專利名稱：雪花胺衍生物、其制備方法及其作為藥物的用途的制作方法
本申請涉及下式的化合物 其中R1為氫，(C1～C12)烷基羰基，(C1～C12)烷氧基羰基，芳基(C1～C12)烷基氨基羰基，單(C1～C18)烷基氨基羰基或二(C1～C8)烷基氨基羰基;
R2是(C1～C12)烷基羰氧基，芳基(C1～C4)烷基羰氧基，(C1～C12)烷氧基羰氧基，芳基羰氧基，羥基，(C1～C6)烷氧羰基(C1～C6)烷氧基或羥基(C1～C10)烷氧基;及R3為氫，鹵素或(C1～C4)烷基;或它的一種藥學(xué)上可接受的加成鹽;
條件是R2為羥基時，R1和R3不能都是氫。
這些化合物用于減輕各種以膽堿功能降低為特征的記憶機(jī)能障礙，如早老性癡呆(Alzheimer's disease)。
本發(fā)明還提供了一種可用于減輕各種以膽堿功能降低為特征的記憶機(jī)能障礙的藥物組合物，該組合物包括用量足以影響膽堿功能的本發(fā)明的一種化合物和一種藥學(xué)上可接受的載體。
除非另有陳述或表示，以下定義均通用于本說明書和所附權(quán)利要求書。
術(shù)語“烷基”應(yīng)指碳原子數(shù)目一定的直鏈或支化烷基。實例包括(但不局限于)甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，及直鏈和支鏈戊基、已基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和十五烷基。
術(shù)語“鹵代”應(yīng)指氯代、氟代、溴代和碘代。
術(shù)語“芳基”應(yīng)指具有0、1、2或3個獨立地選自于(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基、(C1～C6)烷基羰基、鹵素或三氟甲基的取代基的苯基。
本發(fā)明的一個實施方案是式(Ⅱ)所示的化合物
其中R1是氫，(C1～C12)烷基羰基，(C1～C12)烷氧基羰基，芳基(C1～C12)烷基氨基羰基，單(C1～C18)烷基氨基羰基或二(C1～C8)烷基氨基羰基;
R2是(C1～C12)烷基羰氧基，芳基(C1～C4)烷基羰氧基，(C1～C12)烷氧基羰氧基，芳基羰氧基，羥基，(C1～C6)烷氧基羰基(C1～C6)烷氧基或羥基(C1～C10)烷氧基;
R3為氫或鹵素;和藥學(xué)上可接受的加成鹽;
條件上R2為羥基時，R1和R3不能都為氫。
在一個優(yōu)選實施方案的式Ⅱ化合物中，R1為氫，(C1～C12)烷基羰基或(C1～C12)烷氧羰基;R2為(C1～C12)烷基羰氧基，苯基羰氧基，(C1～C12)烷氧基羰氧基，(C1～C6)烷氧基羰基(C1～C6)烷氧基或羥基(C1～C6)烷氧基;及R3是氫或鹵素。
更優(yōu)選的是，R1為氫，(C1～C8)烷基羰基或(C1～C6)烷氧基羰基;R2是(C1～C10)烷基羰氧基或苯基羰氧基;及R3為氫或溴。
最優(yōu)選的是，R1為氫，甲基羰基，乙基羰基，異丙基羰基，叔丁基羰基或正庚基羰基;R2是甲基羰氧基，乙基羰氧基，異丙基羰氧基，叔丁基羰氧基，正庚基羰氧基或苯基羰氧基;及R3是氫或溴。
本實施方案的另一類型化合物是R1為氫、(C1～C12)烷基羰基或(C1～C12)烷氧羰基，R2為(C1～C12)烷氧基羰氧基，及R3為氫或溴的式Ⅱ的化合物。
更優(yōu)選R1為氫，(C1～C10)烷基羰基或(C1～C6)烷氧羰基;R2為(C1～C6)烷氧基羰氧基;及R3為氫或溴。
最優(yōu)選R1為氫，甲基羰基或叔丁氧基羰基;R2為甲氧基羰氧基，乙氧基羰氧基或叔丁氧基羰氧基;及R3為氫。
本實施方案的又一類型化合物是R1為氫、(C1～C12)烷基羰基或(C1～C12)烷氧基羰基，R2為(C1～C6)烷氧基羰基(C1～C6)烷氧基或羥基(C1～C10)烷氧基，及R3為氫或溴的式Ⅱ的化合物。
本發(fā)明的化合物由如下充分描述且示于反應(yīng)歷程1的雪花胺的合適旋光異構(gòu)體制備。
反應(yīng)歷程1
式Ⅳ所示的中間體6-脫甲基雪花胺是一種已知化合物，由一種新穎方法，即用乙硫醇的強(qiáng)堿鹽，例如用EtSLi，EtSNa或EtSK處理式Ⅲ的雪花胺而制備。該反應(yīng)一般在極性非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮或質(zhì)子溶劑如丁醇或戊醇中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為約80℃至約135℃，優(yōu)選約90℃至約125℃。
R4為烷基或芳烷基的式Ⅴ化合物按如下方法制備在堿如4-二甲氨基吡啶、三乙胺或1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯存在下使式Ⅳ或Ⅳa的化合物與一當(dāng)量適當(dāng)酐反應(yīng)。該反應(yīng)一般在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如氯仿或二氯甲烷中，在約0℃至約50℃，優(yōu)選約15℃至約30℃下進(jìn)行。
R4為烷氧基的式Ⅴ化合物通過式Ⅳ或Ⅳa的化合物與適當(dāng)?shù)穆却姿狨セ蛱妓狨シ磻?yīng)而制備。該反應(yīng)一般在惰性有機(jī)溶劑如二氯甲烷中于約0℃至約50℃，優(yōu)選約15℃至約30℃下進(jìn)行。
R5為烷基或芳基時，式Ⅴ的化合物一般在堿如4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下與一適當(dāng)羧酸酐或在堿如1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)存在下與羧酰氯反應(yīng)。這些反應(yīng)一般在非質(zhì)子溶劑如氯仿中，在約0℃至約50℃，優(yōu)選約15℃至約30℃下進(jìn)行。
當(dāng)R5為烷氧基時，式Ⅴ的化合物與適當(dāng)?shù)穆却姿狨ピ诎啡缛野反嬖谙路磻?yīng);或與適當(dāng)?shù)奶妓狨ピ诎啡鏒MAP存在下反應(yīng)。這些反應(yīng)一般在惰性有機(jī)溶劑如二氯甲烷中，于約-10℃至約50℃，優(yōu)選約0℃至約30℃下進(jìn)行。
式Ⅵ的化合物可由式Ⅴ的化合物制備。當(dāng)R6為烷基氨基或芳基氨基時，將適當(dāng)?shù)漠惽杷狨ズ突衔颲于非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃中形成的溶液置入一密封管中，在約55℃至約85℃下反應(yīng)約24小時至約120小時，優(yōu)選在約60℃至約70℃下反應(yīng)約60小時至約80小時。另一方面，當(dāng)R4和R5相同時，按如上所述在密封管中使用超過二摩爾的適當(dāng)異氰酸酯由式Ⅳ的化合物制得化合物Ⅵ。
當(dāng)X為Br時，式Ⅳ的化合物在胺如叔丁胺存在下用溴處理得到溴化了的化合物。首先在約-20℃至約-30℃下把溴加到叔丁胺中，然后將混合物冷卻到約-70℃至約-78℃，然后加入雪花胺化合物，在6至10小時內(nèi)，優(yōu)選約8小時，加熱混合物至室溫。該反應(yīng)一般在非極性有機(jī)溶劑如甲苯中，在約-80℃至約室溫下進(jìn)行約6小時至約10小時，優(yōu)選約8小時。
本發(fā)明式Ⅰ的化合物可用來治療各種以膽堿功能降低為特征的記憶機(jī)能障礙，如早老性癡呆。本發(fā)明的化合物是有利的，因為其毒性比本領(lǐng)域已知的同類化合物小，且比這些同類化合物對大腦乙酰膽堿酯酶更有特效。此外，本發(fā)明的6-O-脫甲基酯和碳酸酯衍生物可分解產(chǎn)生6-O-脫甲基雪花胺-一種已知的乙酰膽堿酯酶抑制劑。
這種有用性由這些化合物抑制乙酰膽堿酯酶，從而增加大腦中乙酰膽堿含量的能力得到證明。
抑制乙酰膽堿酯酶的能力按Ellman等的光度法測定(Biochem.pharmacol.7，88(1961))。本發(fā)明的某些化合物抑制乙酰膽堿酯酶的結(jié)果和參照化合物抑制乙酰膽堿酯酶的結(jié)果一并列于表Ⅰ中。
表Ⅰ
這種有用性還可通過測定這些化合物在逃避黑暗試驗(Dark Avoidance Assay)中恢復(fù)膽堿功能缺乏記憶的能力而確定。在這種試驗中，在24小時內(nèi)測試?yán)鲜笥涀〔挥淇齑碳さ哪芰?。將一只老鼠置入一含有暗箱的室?用強(qiáng)熾光線把它趕進(jìn)暗箱中，在暗箱中通過底板上的金屬片施以電擊。將該動物從測試裝置中取出，24小時后再一次測試其記住電擊的能力。
如果把莨菪胺-一種具有抗膽堿功能的、能引起記憶減退的化合物在動物首次進(jìn)入測試室之前施入，則該動物在置入測試室24小時之后立即重新進(jìn)入暗箱。用一種活性試驗化合物中斷莨菪胺的作用，結(jié)果在重新進(jìn)入暗箱之前出現(xiàn)較大的時間間隔。
試驗結(jié)果以莨菪胺的作用被中斷的一組動物的百分?jǐn)?shù)表示，表現(xiàn)為在置入測試室和重新進(jìn)入暗箱之間的增加的時間間隔。本發(fā)明的某些化合物的逃避黑暗試驗結(jié)果連同參照化合物的結(jié)果一并示于表Ⅱ。
表Ⅱ 有效量的本發(fā)明的化合物可以通過各種不同方法施給患者，例如以膠囊或片劑經(jīng)口施藥、以無菌溶液或懸浮液形成腸胃外給藥、及在某些情況下以無菌溶液形式靜脈內(nèi)給藥。本身有效的最終的游離堿產(chǎn)品可以以其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式配制和施藥，以達(dá)到穩(wěn)定、便于結(jié)晶、增加溶解性等目的。
在制備本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽中有用的酸包括無機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和高氯酸，及有機(jī)酸，如酒石酸、檸檬酸、乙酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸和草酸。
本發(fā)明的活性化合物可以經(jīng)口施藥，例如用一種惰性稀釋劑或用一種可食載體，或把它們包入膠囊，或把它們壓成片劑。為了達(dá)到經(jīng)口施藥的目的，本發(fā)明的活性化合物可以混入賦形劑中，以片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙、口香糖等形式使用。這些制劑應(yīng)至少含0.5%活性化合物，但可根據(jù)特殊形式而變化，且可適宜地在每單位重量5%至約70%之間。這種組合物中活性化合物的量應(yīng)足以獲得合適劑量。優(yōu)選的本發(fā)明組合物和制劑應(yīng)制備成經(jīng)口劑量單位樣本中含1.0-200毫克活性化合物。
片劑、丸劑、膠囊、錠劑等還可含有下列成分粘合劑如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠，賦形劑如淀粉或乳糖，崩解劑和藻酸、Primogel.玉米淀粉等，潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex，glidant如膠體二氧化硅，和香化劑如蔗糖或糖精，或調(diào)味劑如薄荷、水楊酸甲酯、或橙味劑。當(dāng)劑量單位樣本為膠囊時，除以上類型物質(zhì)之外，可含有液態(tài)載體如脂油。其他劑量單位樣本可含有改良劑量樣本外觀的其他不同物質(zhì)，如涂蓋層。因此，片劑或丸劑可用糖類、紫膠、或其他腸內(nèi)涂層劑涂蓋。糖漿除活性化合物外可含有蔗糖作香化劑及一定的防腐劑、染料、著色劑和調(diào)料。用于制備這些不同制劑的物質(zhì)應(yīng)該是藥用純的，且在使用量下無毒。
為達(dá)到腸胃外施藥目的，本發(fā)明的活性化合物可摻入溶液或懸浮液中。這些制劑應(yīng)含有至少0.1%活性化合物，但可在其重量的0.5～約30%之間變化。此種組合物中活性化合物的量應(yīng)足以獲得合適劑量。優(yōu)選的本發(fā)明組合物和制劑應(yīng)制備成胃腸外劑量單位含0.5～100毫克活性化合物。
該溶液或懸浮液還可包括如下成分無菌稀釋劑如注射用水、鹽水溶液、固定油類、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑，抗菌劑如芐醇或methylParabens，抗氧劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉，螯合劑如乙二胺四乙酸，緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，及張力調(diào)節(jié)劑如氯化鈉或葡萄糖。腸胃外多重藥劑瓶可以是玻璃或塑料制的。
下表Ⅲ和實施例將進(jìn)一步說明本發(fā)明，但決不是限制本發(fā)明。表Ⅲ列出了本發(fā)明的典型化合物。除非另有所指，熔點均為鹽酸鹽的熔點。緊接著表Ⅲ，描述了本發(fā)明的代表性化合物的制備。


＊m.p.220-222(文獻(xiàn)值)a分離為游離堿實施例16-O-脫甲基雪花胺將0.57ml(0.48g)乙硫醇加到在氮氣氣氛下于-40℃攪拌的20ml無水DMF溶液中?；旌衔镌?40℃至-30℃下攪拌幾分鐘，然后在-40℃至-50℃下用注射器緩慢加入2.84ml 2.5M的丁基鋰(BuLi)已烷溶液。然后在15分鐘內(nèi)把溶液加熱至室溫，在真空吸氣器下加熱至50℃，再冷卻至30℃。往該溶液中加入0.57g雪花胺于5.7ml無水DMF中的溶液。在95-100℃下攪拌該溶液2小時，隨后在100-105℃下攪拌3小時，將其冷卻至室溫，并濃縮成油。將該油溶于氯仿中，用NH4Cl振搖，并用NaHCO3水溶液調(diào)成堿性，用CHCl3萃取四次。然后用NH4OH把水層PH調(diào)至9-10，再用氯仿萃取四次。用Na2SO4干燥混合的有機(jī)萃取液，過濾并濃縮成油。將該油溶于脫氣的5%甲醇/氯仿中，在硅膠上快速層析，先用同種溶劑體系洗脫，然后用10%甲醇/氯仿洗脫，得到一米黃色固體。將該物質(zhì)溶于丙酮，過夜結(jié)晶得到0.298g(6-O-脫甲基)雪花胺，m.p.225-229℃。
分析分析:
C16H19NO3的計算值: 70.31%C 7.01%H 5.12%N實測值:70.14%C7.29%H4.96%N
實施例26-O-脫甲基-[3-O，6-O-雙(1-甲基乙基)羰基]雪花胺水合鹽酸鹽將4-二甲氨基吡啶(1.2g)加到6-O-脫甲基雪花胺(0.5g)于125ml二氯甲烷的冷溶液中，然后加入異丁酸酐(1.0ml)于5.0ml二氯甲烷的溶液。在0℃攪拌1小時后，然后在室溫下攪拌1小時，將該溶液蒸發(fā)成油，將油溶于乙酸乙酯中，用水、碳酸鈉、飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。過濾后蒸除溶劑得到油(0.7g)，將該油經(jīng)HPLC在硅膠柱上用10%甲醇/二氯甲烷洗脫，得到一黃色稠油(0.5g)，將該油溶于乙醚，用醚-HCL將PH調(diào)至1。收集產(chǎn)生的沉淀并干燥，得到灰白色固體，該固體在甲醇/乙醚(1∶10)中重結(jié)晶得到0.35g產(chǎn)物，m.p.225℃(分解)。
分析C24H3NO5·HCl·H2O的計 61.59%C 7.32%H 2.99%N算值:
實測值:61.53%C7.34%H2.97%N實施例36-O-脫甲基-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺鹽酸鹽將0.74ml(0.68g)三甲基乙酸酐、然后是45mg4-二甲基氨基吡啶加入攪拌的1.0g6-O-脫甲基雪花胺于6.5ml氯仿的懸浮液中。室溫攪拌混合物4小時。將該溶液注入填充了3%甲醇/氯仿的快速色譜柱上，用同種溶劑體系洗脫，然后用5%甲醇/氯仿洗脫?；旌虾a(chǎn)物的級分并濃縮，得到一白色固體(定量產(chǎn)量)。在環(huán)已烷中重結(jié)晶該物質(zhì)，過濾，干燥，溶于乙醚，加入醚-HCl后鹽酸鹽沉淀下來。過濾分離該鹽并干燥得到0.421g6-O-脫甲基-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺鹽酸鹽，m.p.250-251℃。
分析C21H27NO4·HCl計算值: 64.03%C 7.16%H 3.56%N實測值:63.99%C7.21%H3.44%N實施例46-O-脫甲基-[3-O，6-O-雙(乙基羰基)]雪花胺鹽酸鹽將4-二甲氨基吡啶(3.5g)加入6-O-脫甲基雪花胺(1.5g)于100ml二氯甲烷的冷溶液中，然后緩慢加入丙酸酐(2.4ml)于10ml二氯甲烷的溶液。在室溫攪拌1小時后，蒸后混合物得到黃色油，將該油溶于乙酸乙酯中。用水、碳酸鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌該溶液，然后用無水MgSO4干燥。過濾后蒸除溶劑得到黃色油2.0g，該油通過快速色譜在硅膠柱上用5%甲醇/二氯甲烷洗脫。混合期望級分，蒸發(fā)得一黃色稠油1.8g。將該油溶于乙醚中，用醚-HCl將PH調(diào)為1。收集產(chǎn)生的沉淀并干燥，得到1.8產(chǎn)物，m.p.170-172℃。
分析C22H27NO5·HCl的計算值: 62.62%C 6.69%H 3.32%N實測值:62.19%C6.65%H3.16%N實施例56-O-脫甲基-6-O-(乙?；?雪花胺鹽酸鹽將0.35ml乙酸酐，然后是45.5mg溶于0.5ml氯仿的DMAP用注射器加入攪拌的1.02g6-O-脫甲基雪花胺于6.0ml氯仿的懸浮液中。室溫下攪拌該懸浮液3.5小時，然后將其過濾至一快速色譜柱上，該柱用浸入5%甲醇/氯仿的硅膠填充，并用同種溶劑體系洗脫?；旌虾a(chǎn)物的級分并濃縮得到一黃色油，將該油在乙醚中結(jié)晶，得到0.44g白色固體。固體溶于氯仿中，用乙醚稀釋，加入醚-HCl使鹽酸鹽沉淀，得到0.47g6-O-脫甲基-6-O-(乙?；?雪花胺鹽酸鹽，在乙腈中重結(jié)晶，m.p.244-246℃(分解)。
分析
C18H21NO4·HCl計算 61.45%C 6.30%H 3.98%N值:
實測值:60.97%C6.34%H3.86%N實施例66-O-脫甲基-3-O，6-O-雙(乙?；?雪花胺鹽酸鹽將4-二甲氨基吡啶(4.6g)、然后是乙酸酐(2.3ml)溶液加入6-O-脫甲基雪花胺(2.0g)于75ml二氯甲烷的冷溶液中。室溫攪拌5小時后，經(jīng)HPLC在硅膠柱上用3%甲醇/二氯甲烷洗脫該溶液?；旌掀谕壏?，然后蒸發(fā)得到一黃色稠油(2.1g)。將0.5g該油樣品溶于甲醇中，然后用醚-HCl酸化至PH為1;然后用乙醚稀釋。收集產(chǎn)生的白色沉淀并干燥，得到0.4g，m.p.142℃(分解)。
分析C20H23NO5·HCl計算值: 60.99%C 6.14%H 3.56%N實測值:60.78%C6.08%H3.48%N實施例76-O-脫甲基-3-O-(乙酰基)雪花胺鹽酸鹽將5ml飽和碳酸氫鈉溶液加入1.5g6-O-脫甲基-3-O，6-O-雙(乙酰基)雪花胺(實施例6)于30ml甲醇的溶液中。室溫攪拌20小時后，將混合物傾入100ml水中，攪拌5分鐘，然后用二氯甲烷萃取。用水、飽和Nacl溶液洗滌二氯甲烷層，然后用無水MgSO4干燥。過濾后蒸除溶劑得到一褐色固體，1.35g，215℃分解。該物質(zhì)溶于甲醇中，然后用醚-HCl酸化至PH為1;隨后用乙醚稀釋。收集產(chǎn)生的白色沉淀并干燥，得到1.0g產(chǎn)物，m.p.162℃(分解)。
分析C18H21NO4·HCl計算值: 61.44%C 6.30%H 3.98%N實測值:61.53%C6.56%H4.21%N實施例86-O-脫甲基-[3-O，6-O-雙(叔丁基羰基)]雪花胺鹽酸鹽將4-二甲氨基吡啶(3.5g)、然后是三甲基乙酸酐(3.8ml)于10ml二氯甲烷的溶液加到6-O-脫甲基雪花胺(1.5g)于100ml二氯甲烷的冷溶液中。室溫攪拌1小時后，蒸后該溶液得到一黃色油。用水、碳酸鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌該油和乙酸乙酯的溶液，然后用無水MgSO4干燥。過濾后，蒸發(fā)溶劑得到一黃色固體，該固體經(jīng)快速色譜在硅膠柱上用2%甲醇/二氯甲烷洗脫。混合期望級分，蒸發(fā)得一白色固體1.6g，m.p.117-119℃。用醚-HCl把該固體和乙醚的溶液調(diào)至PH為1，收集產(chǎn)生的白色沉淀并干燥，得到1.4g產(chǎn)物，m.p.265℃(分解)。
分析C26H35NO5·HCl計算值: 65.33%C 7.59%H 2.93%N實測值:64.85%C7.67%H2.68%N實施例96-O-脫甲基-6-O-(丙-2-基-氧羰基)雪花胺鹽酸鹽將三乙胺(0.8ml)、然后是氯代甲酸異丙酯溶液(1.0M甲苯中的溶液，5.5ml)加到1.5g6-O-脫甲基雪花胺于60ml二氯甲烷的冷溶液中。0℃下攪拌1小時后，室溫攪拌混合物20小時。將混合物加到快速硅膠柱上，用10%甲醇/二氯甲烷洗脫。混合期望級分，蒸發(fā)得一黃色稠油0.5g。該油溶于甲醇/乙醚(1∶10)中，然后用醚-HCl酸化至PH為1。收集產(chǎn)生的白色沉淀并干燥，得到0.4g產(chǎn)物，m.p.218℃(分解)。
分析C20H25NO5·HCl計算值: 60.67%C 6.62%H 3.54%N實測值:61.15%C6.56%H3.44%N
實施例106-O-脫甲基-3-O-(丙-2-基羰基)-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺水合鹽酸鹽將4-二甲氨基吡啶(0.9g)、然后是異丁酸酐溶液(1.2ml于10ml二氯甲烷中)加到6-O-脫甲基-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺(實施例9)(2.6g)于100ml二氯甲烷的溶液中。室溫攪拌20小時后，將混合物加到硅膠柱上，經(jīng)HPLC用3%甲醇/二氯甲烷洗脫?；旌掀谕壏?，然后蒸發(fā)得一純凈稠油(2.0g)。用醚-HCl將該油的乙醚溶液調(diào)至PH為1。收集產(chǎn)生的白色沉淀并干燥，得到1.8g產(chǎn)物，m.p.248℃(分解)。
分析C25H33NO5·HCl計算值: 62.29%C 7.53%H 2.91%N實測值:62.42%C7.32%H2.76%N實施例116-O-脫甲基-6-O-(苯甲?；?雪花胺將0.44ml1.8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯加到攪拌的0.8g6-O-脫甲基雪花胺、8ml氯仿和0.72g苯甲酸酐的懸浮液中。室溫攪拌混合物4小時，然后傾入用浸于3%甲醇/氯仿中的硅膠填充的快速色譜柱上。先用同種溶劑體系，然后用5%甲醇/氯仿洗脫該柱?；旌虾挟a(chǎn)物的級分，濃縮得到油，該油在乙醚中結(jié)晶得到0.45g6-O-脫甲基-6-O-苯甲酰基雪花胺，m.p.144-145℃。
分析C23H23NO4計算值: 73.19%C 6.14%H 3.71%N實測值:73.29%C6.11%H3.79%N實施例126-O-脫甲基-6-O-(叔丁基羰基)-3-O-(正庚基羰基)雪花胺半水合鹽酸鹽將4-二甲氨基吡啶(1.0g)、然后是正辛酸酐(2.4ml)于10ml二氯甲烷的溶液加入2.6g6-O-脫甲基-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺(實施例11)于100ml二氯甲烷的冷溶液中。室溫攪拌20小時后，經(jīng)HPLC在硅膠柱上用3%甲醇/二氯甲烷洗脫該混合物。混合期望級分，然后蒸發(fā)得到純凈稠油，將其冷卻固化得到3.0g白色固體，m.p.為27℃。將該固體溶于甲醇，用醚-HCl把溶液的PH調(diào)至1，然后用乙醚稀釋。收集產(chǎn)生的白色沉淀并干燥，得到2.0g產(chǎn)物，m.p.為185-187℃。
分析C29H41NO5·HCl·0.5H2O計算 65.83%C 8.19%H 2.65%N值:
實測值:65.98%C8.13%H2.65%N實施例136-O-脫甲基-3-O，6-O-雙(正庚基羰基)雪花胺半水合鹽酸鹽將4-二甲氨基吡啶(3.5g)、然后是辛酸酐(5.6ml)于25ml二氯甲烷的溶液加到1.5g6-O-脫甲基雪花胺于75ml二氯甲烷的冷溶液中。室溫攪拌20小時后經(jīng)HPLC在硅膠柱上用3%甲醇/二氯甲烷洗脫混合物?；旌掀谕壏?，然后蒸發(fā)得到一黃色稠油2.3g。該油溶于甲醇中，用醚-HCl把PH調(diào)至1，然后用乙醚稀釋。收集產(chǎn)生的白色沉淀并干燥，得到2.0g產(chǎn)物，m.p.為215℃(分解)。
分析C32H47NO5·HCl· 67.28%C 8.65%H 2.45%N0.5H2O計算值:
實測值:67.01%C8.91%H2.25%N
實施例146-O-脫甲基-3-O，6-O-雙(叔丁氧基羰基)雪花胺鹽酸鹽將4-二甲氨基吡啶(2.3g)、然后是碳酸氫二叔丁酯(2.9ml)于20ml二氯甲烷的溶液加到6-O-脫甲基雪花胺(1.0g于50ml二氯甲烷中)的冷溶液中。室溫攪拌40小時后，經(jīng)HPLC在硅膠柱上用3%甲醇/二氯甲烷洗脫混合物?；旌掀谕壏?，然后蒸發(fā)得一黃色稠油1.3g。該油溶于甲醇中，用醚-HCl調(diào)PH至1，然后用乙醚稀釋。收集產(chǎn)生的白色沉淀并干燥，得到1.2產(chǎn)物，m.p.為154℃(分解)。
分析C26H35NO7·HCl計算值: 61.23%C 7.12%H 2.75%N實測值:60.83%C7.10%H2.72%N實施例157-溴-6-O-脫甲基雪花胺
7-溴-6-O-脫甲基雪花胺將0.34ml(1.05g)溴滴加到攪拌的1.38ml(0.966g)叔丁胺于36ml在-20℃至-30℃恒沸的干燥甲苯的溶液中，以使溫度維持在-20℃至-30℃。然后冷卻該溶液到-70℃至-75℃，緩慢加入3.0g6-脫甲基雪花胺于15mlDMF的溶液，以使溫度不升至-70℃以上。在-70℃至-78℃下攪拌溶液2小時，隨后在6小時內(nèi)緩慢加熱至室溫。再將溶液冷卻至0℃，傾入冰/NaHCO3/水中，用氯仿萃取。水相部分用NaCL飽和，用氯仿萃取三次。氯仿萃取物用Na2SO4干燥，過濾并濃縮成油，用HPLC純化該油，使用儀器為Water Prep 500 Imstrument，先用3%甲醇/氯仿洗脫，然后用5%甲醇/氯仿洗脫?；旌虾a(chǎn)物的純凈級分并濃縮，得到1.83g(基于6-脫甲基雪花胺為47.3%，基于溴為78.9%，極限試劑)產(chǎn)物。在丙酮中結(jié)晶得到分析純的7-溴-6-O-脫甲基雪花胺，m.p.為138-141℃。
分析C16H18BrNO3計算值: 54.56%C 5.15%H 3.98%N實測值:54.62%C5.50%H3.61%N實施例167-溴-6-O-脫甲基-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺鹽酸鹽將0.37ml(0.34g)新戊酸酐，然后是23mgDMAP加到攪拌的、由約0.528g7-溴-6-O-脫甲基雪花胺和93.2mg 6-O-脫甲基雪花胺于4ml氯仿的混合物形成的懸浮液中。室溫攪拌混合物5小時。將溶液傾入用3%甲醇/氯仿填充的快速色譜柱中，用同樣溶劑體系洗脫，然后用5%甲醇/氯仿洗脫?；旌虾a(chǎn)物的級分，濃縮成白色固體。該物質(zhì)溶于乙醚，傾析，加入醚-HCl使鹽酸鹽沉淀。過濾分離該物質(zhì)，并在80℃真空干燥，得到0.315g 7-溴-6-O-脫甲基-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺，m.p.為275-278℃。
分析C21H26BrNO4計算值: 53.35%C 5.76%H 2.96%N實測值:53.37%C5.41%H2.79%N實施例176-O-脫甲基-6-O-(乙基羰基)雪花胺鹽酸鹽將0.47ml丙酸酐、然后是45.2mg溶于0.5ml氯仿的DMAP加到攪拌的1.00g6-O-脫甲基雪花胺于6.5ml氯仿的懸浮液中。室溫攪拌該懸浮液一液，過濾到填充有硅膠和3%甲醇/氯仿的快速色譜柱上，用同樣溶劑體系洗脫，然后用5%甲醇/氯仿洗脫?；旌虾挟a(chǎn)物的級分，并濃縮，得到一黃色固體。在環(huán)已烷中重結(jié)晶得到0.70g。使用醚-HCl使鹽酸鹽沉淀，得到0.74g6-O-脫甲基-6-O-(乙基羰基)雪花胺鹽酸鹽，該鹽于乙腈中重結(jié)晶，m.p.221-223℃。
分析C19H23NO4·HCl計算值: 62.38%C 6.61%H 3.83%N實測值:62.32%C6.67%H3.89%N實施例186-O-乙酰基-7-溴-6-O-脫甲基雪花胺鹽酸鹽將0.227ml(0.245g)乙酸酐，然后是29.6mg4-二甲氨基吡啶加到攪拌的0.851g7-溴-6-脫甲基雪花胺于2ml氯仿的溶液中。室溫攪拌該溶液3小時。然后把混合物傾入用浸入3%甲醇/氯仿的硅膠填充的快速硅膠柱中。用同樣溶劑體系洗脫，然后用5%甲醇/氯仿洗脫?；旌虾a(chǎn)物的純凈級分，濃縮成油并在乙醚中結(jié)晶得到0.455g無色晶體。將該物質(zhì)溶于氯仿/乙醚中，加入醚-HCl使鹽酸鹽沉淀，過濾分離并干燥，得到335mg6-O-乙酰基-7-溴-6-O-脫甲基雪花胺鹽酸鹽，m.p.為236-238℃。
分析
C18H20BrNO4計算值: 50.19%C 4.91%H 3.25%N實測值:49.83%C4.65%H3.09%N實施例196-O-脫甲基-6-O-(甲氧羰基)雪花胺鹽酸鹽將4-二甲氨基吡啶(0.7g)、然后是焦碳酸二甲酯(0.6ml)于10ml二氯甲烷的溶液加到6-O-脫甲基雪花胺(1.5g)于60ml二氯甲烷的冷溶液中。室溫攪拌4小時之后，經(jīng)HPLC在硅膠柱上用3%甲醇/二氯甲烷洗脫該溶液?；旌掀谕壏?，然后蒸發(fā)得一純凈稠油1.0g。該油溶于甲醇中，然后用醚-HCl酸化至PH為1，再用乙醚稀釋。收集產(chǎn)生的白色沉淀并干燥，得到1.0g產(chǎn)物，195℃分解。
分析C18H21NO5·HCl計算值: 58.77%C 6.03%H 3.81%N實測值:58.54%C6.20%H3.74%N實施例206-O-脫甲基-6-O-(乙氧羰基)雪花胺鹽酸鹽將4-二甲氨基吡啶(0.7g)、然后是焦碳酸二乙酯(0.8ml)于10ml二氯甲烷的溶液加到6-O-脫甲基雪花胺(1.5g)于60ml二氯甲烷的冷溶液中。室溫攪拌4小時之后，經(jīng)HPLC在硅膠柱上用3%甲醇/二氯甲烷洗脫該溶液?；旌掀谕壏?，然后蒸發(fā)得一白色固體，1.8g，m.p.139-141℃。該物質(zhì)溶于甲醇，然后用醚-HCl酸化至PH為1，再用乙醚稀釋。收集產(chǎn)生的白色沉淀并干燥，得到1.3g產(chǎn)物，208℃分解。
分析C19H23NO5·HCl計算值: 59.76%C 6.33%H 3.67%N實測值:59.74%C6.32%H3.44%N實施例216-O-脫甲基-6-O-(叔丁氧基羰基)雪花胺鹽酸鹽將4-二甲氨基吡啶(0.7g)、然后是焦碳酸二叔丁酯(1.3ml)于10ml二氯甲烷的溶液加到6-O-脫甲基雪花胺(1.5g)于60ml二氯甲烷的冷溶液中。室溫攪拌4小時之后，經(jīng)HPLC在硅膠柱上用3%甲醇/二氯甲烷洗脫該溶液?；旌掀谕壏植⒄舭l(fā)得一白色固體，1.9g，m.p.147-149℃。該固體溶于甲醇，用醚-HCl酸化至PH為1，再用乙醚稀釋。收集產(chǎn)生的白色沉淀并干燥，得到1.3g產(chǎn)物，237℃分解。
分析C21H27NO5·HCl計算值: 61.53%C 6.88%H 3.42%N實測值:61.62%C6.49%H3.36%N實施例226-O-脫甲基-6-O-(正庚基羰基)雪花胺鹽酸鹽將13.5ml無水THF加到0.80g(2.93mmol)6-O-脫甲基雪花胺和0.82g(5.92mmol)磨碎的碳酸鉀的混合物中。將該懸浮液冷卻至0℃，之后加入1.10ml(3.70mmol)辛酸酐。反應(yīng)混合物于0℃下攪拌0.5小時，再在室溫下攪拌3小時，之后將懸浮液過濾到填充有硅膠和3%甲醇/氯仿的快速色譜柱上，用相同溶劑體系洗脫、然后用5%無水甲醇/氯仿洗脫?；旌虾a(chǎn)物的純凈級分并濃縮，得到0.88g(2.20mmol;75.3%)油狀游離堿。該油溶于乙醚中，加入醚-HCl沉淀出鹽酸鹽，得0.51g6-O-脫甲基-6-O-(正庚基羰基)雪花胺鹽酸鹽，m.p.158-161℃。
分析C24H33NO4·HCl計算值: 66.12%C 7.86%H 3.21%N實測值:66.01%C7.75%H3.07%N
實施例236-O-脫甲基-6-O-(正丁基羰基)雪花胺鹽酸鹽將0.45g(3.66mmol)4-二甲氨基吡啶溶于6.0ml氯仿的溶液用注射器加到攪拌的1.00g(3.6mmol)6-O-脫甲基雪花胺溶于10.0ml氯仿的懸浮液中，然后用注射器加入0.69ml(3.49mmol)戊酸酐(溶于4.0ml氯仿)。室溫攪拌反應(yīng)混合物0.5小時，然后將它注入用硅膠和3%甲醇/氯仿填充的快速色譜柱上，用同樣溶劑體系洗脫，然后用5%甲醇/氯仿洗脫。混合適當(dāng)級分并濃縮成黃色純凈油。該油溶于乙醚，加入醚-HCl沉淀出鹽酸鹽，得到0.73g(1.85mmol;51%)6-O-脫甲基-6-O-(正丁基羰基)雪花胺鹽酸鹽，m.p.208-210℃。
分析C21H28NO4·HCl計算值: 64.03%C 7.16%H 3.56%N實測值:63.91%C7.25%H3.48%N實施例246-O-脫甲基-6-O-(正戊基羰基)雪花胺鹽酸鹽將0.45g(3.67mmol)4-二甲氨基吡啶(溶于4.0ml氯仿)用注射器加到攪拌的1.00g(3.66mmol)6-O-脫甲基雪花胺于10.0ml氯仿的溶液中，然后用注射器加入0.80ml(0.74mmol)已酸酐(溶于6.0ml氯仿)。室溫攪拌混合物3.5小時，將其傾入用硅膠和3%甲醇/氯仿填充的快速色譜柱上，用同樣溶劑體系洗脫，然后用5%甲醇/氯仿洗脫?；旌线m當(dāng)級分并濃縮至黃色油，重1.26g(3.39mmol;92%)。該油溶于乙醚中，用醚-HCl沉淀出鹽酸鹽，得到0.77g(1.87mmol;51%)6-O-脫甲基-6-O-(正戊基羰基)雪花胺鹽酸鹽，m.p.212-215℃。
分析C22H29NO4·HCl計算值: 64.78%C 7.41%H 3.43%N實測值:64.66%C7.25%H3.37%N實施例256-O-脫甲基-6-O-(正已基羰基)雪花胺鹽酸鹽將0.45g(3.69mmol)4-二甲氨基吡啶(溶于4.0ml氯仿)用注射器加到攪拌的1.00g(3.66mmol)6-O-脫甲基雪花胺于10.0ml氯仿的溶液中，室溫攪拌20分鐘后用注射器加入0.91ml(3.47mmol)正庚酸酐(溶于6.0ml氯仿)。室溫攪拌反應(yīng)混合物0.5小時，將其傾入用硅膠和3%甲醇/氯仿填充的快速色譜柱上，用同樣溶劑體系洗脫，然后用5%甲醇/氯仿洗脫?；旌虾a(chǎn)物的純凈級分并濃縮至黃色油，重114g(2.95mmol;81%)。該油溶于乙醚中，用醚-HCl沉淀出鹽酸鹽，得到0.74g(1.75mmol;48%)6-O-脫甲基-6-O-(正已基羰基)雪花胺鹽酸鹽，m.p.178-180℃。
分析C23H31NO4·HCl計算值: 65.47%C 7.64%H 3.32%N實測值:65.18%C7.88%H3.18%N實施例266-O-脫甲基-3-O-[2-(甲基)丁烷-2-基-氧基羰基]-6-O-(乙?；?雪花胺水合鹽酸鹽將碳酸氫二叔戊酯(2.2ml，0.009mol)于10ml二氯甲烷的溶液滴加到6-O-脫甲基-6-O-(甲基羰基)雪花胺(實施例5，2.8g，0.009mol)和4-二甲氨基吡啶(1.1g，0.009mol)于80ml二氯甲烷的冷溶液中。室溫攪拌20小時后，經(jīng)HPLC在硅膠柱上用3%甲醇/二氯甲烷洗脫該混合物?；旌掀谕壏植⒄舭l(fā)至純凈稠油，2.7g(69%)。將0.4g油樣品溶于甲醇，用醚-HCl調(diào)PH為1，然后用乙醚稀釋。收集產(chǎn)生的白色沉淀并干燥，得到0.3g(70%)產(chǎn)物-無色固體，m.p.178-180℃(分解)。
分析
C24H31NO6·HCl·H2O計算值: 59.56%C 7.08%H 2.89%N實測值:59.84%C7.01%H3.02%N實施例276-O-脫甲基-3-O-[2-(甲基)丁烷-2-基氧基羰基]雪花胺將5ml飽和NaHCO3水溶液加到6-O-脫甲基-3-O-[2-(甲基)丁烷-2-基氧基羰基]-6-O-(乙?；?雪花胺(實施例26，2.0g，0.0047mol)于25ml甲醇的溶液中。
室溫攪拌4小時后，混合物傾入100ml水中，攪拌5分鐘;然后用二氯甲烷萃取(3×100ml)。二氯甲烷溶液用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水MgSO4干燥。
過濾后，將濾液加到硅膠柱中，經(jīng)HPLC用5%甲醇/二氯甲烷洗脫?；旌掀谕壏植⒄舭l(fā)至灰白色固體，將其用熱乙醚研制;得到白色固體產(chǎn)物，0.4g(22%)，m.p.175℃(分解)。
分析C22H29NO5計算值: 68.19%C 7.54%H 3.62%N實測值:67.99%C7.50%H3.52%N
實施例283-O-[2-甲基丁烷-2-基氧基羰基]雪花胺水合鹽酸鹽將碳酸氫二叔丁酯(2.4ml，0.01mol)于15ml二氯甲烷的溶液滴加到雪花胺(3.0g，0.01mol)和4-二甲氨基吡啶(1.2g，0.01mol)于80ml二氯甲烷的冷溶液中。
室溫攪拌48小時后，混合物經(jīng)HPLC在硅膠柱上用3%甲醇/二氯甲烷洗脫?；旌掀谕壏植⒄舭l(fā)得到一純凈稠油，1.1g(28%)。該油溶于甲醇中，用醚-HCl調(diào)PH至1，然后用乙醚稀釋。收集沉淀并干燥，得到0.70g(15%)無色固體產(chǎn)物，m.p.167℃(分解)。
分析C23H34NO5·H2O·HCl計算值: 60.58%C 7.52%H 3.07%N實測值:60.68%C7.28%H3.48%N實施例296-O-脫甲基-6-O-[(乙氧羰基)甲基]雪花胺將5.00g(18.29mmol)6-O-脫甲基雪花胺于17.5mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液在5-10分鐘內(nèi)加到0.70g(17.45mmol)氫化鈉(于60%礦物油中)于12.5ml四氫呋喃的室溫懸浮液中。在冰浴中冷卻該混合物，并在0℃攪拌20分鐘，之后緩慢加入2.03ml(18.29mmol)溴乙酸乙酯于5ml四氫呋喃的溶液，室溫攪拌1小時。將所得混合物傾入冰水中并用氯仿萃取兩次。混合有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到一棕色油。將該油溶于氯仿中，用Waters Prep 500HPLC進(jìn)行色譜分析，用2%甲醇/氯仿洗脫，然后用5%甲醇/氯仿洗脫?；旌虾挟a(chǎn)物的純凈級分并濃縮得到紅色油-6-O-脫甲基-6-O-(乙氧羰基)甲基雪花胺，2.60g。
分析C20H25NO5計算值: 66.84%C 7.01%H 3.90%N實測值:66.56%C6.86%H3.85%N實施例306-O-脫甲基-6-O-[2-(甲基)丁烷-2-基-氧羰基]雪花胺鹽酸鹽將碳酸氫二叔戊酯(0.7ml，0.007mol)于10ml二氯甲烷的溶液滴加到6-O-脫甲基雪花胺(2.0g，0.007mol)和4-二甲氨基吡啶(0.85g，0.007mol)于70ml二氯甲烷的冷溶液中。
室溫攪拌8小時后，將混合物加到硅膠柱上經(jīng)HPLC用3%甲醇/氯仿洗脫。真空蒸發(fā)期望級分。得到白色固體，2.2g(85%)，m.p.129-130℃。
將該物質(zhì)溶于乙醚中，用醚-HCl調(diào)PH至1，得到白色固體，1.8g(63%)，m.p.205℃(分解)。
分析C22H29NO5·HCl計算值: 62.33%C 7.13%H 3.34%N實測值:62.49%C7.16%H3.35%N實施例316-O-脫甲基-6-O-(2，6-二甲苯基羰基)雪花胺鹽酸鹽將2，6-二甲苯甲酰氯(1.2g，0.007mol)于10ml二氯甲烷的溶液滴加到6-O-脫甲基雪花胺(2.0g，0.007mol)、三乙胺(1.0ml，0.007mol)和4-二甲氨基吡啶(0.01g)于70ml二氯甲烷的冷溶液中。
室溫攪拌20小時后，將混合物加到硅膠柱中，經(jīng)HPLC用3%甲醇/二氯甲烷洗脫。混合期望級分并真空蒸發(fā)，得一白色固體，2.7g(95%)，m.p.159-161℃。
將1.5g該物質(zhì)的樣品溶于乙酸乙酯中，用醚-HCl調(diào)PH為1，得一白色固體，1.1g(81%)，m.p.207℃(分解)。
分析C25H27NO4·HCl計算值: 67.94%C 6.39%H 3.17%N實測值:67.58%C6.63%H3.11%N實施例326-O-脫甲基-6-O-(2-甲苯基羰基)雪花胺鹽酸鹽將鄰甲苯甲酰氯(0.9ml，0.007mol)于10ml二氯甲烷的溶液滴加到6-O-脫甲基雪花胺(2.0g，0.007mol)、三乙胺(1.0g，0.007mol)和4-二甲氨基吡啶(0.01g，0.0001mol)于70ml二氯甲烷的冷溶液中。
室溫攪拌3小時后，將混合物加到硅膠柱中經(jīng)HPLC用3%甲醇/二氯甲烷洗脫?；旌掀谕壏秩缓笳舭l(fā)，得一白色固體，1.7g(63%)，m.p.148-150℃。
該固體的乙酸乙酯溶液用醚-HCl調(diào)PH至1，收集產(chǎn)生的白色沉淀并干燥，得到1.2g(40%)產(chǎn)物，m.p.255℃(分解)。
分析:
C24H25NO4·HCl計算值: 67.36%C 6.12%H 3.27%N
實測值:67.62%C6.49%H3.09%N實施例336-O-脫甲基-6-O-(2，2-二甲基丙基羰基)雪花胺鹽酸鹽將0.55ml(3.67mmol)1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一烷-7-烯用注射器加到攪拌的1.00g(3.66mmol)6-O-脫甲基雪花胺于10.00ml氯仿的懸浮液中。冰浴中攪拌混合物10-15分鐘，之后用注射器加入0.55ml(3.99mmol)乙酸叔丁酯。加完后將懸浮液升至室溫并在該溫度下攪拌0.5小時，注入50ml冷卻的飽和碳酸氫鈉溶液中，用氯仿萃取。水層中加入氯化鈉，用氯仿萃取兩次。用硫酸鈉干燥混合有機(jī)層，過濾，濃縮得黃色油。該油溶于氯仿中，過濾到用硅膠和3%甲醇/氯仿填充的快速色譜柱上，先用同樣溶劑體系洗脫，再用5%甲醇/氯仿洗脫?；旌线m當(dāng)級分并濃縮，得到0.61g(1.64mmol，45%)白色固體。該固體溶于乙醚，加入醚-HCl沉淀出鹽酸鹽，得到6-O-脫甲基-6-O-(2，2-二甲基丙基羰基)雪花胺鹽酸鹽，m.p.234-236℃(分解)。
分析C22H29NO4·HCl計算值: 64.78%C 7.41%H 3.43%N
實測值:64.60%C7.65%H3.39%N實施例346-O-脫甲基-6-O-[(2-甲基)戊烷-2-基羰基]雪花胺鹽酸鹽將0.75g(3.66mmol)1，3-二環(huán)已基碳二亞胺(溶于0.7ml氯仿)加到攪拌的0.48g(3.67mmol)2，2-二甲基戊酸于2.5ml氯仿的懸浮液中，然后加入1.00g(3.66mmol)6-O-脫甲基雪花胺(于2.0ml氯仿中)和0.45g(3.67mmol)4-二甲氨基吡啶(于0.2ml氯仿中)。室溫攪拌懸浮液6小時，然后將它過濾到用硅膠和3%甲醇/氯仿填充的快速色譜柱上，用同種溶劑體系洗脫，然后用5%甲醇/氯仿洗脫。混合適當(dāng)級分并濃縮，得0.68g(1.78mmol，49%)黃色油。該油溶于乙醚中，加入醚-HCl沉淀出鹽酸鹽，得到6-O-脫甲基-6-O-[[(2-甲基)戊烷-2-基]羰基]雪花胺鹽酸鹽，m.p.254-256℃(分解)。
分析C23H31NO4·HCl計算值: 65.47%C 7.64%H 3.32%N實測值:65.60%C7.61%H3.32%N
實施例356-O-脫甲基-6-O-[2-(甲基)丙基羰基]雪花胺鹽酸鹽將0.44ml(2.94mmol)1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一烷-7-烯用注射器加入攪拌的0.80g(2.91mmol)6-O-脫甲基雪花胺于8ml氯仿的懸浮液中。在冰浴中冷卻懸浮液10分鐘，之后用注射器加入0.38ml(3.12mmol)異戊酰氯。反應(yīng)混合物升至室溫，在該溫度下攪拌2小時后注入冷卻的飽和碳酸氫鈉溶液中，用氯仿萃取。水層用氯化鈉處理，并用氯仿萃取兩次?；旌嫌袡C(jī)萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮得一黃色油。該油溶于氯仿中，吸移到用浸于3%甲醇/氯仿的硅膠填充的快速色譜柱中，用同樣溶劑體系洗脫，然后用5%甲醇/氯仿洗脫?；旌线m當(dāng)級分并濃縮，得到0.76g(2.13mmol;73%)油。該油溶于乙醚和氯仿中，加入醚-HCl沉淀出鹽酸鹽，得到6-O-脫甲基-6-O-[2-(甲基)丙基羰基]雪花胺鹽酸鹽，m.p.209-211℃(分解)。
分析C21H27NO5·HCl計算值: 64.03% 7.16%H 3.56%N實測值:63.79%C7.04%H3.45%N
實施例366-O-脫甲基-6-O-(正壬基羰基)雪花胺鹽酸鹽將1.62g(13.23mmol)4-二甲基氨基吡啶(溶于1.0ml二氯甲烷)加到攪拌的1.99g(7.29mmol)6-O-脫甲雪花胺于5.0ml二氯甲烷的混合物中。冷卻混合物至0℃，之后加入3.13g(9.50mmol)癸酸酐(溶于0.5ml二氯甲烷)。室溫攪拌所得混合物1.5小時，之后在冰浴中冷卻1.5小時，溫度升至室溫，過濾到用硅膠和3%甲醇/氯仿填充的快速色譜柱上，用同樣溶劑體系洗脫，然后用5%甲醇/氯仿洗脫?；旌线m當(dāng)級分并濃縮，得到產(chǎn)物和稍高級的洗脫雜質(zhì)的油狀混合物。將該油在硅膠上層析，用3%甲醇/氯仿洗脫?；旌虾衅谕a(chǎn)物的級分并濃縮，得到稍微不純的油，用Waters Prep 500 HPLC儀器純化，用2%甲醇/氯仿洗脫。混合含有產(chǎn)物的純凈級分并濃縮，得到1.78g(4.16mmol，57%)油。使用醚-HCl沉淀鹽酸鹽，得到6-O-脫甲基-6-O-(正壬基羰基)雪花胺鹽酸鹽，m.p.162-164℃。
分析C26H37NO4·HCl計算值: 67.30%C 8.25%H 3.02%N實測值:67.28%C8.18%H2.84%N
實施例376-O-脫甲基-6-O-(正辛氧基羰基)雪花胺鹽酸鹽將0.49ml(0.55g，3.65mmol)1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]+一烷-7-烯(DBU)加到攪拌的處于冰浴的1.0g(3.66mmol)6-O-脫甲基雪花胺于10ml氯仿的懸浮液中。用注射器向該溶液中加入0.72ml氯代甲酸正辛酯。冰浴中攪拌該溶液4.5小時，傾入冷卻的飽和碳酸氫鈉中，用乙醚萃取，用氯化鈉處理水層，并用乙醚萃取兩次。混合乙醚萃取液用Na2SO4干燥，過濾并濃縮成油，該油在硅膠上快速層析而純化，用氯仿，然后是3%甲醇/氯仿洗脫。混合含有產(chǎn)物的純凈級分并濃縮成油(0.44g，0.102mmol，27.9%)，將該油溶于乙醚，加入醚-HCl沉淀出鹽酸鹽。在80℃真空干燥白色固體得到0.27g6-O-脫甲基-6-O-(正辛氧基羰基)雪花胺鹽酸鹽，m.p.171-174℃。
分析C25H35NO5·HCl計算值: 64.43%C 7.79%H 3.01%N實測值:64.12%C7.86%H3.03%N實施例386-O-脫甲基-3-O-(叔丁氧基羰基)-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺鹽酸鹽將4-二甲氨基吡啶(0.85g，0.007mol)加到6-O-脫甲基-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺(2.2g，0.0062mol)于75ml二氯甲烷的冷溶液中，然后加入碳酸二叔丁酯(1.5ml，0.0062mol)于10ml二氯甲烷的溶液。
室溫攪拌40小時后，將混合物加到硅膠柱上，經(jīng)HPLC用3%甲醇/二氯甲烷洗脫。蒸發(fā)期望級分，得黃色稠油，1.7g(60%);將其溶于甲醇，用醚-HCl酸化至PH為1，然后用乙醚稀釋。收集產(chǎn)生的白色沉淀并干燥，得到1.1g產(chǎn)物，m.p.194℃(分解)。
分析C26H35NO6·HCl計算值: 63.21%C 7.35%H 2.84%N實測值:63.47%H7.42%H2.83%N實施例396-O-脫甲基-6-O-(4-三氟甲基苯基羰基)雪花胺將三乙胺(0.9ml，0.0062mol)和4-二甲氨基吡啶(0.1g，0.001mol)加到6-O-脫甲基雪花胺(1.7g，0.0062mol)于60ml二氯甲烷的冷溶液中，然后加入4-三氟甲基苯甲酰氯(0.9ml，0.0062mol)于10ml二氯甲烷的溶液。
室溫攪拌20小時后，將混合物加到硅膠柱上，用3%甲醇/二氯甲烷經(jīng)HPLC洗脫?；旌掀谕壏植⒄舭l(fā)，得到白色固體產(chǎn)物，2.6g(90%)，m.p.148-150℃。
分析C24H22F3NO4計算值: 64.71%C 4.98%H 3.15%N實測值:64.45%C4.99%H3.02%N實施例406-O-脫甲基-6-O-(2-甲基丁烷-2-基羰基)雪花胺鹽酸鹽將1.01g(3.70mmol)6-O-脫甲基雪花胺加到攪拌的0.46ml(3.68mmol)2，2-二甲丁酸于3.7ml無水氯仿的溶液中，然后加入0.76g(3.67mmol)1，3-二環(huán)已基碳二亞胺和0.45g(3.68mmol)二甲氨基吡啶。室溫攪拌反應(yīng)混合物23小時，然后過濾到用浸于3%甲醇/氯仿中的硅膠填充的快速色譜柱上，用同樣溶劑體系洗脫，然后用5%甲醇/氯仿洗脫?；旌掀谕壏植饪s，得到1.07g近于黃色的固體。將該固體溶于乙醚中，加入醚-HCl沉淀出鹽酸鹽，干燥后得到m.p.為235-238℃(分解)的物質(zhì)。
分析C22H29NO4·HCl計算值: 64.78%C 7.41%H 3.43%N實測值:64.63%C7.70%H3.54%N實施例416-O-脫甲基-6-O-(2-羥乙基)雪花胺半水合鹽酸鹽將1.1g(3.07mmol)6-O-脫甲基-6-O-(乙氧羰基甲基)雪花胺于10.0ml四氫呋喃的溶液用注射器于0℃下加到4.6ml(4.6mmol)氫化鋁鋰(1M，于四氫呋喃中)溶液中。室溫攪拌該溶液1小時，再冷卻到0℃10分鐘，用1.0ml蒸餾水驟冷兩次，然后用1.0ml15%氫氧化鈉驟冷。用氯仿萃取驟冷的反應(yīng)混合物3次?；旌嫌袡C(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮成白色固體。將該固體溶于氯仿中，過濾到用浸于5%甲醇/氯仿的硅膠填充的快速色譜柱上，用同樣溶劑體系洗脫。混合適當(dāng)級分并濃縮成白色固體(0.67g)。將該固體溶于乙醚，加入醚-HCl沉淀出鹽酸鹽，得到0.44g產(chǎn)物，m.p.210-212℃(分解)。
分析C18H23NO4·HCl計算值: 59.58%C 6.94%H 3.86%N實測值:59.13%C6.81%H3.81%N
應(yīng)該理解的是本說明書通過實施例而得到說明，且沒有任何限制，在不背離所附權(quán)利要求書所定義的本發(fā)明的精神和范圍的前提下可作各種修改和變化。
權(quán)利要求
1.一種式(Ⅱ)的化合物 其中R1為氫，(C1～C12)烷基羰基，(C1～C12)烷氧基羰基，芳基(C1～C12)烷基氨基羰基，單(C1～C18)烷基氨基羰基或二(C1～C8)烷基氨基羰基；R2是(C1～C12)烷基羰氧基，芳基(C1～C4)烷基羰氧基，(C1～C12)烷氧基羰氧基，芳基羰氧基，羥基，(C1～C6)烷氧羰基(C1～C6)烷氧基或羥基或羥基(C1～C10)烷氧基；R3為氫，鹵素或(C1～C4)烷基；和它的一種藥學(xué)上可接受的加成鹽；條件是R2為羥基時，R1和R3不能都是氫。
2.按權(quán)利要求1所定義的一種式Ⅱ的化合物，其中R3為氫或鹵素。
3.按權(quán)利要求2所定義的一種式Ⅱ的化合物，其中R1為氫，(C1～C12)烷基羰基或(C1～C12)烷氧基羰基;R2為(C1～C12)烷基羰氧基，苯基羰氧基，(C1～C12)烷氧基羰氧基，羥基，(C1～C6)烷氧基羰基(C1～C6)烷氧基;或羥基(C1-C6)烷氧基;條件是R2為羥基時，R1和R3不都為氫。
4.按權(quán)利要求1所定義的一種式Ⅱ的化合物，其中R1是氫，(C1～C8)烷基羰基或(C1～C6)烷氧羰基;R2是(C1～C10)烷基羰氧基或苯基羰氧基;及R3是氫或溴。
5.按權(quán)利要求1所定義的一種式Ⅱ的化合物，其中R1是氫，甲基羰基，乙基羰基，異丙基羰基，叔丁基羰基或正庚基羰基;R2是甲基羰氧基，乙基羰氧基，異丙基羰氧基，叔丁基羰氧基，正庚基羰氧基，苯基羰氧基，三氟甲基苯基羰氧基，甲基苯基羰氧基，二甲苯基羰氧基或羥基;及R3為氫或溴。
6.按權(quán)利要求1所定義的式Ⅱ的化合物，該化合物為6-O-脫甲基-6-O-(三甲基乙?；?雪花胺或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
7.按權(quán)利要求1所定義的式Ⅱ的化合物，該化合物是6-O-脫甲基-6-O-(2-丙氧基羰基)雪花胺或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
8.按權(quán)利要求1所定義的式Ⅱ的化合物，該化合物為6-O-脫甲基-3-O-(2-丙氧基羰基)-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
9.一種藥物組合物，它包括按權(quán)利要求1所定義的一種式Ⅱ的化合物和一種藥學(xué)上可接受的載體。
10.按權(quán)利要求1所定義的式Ⅱ的化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療以膽堿功能降低為特征的記憶機(jī)能障礙。
全文摘要
本申請涉及下式的化合物其中R
文檔編號C07D223/02GK1108657SQ9411706
公開日1995年9月20日 申請日期1994年10月14日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月15日
發(fā)明者R·W·科斯雷, L·戴維斯, V·泰伯納 申請人:赫徹斯特－柔斯特爾藥物有限公司