專利名稱：雪花胺衍生物及其制備方法和其作為藥劑的用途的制作方法
本申請涉及以下結(jié)構(gòu)式的化合物或其藥物學上可接受的加成鹽;
其中R1是H，(C1-12)烷基羰基，(C1-C12)烷氧基羰基，單(C1-C12)烷基氨基羰基或二(C1-C12)烷基氨基羰基;
R2是單(C1-C18)烷基氨基羰氧基，二(C1-C12)烷基氨基羰氧基或芳基(C1-C4)烷基氨基羰氧;
R3是H，鹵素或(C1-C4)烷基;
它們用來抑制乙酰膽堿酯酶和減輕各種特征在于減弱了的膽堿功能的記憶障礙癥如阿爾澤梅(Alzheimer)氏病。
本發(fā)明還提供了一種用來抑制乙酰膽堿酯酶和減輕各種特征在于減弱了的膽堿功能的記憶障礙癥的藥物組合物，它包括有足以影響膽功能的用量的本發(fā)明化合物和藥物學上可接受的載體。
除非另有聲明或指明，下面定義應在說明書和所附權(quán)利要求書中通篇使用。
術(shù)語“烷基”意指已指定碳原子數(shù)的直鏈或支化烷基。實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、以及直鏈和支化鏈戊基、已基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和十五烷基。
術(shù)語“鹵素”指氯、氟、溴和碘。
術(shù)語“芳基”指具有0、1、2或3個獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基，鹵素或三氟甲基的取代基的苯基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，是表示以下結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物
其中R1是H，(C1-C12)烷基羰基，(C1-C12)烷氧基羰基，單(C1-C12)烷基氨基羰基，或二(C1-C12)烷基氨基羰基;
R2是單(C1-C18)烷基氨基羰氧基，二(C1-C8)烷基氨基羰氧基，或芳基(C1-C4)烷基氨基羰氧基;
R3是H或鹵素;
和其藥物學上可接受的加成鹽。
在一個優(yōu)選的實施方案中，是結(jié)構(gòu)式Ⅱ的化合物，其中R1是H，(C1-C12)烷基氨基羰基，(C1-C12)烷基羰基或(C1-C12)烷氧基羰基;R2是(C1-C12)烷基氨基羰氧基或苯基(C1-C3)烷基氨基羰氧基;和R3是H或鹵素。
更優(yōu)選地，R1是H，(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧基羰基;R2是(C1-C10)烷基氨基羰氧基或苯基(C1-C2)烷基氨基羰氧基;和R3是H。
最優(yōu)選地，R1是H，甲基羰基，乙基羰基，異丙基羰基，叔丁基羰基，正庚基羰基或叔丁氧基羰基;R2是甲基氨基羰氧基，異丙基氨基羰氧基，叔丁基氨基羰氧基，正戊基氨基羰氧基，正已基氨基羰氧基，正庚基氨基羰氧基，正辛基氨基羰氧基或正壬基氨基羰氧基;和R3是H。
本發(fā)明的化合物是從雪花胺的合適衍生物制得的，而這將在下文更詳細地敘述并在反應歷程式1中示出。反應歷程式1
具有結(jié)構(gòu)式Ⅳ的中間體6-脫甲基雪花胺，一種已知的化合物，是在新穎的方法中通過用乙硫醇的堿金屬鹽例如用EtSLi、EtSNa或EtSK處理結(jié)構(gòu)式Ⅲ的雪花胺而制備的。該反應一般是在的80℃至約135℃，優(yōu)選約90℃至約125℃范圍內(nèi)的溫度下，在極性非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮或質(zhì)子溶劑如丁醇或戊醇中進行的。
其中R4是H和R5是(C1-C12)烷基或苯基(C1-C6)烷基的結(jié)構(gòu)式Ⅴ的化合物是通過用合適的異氰酸根化合物R5NCO處理結(jié)構(gòu)式Ⅳ的化合物而制得的。該反應是在非質(zhì)子溶劑例如四氫呋喃中，在堿如碳酸鉀存在下，在約-10℃至約30℃范圍內(nèi)的溫度下進行約0.5小時至約4小時。
此外和在R4和R5不是H的情況下，結(jié)構(gòu)式Ⅴ的化合物是通過首先讓結(jié)構(gòu)式Ⅳ的化合物與羰基二咪唑進行反應和隨后加入合適的R4R5NH化合物而制得的。該反應一般是在約-10℃至約50℃，優(yōu)選約0℃至約30℃范圍內(nèi)的溫度下，在非質(zhì)子有機溶劑如二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃(THF)中進行的。
從結(jié)構(gòu)式Ⅴ的化合物能夠制備結(jié)構(gòu)式Ⅵ的化合物。在R6是烷基氨基或芳基氨基的情況下，合適的異氰酸酯和化合物Ⅴ的溶液，在密封的試管內(nèi)的非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃中，在約55℃至85℃下反應約24小時至約120小時，優(yōu)選在約60℃至約70℃下反應約60小時至80小時。此外，當NR4R5和R8相同時，如上所述，在密封的試管中，使用兩摩爾以上的合適異氰酸酯從結(jié)構(gòu)式Ⅳ的化合物制得該化合物。
在當R6是烷基或芳基的情況下，結(jié)構(gòu)式Ⅴ的化合物一般是在堿如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)或吡咯烷基吡啶存在下與合適的酸酐反應或在堿如1，8-二氮雜-雙環(huán)[5.4.0]+-碳-7-烯(DBV)存在下與酰氯反應。該反應一般是在約0℃至約50℃，優(yōu)選在約15℃至約30℃范圍內(nèi)的溫度下，在非質(zhì)子溶劑如氯仿或二氯甲烷中進行的。
在R6是烷氧基或芳氧基的情況下，結(jié)構(gòu)式Ⅴ的化合物一般是在胺如三乙胺存在下與合適的氯化甲酸鹽進行反應;或在胺如DMAP存在下與合適的碳酸氫鹽進行反應。該反應一般是在約-10℃至約50℃，優(yōu)選約0℃至約30℃范圍內(nèi)的溫度下，在惰性有機溶劑如二氯甲烷中進行的。
在X是Br的情況下，結(jié)構(gòu)式Ⅳ的化合物是在胺如叔丁胺存在下用溴處理，獲得溴化的化合物。溴首先在約-20℃至-30℃下加入到叔丁胺中，然后將反應混合物冷卻至約-80℃至約-70℃并加入雪花胺化合物。該反應一般在非極性有機溶劑如甲苯中進行的。接著加入雪花胺，讓混合物從約-70℃至-80℃加熱至約室溫達約6小時至約10小時，優(yōu)選約8小時。
本發(fā)明結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物可用來治療各種特征在于減弱了的膽堿功能的記憶障礙病癥，如阿爾澤梅病。本發(fā)明的化合物是理想的，因為它們比現(xiàn)有技術(shù)中已知的相關(guān)化合物毒性低和/或更具有效力。
這種用途是通過這些化合物抑制乙酰膽堿酯酶從而提高大腦中乙酰膽堿水平的能力體現(xiàn)出來的。
抑制乙酰膽堿酯酶的能力是通過Ellman等人，Biochem.Pharmacol.7，88(1961)的光測法測定的。本發(fā)明的一些化合物的乙酰膽堿酯酶抑制結(jié)果，連同對照化合物結(jié)果一起列于表1。
表1乙酰膽堿酯酶抑制試驗
這種用途還可以通過測定這些化合物在黑暗躲避試驗(Dark Avoidance Assay)中恢復膽堿缺乏記憶的能力來確定。在這種試驗中，測驗老鼠在經(jīng)過24小時后回憶起不愉快刺激的能力。一只老鼠放入裝有暗倉的室內(nèi);強烈的白熾燈光將其驅(qū)入黑倉，倉內(nèi)通過地板上的金屬板施以電擊。將該動物從試驗裝置中拿出，并在24小時后再次測試回憶起電擊的能力。
如果在動物最初暴露于試驗室之前施給莨蓿胺，已知能夠引起記憶損傷的抗膽堿能劑，該動物在被放入試驗室后的24小時后會很快再進入黑倉。莨菪胺的這種效果被活性試驗化合物所掩蓋(blocked)，導致在再進入黑倉之前的較長的時間間隔。
試驗結(jié)果被表達為一組動物中的百分數(shù)，其中正如由在放入試室和再進入黑倉之間的增大了的時間間隔所表明的那樣，莨菪胺的效果被掩蓋(blocked)了。
本發(fā)明一些化合物的黑暗躲避試驗(Dark Avoidance Assay)的結(jié)果連同對照化合物的結(jié)果一起列干表Ⅱ。
表Ⅱ
有效量的本發(fā)明化合物可通過任何方法例如以膠囊或片劑形式口服，以無菌溶液或懸浮液的形式胃腸外給藥，和在某些情況下以無菌溶液的形式靜脈注射給藥而施給病人?？梢耘渲朴坞x堿最終產(chǎn)物(而它們本身非常有效)并且為了穩(wěn)定、方便結(jié)晶、提高溶解性等目的可以它們藥物學上可接受的酸加成鹽的形式施給。
用來制備本發(fā)明藥物學上可接受的酸加成鹽的酸包括無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和高氯酸，以及有機酸如酒石酸、檸檬酸、乙酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸和草酸。
本發(fā)明的活性化合物可以口服，例如與惰性稀釋劑或與可食用的載體一起，或者它們可被包入明膠囊內(nèi)，或者將它們壓成片劑。為了口服治療給藥的目的，本發(fā)明的活性化合物可引入賦形劑并以片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿、囊劑、口香糖等形式使用。這些制劑應含有至少0.5%的活性化合物，但根據(jù)特殊形式而變化，并且較方便地是在5%～約70%的單位重量。在此類組合物中該活性化合物的量是依所獲得的合適劑量而定。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選組合物和制劑在制備好后，使每口服劑量單位形式含有1.0～200mg活性化合物。
片劑、丸劑，膠囊、錠劑等還可含有下列成分粘結(jié)劑如微晶纖維素，龍(須)膠或明膠;賦形劑如淀粉或乳糖，崩解劑如藻酸、Primogel、玉米淀粉等;潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex;glidant如膠體二氧化硅;和可加入甜劑如蔗糖或糖精或粉劑如薄荷、水楊酸甲酯或桔子粉。當劑量單位形式是膠囊時，它除了含有上述類型物質(zhì)外還可含有液體載體如脂肪油。其它劑量形式可含有其它各種各樣的物質(zhì)，它們改進劑量單位的物理形式，例如，作涂層劑。因此，片劑或丸劑可涂上糖類、紫膠或其它腸溶劑。糖漿除了含有活性化合物外，還含有作為甜劑的蔗糖和某些防腐劑，染料，色素和粉料。用于制備這些各種各樣組合物的原料應該是藥物學上純凈的并且在使用量上是無毒的。
為了胃腸外治療給藥的目的，本發(fā)明的活性化合物可被引入溶液或懸浮液中。這些制劑應含有至少0.1%活性化合物，但其重量可在0.5～約30%之間變化。在此類組合物中活性化合物的量是依將要獲得的合適劑量而定的。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的組合物和制劑被制備好后，使得胃腸外劑量單位含有0.5～100mg的活性化合物。
該溶液或懸浮液還可包括下列組分注射用的無菌稀釋劑如水，鹽水溶液，混合油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶劑;抗菌劑如芐基醇或羥苯甲酸甲酯;抗氧劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉;螯合劑如乙二胺四乙酸;緩沖劑如乙酸鹽，檸檬酸鹽或磷酸鹽和用來調(diào)節(jié)強壯的試劑，如氯化鈉或右旋糖。胃腸外多劑量水瓶可以是磨光塑料。
下表Ⅲ和實施例將進一步說明這一發(fā)明，但絕不想要限定它。在表Ⅲ中列出了本發(fā)明典型化合物。下表Ⅲ中描述了本發(fā)明化合物的示范說明性制備方法。


＊Lit.m.p.220-222a分離為HCl鹽實施例16-O-脫甲基雪花胺在通氮氣下，向20ml干燥DMF的被攪拌溶液中加入0.57ml(0.48g)乙硫醇?；旌衔镌?40℃～-30℃下攪拌幾分鐘，之后，通過注射器在-40℃～-50℃下緩慢加入2.84ml的2.5MBuLi(在已烷中)。然后讓該溶液經(jīng)15分鐘溫熱至室溫，在吸氣泵抽氣下加熱至50℃，然后再冷卻至30℃。向該溶液加入0.57g雪花胺在5.7ml干燥DMF中的溶液。該溶液在95℃-100℃下攪拌2小時，隨后在100～105℃下攪拌3小時，讓其冷至室溫并濃縮得到一種油。將該油溶于氯仿中，與NH4Cl一起搖混，用NaHCO3水溶液調(diào)至堿性并用CHCl3萃取4次。然后用NH4OH將水層的pH調(diào)至9-10并再次用氯仿萃取四次。合并的有機萃取液用Na2SO4干燥，過濾并濃縮為一種油。將該油溶于脫氣了的5%甲醇/氯仿中并在硅膠上用同樣的溶劑體系洗脫進行快速色譜分離，隨后用10%甲醇/氯仿洗脫，得到原色固體物。該物質(zhì)溶于丙酮中并讓其結(jié)晶過夜得到0.298g6-O-脫甲基雪花胺，m.p.225-229℃。
分析按C16H19NO3計算: 70.31%C 7.01%H 5.12%N實測:70.14%C7.29%H4.96%N
實施例26-O-脫甲基-6-O-(甲基氨基羰基)雪花胺向6-O-脫甲基雪花胺(0.5g)在30ml干燥四氫呋喃中的溶液加入磨細的K2CO3(0.3g)，隨后加入異氰酸甲酯(0.1ml)。
在室溫下攪拌20小時后，過濾該混合物，濾液發(fā)揮得一褐色固體(0.5g)，它從甲醇中重結(jié)晶得到0.3g(53%)固體，m.p.196-197℃(dec.)分析按C18H22N2O4計算: 65.43%C 6.71%H 8.48%N實測:64.79%C6.81%H8.20%N實施例3鹽酸6-O-脫甲基-6-O-(正庚基氨基羰基)雪花胺向0.614g6-O-脫甲基雪花胺和0.62g磨細的碳酸鉀中用注射器加入10.5ml干燥THF。該懸浮液在冰/鹽浴中冷卻，隨后用注射器加入0.4ml異氰酸正庚酯。混合物在冰浴溫度下攪拌20分鐘，溫熱至室溫并在室溫下攪拌15分鐘。溶液用干燥二氯甲烷稀釋，在冰浴中冷至室溫，然后傾入填有3%干燥甲醇/二氯甲烷的硅膠柱中。該柱用這種溶劑體系洗脫，隨后用5%干燥甲醇/二氯甲烷洗脫得到0.852g的油。該物質(zhì)被溶于乙醚中并通過加入醚-鹽酸而沉淀出鹽酸鹽，過濾，干燥得到0.711g白色晶體。從異丙醇中重結(jié)晶/研制得到0.536g鹽酸6-O-脫甲基-6-O-(正庚基氨基羰基)雪花胺，m.p.222-224℃。
分析按C24H34N2O4·HCl計 63.92%C 7.82%H 6.21%N算:
實測:63.88%C8.19%H6.06%N實施例4鹽酸6-O-脫甲基-6-O-(正丁基氨基羰基)雪花胺向0.591g6-O-脫甲基雪花胺在10mlTHF中的被攪拌懸浮液加入0.6g磨細的碳酸鉀。懸浮液被冷卻至0℃并用注射器加入0.30ml異氰酸正丁酯。懸浮液在0℃下攪拌1/2小時和在室溫下攪拌45分鐘。在室溫下向懸浮液加入另外的0.30ml異氰酸正丁酯，在此之后，懸浮液在室溫下攪拌1/2小時。懸浮液被過濾到填有硅膠(在3%干燥甲醇/二氯甲烷中)的快速色譜分離柱中。用30%干燥甲醇/二氯甲烷，隨后用5%干燥甲醇/二氯甲烷進行快速色譜分離，得到一種油，將它溶于乙酸乙酯中并通過加入醚-鹽酸而沉淀出鹽酸鹽。
該物質(zhì)通過過濾分離出來，干燥后得到0.611g物質(zhì)，m.p.217-218℃d。
分析按C21H28N2O4· 61.68%C 7.15%H 6.85%NHCl計算:
實測:61.93%7.09%H6.69%N實施例5鹽酸6-O-脫甲基-6-O-(正已基氨基羰基)雪花胺經(jīng)注射器向0.80g6-O-脫甲基雪花胺和0.81g磨細的碳酸鉀的混合物加入13.5mlTHF。該懸浮液被冷至0℃，并且用注射器加入0.54ml異氰酸正已酯。懸浮液被過濾到填有硅膠的快速色譜分離柱中，然后用3%干燥甲醇/二氯甲烷洗脫，接著用5%干燥甲醇/二氯甲烷洗脫。將純凈的含產(chǎn)物級分合并，濃縮后得到0.93g白色固體，將它溶于乙醚中并通過加入乙醚-鹽酸而沉淀出鹽酸鹽，得到0.82g鹽酸6-O-脫甲基-6-O-(正已基氨基羰基)雪花胺，m.p.220-222℃。
分析按C23H32N2O4·HCl計 63.22%C 7.61%H 6.41%N算:
實測:63.23%C7.72%H6.37%N實施例6鹽酸3-O-乙?；?6-O-脫甲基-6-O-(甲基氨基羰基)雪花胺·水合物向6-O-脫甲基-6-O-(甲基氨基羰基)雪花胺(0.4g)在25ml二氯甲烷中的懸浮液加入4-二甲基氨基吡啶(0.3g)，將該混合物冷卻至0℃。向該混合物中加入乙酸酐(0.2ml)并讓混合物在0℃下攪拌1小時;然后在室溫下攪拌2小時。
該溶液在硅膠柱上用10%甲醇/二氯甲烷洗脫，合并所需要的級分，然后揮發(fā)得白色固體0.33g，m.p.72℃。將這種物質(zhì)溶于甲醇中，用醚-HCl調(diào)pH至1，然后用醚稀釋。收集所得的白色沉淀物，干燥后得到0.31g，m.p.178℃(dec.)。
分析
按C20H24N2O5·HCl· 53.99%C 6.57%H 6.30%N2H2O計算:
實測:54.13%C6.60%H6.20%N實施例7鹽酸6-O-脫甲基-6-O-(正辛基氨基羰基)雪花胺經(jīng)注射器向0.791g6-O-脫甲基雪花胺和0.815g磨細的碳酸鉀的混合物中加入13.5mlTHF。將該懸浮液冷至0℃，用注射器加入0.65ml異氰酸正辛酯。將懸浮液過濾到裝有硅膠的快速色譜分離柱中，然后，用3%干燥甲醇/二氯甲烷，接著用5%干燥甲醇洗脫，得到1.06g白色固體，將它溶于乙醚中，并通過加入醚-鹽酸而沉淀出鹽酸鹽，得到0.91g白固體。從異丙醇中研制/重結(jié)晶得到m.p.210℃-212℃的物質(zhì)。
分析按C25H36N2O4·HCl計 64.57%C 8.02%H 6.02%N算:
實測64.54%C7.96%H5.88%N
實施例8鹽酸6-O-脫甲基-3-O，6-O-雙(正庚基氨基羰基)雪花胺向0.8g6-O-脫甲基雪花胺在14ml干燥THF中的懸浮液加入1.7ml異氰酸正庚酯?；旌衔镌谝幻芊庠嚬苤性?2℃下攪拌72小時，然后將該溶液濃縮成一種油。將該油溶于5%甲醇/氯仿中并在硅膠上用同樣的溶劑體系洗脫以進行快速色譜分離。在一級分中含有大約一半原產(chǎn)物，它被少量(2-5%)洗脫下的單氨基甲酸酯所沾污。這一級分被濃縮成一種油，并再次在硅膠上用5%甲醇/氯仿洗脫進行快速色譜分離。合并純凈的含有產(chǎn)物的級分并濃縮成一種油，將它溶于醚中并通過加入醚-HCl而沉淀出鹽酸鹽。該物質(zhì)在80℃下干燥2小時，得到0.32g鹽酸6-O-脫基-3-O，6-O-雙(正庚基氨基羰基)雪花胺，m.p.215-217℃。
分析按C32H49N3O5·HCl計 64.90%C 8.51%H 7.10%N算:
實測64.64%C8.59%H6.98%N實施例9鹽酸6-O-脫甲基-6-O-(叔丁基氨基羰基)雪花胺經(jīng)注射器向1.01g6-O-脫甲基雪花胺和1.03g磨細的碳酸鉀的混合物加入16.9mlTHF。將該懸浮液冷卻至0℃并通過注射器加入0.52ml異氰酸叔丁酯。懸浮液在0℃至5℃下攪拌1/2小時，在室溫下攪拌過夜。將懸浮液溶于甲醇并過濾到填有硅膠的快速色譜分離柱中，在此之后，用3%干燥甲醇氯仿，接著用5%干燥甲醇氯仿洗脫。合并含產(chǎn)物級分并經(jīng)過濃縮得到0.81g白色的無定形固體。將該固體溶于氯仿，用乙醚稀釋，通過加入醚-HCl而沉淀出鹽酸鹽，得到0.62g鹽酸6-O-脫甲基-6-O-(叔丁基氨基羰基)雪花胺。使用乙醇研制/重結(jié)晶，得到所需要的產(chǎn)物，m.p.230-232℃分析按C21H28N2O4·HCl計 61.68%C 7.15%H 6.85%N算:
實測:61.46%C7.36%H6.68%N實施例10鹽酸6-O-脫甲基-6-O-(苯基甲基氨基羰基)雪花胺一水合物向0.80g6-O-脫甲基雪花胺和0.82g磨細的碳酸鉀的混合物加入13.5ml干燥THF。將該懸浮液冷至0℃，在此之后，加入0.45ml異氰酸芐酯。該懸浮液在0℃下攪拌1/2小時，過濾到裝有硅膠的快速色譜分離柱，用3%干燥甲醇氯仿，隨后用5%干燥甲醇氯仿洗脫。合并含有產(chǎn)物的級分，并經(jīng)濃縮后得到0.96g白色的無定形固體。將該固體溶于氯仿，用乙醚稀釋并通過加入乙醚-HCl而沉淀出鹽酸鹽，得到0.78g鹽酸6-O-脫甲基-6-O-(苯基甲基氨基羰基)雪花胺一水合物，使用異丙醇研制/重結(jié)晶，得到0.52g產(chǎn)物，m.p.210-212℃。
分析按C24H28N2O5·HCl計 62.54%C 6.34%H 6.08%N算:
實測:62.89%C6.28%H6.07%N實施例11鹽酸6-O-脫甲基-6-O-(正壬基氨基羰基)雪花胺向0.80g6-O-脫甲基雪花胺和0.81g磨細的碳酸鉀的混合物加入13.5ml干燥THF。將該懸浮液冷至0℃，在此之后，加入0.69ml異氰酸正壬酯。該懸浮液在0℃下攪拌1/2小時，在室溫下攪拌45分鐘。將該懸浮液過濾到裝有硅膠的快速色譜分離柱中，并用3%干燥甲醇氯仿，隨后用5%干燥甲醇氯仿洗脫。合并含有產(chǎn)物的級分并經(jīng)濃縮后得到1.23g黃色油。將該油溶于乙醚中，然后通過加入醚-HCl而沉淀出鹽酸鹽，得到1.07g鹽酸6-O-脫甲基-6-O-(正壬基氨基羰基)雪花胺。使用異丙醇將所需的產(chǎn)物研制/重結(jié)晶，得到0.90g產(chǎn)物，m.p.205-208℃。
分析按C26H38N2O4·HCl計 65.19%C 8.21%H 5.85%N算:
實測:65.26%C8.34%H5.73%N實施例12鹽酸6-O-脫甲基-3-O，6-O-雙(正丁基氨基羰基)雪花胺向1.0g6-O-脫甲基雪花胺和17.5ml干燥THF的被攪拌懸浮液加入1.5ml異氰酸正丁酯。在密封的試管內(nèi)的混合物在67℃下攪拌72小時。將該溶液濃縮成一種油，并在硅膠柱上快速色譜分離，用5%甲醇/氯仿洗脫。合并純凈的含有產(chǎn)物的級分，并經(jīng)濃縮后得到定性收率的雙氨基甲酸酯，為黃色油。通過加入醚-HCl而沉淀出鹽酸鹽，并通過過濾分離出鹽，得到白色固體，將它在80℃下干燥2小時。鹽酸6-O-脫甲基-3-O，6-O-雙(正丁基氨基羰基)雪花胺的收率是0.692g，m.p.208-210℃。
分析按C26H37N3O5·HCl計 61.47%C 7.54%H 8.27%N算:
實測:61.15%C7.75%H8.19%N實施例13鹽酸6-O-脫甲基-6-O-(甲基氨基羰基)-3-O-(丙烷-2-某基-羰基)雪花胺向6-O-脫甲基-6-O-(甲基氨基羰基)雪花胺(實施例2)(2.3g)在120ml二氯甲烷中的冷懸浮液加入4-二甲基氨基吡啶(1.4g)，隨后加入異丁酸酐(1.5ml)在10ml二氯甲烷中的溶液。在室溫下攪拌7小時之后，該混合物被直接加入到硅膠柱中并經(jīng)HPLC(高壓液相色譜法)用5%甲醇/二氯甲烷洗脫。合并所需要的級分，經(jīng)揮發(fā)得一種粘稠的黃色油(2.0g)，將它溶于醚中并用醚-HCl調(diào)至pH1。收集所得的白色沉淀物，干燥后得1.7g產(chǎn)物，m.p.135℃(dec.)。
分析按C22H28N2O5·HCl計 60.47%C 6.69%H 6.41%N算:
實測:59.95%C6.27%H6.26%N實施例14鹽酸6-O-脫甲基-6-O-(正辛基氨基羰基)-3-O-(丙烷-2-基-羰基)雪花胺向0.82g6-O-脫甲基-6-O-(正辛基氨基羰基)雪花胺(實施例9)在20.5ml二氯甲烷中的被攪拌懸浮液中加入0.42gDMAP(溶于1ml二氯甲烷中)。該懸浮液被冷至0℃，在此之后，加入0.41ml異丁酸酐。在0℃下放置幾分鐘后，讓反應混合物在室溫下繼續(xù)放置一夜。然后將該混合物過濾到裝有硅膠和3%干燥甲醇氯仿的快速色譜分離柱中，并用該同樣的溶劑體系洗脫，隨后用5%干燥甲醇氯仿洗脫。合并含產(chǎn)物的級分，經(jīng)濃縮后得到1.09g油。使用醚-鹽酸沉淀出鹽酸鹽，得到0.65g鹽酸6-O-脫甲基-6-O-(正辛基氨基羰基)-3-O-(丙烷-2-基羰基)雪花胺，m.p.137-140℃。
分析按C29H42N2O5·HCl計 65.09%C 8.10%H 5.23%N算:
實測:65.15%C8.27%H5.08%N
實施例15鹽酸6-O-脫甲基-6-O-(正辛基氨基羰基)-3-O-(叔丁基羰基)雪花胺一水合物經(jīng)注射器向0.95g6-O-脫甲基-6-O-(正辛基氨基羰基)雪花胺(實施例9)加入10ml二氯甲烷。該溶液在室溫下攪拌幾分鐘，之后，加入0.40ml三乙胺，隨后加入0.29ml三甲基乙酰氯和0.06g DMAP(溶于2ml二氯甲烷)。在室溫下攪拌4 1/2 小時后，將該懸浮液過濾到裝有硅膠和3%甲醇氯仿的快速色譜分離柱中，并用該同樣的溶劑洗脫，接著用5%甲醇氯仿洗脫。合并含有產(chǎn)物的級分并經(jīng)濃縮后得到1.12g黃色油。將該油溶于乙醚，通過加入醚-HCl而沉淀出鹽酸鹽，得到0.93g鹽酸6-O-脫甲基-6-O-(正辛基氨基羰基)-3-(三甲基乙酰基羰基)雪花胺一水合物，m.p.138-140℃。
分析按C30H46N2O6·HCl計 63.53%C 8.35%H 4.94%N算:
實測:63.66%C8.00%H5.35%N
實施例167-溴-6-O-脫甲基雪花胺向1.38ml(0.966g)叔丁胺在36ml在-20～-30℃下共沸干燥過的甲苯中的被攪拌溶液滴加0.34ml(1.05g)溴，以使溫度保持在-20℃～-30℃。然后將該溶液冷至-70～-75℃，用注射器緩慢加入3.0g6-O-脫甲基雪花胺在15ml DMF中的溶液，以使得溫度不致于升到-70℃以上。該溶液在-70～-78℃下攪拌2小時，隨后經(jīng)過6小時讓其緩慢地溫熱至室溫。將該溶液再冷至0℃，傾入冰/NaHCO3/水中，并用氯仿萃取。水相級分用NaCl飽和，并且氯仿萃取3次。氯仿萃取液被干燥(用Na2SO4)、過濾和濃縮，得到一種油，它被HPLC提純，使用Waters Prep 500儀器，然后用3%甲醇/氯仿洗脫，隨后用5%甲醇/氯仿洗脫。合并純凈的含有產(chǎn)物的級分，并經(jīng)濃縮后得到1.83g(以6-O-脫甲基雪花胺為基礎(chǔ)是47.3%，以溴為基礎(chǔ)是78.9%，極限試劑)。從丙酮中結(jié)晶得到分析純7-溴-6-O-脫甲基雪花胺，m.p.138-141℃。
分析按C16H18BrNO3計算: 54.56%C 5.15%H 3.58%N實測:54.62%C5.50%H3.61%N
實施例17鹽酸6-O-脫甲基-6-O-(正十五烷基氨基羰基)雪花胺向0.80g6-O-脫甲基雪花胺在10ml干燥二氯甲烷中的被攪拌懸浮液中加入0.50g羰基二咪唑。該混合物在室溫下攪拌1小時，然后在冰浴中冷卻，之后，加入0.57ml乙酸和0.79g十五烷基胺。該反應混合物在室溫下攪拌4.5小時，傾入到冷的NaHCO3飽和溶液中，并用氯仿萃取。用水洗滌有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾和濃縮后得到黃色油。將該油溶于氯仿中并經(jīng)移液管轉(zhuǎn)移到裝有硅膠和3%甲醇氯仿的快速色譜分離柱中。該柱用同樣的溶劑體系洗脫，接著用5%甲醇氯仿洗脫。合并純凈的含有產(chǎn)物的級分，并經(jīng)濃縮后得一黃色油，重量0.72g。將該油溶于乙醚中，通過加入醚-HCl而沉淀出鹽酸鹽，得到鹽酸6-O-脫甲基-6-O-(正十五烷基氨基羰基)雪花胺，m.p.188-191℃。
分析按C32H50N2O4·HCl計 68.24%C 9.13%H 4.97%N算:
實測:67.91%C9.08%H5.08%N實施例18
鹽酸6-O-脫甲基-6-O-(二甲基氨基羰基)雪花胺向0.81g6-O-脫甲基雪花胺，8.1ml干燥氯仿和0.29ml的二甲基氨基甲酰氯的被攪拌懸浮液加入0.44ml 1，8-二氮雜-雙環(huán)[5.4.0]-十一碳-7-烯。讓該混合物在室溫下攪拌過夜，之后，將其過濾到裝有硅膠和3%甲醇氯仿的快速色譜分離柱中，并用該同樣的溶劑體系洗脫，接著用5%甲醇氯仿洗脫。合并純凈的含有產(chǎn)物的級分，經(jīng)濃縮得到0.56g近于純白色的固體。使用環(huán)已烷醚將該固體重結(jié)晶，接著使用醚-HCl而沉淀出鹽酸鹽，得到鹽酸6-O-脫甲基-6-O-(二甲基氨基羰基)雪花胺，m.p.270-272℃d。
分析按C19H24N2O4·HCl計 59.92%C 6.62%H 7.36%N算:
實測:59.72%C6.61%H7.23%N應該明白，本說明書和實施例是為了說明而不是限制，在不脫離由所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明的精神和范圍的前提下可作各種各樣的改進和變化。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物 其中R1是H，(C1-C12)烷基羰基，(C1-C12)烷氧基羰基，單(C1-C12)烷基氨基羰基，或二(C1-C12)烷基氨基羰基；R2是單(C1-C18)烷基氨基羰氧基，二(C1-C8)烷基氨基羰氧基，或芳基(C1-C4烷基氨基羰氧基；R3是H，鹵素或(C1-C4)烷基；或其藥物學上可接受的酸加成鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是H，單(C1-C12)烷基氨基羰基，(C1-C12)烷基羰基或(C1-C12)烷氧基羰基;R2是單(C1-C12)烷基氨基羰氧基或苯基(C1-C3)烷基氨基羰氧基;和R3是H或鹵素;或其藥物學上可接受的酸加成鹽。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是H，(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧基羰基;R2是單(C1-C10)烷基氨基羰氧基，或苯基(C1-C2)烷基氨基羰氧基，R3是H;或其藥物學上可接受的酸加成鹽。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是H，甲基羰基，乙基羰基，異丙基羰基，叔丁基羰基，正庚基羰基或叔丁氧基羰基;R2是甲基氨基羰氧基，異丙基氨基羰氧基，叔丁基氨基羰氧基，正戊基氨基羰氧基，正已基氨基羰氧基，正庚基氨基羰氧基，正辛基氨基羰氧基或正壬基氨基羰氧基;和R3是H;或其藥物學上可接受的酸加成鹽。
5.如權(quán)利要求1中所定義的化合物，它是6-O-脫甲基-6-O-(甲基氨基羰基)雪花胺或其藥物上可接受的酸加成鹽。
6.如權(quán)利要求1中所定義的化合物，它是6-O-脫甲基-6-O-甲基氨基羰基-3-O-(2-丙基羰基)雪花胺或其藥物上可接受的酸加成鹽。
7.一種藥物組合物，它包括按照權(quán)利要求1中所定義的結(jié)構(gòu)式Ⅱ的化合物和藥物上可接受的載體。
8.按照權(quán)利要求1中所定義的結(jié)構(gòu)式Ⅱ的化合物在制備藥劑方面的用途，該藥劑用來治療特征在于減弱了的膽堿功能的記憶障礙。
全文摘要
本申請涉及以下結(jié)構(gòu)式的化合物，其中R
文檔編號C07D491/06GK1108658SQ9411706
公開日1995年9月20日 申請日期1994年10月14日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月15日
發(fā)明者R·W·科斯雷, L·戴維斯, V·泰伯納 申請人:赫徹斯特-柔斯爾藥物有限公司