性成分。
藥物組合物可用本身公知的方法制備，例如用常規(guī)的混合、制粒、制成糖膏、溶解或冷凍干燥的方法制備。例如口服藥物組合物可以通過(guò)下述方法獲得，即將活性成分與一種或多種固體載體混合，任意地將所得混合物制粒，并且，如果需要，加工成混合物或粒劑，如果適宜，可加入其它賦形劑，制成片劑或糖丸核。
適宜的載體優(yōu)選的是填充劑如糖例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纖維素制品和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，還有粘合劑如淀粉，例如玉米、小麥、稻米或馬鈴薯淀粉，甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要，還有崩解劑如上述淀粉，及羧甲基淀粉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，藻酸或其鹽如藻酸鈉。其它賦形劑優(yōu)選的是流體和潤(rùn)滑劑如硅酸、滑石、硬脂酸或其鹽如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇或其衍生物。
糖衣核可用適宜的、可選擇的腸溶包衣包覆后提供，特別是采用可含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦的濃糖溶液，或于適宜的有機(jī)溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液。在制備腸溶衣產(chǎn)品時(shí)，可使用適宜的纖維素制品如乙?；w維素鄰苯二甲酸鹽或羥丙基纖維素鄰苯二甲酸鹽溶液。例如為了識(shí)別效用或指示不同的活性成分劑量，可以向片劑或糖丸包衣中加入著色劑或色素。
口服藥物組合物還包括由明膠構(gòu)成的干填充膠囊，以及由明膠和成形劑如甘油或山梨醇構(gòu)成的軟密封膠囊。干填充膠囊可含有與例如填充劑如玉米淀粉，粘合劑和/或潤(rùn)滑劑如滑石或硬脂酸鎂以及任選穩(wěn)定劑混合的粒狀活性成分。軟膠囊中，活性成分優(yōu)選是溶于或懸浮于適宜的液態(tài)賦形劑中，此賦形劑如脂肪油、石蠟油、液態(tài)聚乙二醇或乙二醇或丙二醇脂肪酸酯，其中還可加入穩(wěn)定劑和去污劑如聚乙烯氧-脫水山梨糖醇脂肪酸酯類(lèi)去污劑。
其它口服劑型還可是例如用常規(guī)方法制備的糖漿。該糖漿含有以例如懸浮液形式的活性成分，其濃度約為5%-20%，優(yōu)選10%;或者當(dāng)以5或10ml量施用時(shí)以相似的濃度提供適宜的單一劑量。較適宜地是例如可在如牛奶中振搖配制的粉狀或液狀濃縮物。此濃縮物還可以以單一劑量包裝。
適于直腸施用的藥物組合物例如由活性成分與栓劑基質(zhì)混合制成的栓劑，適宜的栓劑基質(zhì)是例如天然或合成的甘油三酯、烯烴、聚乙二醇或長(zhǎng)鏈烷醇。
對(duì)于非腸道施用的藥物組合物，特別優(yōu)選的是可水溶的(例如水溶性鹽形式的)活性成分的適宜水溶液，或者是含有可提高粘度的物質(zhì)(例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或葡聚糖)，如果需要，還可含有穩(wěn)定劑的含水注射用懸浮液。任意地與賦形劑混合的活性成分還可制成凍干劑形式并可以在非腸道施用前通過(guò)加入適宜的溶劑制成溶液。
例如，非腸道施用的溶液也可以用作灌輸液。
式Ⅰ化合物可以在治療上文所述疾病，特別是與抑制蛋白激酶有關(guān)的疾病的方法中使用。式Ⅰ化合物可以以治療所述疾病有效量預(yù)防性或治療性地施用給需要此種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)，此化合物優(yōu)選是以藥物組合物的形式施用。對(duì)于體重為70kg的個(gè)體來(lái)說(shuō)，施用日劑量為約0.1g至5g，優(yōu)選約0.5g至約2g的式Ⅰ化合物。
下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明;所用溫度為攝氏溫度。下文所述縮寫(xiě)為DMF＝N，N-二甲基甲酰胺;己烷＝己烷異構(gòu)體混合物;min＝分;m.P.＝熔點(diǎn);FAB＝快原子轟擊質(zhì)譜;[M++H]＝FAB-MS所得分子加質(zhì)子峰;RT＝室溫。
實(shí)施例14，5-二(苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺于氬氣氛下將21.9g(66.3mmol)4，5-二(苯胺基)鄰苯二甲酸酐的60ml甲酰胺懸浮液于125-130°下加熱5小時(shí)，反應(yīng)混合物冷至70°并緩慢加入250ml水。將混合物冷至0℃30分鐘，濾出紅色結(jié)晶，用水洗滌并干燥。于DMF/水中重結(jié)晶，得到橙色晶體狀標(biāo)題化合物，m.p.205-207℃，F(xiàn)AB-MS∶330[M++H]。
a)4，5-二(苯胺基)鄰苯二甲酸酐將穩(wěn)定的氬氣流通過(guò)23.4g(67.18mmol)4，5-二(苯胺基)鄰苯二甲酸的250ml甲苯懸浮液中，劇烈攪拌下將反應(yīng)混合物熱至60-65°90分鐘。反應(yīng)混合物冷至10°30分鐘，濾出黃至橙色結(jié)晶并用甲苯/己烷洗滌，得到黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物，F(xiàn)AB-MS∶331[M++H]。
b)4，5-二(苯胺基)鄰苯二甲酸將穩(wěn)定的氬氣流通過(guò)26.35g(70.0mmol)4，5-二(苯胺基)鄰苯二甲酸二甲酯的230ml甲醇懸浮液，并加入11.78g(280mmol，2eq)氫氧化鋰-水合物的116ml水溶液。將反應(yīng)混合物回流加熱2.5小時(shí)，冷至室溫并用400ml水稀釋?zhuān)舭l(fā)除去甲醇，所得溶液冷至0°并加入70ml 4N鹽酸。于0°15分鐘后，濾出灰色結(jié)晶，用水洗滌，通過(guò)蒸餾脫除甲苯令其于200ml甲苯中再懸浮兩次，得到灰色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物，F(xiàn)AB-MS∶349[M++H]。
c)4，5-二(苯胺基)鄰苯二甲酸二甲酯回流下將5.6g(15mmol)4，5-二(三甲基甲硅烷氧基)環(huán)己-1，4-二烯-1，2-二羧酸二甲酯和5.5ml(60mmol)苯胺的60ml冰醋酸的溶液沸騰加熱4小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻，蒸除溶劑并將深褐色殘余物溶于二氯甲烷，溶液于吸濾器中用20ml 1N HCl、50ml飽和NaHCO3洗滌并用20ml水洗滌兩次，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物于乙醇中重結(jié)晶，得到黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物，m.P.178°，F(xiàn)AB-MS∶377[M++H]。
d)4，5-二(三甲基甲硅烷氧基)環(huán)己-1，4-二烯-1，2-二羧酸二甲酯氬氣氛下將7.1g(50mmol)乙炔二羧酸二甲酯的30ml甲苯溶液滴加到12.5g(50mmol)2，3-二(三甲基甲硅烷氧基)-1，3-丁二烯(95%)中，然后回流加熱19小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，蒸除溶劑，殘余物于高真空(0.1mbar，124-127°)下蒸餾，得到黃色高粘性油狀標(biāo)題化合物，1H-NMR(CDCl3)δ＝0.18(s，18H)，3.09(s，4H)，3.78(s，6H)。
實(shí)施例24，5-二(4-氟苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺氬氣氛下，將1000mg(2.73mmol)4，5-二(4-氟苯胺基)鄰苯二甲酸酐的5ml甲酰胺懸浮液于125-130°加熱5小時(shí)。反應(yīng)混合物冷至60°，緩慢加入20ml水，此混合物冷至0°30分鐘，濾出紅色結(jié)晶，用水洗滌并干燥。于二氯甲烷中重結(jié)晶，得到橙色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物，m.p.244-246℃，F(xiàn)AB-MS∶366[M++H]。
a)4，5-二(4-氟苯胺基)鄰苯二甲酸酐將穩(wěn)定的氬氣流通過(guò)4.49g(11.68mmol)4，5-二(4-氟苯胺基)鄰苯二甲酸的75ml甲苯懸浮液并加入3.32ml(35.12mmol，3eq)乙酸酐。劇烈攪拌下將反應(yīng)混合物熱至60-65°90分鐘。反應(yīng)混合物冷至10°15分鐘，濾出黃橙色結(jié)晶并用甲苯/己烷洗滌，得到黃橙色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物，F(xiàn)AB-MS∶367[M++H]。
b)4，5-二(4-氟苯胺基)鄰苯二甲酸將穩(wěn)定的氬氣流通過(guò)5.0g(12.12mmol)4，5-二(4-氟苯胺基)鄰苯二甲酸二甲酯的40ml甲醇懸浮液，并加入2.04g(48.6mmol，2eq)氫氧化鋰-水合物的20ml水溶液。將反應(yīng)混合物回流加熱1小時(shí)，冷至室溫并用50ml水稀釋?zhuān)舫状?，將所得溶液冷?°并加入12ml 4N鹽酸，隨后加入100ml水。于0°15分鐘后，濾出灰色結(jié)晶，用水洗滌并通過(guò)蒸餾脫除甲苯令其于100ml甲苯中再懸浮兩次，得到灰色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物，F(xiàn)AB-MS∶385[M++H]。
c)4，5-二(4-氟苯胺基)鄰苯二甲酸二甲酯將2.4g(6mmol)4，5-二(三甲基甲硅烷氧基)環(huán)己-1，4-二烯-1，2-二羧酸二甲酯(實(shí)施例1a)和2.3ml(24mmol)4-氟苯胺的60ml冰醋酸溶液回流加熱2小時(shí)，冷卻反應(yīng)混合物，蒸除溶劑并將深褐色殘余物溶于二氯甲烷，溶液于吸濾器中用20ml1N HCl、50ml飽和NaHCO3洗滌并用20ml水洗滌兩次，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。蒸發(fā)后殘余物用乙酸乙酯/己烷2∶1進(jìn)行硅膠色譜，將產(chǎn)物組分蒸發(fā)濃縮并于乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物，1H-NMR(CDCl3)∶δ＝7.40(s，2H)，7.10-6.80(m，8H)，5.70(br，s，2H)，3.83(s，6H)。
用如上所述相似方法或所述轉(zhuǎn)變方法，可制得下列式Ⅰ化合物A)4，5-二(4-芐氧基-苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺B)4，5-二(環(huán)己氨基)鄰苯二甲酰亞胺C)4，5-二(4-甲氧基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺D)4，5-二(2-碘苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺E)4，5-二(2-氰基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺將581mg(1mmol)4，5-二(2-碘苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺和197mg(2.2mmol)氰化銅(Ⅰ)的DMF溶液于130-140℃攪拌6小時(shí)，深褐色溶液變成暗黃色懸浮液。將反應(yīng)混合物冷至80℃并用8ml乙酸乙酯稀釋?zhuān)俅卫渲?0-70℃后，滴加467mg(2.88mmol)氯化鐵(Ⅲ)的1.6ml水和300μl濃鹽酸溶液并將混合物攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入2ml水和Hyflo Super Cel (硅藻土，F(xiàn)luka，Buchs，Switzerland)，然后濾過(guò)Hyflo Super Cel 并分相。水相用乙酸乙酯萃取一次，合并的有機(jī)相用水洗滌兩次，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次并再用水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)濃縮，將所得油狀褐色析晶混合物用乙酸乙酯/己烷2∶3進(jìn)行硅膠色譜。將含產(chǎn)物組分蒸發(fā)濃縮并于沸騰的二氯甲烷中結(jié)晶，得到淺黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物FAB-MS∶380[M++H]，m.p.279-280℃。
所得第二產(chǎn)物為黃色結(jié)晶狀5-苯胺基-4-(2-氰基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺FAB-MS∶355[M++H]，m.p.115-117℃。
F)4，5-二(2-硝基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺，4-(4-硝基苯胺基)-5-(2，4-二硝基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺和4，5-二(4-硝基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺在低于20℃溫度下，將990mg(3mmol)4，5-二(苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺加到12mmol乙酸酐和24mmol冰醋酸及7.5mmol硝酸(100%)的混合物中，攪拌20分鐘后，將反應(yīng)混合物傾入冰中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液和水各洗滌一次，用硫酸鈉干燥并過(guò)濾。于硅膠上用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1-3∶1梯度液進(jìn)行兩次色譜分離，得到下列非晶形化合物粉紅-黑色粉末狀4，5-二(2-硝基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺m.p.87-90℃;粉紅-黑色粉末狀4-(4-硝基苯胺基)-5-(2，4-二硝基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺m.p.176-178℃，1H-NMR(DMSO-d6)9.25(brs，2H)，8.85(d，J＝2.5，1H)，8.16(dxd，J1＝8，J2＝2.5，1H)，8.13(d，j＝9，2H)，7.88(s，1H)，7.75(s，1H)，7.17(d，J＝9，2H)，6.96(d，J＝9.5，1H);
紅色光亮粉末狀4，5-二(4-硝基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺m.p.＞250℃，從～105℃開(kāi)始分解，1H-NMR(DMSO-d6)9.22(brs，2H)，8.12(d，J＝9.1，4H)，7.71(s，2H)，7.13(d，J＝9.1，4H);13C-NMR(DMSO-d6)168.9s，149.8s，139.6s，138.2s，128.2s，125.9d，116.2d，115.6d.
G)4，5-二(4-氨基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺在常壓和室溫下，用10%阮內(nèi)鎳催化劑將38mg(0.09mmol)4，5-二(4-硝基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺的15ml THF溶液氫化3小時(shí)，濾除催化劑并將反應(yīng)混合物蒸發(fā)濃縮，得到淺黃色粉末狀標(biāo)題化合物m.p.154-157℃，F(xiàn)AB-MS∶360(M++H)。
H)(a)4，5-二(4-碘苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(b)4，5-二(3-碘苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(c)4，5-二(2，6-二溴苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(d)4，5-二(3-甲氧基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(e)4，5-二(2-甲氧基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(f)4，5-二(4-三氟甲基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(g)4-氰基苯胺基-5-三氟甲基苯胺基-鄰苯二甲酰亞胺(h)4，5-二(4-聯(lián)苯基氨基)鄰苯二甲酰亞胺(i)4，5-二(4-氰基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(j)4，5-二(3-氰基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(k)4，5-二(4-吡啶氨基)鄰苯二甲酰亞胺(l)4，5-二(3-吡啶氨基)鄰苯二甲酰亞胺(m)4，5-二(2-吡啶氨基)鄰苯二甲酰亞胺(n)4，5-二(2-嘧啶氨基)鄰苯二甲酰亞胺(o)4，5-二(3-嘧啶氨基)鄰苯二甲酰亞胺(p)4，5-二(4-嘧啶氨基)鄰苯二甲酰亞胺(q)4，5-二(2-三嗪氨基)鄰苯二甲酰亞胺(r)4，5-二(3-氟苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(s)4，5-二(2-氟苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(t)4，5-二(五氟苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺
(u)4，5-二(4-羥基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(v)4，5-二(3-羥基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(w)4，5-二(2-羥基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(x)4，5-二(4-乙基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(y)4，5-二(3-乙基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(z)4，5-二(2-乙基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(aa)4，5-二(3-甲基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(ab)4，5-二(2-甲基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(ac)4，5-二(3-三氟甲基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(ad)4，5-二(2-三氟甲基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(ae)4，5-二[4-(N，N-二甲氨基)苯胺基]鄰苯二甲酰亞胺(af)4，5-二[4-(N-乙酰氨基)苯胺基]鄰苯二甲酰亞胺(ag)4，5-二(3-聯(lián)苯氨基)鄰苯二甲酰亞胺(ah)4，5-二(2-聯(lián)苯氨基)鄰苯二甲酰亞胺(ai)4，5-二(1-萘氨基)鄰苯二甲酰亞胺(aj)4，5-二(2-萘氨基)鄰苯二甲酰亞胺(ak)4，5-二(5-1，2，3，4-四氫化萘基氨基)鄰苯二甲酰亞胺(al)4，5-二(4-羧基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(am)4，5-二(3-羧基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(an)4，5-二(2-羧基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(ao)4，5-二(4-甲氧羰基-苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(ap)4，5-二(3-甲氧羰基-苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺
(aq)4，5-二(2-甲氧羰基-苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(ar)4，5-二(4-乙氧羰基-苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(as)4，5-二(3-乙氧羰基-苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(at)4，5-二(2-乙氧羰基-苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(au)4，5-二(4-異丙氧羰基-苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(av)4，5-二(4-叔丁氧羰基-苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(aw)4，5-二(4-氨基甲?；?苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(ax)4，5-二(4-N，N-二甲基氨基甲?；?苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(ay)4，5-二(4-羥基-3-甲基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(ba)4，5-二(2-羥基-5-甲基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺I)4，5-二(N-甲基-N-苯基氨基)鄰苯二甲酰亞胺J)4-(N-甲基-N-苯基氨基)-5-苯胺基-鄰苯二甲酰亞胺K)4，5-二(苯胺基)硫代鄰苯二甲酰亞胺[即5，6-二(苯胺基)異氮雜茚-1-酮-3-硫酮]將138mg(0.36mmol)Laweson試劑[即2，4-二(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫雜磷雜環(huán)戊烷]加到100mg(0.3mmol)4，5-二(苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(實(shí)施例1)的15ml二氯甲烷溶液中并將混合物回流加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物蒸發(fā)濃縮并用己烷/乙酸乙酯2∶1直接進(jìn)行硅膠色譜。將含產(chǎn)物的組分蒸發(fā)濃縮，得到黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物，F(xiàn)AB-MS∶346[M++H]。L)4，5-二(苯胺基)-N4，N5-丙烷-1，3-二基鄰苯二甲酰亞胺4-(N-烯丙基-N-苯基)氨基-5-氨基鄰苯二甲酰亞胺和4，5-二(苯胺基)-N4，N5-丙烷-1，3-二基-N-甲基鄰苯二甲酰亞胺M)4，5-二(N-烯丙基-N-苯基氨基)鄰苯二甲酰亞胺(a)4-(N-乙?；?N-苯基)氨基-5-苯胺基-鄰苯二甲酰亞胺(b)4，5-二(苯胺基)-N-芐基-鄰苯二甲酰亞胺N)4-苯胺基-5-(4-羥基-苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺于室溫向359.4mg(1mmol)4-苯胺基-5-(4-甲氧基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺的5ml氯仿溶液中滴加186μl(2mmol)三溴化硼溶液。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜并用5ml水驟冷，反應(yīng)混合物熱至室溫并分相。有機(jī)相用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮(加入維生素C-鈉鹽)。避光及冰-水冷卻(兩層套)下，將蒸發(fā)后的殘余物用乙酸乙酯/己烷1∶1進(jìn)行硅膠柱色譜，將含產(chǎn)物的組分合并并蒸發(fā)濃縮，得到黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物，F(xiàn)AB-MS∶346[M++H]。
O)4-苯胺基-5-(2，4-二甲氧基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺P)4-苯胺基-5-(2，4-二羥基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺于室溫向100mg(0.26mmol)4-苯胺基-5-(2，4-二甲氧基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺的8ml氯仿溶液中滴加120μl(1.24mmol)三溴化硼溶液，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用5ml水驟冷并分相。水相用乙酸乙酯萃取三次，將有機(jī)相合并并用水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)濃縮。避光及冰-水冷卻(兩層套)下將蒸發(fā)后殘余物用乙酸乙酯/己烷2∶1進(jìn)行硅膠柱(每克硅膠用0.1g抗壞血酸鈉預(yù)包覆)色譜，將含產(chǎn)物組分合并并蒸發(fā)濃縮，于乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷中重結(jié)晶，得到黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物，m.p.155℃(分解)，F(xiàn)AB-MS∶362[M++H]。
Q)4，5-二(2，4-二甲氧基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺R)4-苯胺基-5-(3，4-二甲氧基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺S)4-苯胺基-5-(3，4-二羥基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺于室溫向219mg(0.56mmol)4-苯胺基-5-(3，4-二甲氧基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺的5ml二氯甲烷溶液中，滴加270μl(2.8mmol)三溴化硼的3ml二氯甲烷溶液，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，用5ml水驟冷并分相。水相用乙酸乙酯萃取三次。將有機(jī)相合并并用水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)濃縮。避光及冰-水冷卻(兩層套)下將蒸發(fā)后殘余物用乙酸乙酯2∶1進(jìn)行硅膠柱(每克硅膠用0.1g抗壞血酸鈉預(yù)包覆)色譜，將含產(chǎn)物組分合并并蒸發(fā)濃縮，于乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷中重結(jié)晶，得到橙色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物，F(xiàn)AB-MS∶362[M++H]。
T)4-苯胺基-5-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺U)4-苯胺基-5-(3，4，5-三羥基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺于室溫向78mg(0.18mmol)4-苯胺基-5-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(實(shí)施例27)的4ml二氯甲烷溶液中滴加314μl(3.24mmol)三溴化硼溶液，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后冷至0℃，用5ml水驟冷并分相。水相用乙酸乙酯萃取三次。將有機(jī)相合并并用水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)濃縮。避光及冰-水冷卻(兩層套)下將蒸發(fā)后殘余物用乙酸乙酯/二氯甲烷4∶1進(jìn)行硅膠柱(每克硅膠用0.4g抗壞血酸鈉預(yù)包覆)色譜，將含產(chǎn)物組分合并并蒸發(fā)濃縮，得到暗紅色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物，m.p.152℃(分解)FAB-MS∶378[M++H]。
V)4，5-二(3，4-二甲氧基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺W)4，5-二(3，4-二羥基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺X)4，5-二(2，4-二羥基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺Y)4，5-二(3，5-二甲氧基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺Z)4，5-二(3，5-二羥基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺AA)4，5-二(4-甲基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺AB)4，5-二苯胺基-異二氫氮雜茚酮在催化劑阮內(nèi)鎳(3g)存在下將4，5-二苯胺基一硫代鄰苯二甲酰亞胺(0.145g實(shí)施例34)的乙醇(30ml)溶液水合4小時(shí)，除去催化劑(硅藻土)，將濾液蒸發(fā)，并將殘余的黃色殘余物于乙醚/乙醇中結(jié)晶，得到淺黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物，m.p.225℃。C20H17N3O分子量計(jì)算值315，實(shí)測(cè)值315(FD-MS)。
AC)4，5-二苯胺基一硫代鄰苯二甲酰亞胺將4，5-二苯胺基鄰苯二甲酰亞胺(0.46g，1.4mmol;實(shí)施例1)的甲苯(700ml)溶液與2，4-二-(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫雜磷雜環(huán)戊烷(Laweson試劑，7g，17.3mmol)一起于1小時(shí)內(nèi)加熱至100℃。蒸發(fā)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫于硅膠上純化，洗脫呈無(wú)色、綠色和紫色帶后，分離出純橙色物，即為標(biāo)題化合物，C20H15N3OS分子量計(jì)算值345，實(shí)測(cè)值345(FD-MS)。另外，由黃色色帶回收得部分二苯胺基鄰苯二甲酰亞胺(原料)。
權(quán)利要求
1.下列式Ⅰ化合物或其鹽(當(dāng)有成鹽基團(tuán)存在時(shí))的制備方法 其中A1和A2各自分別為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳基、?；?、低級(jí)烷基磺?；蚍蓟酋；?，或者A1和A2一起形成未取代的或由低級(jí)烷基或羥基取代的低級(jí)亞烷基；Ar1和Ar2各自分別為芳基、雜芳基、或未取代的或取代的環(huán)烷基；基團(tuán)-C(=X)-為-C(=O)-、-C(=S)-、-CH2-或-C(=CR1R2)-，其中R1和R2各自分別為氫或低級(jí)烷基；和R為氫、低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基、芳基、氨基、羥基或低級(jí)烷氧基；條件是當(dāng)A1和A2為氫，Ar1和Ar2為苯基以及基團(tuán)-C(=X)-為-C(=O)-時(shí)，R不為苯基；所述方法包括將下列式Ⅲ化合物與甲酰胺反應(yīng) 其中Ar和A如式Ⅰ中定義；并且，如果需要，可將所得式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成不同的式Ⅰ化合物，和/或?qū)⑺玫柠}轉(zhuǎn)變成游離化合物或轉(zhuǎn)變成不同的鹽，和/或?qū)⑺糜坞x的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成鹽和/或?qū)⑺檬舰癞悩?gòu)體化合物的混合物分離成單一的異構(gòu)體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其鹽(當(dāng)有成鹽基團(tuán)存在時(shí))的制備方法，其中A1和A2各自分別為氫、低級(jí)烷基、芳基、酰基、低級(jí)烷基磺?；蚍蓟酋；?或其中A1和A2一起是未取代的低級(jí)亞烷基或被低級(jí)烷基或羥基取代的低級(jí)亞烷基;Ar1和Ar2各自分別為芳基、雜芳基或未取代的或取代的環(huán)烷基;基團(tuán)-C(＝X)-為-C(＝O)-、-C(＝S)、-CH2或-C(＝CR1R2)-，其中R1和R2各自分別為氫或低級(jí)烷基;以及R為氫、低級(jí)烷基、芳基低級(jí)烷基、芳基、氨基、羥基或低級(jí)烷氧基;條件是當(dāng)A1和A2為氫、Ar1和Ar2為苯基且基團(tuán)-C(＝X)-為-C(＝O)-時(shí)，R不為苯基;其特征在于使用相應(yīng)的原料。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其鹽(當(dāng)有成鹽基團(tuán)存在時(shí))的制備方法，其中A1和A2各自分別為氫、低級(jí)烷基;低級(jí)鏈烯基;苯基或1-萘基或2-萘基，所述后三個(gè)基團(tuán)可以是未被取代的或被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、鹵素和/或三氟甲基所取代;低級(jí)鏈烷酰基、低級(jí)烷基磺酰基或苯基磺?；?，其中苯基可以是未被取代的或被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、鹵素和/或三氟甲基所取代;或者其中A1和A2一起為C1-C4亞烷基;其中Ar1和Ar2各自分別為苯基或萘基，它們分別可以是未被取代的或被一或多個(gè)下列取代基所取代，所述取代基選自低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)亞烷基(與兩個(gè)相鄰的碳原子相連接)、C3-C8環(huán)烷基、苯基-低級(jí)烷基、苯基;被羥基、低級(jí)烷氧基、苯基-低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級(jí)烷基氨基、二-低級(jí)烷基氨基、巰基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；⒌图?jí)烷基磺?；?、羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基甲酰基、N-低級(jí)烷基氨基甲?；?、N，N-二-低級(jí)烷基氨基甲酰基和/或氰基取代的低級(jí)烷基;羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代-低級(jí)烷氧基、苯基低級(jí)烷氧基、苯氧基、低級(jí)鏈烯氧基、鹵代-低級(jí)鏈烯氧基、低級(jí)炔氧基、低級(jí)亞烷基二氧基(與兩個(gè)相鄰的碳原子連接)、低級(jí)鏈烷酰氧基、苯基-低級(jí)鏈烷酰氧基、苯基羰氧基、巰基、低級(jí)烷硫基、苯基-低級(jí)烷硫基、苯硫基、低級(jí)烷基亞磺酰基、苯基-低級(jí)烷基亞磺?；?、苯基亞磺?；⒌图?jí)烷基磺?；⒈交榛酋；?、苯基磺?；?、鹵素、硝基、氨基、低級(jí)烷基氨基、C3-C8環(huán)烷氨基、苯基-低級(jí)烷基氨基、苯基氨基、二-低級(jí)烷基氨基、N-低級(jí)烷基-N-苯基氨基、N-低級(jí)烷基-N-苯基-低級(jí)烷基氨基、低級(jí)亞烷基氨基，被-O-、-S-或-NR″(其中R″為氫、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烷酰基)間隔的低級(jí)亞烷基氨基、低級(jí)鏈烷酰氨基、苯基-低級(jí)鏈烷酰氨基、苯基羰基氨基、低級(jí)鏈烷?；?、苯基-低級(jí)鏈烷酰基、苯基羰基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基甲酰基、N-低級(jí)烷基氨基甲酰基、N，N-二-低級(jí)烷基氨基甲?；?、N-羥基氨基甲?；?、N-苯基氨基甲?；?、氰基、磺基、低級(jí)烷基磺?；?、氨基磺酰基、N-低級(jí)烷基氨基磺?；?、N，N-二-低級(jí)烷基氨基磺?；蚇-苯基氨基磺?；?取代基中的苯基分別為未取代的或被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、鹵素和/或三氟甲基所取代);吡啶基或嘧啶基，它們可以是未取代的或被低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氰基和/或三氟甲基所取代;或C3-C8環(huán)烷基;基團(tuán)-C(＝X)-為-C(＝O)-、-C(＝S)-、-CH2-或-C(＝CR1R2)-，其中R1和R2各自分別為氫或低級(jí)烷基;和R為氫、低級(jí)烷基、苯基-低級(jí)烷基、苯基、1-萘基或2-萘基，所述最后四個(gè)基團(tuán)中的苯基或萘基可以是未被取代的或被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、鹵素和/或三氟甲基所取代;或者R為氨基、羥基或低級(jí)烷氧基;條件是當(dāng)A1和A2為氫、Ar1和Ar2為苯基以及基團(tuán)-C(＝X)-為-C(＝O)-時(shí)，R不為苯基;其特征在于使用相應(yīng)的原料。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽(當(dāng)有成鹽基團(tuán)存在時(shí))的制備方法，其中A1和A2各自分別為氫或甲基;或者其中A1和A2一起為-(CH2)2-或-(CH2)3-;Ar1和Ar2各自分別為苯基或萘基，它們分別可以是未被取代的或被一或多個(gè)下列取代基取代，所述取代基包括低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、苯基-低級(jí)烷氧基、羥基、低級(jí)鏈烷酰氧基、硝基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二-低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷酰氨基、鹵素、三氟甲基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級(jí)烷基氨基甲?；?、N，N-二-低級(jí)烷基氨基甲?；?、氰基、低級(jí)鏈烷?；⒈郊柞；?、低級(jí)烷基磺?；桶被酋；?、N-低級(jí)烷基氨基磺酰基及N，N-二-低級(jí)烷基氨基磺酰基;環(huán)戊基;環(huán)己基;或吡啶基;基團(tuán)-C(＝X)-為-C(＝O)-、-C(＝S)-或-C(＝CH2)-;和R為氫或低級(jí)烷基;其特征在于使用相應(yīng)的原料。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其鹽(當(dāng)有成鹽基團(tuán)存在時(shí))的制備方法，其中A1和A2為氫;Ar1和Ar2各自為未被取代的或被低級(jí)烷基、三氟甲基、苯基、羥基、低級(jí)烷氧基、芐氧基、氨基、二-低級(jí)烷基氨基、低級(jí)鏈烷酰氨基、鹵素、羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基甲?；?、N，N-二-低級(jí)烷基氨基甲?；蚯杌〈谋交?或環(huán)己基;基團(tuán)-C(＝X)-為-C(＝O)-、-C(＝S)-或-C(＝CH2)-和R為氫;其特征在于使用相應(yīng)的原料。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其藥物上可接受鹽的制備方法，其中A1和A2分別為氫;Ar1和Ar2各自分別為未被取代的苯基或被鹵素(特別是被氟)取代的苯基;基團(tuán)-C(＝X)-為-C(＝O)-;和R為氫;其特征在于使用相應(yīng)的原料。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ的4，5-二(苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺的制備方法，其特征在于使用相應(yīng)的原料。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ的4，5-二(4-氟苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺的制備方法，其特征在于使用相應(yīng)的原料。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求的制備方法，其特征在于反應(yīng)在約100至約130℃下于無(wú)溶劑條件下進(jìn)行。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求的合成如任一權(quán)利要求所限定的式Ⅰ化合物的方法，所述方法包括在酸催化作用下將式Ⅴ的環(huán)己二烯 (其中Me為甲基而R3和R4各自分別為氫、芳基或低級(jí)烷基)，與式Ⅵ的苯胺反應(yīng)(其中A特別是氫或低級(jí)烷基，而Ar的定義如權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求對(duì)Ar1和/或Ar2的定義;將所得式Ⅱ化合物進(jìn)行水解反應(yīng) 其中Ar1、Ar2、A1和A2如式Ⅰ中定義而R3和R4各自分別為氫、芳基或低級(jí)烷基;將所得式Ⅶ化合物 (其中A1、A2、Ar1和Ar2、如式Ⅰ化合物中定義)，與式Ⅷ的酸酐反應(yīng)其中R5和R5′各自分別為氫或低級(jí)烷基，但不能都為氫;和將所得式Ⅲ化合物與甲酰胺反應(yīng) 其中Ar和A如式Ⅰ中定義;并且，如果需要，可將所得的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成不同的式Ⅰ化合物，和/或?qū)⑺玫柠}轉(zhuǎn)變成游離化合物或轉(zhuǎn)變成不同的鹽，和/或?qū)⑺玫挠坞x的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成其鹽，和/或?qū)⑺玫氖舰窕衔锏幕旌衔锓蛛x成單一的異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有實(shí)用的藥物特性的上式I化合物的制備方法其中Ar
文檔編號(hào)C07D209/48GK1106797SQ9411532
公開(kāi)日1995年8月16日 申請(qǐng)日期1994年9月20日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月21日
發(fā)明者U·特林克斯, P·特拉克斯勒 申請(qǐng)人:西巴-蓋爾基股份公司