專利名稱：1，3-雙(三氟甲基)苯的鋰化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在適于該目的的溶劑中1，3-雙(三氟甲基)苯的鋰化方法，該方法包括用通式Ⅰ所示胺的鋰鹽進(jìn)行鋰化R1R2NH Ⅰ式中R1和R2各表示可被低級(jí)烷基取代的仲或叔低級(jí)烷基或低級(jí)環(huán)烷基，或R1和R2共同表示C6-14亞烷基，其中與氮原子連接的兩個(gè)碳原子是仲或叔碳原子，可被2～4個(gè)碳原子彼此隔開。
另一方面，本發(fā)明涉及通式Ⅱ所示化合物的制備方法 式中R3表示適于取代鋰化苯衍生物的親電子試劑的殘基，該方法包括使按本發(fā)明得到的鋰化1，3-雙(三氟甲基)苯的溶液與親電子試劑反應(yīng)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是上式Ⅰ所示胺的鋰鹽在1，3-雙(三氟甲基)苯的鋰化中的應(yīng)用。
可按本發(fā)明制得的式Ⅱ化合物是可用于制備最多種類產(chǎn)物的有價(jià)值的中間體。例如，它們可用于生產(chǎn)以2，4-雙(三氟甲基)苯基為結(jié)構(gòu)特征的藥物活性物質(zhì)，例如用于生產(chǎn)在歐洲專利公開311955中所述的可用于預(yù)防或控制瘧疾的4-[(Z)-2，4-雙(三氟甲基)苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，5-二噁二環(huán)[3.3.1]壬-7-酮。
1，3-雙(三氟甲基)苯的鋰化和所得溶液與親電子試劑的反應(yīng)是已知反應(yīng)，見K.Kodaira等人的Bull.Chem.SOC.61，1625-1631(1988)(文獻(xiàn)A)，J.P.Coleman等人的J.Chem.SOC.Perkin I 1973，1903 et Seg(文獻(xiàn)B)和P.Aeberli等人的J.Organomet.Chem.67，321-325(1974)(文獻(xiàn)C)。
用正丁基鋰對(duì)1，3-雙(三氟甲基)苯的鋰化和所得溶液與親電子試劑，即元素溴或固體二氧化碳的反應(yīng)在這些文獻(xiàn)中有述。所得產(chǎn)物為雙(三氟甲基)溴苯的混合物或主要由相應(yīng)的2，4-異構(gòu)體和相應(yīng)的2，6-異構(gòu)體所組成的雙(三氟甲基)苯甲酸，即，鋰化和隨后與親電子試劑的反應(yīng)主要發(fā)生在1，3-雙(三氟甲基)苯的2-位和4-位。對(duì)于按這些文獻(xiàn)所制得的混合物的組成，可參照下表Ⅰ。

從該表可推斷出，所得產(chǎn)物中2，4-異構(gòu)體與2.6-異構(gòu)體之比為大約1∶1至3∶2，2，4-異構(gòu)體居多。
現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用上式Ⅰ所示胺的鋰鹽進(jìn)行鋰化時(shí)，所得產(chǎn)物中2，4-異構(gòu)體的量可顯著增加，見實(shí)驗(yàn)部分后的表Ⅱ。通過本發(fā)明的方法，可得到2，4-異構(gòu)體(即式Ⅱ化合物)與2，6-異構(gòu)體之比為4∶1至100∶1以上的產(chǎn)物。由于2，4-異構(gòu)體的顯著增多，自然大大有利于異構(gòu)體混合物的分離及其純化。
本發(fā)明的鋰化反應(yīng)宜在低級(jí)開鏈或環(huán)狀醚或其與開鏈或環(huán)狀低級(jí)烴的混合物中進(jìn)行。反應(yīng)溫度宜在大約-80℃至室溫范圍內(nèi)，最好在0℃以下。作為鋰化劑，宜使用2，2，6，6-四甲基哌啶，二異丙胺，叔丁基異丙胺，二叔丁胺，叔丁基環(huán)己胺或二環(huán)己胺的鋰鹽，特別是2，2，6，6-四甲基哌啶的鋰鹽。
為了制備式Ⅱ所示的化合物，可將按本發(fā)明制得的鋰化1，3-雙(三氟甲基)苯的溶液加到親電子試劑中，也可將親電子試劑加到上述溶液中，最好盡可能快地加入。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用元素鹵，固體二氧化碳，N，N-二甲基甲酰胺或甲基碘作為親電子試劑，所分離出的產(chǎn)物為其中R3分別表示溴，羧基，甲酰基或甲基的式Ⅱ化合物。在一個(gè)最佳實(shí)施方案中，使用固體二氧化碳或N，N-二甲基甲酰胺作為親電子試劑，所分離出的產(chǎn)物分別為2，4-雙(三氟甲基)苯甲酸或2，4-雙(三氟甲基)苯甲醛。
本說明書中所用術(shù)語“低級(jí)”是指碳原子數(shù)最多為7，較好是最多為4的殘基和化合物。術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基，乙基，丙基，異丙基和叔丁基。術(shù)語“環(huán)烷基”是指環(huán)狀飽和烴基，如環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語“親電子試劑”是指在加成或取代的意義上說能與鋰化苯衍生物反應(yīng)的化合物。適宜的親電子試劑實(shí)例有鹵素溴和碘，不可烯醇化，即芳族或α，β-不飽和醛和酮，N，N-二(低級(jí)烷基)酰胺和環(huán)狀N-甲酰-和N-(低級(jí)烷酰)胺，二氧化碳和低級(jí)烷基鹵。
下列實(shí)例可更詳細(xì)地說明本發(fā)明。然而，它們并不意欲以任何方式限制本發(fā)明的范圍。所有溫度均為攝氏度。
實(shí)例11，3-雙(三氟甲基)苯的鋰化將27.2ml(0.16mol)2，2，6，6-四甲基哌啶溶于400ml四氫呋喃并在氬氣流下將該溶液冷卻至-40℃。然后，在-40℃下用10分鐘加入100ml 1.6M正丁基鋰的己烷溶液。用水浴將淡黃色溶液溫?zé)嶂?℃，然后冷卻至-75℃并在-75℃下用15分鐘向其中滴加20.2ml(0.13mol)1，3-雙(三氟甲基)苯。得到的紫色溶液在-75℃再攪拌1小時(shí)。
鋰化1，3-雙(三氟甲基)苯與親電子試劑的反應(yīng)在-75℃下將至少0.16mol親電子試劑盡可能迅速地加到上述紫色溶液中。由于放熱反應(yīng)溶液變熱10-30℃。然后使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，隨后邊攪拌邊將其緩慢傾入500ml 3M冷鹽酸溶液中。用300ml己烷稀釋該混合物并分離水相。有機(jī)相用500ml 3M冷鹽酸溶液萃取，每次用500ml飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，用硫酸鈉干燥并過濾，從而蒸除溶劑。通過結(jié)晶或在適宜的柱上蒸餾純化所得粗產(chǎn)物。
用該方法所得化合物如下所述a)2，4-雙(三氯甲基)苯甲酸親電子試劑過量固體二氧化碳。
產(chǎn)率80%。
M.P104°1H-NMR(CDCl3)7.95(d，1H，J＝8H2);8.07(S，1H);8.12(d，1H，J＝8Hz)ppm。
MS(EI)m/e258(M+)，241(M+-OH)，213，194，163，144，b)1-甲基-2，4-雙(三氟甲基)苯親電子試劑甲基碘產(chǎn)率60%。
M.P104°1H-NMR(CDCl3)2.56(S，3H);7，43(d，1H，J＝8Hz)7.69(d，1H，J＝8Hz);
7.86(S，1H)ppm。
MS(EI)m/e228(M+)，209(M+-F)，159(M+-CF3)。
C)1-(三甲基甲硅烷基)-2，4-雙(三氯甲基)苯親電子試劑三甲基氯硅烷產(chǎn)率65%B.P75°/1.47KPa1H-NMR(CDCl3)0.373;0.377;
0.382(3XS，9H);
7.74(d，1H，J＝7.8Hz);
7.86(d，1H，J＝7.8Hz);
7.92(S，1H)ppm.
MS(EI)m/e271(M+-CH3)，267(M+-F)，231，151。
d)2，4-雙(三氟甲基)苯甲醛親電子試劑N，N-二甲基甲酰胺。
產(chǎn)率30%。
B.P.65°/1.47KPa。
1H-NMR(CDCl3)7.99(d，1H，J＝8.1Hz);
8.05(s，1H);
8.27(d，1H，J＝8.1Hz);
10.44(m，1H)ppm。
MS(EI)m/e242(M+)，241(M+-H)，223(M+-F)，222(M+-HF)，213(M+-CHO)，195，194，164，163，145，144。
e)1-溴-2，4-雙(三氟甲基)苯親電子試劑溴產(chǎn)率43%B.P95°/10KPa1H-NMR(CDCl3)7.66(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2Hz);7.88(d，1H，J2＝2Hz)ppm。
MS(EI)m/e294(M+)，292(M+)，273(M+-F)，213(M+-Br)。
實(shí)施2(溫度改變)在氬氣流下，將y mol 2，2，6，6-四甲基哌啶于400ml無水四氫呋喃中的溶液冷卻至t°并在此溫度下在30分鐘內(nèi)向其中滴加100.y/0.16ml 1.6M正丁基鋰的己烷溶液。隨后，在t°，15分鐘內(nèi)向其中滴加20.2ml(0.13mol)1，3-雙(三氟甲基)苯，所得酒紅色溶液在t°下進(jìn)一步攪拌X分鐘，然后在此溫度下使20ml(0.26mol)N，N-二甲基甲酰胺從滴液漏斗迅速流入。由于放熱反應(yīng)內(nèi)部溫度t升高約15°。然后將所得暗紅色溶液在攪拌和冷卻條件下緩慢滴加到500ml 3M冷鹽酸中(強(qiáng)烈放熱)。用300ml己烷稀釋所得乳液，分離水相，有機(jī)相用500ml 3M冷鹽酸萃取，每次用2.50ml飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，用硫酸鈉干燥并在40°浴溫度/20KPa下蒸除大部分有機(jī)溶劑。用一長(zhǎng)為20Cm的柱蒸餾殘余物，從而先在50°浴溫度/20KPa下除去殘余溶劑，然后將浴溫度升至80°，真空度增至1.4KPa。在內(nèi)部溫度增高過程中，可除去大約19初餾物，然后在56°/1.4KPa下餾出2，4-雙(三氟甲基)苯甲醛，為無色液體。
結(jié)果
反應(yīng)溫度反應(yīng)時(shí)間堿的量產(chǎn)率純度txy(GC)-30°20分鐘0.16mol70%98%(27.2ml)-20°15分鐘0.16mol70%98%(27.2ml)-10°3分鐘0.16mol70%98%(27.2ml)-10°5分鐘0.13mol70%96%(22.1ml)1H-NMR(CDCl3)7.99(d，1H，J＝8.1Hz);
8.05(S，1H);
8.27(d，1H，J＝8.1Hz);
10.44(m，1H)ppm。
MS，在m/e處的峰242(M+)，241(M+-H)，223(M+-F)，222(M+-HF)，213(M+-CHO)，195，194，164，163，145，144。
實(shí)例3a)在氬氣下，將68ml(0.4mol)2，2，6，6-四甲基哌啶在1l四氫呋喃中的溶液冷卻至-10°并在此溫度下邊攪拌邊向其中滴加250ml 1.6M正丁基鋰的己烷溶液。隨后，在-10°，5分鐘內(nèi)向其中滴加62ml(0.4mol)1，3-雙(三氟甲基)苯。將所得酒紅色溶液在-10°下進(jìn)一步攪拌5分鐘，然后使62ml(0.8mol)N，U-二甲基甲酰胺迅速流入。由于放熱反應(yīng)內(nèi)部溫度升高15°。然后在微弱氬氣壓下將所得暗棕色溶液緩慢加到1.2l攪拌，冰冷的1M鹽酸中。盡管不斷冷卻，但由于強(qiáng)烈的放熱反應(yīng)內(nèi)部溫度升至10°。用750ml己烷稀釋所得乳液，分離水相(1.51)并儲(chǔ)備以回收2，2，6，6-四甲基哌啶。有機(jī)相(1.9l)用水萃取兩次，每次用水1l，用硫酸鈉干燥，過濾并在40°，真空(20KPa)下蒸除有機(jī)溶劑。先在50°浴溫度，20KPa真空下，用一長(zhǎng)為20Cm的柱蒸餾殘余物(大約100ml)以除去殘余溶劑，然后將浴溫度升至80°，真空度增至1.4KPa，除去初餾物直至達(dá)到內(nèi)部溫度恒定在57°，然后在57°/1.4KPa下蒸餾殘余物，得到餾分，即68g(70%)2，4-雙(三氟甲基)苯甲醛，其純度(GC)為96-98%。
b)2，2，6，6-四甲基哌啶的回收以上儲(chǔ)備的酸性水相(1.5l)用1l乙醚萃取，冷卻至10°，在攪拌和冷卻條件下向其中加入200ml28%粗氫氧化鈉溶液并用氯化鈉使混合物飽和。所得堿性溶液用1.5l乙醚萃取一次，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并在40°，真空(70KPa)下蒸除醚。在常壓下，用一長(zhǎng)為20Cm的柱蒸餾殘余物(大約200ml)，從而蒸出殘余溶劑(40-110°)，初餾物(110-150°)和純度(GC)為94-99%的最終產(chǎn)物53g(94%)2，2，6，6-四甲基哌啶(155°)。
實(shí)例4在氬氣下將100ml(0.21mol)二異丙基氨基鋰的四氫呋喃溶液冷卻至-70°并在此溫度下邊攪拌邊向其中滴加31ml(0.2mol)1，3-雙(三氟甲基)苯。將所得暗紅色，粘稠的懸浮液在-70°下進(jìn)一步攪拌30分鐘，然后使31ml(0.4mol)N，N-二甲基甲酰胺迅速流入。盡管不斷冷卻，但由于放熱反應(yīng)內(nèi)部溫度升至-20°。然后按實(shí)例3a)所述方法進(jìn)一步處理所得紫色溶液，得到2，4-雙(三氟甲基)苯甲醛。
表Ⅱ含有式Ⅱ各化合物的粗產(chǎn)物的氣相色譜分析 DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
權(quán)利要求
1.制備通式Ⅱ所示化合物的方法 式中R3表示適于取代鋰化苯衍生物的親電子試劑的殘基，該方法包括使鋰化1，3-雙(三氟甲基)苯溶液與親電子試劑反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中宜盡可能快地將親電子試劑加入到鋰化1，3-雙(三氟甲基)苯溶液中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中將鋰化1，3-雙(三氟甲基)苯溶液加入到親電子試劑中。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其中用元素溴，固體二氧化碳，N，N-二甲基甲酰胺或甲基碘作為親電子試劑，所分離出的產(chǎn)物為其中R3分別表示溴，羧基，甲酰基或甲基的式Ⅱ化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中用固體二氧化碳作為親電子試劑，所分離出的產(chǎn)物為2，4-雙(三氟甲基)苯甲酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中用N，N-二甲基甲酰胺作為親電子試劑，所分離出的產(chǎn)物為2，4-雙(三氟甲基)苯甲醛。
全文摘要
一種在適于該目的的溶劑中1，3-雙(三氟甲基)苯的鋰化方法，所述方法包括用通式R
文檔編號(hào)C07C45/00GK1108640SQ9411566
公開日1995年9月20日 申請(qǐng)日期1994年9月5日 優(yōu)先權(quán)日1990年2月13日
發(fā)明者拉費(fèi)羅·馬西德利 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司