專利名稱：從3-硝基吡啶制備3-氨基吡啶的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從3—硝基吡啶制備3—氨基吡啶的方法，其中，硝基吡啶在酸性溶液中進行電化學(xué)還原。
根據(jù)這種新方法，由于硝基的還原和同時引入Y基團，通式II的3—硝基吡啶被轉(zhuǎn)化為通式I的3—氨基—Y—吡啶；在該方法中，Y基團僅進入2—位 通式I的3—氨基吡啶可用于制備藥品，特別是可用作抗驚厥劑的吡啶并〔3，4b〕吡咯，例如見DE 31 50 486或DE 41 10 019，或可用于制備殺HIV病毒的二氫二吡啶并吖庚因，例如見EP 0429 989。
已知可通過用氯化亞錫(II)還原4—氨基—3—硝基吡啶制備2—氯代—3，4—二氨基吡啶(例如，Bremer，Liebigs Ann.Chem.518(1934)，274—280)。該方法的缺點主要是產(chǎn)生大量的錫鹽(IV)廢物，這些鹽對產(chǎn)品的加工非常有害而且還導(dǎo)致嚴(yán)重的處置問題。
眾所周知，根據(jù)所謂的伽特曼反應(yīng)(Gattermann reaction)，硝基苯可在硫酸溶液中電化學(xué)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氨基苯酚，并同時引入羥基。然而，卻沒有表明該電化學(xué)還原也可以應(yīng)用于硝基吡啶。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，可以通過在含酸和，如果適當(dāng)，含鹽或醇的溶液中電化學(xué)還原3—硝基吡啶方便地制備2—取代的3—氨基吡啶。
因此，本發(fā)明涉及一種從相應(yīng)的3—硝基吡啶，并引入Y基團來制備2—Y—3—氨基吡啶的方法，該方法包括在式III的酸和，如果適當(dāng)，其鹽的存在下，將3—硝基吡啶電化學(xué)還原，MY(III)式中，Y是鹵素、OR1、OCOR1、SR1、—SCN或—CN，和M是H、Li、Na、K、NR42或SiR32，和R1和R2各自相互獨立為H、烷基、芳基或環(huán)烷基。
本發(fā)明具體涉及制備式I的2，4—雙取代的3—氨基吡啶衍生物的方法 (I)式中，X是NR4、O、S或CH2Y具有所述含義，和R3和R4各自相互獨立為H、烷基、芳基或環(huán)烷基，該3—氨基吡啶衍生物是從式II相應(yīng)的4—取代的3—硝基吡啶制備的 (II)式中，X和R3具有所述含義，特別涉及一種制備式Ia化合物的方法 (Ia)式中，R3具有所述含義，和Hal是鹵素。
根據(jù)本發(fā)明的方法優(yōu)選的實施方案是a)在溫度為0℃至所用溶劑的沸點溫度下進行電解的方法。b)在電流密度為0.1—15A/dm2，優(yōu)選1—6A/dm2下，靜電位或恒電流進行電解的方法。c)電解陰極采用銅、石墨或鉑制成的方法。d)采用隔膜，優(yōu)選具有氟碳化合物基質(zhì)的陽離子交換膜組成的隔膜將陽極液與陰極液分開的方法。e)陰極液含1—20％(以重量計)式II化合物，和1—80％(以重量計)的酸和，如果適當(dāng)，醇或鹽的方法。
本發(fā)明還涉及制備式IV的吡啶并〔3，4〕吡咯的方法 (IV)式中，Y具有所述含義，R5是H或烷基，和X’是NR3、O、S或CHR3，其特征在于式I的2，4—雙取代的3—氨基吡啶是根據(jù)權(quán)利要求2—7中的至少一項所述方法并與式R5—COOH的羧酸或它的一種活性衍生物按已知的方法進行反應(yīng)而制備的。
對于實現(xiàn)本發(fā)明的方法而言，R1、R2、R3、R4和R5基團的烷基—、芳基—或環(huán)烷基取代基種類并不是關(guān)鍵的。
可以優(yōu)選的3—硝基吡啶衍生物是未取代的3—硝基吡啶或4—位取代的3—硝基吡啶特別是4—氨基或4—烷基氨基—3—硝基吡啶。
可以優(yōu)選的烷基基團是有1—10，特別是1—4個碳原子的烷基。烷基氨基基團、烷氧基基團和烷基酯基團中的烷基優(yōu)選有1—10，特別是1—3個碳原子的烷基。
在上述具有5或6個環(huán)原子的同—和雜芳香環(huán)體系的這種芳基基團中，特別是吡啶—、苯—和吡咯衍生物都是可用的。優(yōu)選未取代的或取代的苯基基團，它們在苯環(huán)上可含1—2個甲基、乙基或異丙基基團，1—2個甲氧基或乙氧基基團，1—2個氟、氯或溴原子，1—2個羧基基團，一個磺酸、甲?；被?、羥基或腈基團?？蓛?yōu)選的環(huán)烷基是有5—8，優(yōu)選6個碳原子的環(huán)烷基基團。
2—硝基吡啶化合物的酸性溶液含有這樣的酸，例如鹽酸、硫酸或甲基硫酸。它還可以含電解質(zhì)例如硫酸氫四丁基銨和助溶劑例如水或二噁烷。可以優(yōu)選的酸是鹽酸或硫酸。用作陰極電解液的硝基吡啶化合物的溶液優(yōu)選含至多80％(以重量計)的酸。陰極液中硝基化合物的濃度可以為1—20％(以重量計)。例如由1—20％(以重量計)的硝基化合物，20—40％(以重量計)的氯化氫和40—80％(以重量計)的水組成陰極液。
本發(fā)明的電解合成可以在傳統(tǒng)的電解槽中進行，其中，陽極室和陰極室用隔膜分開，該隔膜可以例如由多孔陶土制成或為市場上可買到的離子交換膜，例如用于壓濾機型的電解槽，特別是具有Nafion型氟碳化合物基質(zhì)的陽離子交換膜。
陰極由Pb、Sn、Zn、V2A、Fe、Cu、Ni、Hg、Au、Ag、Pt、Pd、Ti、Al板或這些金屬的合金板組成。它也可以由石墨或石墨填充的塑料或汞池組成并以金屬篩、圓球、纖維或氈形式應(yīng)用。
陽極可以由例如石墨或Pb/PbO2組成的電極或由活性的和/或涂敷了金屬(例如鈦)的篩組成。另一方面，也可以采用有機電化學(xué)中熟知的其它陽極。陽極液具有常規(guī)的組成?？梢詢?yōu)選由無機酸優(yōu)選鹽酸或硫酸水溶液組成的陽極液。
電化學(xué)還原可以在溫度至多為溶劑的沸點，優(yōu)選至多90℃，特別是50—60℃下進行?？梢酝ㄟ^例如加熱陰極、陰極循環(huán)或陽極循環(huán)或利用反應(yīng)熱將陰極液調(diào)節(jié)到所需的溫度。同樣，也可以采取冷卻的方式。攪拌或往復(fù)泵送陰極液是有利的。至于陽極液，通常采取陽極廢氣循環(huán)足以達(dá)到所需的溫度。
電解可以根據(jù)例如極譜法測定的硝基化合物的轉(zhuǎn)化率進行，生成的氨基產(chǎn)品及其副產(chǎn)品可以滴定。
對陰極進行攪拌，例如將陰極液快速流過陰極是有利的。
電解可以在靜電位和恒電流下進行。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中，電流密度不是關(guān)鍵的，其為0.1—50A/dm2，優(yōu)選1.0—15A/dm2，特別優(yōu)選1—6A/dm2。
根據(jù)本發(fā)明的方法，過去僅能在實驗室制備的氨基吡啶現(xiàn)在可以非常簡便地進行制備。因此，例如制藥所需的中間產(chǎn)品3，4—二氨基—2—氯吡啶可以方便地通過用氯化亞錫(II)還原4—氨基—3—硝基吡啶制備。
根據(jù)本發(fā)明方法的優(yōu)異結(jié)果，尤其是包括不必處置錫(IV)鹽的優(yōu)點，必然出乎意料地勝過現(xiàn)有技術(shù)。實施例1從4—氨基—3—硝基吡啶制備3，4—二氨基—2—氯吡啶電極石墨隔膜Nafion417陽極液 37％HCl，1L陰極液 1.4L37％HCl—17.5g 4—氨基—3—硝基吡啶電解在流動槽中約60℃下進行。采用1.5A/dm2至多到所需負(fù)荷128％的電流密度，在恒電流下進行電解。電解結(jié)束后，抽出陰極液，通過在冰浴中冷卻，結(jié)晶出2—氯—3，4—二氨基吡啶二鹽酸鹽，并將其靜置過夜?？傆嬁煞蛛x出25.4g(理論值的92％)產(chǎn)品。實施例2從4—氨基—3—硝基吡啶制備3，4—二氨基—2—甲氧基吡啶在實施例1所述的裝置中，將400ml甲醇、15ml硫酸和17.5g 4—氨基—3—硝基吡啶在約50℃，1.5A/dm2至多到所需負(fù)荷120％的電流密度下進行電解。
然后，蒸餾出甲醇，并將殘余物與水混合。用二氯甲烷萃取并按常規(guī)進行加工后，即可得到產(chǎn)品。實施例3從4—氨基—3—硝基吡啶制備3，4—二氨基—2—羥基吡啶陰極液 450ml 25％H2SO4—20g 4—氨基—3—硝基吡啶陽極液 75ml 25％H2SO4陰極石墨陽極鉛隔膜陶瓷燒結(jié)物電流密度50mA/cm2溫度50℃在107％理論計算的負(fù)荷流過后，結(jié)束電解。通過高效液相色譜(hplc)鑒定得到含86％所需產(chǎn)物的電解產(chǎn)品。實施例4從4—氨基—3—硝基吡啶制備3，4—二氨基—2—甲氧基吡啶陰極液 450ml 25％H2SO4—10g 4—氨基—3—硝基吡啶陽極液 75ml 25％H2SO4的甲醇溶液陰極 石墨陽極 石墨隔膜陶瓷燒結(jié)物電流密度10mA/cm2溫度40℃在113％理論計算的負(fù)荷流過后，結(jié)束電解。通過高效液相色譜(hplc)鑒定得到含93％所需產(chǎn)物的電解產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.從相應(yīng)的3—硝基吡啶，同時引入親核的Y基團制備2—Y—取代的3—氨基吡啶衍生物的方法，其中Y是鹵素、OR1、OCOR1、SR1、—SCN或—CN，其特征在于在式III的酸和，如果適當(dāng)，其醇或鹽的存在下將3—硝基吡啶衍生物電化學(xué)還原MY(III)式中，Y具有所述含義，M是H、Li、Na、K、NR42或SiR32，和R1和R2各自相互獨立為H、烷基、芳基或環(huán)烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法制備式I的2，4—雙取代的3—氨基吡啶衍生物 (I)式中，X是NR4、O、S或CH2Y具有所述含義，和R3和R4各自相互獨立為H、烷基、芳基或環(huán)烷基，該3—氨基吡啶衍生物是從式II相應(yīng)的4—取代的3—硝基吡啶制備的 (II)式中，X和R3具有所述含義。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法制備式Ia化合物 (Ia)式中，R3具有所述含義，和Hal是鹵素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的方法，其特征在于電解在溫度為0℃至所用溶劑的沸點的溫度下進行。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法，其特征在于電解在電流密度為0.1—15A/dm2，優(yōu)選2—4A/dm2下以靜電位或恒電流進行。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法，其特征在于電解陰極采用銅、石墨或鉑制成。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法，其特征在于采用隔膜將陽極液與陰極液分開，優(yōu)選具有氟碳化合物基質(zhì)的陽離子交換膜組成的隔膜。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法，其特征在于陰極液含1—20％(以重量計)式II化合物，和1—80％(以重量計)的酸和，如果適當(dāng)，其醇或鹽。
9.制備式IV的吡啶并〔3，4b〕吡咯的方法 (IV)式中，Y的具有所述含義，R5是H或烷基，和X’是NR3、O、S或CHR3，其特征在于式I的2，4—雙取代的3—氨基吡啶是根據(jù)權(quán)利要求2—7中的至少一項的方法制備的并與式R5—COOH的羧酸或它的一種活性衍生物按已知的方法進行反應(yīng)。
10.制備式V的二氫二比啶并吖庚因的方法 (V)式中R3的具有所述含義，和R6具有對R3所述的含義之一，其特征在于4—取代的—3—氨基—2—氯吡啶是根據(jù)權(quán)利要求2—7中至少一項的方法制備的并相繼與2—氯代煙酰氯和伯胺按已知的方法進行反應(yīng)，所得的產(chǎn)品用強堿處理。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種從3-硝基吡啶制備3-氨基吡啶的方法，其中硝基吡啶在酸性溶液中電化學(xué)還原。
文檔編號C07D471/04GK1115755SQ9411650
公開日1996年1月31日 申請日期1994年9月26日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月2日
發(fā)明者U·費切特爾, K·沃姆巴赫, H-H·博科爾 申請人:默克專利股份有限公司