專利名稱：環(huán)胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型式Ⅰ環(huán)胺衍生物及其生理適用鹽 其中，
Ar和Ar′為相互獨立的未被取代或被NO2、NH2、Hal、CF3、A、NaHSO2A或NHAc單或二取代的苯基，X和Y為相互獨立的O或單鍵，m為0或1，n為0，1或2，p為0，1，2或3，q為2或3，A為C1-6烷基Hal為F、Cl、Br或ⅠAc為C1-8鏈烷酰基，C8-10芳基烷?；駽7-11芳酰基。
本發(fā)明目的在于研制能用于制備藥物的新化合物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式Ⅰ化合物和其生理適用酸加成鹽有優(yōu)良耐受性且表現(xiàn)出有價值的藥理作用。具體地講，它們具有能延長心臟不應期的抗心律失常作用和增強肌收縮力作用。
如，可用麻醉或清醒的鼠、豚鼠、狗、貓、猴或乳豬測量心功能，也可在鼠、豚鼠、貓或狗的離體心臟標本(如心房、乳頭肌或灌流全心)上測量增強肌收縮力作用，如用在Arzneimi-ttelforschung，Volume31(Ⅰ)No.1a(1981)，p141-170或Schliep et al.in the 9th International Congress of Pharmacol.，London(1984)，Abstracts of papers 9P中所述方法進行測量。
因而該化合物可在人類醫(yī)學和獸醫(yī)學中用作藥物活性物質。它們還可用作制備其他藥物活性物質的中間體。
本發(fā)明因而涉及式Ⅰ化合物、其酸加成鹽及其制備方法，該方法特征在于將式Ⅱ化合物 其中，Ar、Y、m、n和p為上述定義，與式Ⅲ化合物反應，Ar-X-(CH2)q-L Ⅲ其中，Ar、X和q如上述定義，L為OH、Cl、Br或反應性功能修飾的OH基，或如制備權利要求1所述的Y為氧的式Ⅰ化合物，將式Ⅳ化合物
其中，Ar′、X、L、m、n、p和q如上述定義，與式Ⅴ化合物反應，Ar-ZⅤ其中，Ar如上述定義，A為OH或反應性功能修飾的OH基，包括其類鹽性基團，或將式Va化合物Ar′-ZⅤa，其中Z和Ar′如上述定義，與式Ⅵ化合物反應，
其中，Ar、X、L、m、n、p和q如上述定義，或將具有式Ⅰ結構而一個或幾個CH2基被一個或幾個還原性基團所替代的化合物還原為式Ⅰ化合物，和/或分別將式Ⅰ化合物中一個或兩個Ar和Ar′基變?yōu)槠渌鸄r和Ar′基，和/或通過用酸處理，可使式Ⅰ堿性化合物轉化為其生理適用酸加成鹽之一。
在上下文中，除非特別指出，Ar，Ar′、A、Hal、L、X、Y和Z及參數(shù)m、n、p和q具有式Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ所述定義。
A基如C1-C6烷基，特別是C1-C3烷基，優(yōu)選甲基，也可是乙基、正丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲級丁基或叔丁基。NHSOA中的A優(yōu)選甲基。
Ac基優(yōu)選C1-C8鏈烷?；?、特別是C1-5鏈烷?；?，具體地講，Ac優(yōu)選乙?；€優(yōu)選甲?；?，丙?；?、丁?；?、異丁?；⑽祯；?、異戊酰基、新戊?；?三甲基乙?；?，還優(yōu)選未被取代或任意取代的C7-11芳酰基，適宜的取代基如1-3種且優(yōu)選1種下列基團烷基、烷氧基、烷硫基、亞磺?；蛲榛酋；?、在上面每種情況中，烷基含1-3個碳原子，優(yōu)選含1或2個碳原子;亞甲二氧基、還有OH、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、烷基氨基或二烷基氨基，在上面每種情況中，烷基含1-3個碳原子，優(yōu)選含1或2碳原子;特別優(yōu)選芳酰基如苯甲?；?、鄰、間或對-甲苯?；⑧?、間或對-甲氧基苯甲酰基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲氧基苯甲?；?、2、3、4-，2、3、5-，2、3、6-，2、4、5-，2、4、6-或3、4、5-三甲氧基苯甲?；?、鄰、間或對甲硫基苯甲酰基、鄰、間、對-甲基亞磺酰基苯甲?；⑧?、間或對-甲基磺酰基苯甲?；?、3-，或3、4-亞甲二氧基苯甲?；?、1-或2-萘酰基。Ac還可為含C1-10的芳基烷?；?，如苯基乙酰基、2-或3-苯基丙酰基或2-、3-或4-苯基丁酰基。NHAc優(yōu)選乙酰氨基。
如果式Ⅰ-Ⅵ化合物含有數(shù)個A和/或Ac基團，同種類型的基團通常可以相同或不同。
Ar和Ar′基為相互獨立的、未被取代或一取代或二取代苯基，但這兩個基團優(yōu)選具有相同的取代方式。當其為一取代時，優(yōu)選在對位取代。在苯基上特別優(yōu)選的取代基為-NH2、-NO2、-NHSO2CH3或-NHCOCH3。
Y優(yōu)選氧，而X優(yōu)選單鍵。
變量m優(yōu)選1，q優(yōu)選2，而n特別優(yōu)選1或0，p為1、2或3。
因而，本發(fā)明特別涉及那些至少其中一個所述基團具有上述意義，特別是具有上述優(yōu)選意義之一的式Ⅰ化合物。
一些化合物優(yōu)選基團可通過下列分式Ⅰa-Ⅰg表示，其具有式Ⅰ結構，其中的未定義的基團和參數(shù)具有式Ⅰ所述定義，但是在Ⅰa中，Ar和Ar′各為對-甲基亞磺酰氨基苯基;
在Ⅰb中，Ar和Ar′各為對-硝基苯基;
在Ⅰc中，Ar和Ar′各為對-氨基苯基;
在Ⅰd中，n＝2和p＝1而雜環(huán)基為哌啶基;
在Ⅰe中，n＝1和p＝3而雜環(huán)基為六氫氮雜 ;
在Ⅰf中，n＝0和p＝2而雜環(huán)基為吡咯烷基;
在Ⅰg中，q＝2和m＝0，n和p具有在Ⅰd-Ⅰf中所述定義。
優(yōu)選化合物還有分式Ⅰh和Ⅰah-Ⅰgh的化合物，其具有亞式Ⅰ和Ⅰa-Ⅰg結構但其中Y為氧和X為單鍵。
還可用已知的、如文獻中所述方法(如，用常規(guī)的操作如Honben-Weyl，Methoden der Organischen Chemis〔Mathode of Organic Chemistry〕，Geory-thiene-Verlag，Stuttgart or J.March，Adv.Ovy-Chem.，3rd Ed.，J.Wiley&Sons，N.Y.(1985))，在已知的適于所述反應的反應條件下制備式Ⅰ化合物。也可使用已知的、但未在此詳述的不同方法制備。
如有必要，也可通過不將起始化合物從反應混合物中分離而是立即進一步反應而得到式Ⅰ化合物的方法在原地形成用于權利要求所述方法的起始化合物。
一些式Ⅱ和式Ⅲ的起始化合物已被發(fā)表。對于那些未發(fā)表的起始化合物，可通過已知方法制備。如在已知的用于醚合成的條件下，特別是在Mitsonubo反應(J.Am.Chem.Soc.104，6876(1982))的條件下，通過將相應的式Ⅱ化合物，其中-Y-Ar基含一個OH基、一個反應性功能修飾OH基、Cl或Br和其仲N原子被一已知保護基所保護，與苯酚或其取代衍生物或相應的苯酚鹽反應，可制備Y為氧的式Ⅱ化合物。
此外，如通過在芳香體系取代，特別是硝化，必要時，取代基還原和進一步衍生，由苯甲基吡咯烷或哌啶或苯基吡咯烷或哌啶，也可制備式Ⅱ化合物(Y＝單鍵)。
通常，苯取代的式Ⅱ苯基化合物已經發(fā)表或可用與已知化合物類似方法方便地制備。
式Ⅱ和式Ⅲ化合物的反應，可通過文獻所述用于胺烷基化的已知方法進行?？稍跓o溶劑存在的條件下，將各組分一起加熱熔融且必要時置于封閉試管或高壓釜中反應。然而，也可在惰性溶劑存在下使這些化合物反應。適宜溶劑的實例為烴如苯、甲苯、二甲苯;酮，如丙酮、丁酮;醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正-丁醇;醚，如四氫呋喃(THF)或二惡烷;酰胺，如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷;腈，如乙腈，必要時，也可用這些溶劑相互組成的混合物或與水組成的混合物。加入酸接受體，如堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或加入其他堿金屬或堿土金屬的弱酸鹽，優(yōu)選鉀、鈉或鈣，或加入有機堿，如三乙胺、二甲基苯胺，吡啶或喹啉或加入過量胺組分，對此反應有利。反應時間決定于所用條件且在數(shù)分鐘和14天之間，反應溫度在約0-150℃，通常在20-130℃。
通過將式Ⅳ化合物與式Ⅴ的苯衍生物反應，可進一步制備Y為氧的式Ⅰ化合物。
如，通過將環(huán)胺，如哌啶醇、吡咯烷醇、脯氨酸醇或其他被羥甲基或鹵代甲基(其中鹵素優(yōu)選為Cl或Br)取代的環(huán)胺，與苯基烷基溴化物或氯化物(烷基＝乙基或丙基)或苯氧烷基溴化物或氯化物反應，可得到式Ⅳ化合物，其中芳香體系也可被一個或兩個在Ar中所述基團所取代，以便發(fā)生N-烷基化。
通常式Ⅴ苯衍生物是已知的，也可用已知的芳環(huán)取代的方法制備。
式Ⅳ化合物與式Ⅴ化合物的反應應在適用于醚合成的典型條件下進行。適宜的溶劑為那些在Ⅱ和Ⅲ的反應中所述的溶劑。同樣，反應時間和溫度也與之相同。優(yōu)選反應條件為Mitronubo反應條件，即若要制備Y為氧的式Ⅰ化合物，可使用偶氮二羧酸二酯和三苯基膦。
值得注意的是在“Mitsonubo條件”下進行的Ⅳ和Ⅴ的反應可通過環(huán)胺上某個碳原子重排而進行縮環(huán)或擴環(huán)，因而，如從吡咯烷衍生物可得到哌啶衍生物或從哌啶衍生物可得到六氫氮雜 衍生物，或相反地從哌啶體系可得到吡咯烷體系。
通過用硅膠進行色譜層析，可方便地分離所得到的5元和6元或6元和7元雜環(huán)的產物混合物。
通過將式Ⅴa的苯衍生物與式Ⅵ的環(huán)胺反應，也可制備式Ⅰ化合物。式Ⅴa化合物已經發(fā)表并可按與已知的方法類似的方法制備，如通過芳香等電取代而制備。
如，通過將某種環(huán)胺側鏈上的游離羥基醚化和將雜環(huán)N-烷基化，可制備式Ⅵ化合物，必要時，可在所述條件下消除必要的保護基團之后用式Ⅲ化合物制備式Ⅱ化合物。
盡管無重排發(fā)生，可與上述化合物Ⅳ和Ⅴ的反應類似地進行化合物Ⅴa和式Ⅵ化合物的反應。
也可優(yōu)選溫度-80～+250℃且在至少一種惰性溶劑存在下，通過還原具有式Ⅰ結構但其一個或多個CH2基被一個或多個還原基團取代的化合物，得到式Ⅰ化合物。
具體地講，還原性(氫取代)基團為羰基中的氧、羥基、芳基磺酰氧基(如，對-甲苯磺酰氧基)，N-苯磺?；?、N-苯甲基或O-苯甲基。
原則上也可通過還原反應將只含一個或含有相鄰的兩個或多個上述基團的化合物轉變?yōu)槭舰窕衔铩榇藘?yōu)選初生態(tài)氫或配位金屬氫化物，且優(yōu)選在過渡金屬催化下用氣態(tài)氫還原。
如果初生態(tài)氫被用作還原劑，可通過，如，將金屬與弱酸或弱堿反應而制備它。如，可用鋅與堿金屬氫氧化物溶液的混合物或鐵與乙酸的混合物。也可選用另一種堿金屬鈉的醇溶液，醇包括乙醇、異丙醇、丁醇、戊醇或異戊醇或苯酚。也可使用鉛鎳合金的堿性水溶液，必要時加入乙醇。鈉或鋁汞齊的醇水溶液或水溶液也適用于制備初生態(tài)氫。本反應也可在混合相進行，此時，優(yōu)選使用水和苯或甲苯相。
還優(yōu)選使用配位金屬氫化物如LiAlH4、NaBH4、二異丁基氫化鋁或NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2和乙硼烷作為還原劑，必要時加入催化劑，如BF3、AlCl3或LiBr。特別適用于此反應的溶劑如醚，如二乙醚、二正丁醚、THF、二惡烷、二甘醇二甲醚、或1，2-二甲氧乙烷及烴，如苯。適用于用NaBH4還原的溶劑如醇，如甲醇或乙醇，水和水合醇。通過這些方法的還原反應優(yōu)選在溫度-80℃～+180℃，特別是0℃-100℃之間進行。
優(yōu)選在溫度0°-66℃，用LiAlH4的THF溶液可將酰胺中的-CO-基還原為CH2基。
也可在過渡金屬(如阮內鎳或鈀)作用下，用H2氣進行某些還原反應。此時可用氫取代，如Cl、Br、I、SH或有時還有OH基。同樣，可通過，如，Pd/H2甲醇溶液的催化氫化，將硝基還原如NH2基。
此外，通過已知方法，可將式Ⅰ的一種化合物轉變成另一種式Ⅰ化合物。
如果避免使副反應發(fā)生，在溫度30-150℃，優(yōu)選50-150℃，在惰性溶劑中，如烴、THF或四氯化碳，在Lewis酸，如AlCl3、FeBr3或Fe，催化下通過將相應的鹵素或烷基氯或烷基溴與將要衍生的式Ⅰ化合物在Fiiedel-Grabts反應條件下進行反應，可使式Ⅰ化合物的苯環(huán)氯化、溴化或烷基化。
通過用常規(guī)的用于胺的烷基化或酰基化方法，可使式中Ar或Ar′被NH2取代的式Ⅰ化合物轉變?yōu)橄鄳氖街蠥r或Ar′被NHA或NHAc取代的式Ⅰ化合物。
可用酸將得到的式Ⅰ堿轉化為相應的酸加成鹽。適于本反應的酸如那些能制備生理相容性鹽的酸。因而可選用無機酸，如硫酸、氫鹵酸，如鹽酸或氫溴酸、磷酸，如正磷酸、硝酸、氨基磺酸，還可用有機酸，即脂肪酸、脂肪環(huán)酸、芳基脂肪酸、芳香酸或雜環(huán)一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸、水楊酸、2-苯基丙酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、萘基-磺酸和二磺酸及月桂硫酸。
如有必要，且在分子中無其他酸性基團，可用強堿，如鈉或鉀的氫氧化物、鈉或鉀的碳酸鹽，使式Ⅰ的游離堿從其鹽形式中脫離出來。
式Ⅰ化合物可有一不對稱中心。它們在制備中得到外消旋體，如果使用光學活性初始化合物，它們還以光活性形式存在。如有必要，通過已知方法，物理地或化學地將得到的外消旋體拆分為光學對映體。優(yōu)選通過與光學活性解析劑反應，從其外消旋體形成非對映體。
適宜拆分劑的實例為光學活性酸，如D-和L-酒石酸、二苯甲?；剖帷⒍阴；剖帷⒄聊X磺酸、扁桃酸、蘋果酸或乳酸。對于非對映體的各種不同形式，可用已知方法分離，如分級結晶，還可按已知方法，將式Ⅰ光學活性化合物從非對映體中分離出來。
可用已知的制備色譜法分離對映體。優(yōu)選硅膠作為固定相。流動相特別優(yōu)選乙酸乙酯和庚烷的混合物或二氯甲烷和甲醇的混合物。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物及其生理適用鹽在藥物制劑制備上的應用，特別是通過非化學方法的制備。因而它們與至少一種賦形劑或輔料且必要時與一種或多種其他活性物質一起，轉化為適宜劑量制劑。
本發(fā)明還涉及包含至少一種式Ⅰ化合物和/或一種其生理適用鹽的組合物，特別是藥物制劑。這些制劑可用作人類醫(yī)學和獸醫(yī)學中的藥物。適宜的賦形劑為適用于腸道(如口服)。非腸道或局部給藥且不與新化合物反應的有機或無機物質，如水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、明膠、碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、凡士林。腸道給藥適用片劑、包衣片劑、膠囊劑、糖漿劑、溶液劑、滴劑或栓劑;胃腸道外給藥選用溶液劑，優(yōu)選油或水溶液、懸浮劑、乳液劑或植入劑，局部給藥選用膏劑、乳劑或粉劑?？衫鋬龈稍?，得到的冷凍干燥物可用于制備注射用藥品。
所述制劑可經滅菌消毒和/或含輔料，如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或加濕劑、乳化劑、調節(jié)滲透壓的鹽、緩沖物質、著色劑、調味劑和/或芳香化物質。如有必要，它們也可含一種或多種其他活性物質，如一種或多種維生素。
式Ⅰ化合物和其生理適用鹽可用于為人體和動物體治療疾病。它們特別適用于治療心律不齊和心搏過速。
因此，本發(fā)明物質的服用方法通常類似于已知的抗心律不齊活性的藥物，如茚滿丙二胺，氟卡胺，乙胺磺呋酮，優(yōu)選劑量1-100mg/劑量單位，特別優(yōu)選2-20mg/劑量單位。
每日劑量優(yōu)選0.02-2mg/kg體重。個別病人的特殊劑量決定于許多因素，如所用化合物的效力，年齡，體重，健康狀況，性別，飲食，給藥的時間和方式，排泄速率，聯(lián)合用藥和所治療的疾病的嚴重程度，優(yōu)選口服給藥。
下述實例中，“常規(guī)操作”意為需要時加入水和氫氧化鈉稀溶液，用有機溶劑如乙酸乙酯，氯仿或二氯甲烷萃取，分離有機相，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，用硅膠色譜和/或結晶法進行純化。除非特別說明，旋光度在甲醇中測量(C＝1)。如果在個別實例中有兩種產物，通常將其分離開。
在上下文中，所有溫度均用攝氏度表示。
實例1將4mmol1-〔(2-對-硝基苯乙基)-3-哌啶醇〔通過用對-硝基苯基乙基溴或對-硝基苯乙烯將3-哌啶烷基化而制備〕、4mmol對-硝基苯酚、4mmol三苯基膦和4mmol偶氮二羧酸二乙酯溶于100mlTHF，并在室溫攪拌48小時。常規(guī)操作后，用二氯甲烷/甲醇(99∶1)和乙酸乙酯/甲醇(99∶1)連續(xù)作為流動相，在硅膠將底液色譜層析。
可得到下列產物a)1-(2-對硝基苯基乙基)-2-(對-硝基苯氧甲基)吡咯烷;
b)1-(2-對-硝基苯基乙基)-3-(對-硝基苯氧基)哌啶。
實例2類似于實例1，通過使用乙酸乙酯/庚烷(7∶3)和繼續(xù)用二氯甲烷/甲醇(99∶1)作為流動相，將(-)-1-(2-對-硝基苯基乙基)-2-脯氨醇在硅膠上色譜層析，可得到下列產物a)(-)-1-(2-對-硝基苯基乙基)-2-(對-硝基苯氧甲基)吡咯烷;
〔α〕20D-98.4°;
b)(+)-1-(2-對-硝基苯基乙基)-3-(對-硝基苯氧基)哌啶〔α〕20D+37.2°;
類似地，可得到下列產物從(+)-1-(2-對-硝基苯基乙基)-2-脯氨醇，可得到a)(+)-1-(2-對-硝基苯基乙基)-2-(對-硝基苯氧甲基)吡咯烷;
〔α〕20D-97.8°;
b)(+)-1-(2-對-硝基苯基乙基)-3-(對-硝基苯氧基)哌啶〔α〕20D-36.6°。
實例3
類似于實例1，將1-(2-對-硝基苯基乙基)-2-羥基甲基哌啶與對-硝基苯酚反應60小時(純化硅膠/甲基叔丁基醚，然后庚烷/丙酮(7∶3))，可得到下列產物1-(2-對-硝基苯基乙基)-2-(對-硝基苯氧甲基)哌啶和1-(2-對-硝基苯基乙基)-3-(對-硝基苯氧基)六氫氮雜 。
繼續(xù)與富馬酸反應，結晶后(乙酸乙酯/二異丙基醚)得到a)1-(2-對-硝基苯基乙基)-2-(對-硝基苯氧甲基)哌啶m.p.(富馬酸鹽)122℃;
b)1-(2-對-硝基苯基乙基)-3-(對-硝基苯氧甲基)六氫氮雜 m.p.(富馬酸鹽)137℃。
實施例4類似于實例1，通過將對-硝基苯酚與1-(2-對-硝基苯基乙基)-3-羥基甲基哌啶反應(純化硅膠/甲基叔丁基醚，然后庚烷/丙酮(7∶3))，可得到1-(2-對-硝基苯基乙基)-3-(對-硝基苯氧甲基)哌啶;與1-(2-對-硝基苯基乙基)-4-哌啶醇反應(純化硅膠/庚烷∶丙酮(7∶3)，然后乙酸乙酯/甲醇(19∶1))，可得到1-(2-對-硝基苯基乙基)-4-(對-硝基苯氧甲基)哌啶;與(-)-1-(2-對-硝基苯基乙基)-3-吡咯烷醇反應(純化硅膠/甲基叔丁基醚∶石油醚∶甲醇(25∶24∶1))，可得到
(+)-1-(2-對-硝基苯基乙基)-3-(對-硝基苯氧基)吡咯烷，m.p.97℃，〔α〕20D＝+13.8°(二噁烷)。
實例5類似于實例1，將1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷〔通過二苯甲基胺與1-氯-2，3-環(huán)氧丙烷反應而制備〕與N-(4-羥基苯基)-苯鄰二甲酰亞胺反應，常規(guī)操作后可得到1-二苯甲基-3-〔4-(1，3-二氧基-2-異二氫吲哚基)苯氧基〕氮雜環(huán)丁烷，(純化硅膠/二異丙基醚甲醇(49∶1))。
在室溫，通過在甲苯中用H2氣/Pd-C(含Pd1%)處理，消除二苯甲基而得到3-〔4-(1，3-二氧基-2-異二氫吲哚基)苯氧基〕氮雜環(huán)丁烷。
實例6將1mmol3-〔4-(1，3-二氧基-2-異二氫吲哚基)苯氧基〕氮雜環(huán)丁烷溶于40ml二氯甲烷，加入1當量對-硝基苯乙基溴，在室溫攪拌此混合物6小時。常規(guī)操作后得到1-(2-對-硝基苯基乙基)-3-〔4-(1，3-二氧基-2-異二氫吲哚基)苯氧基〕氮雜環(huán)丁烷。
實例7將0.9g1-(2-對-硝基苯基乙基)-3-〔4-(1，3-二氧基-2-異二氫吲哚基)苯氧基〕氮雜環(huán)丁烷熔于50mlTHF，加入0.5g肼。煮沸此混合物2小時，再進行常規(guī)操作。得到1-(2-對-硝基苯基乙基)-3-(對-氨基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷。
實例8將18mmol對-硝基苯酚溶于15mlDMF中，加入22mmolNaH，d40℃攪拌此混合物30分鐘。然后將18mmol(1-(2-對硝基苯基乙基)-2-氯甲基哌啶〔通過用溶于二氯甲烷的亞硫酰氯/DMF將哌啶醇衍生物鹵化而制備〕溶于20mlDMF，加到苯酚鹽溶液，在90℃攪拌4小時。濃縮此液，在甲苯中提取殘余物，用2N氫氧化鈉溶液洗滌提取液并用2N鹽酸萃取。常規(guī)操作并用色譜層析(硅膠/甲基叔丁基醚)純化，可得到a)1-(2-對-硝基苯基乙基)-2-(對-硝基苯氧基甲基)哌啶;
b)1-(2-對-硝基苯基乙基)-3-(對-硝基苯氧基)六氫氮雜 。
實例9在20℃和3巴下，在400ml甲醇和40mlTHF中，用15g阮內鎳將85mmol1-(2-對-硝基苯基乙基)-2-(對-硝基苯氧基甲基)吡咯烷氫化7小時。濃縮此液并進行常規(guī)操作。可得到1-(2-對-氨基苯基乙基)-2-(對-氨基苯氧基甲基)吡咯烷。
類似地，通常用阮內鎳催化還原，可得到下列產物從1-(2-對-硝基苯基乙基)-3-(對-硝基苯氧基)哌啶，可得到1-(2-對-氨基苯基乙基)-3-(對-氨基苯氧基)哌啶;
從(-)-1-(2-對-硝基苯基乙基)-2-(對-硝基苯氧基甲基)吡咯烷，可得到(-)-1-(2-對-氨基苯基乙基)-2-(對-氨基苯氧基甲基)吡咯烷;
從(+)-1-(2-對-硝基苯基乙基)-3-(對-硝基苯氧基)哌啶，可得到(+)-1-(2-對-氨基苯基乙基)-3-(對-氨基苯氧基)哌啶;
從(+)-1-(2-對-硝基苯基乙基)-2-(對-硝基苯氧基甲基)吡咯烷，可得到(+)-1-(2-對-氨基苯基乙基)-2-(對-氨基苯氧基甲基)吡咯烷;
從(-)-1-(2-對-硝基苯基乙基)-3-(對-硝基苯氧基)哌啶，可得到(-)-1-(2-對-氨基苯基乙基)-3-(對-氨基苯氧基)哌啶;
從1-(2-對-硝基苯基乙基)-2-(對-硝基苯氧基甲基)哌啶，可得到1-(2-對-氨基苯基乙基)-2-(對-氨基苯氧基甲基)哌啶;
從1-(2-對-硝基苯基乙基)-3-(對-硝基苯氧基)六氫氮雜 ，可得到
1-(2-對-氨基苯基乙基)-3-(對-氨基苯氧基)六氫氮雜 ;
從1-(2-對-硝基苯基乙基)-3-(對-硝基苯氧基甲基)哌啶，可得到1-(2-對-氨基苯基乙基)-3-(對-氨基苯氧基甲基)哌啶;
從1-(2-對-硝基苯基乙基)-4-(對-硝基苯氧基)哌啶，可得到1-(2-對-氨基苯基乙基)-4-(對-氨基苯氧基)哌啶;
從(+)-1-(2-對-硝基苯基乙基)-3-(對-硝基苯氧基)吡咯烷，可得到(+)-1-(2-對-氨基苯基乙基)-3-(對-氨基苯氧基)吡咯烷。
實施例10在通氮和冰浴冷卻攪拌下，將13mmol 1-(2-對-氨基苯基乙基)-2-(對-氨基苯氧基甲基)吡咯烷溶于40ml無水吡啶中，在5-10℃下滴加39mmol甲磺酰氯并在此溫度下攪拌此混合物2小時。向溶液中加入乙酸乙酯。分離出所得沉淀并用乙酸乙酯/NaHCO3溶液提取。經常規(guī)操作和色譜層析(硅膠/二氯甲烷/甲醇(49∶1))純化，可得到1-(2-對-甲磺酰氨基苯基乙基)-2-(對-甲磺酰氨基苯氧基甲基)吡咯烷，m.p.61-63℃。
類似地，可通過將甲磺酰氯與1-(2-對-氨基苯基乙基)-3-(對-氨基苯氧基)哌啶反應，可得到1-(2-對-甲磺酰氨基苯基乙基)-3-(對-甲磺酰氨基苯氧基)哌啶，m.p.148-149℃;
與(-)-1-(2-對-氨基苯基乙基)-2-(對-氨基苯氧基甲基)吡咯烷反應，可得到(-)-1-(2-對-甲磺酰氨基苯基乙基)-2-(對-甲磺酰氨基苯氧基甲基)吡咯烷，〔α〕20D-73.9°;
與(+)-1-(2-對-氨基苯基乙基)-3-(對-氨基苯氧基)哌反應，可得到(+)-1-(2-對-甲磺酰氨基苯基乙基)-3-(對-甲磺酰氨基苯氧基)哌啶，m.p.168℃，〔α〕20D+31.8°;
與(+)-1-(2-對-氨基苯基乙基)-2-(對-氨基苯氧基甲基)吡咯烷反應，可得到(+)-1-(2-對-甲磺酰氨基苯基乙基)-2-(對-甲磺酰氨基苯氧基甲基)哌啶，〔α〕20D-72.0°;
與(-)-1-(2-對-氨基苯基乙基)-3-(對-氨基苯氧基)哌啶反應，可得到
(-)-1-(2-對-甲磺酰氨基苯基乙基)-3-(對-甲磺酰氨基苯氧基)哌啶，m.p.168℃，〔α〕20D-32.7°;
與1-(2-對-氨基苯基乙基)-2-(對-氨基苯氧基甲基)哌啶反應，可得到1-(2-對-甲磺酰氨基苯基乙基)-2-(對-甲磺酰氨基苯氧基甲基)哌啶;
與1-(2-對-氨基苯基乙基)-3-(對-氨基苯氧基)六氫氮雜 反應，可得到1-(2-對-甲磺酰氨基苯基乙基)-2-(對-甲磺酰氨基苯氧基)六氫氮雜 ;
與1-(2-對-氨基苯基乙基)-3-(對-氨基苯氧基甲基)哌啶反應，可得到1-(2-對-甲磺酰氨基苯基乙基)-3-(對-甲磺酰氨基苯氧基甲基)哌啶，m.p.199-200℃;
與1-(2-對-氨基苯基乙基)-4-(對-氨基苯氧基)哌啶反應，可得到1-(2-對-甲磺酰氨基苯基乙基)-3-(對-甲磺酰氨基苯氧基甲基)哌啶，m.p.182-183℃;
與(+)-1-(2-對-氨基苯基乙基)-3-(對-氨基苯氧基)吡咯烷反應，可得到
(+)-1-(2-對-甲磺酰氨基苯基乙基)-4-(對-甲磺酰氨基苯氧基)吡咯烷，m.p.199-200℃，〔α〕20D+7.3°(二噁烷)。
實施例11將10mmol1-(2-對-氨基苯基乙基)-3-(對-氨基苯氧基)吡咯烷溶于45ml無水吡啶和45ml乙酸酐并在室溫攪拌24小時。冰凍冷卻下向懸浮液加水，在室溫攪拌此混合物3小時，加入2N氫氧化鈉溶液直至變?yōu)槿樯?，進行常規(guī)操作。經從甲醇中重結晶，可得到1-(2-對-乙酰氨基苯基乙基)-3-(對-乙酰氨基苯氧基)吡咯烷，m.p.213-214℃。
下列實例涉及藥物制劑。
實例A注射瓶劑用2N鹽酸將3l含100g式Ⅰ活性物質和5g磷酸氫二鈉的雙蒸水溶液調至pH6.5，過濾滅菌，分裝入瓶中，冷凍干燥并無菌封口。每瓶含5mg活性物質。
實例B栓劑將含20mg式Ⅰ活性物質、100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具且放置冷卻。每支栓劑含20mg活性物質。
實例C溶液劑將1g式Ⅰ活性物質、9.38g NaH2PO4×2H2O、28.48g Na2HPO4×12H2P和0.1g氯芐烷胺溶于940ml雙蒸水制成溶液。將pH調至6.8，體積加至1l且用照射將溶液滅菌。該溶液劑可用于滴眼劑。
實例D膏劑在無菌條件下，將500mg式Ⅰ活性物質與99.5g凡士林混合而成。
實例E片劑將含1kg式Ⅰ活性物質、41g乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物按常規(guī)方法壓制成片，每片含10mg活性物質。
實例F包衣片劑按與實例E相似方法壓制成片，然后按常規(guī)方法，用由蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、黃蓍膠和著色劑制成的包衣包上。
實例G膠囊劑按常規(guī)方法將2kg式Ⅰ活性物質填入硬明膠膠囊中，每個膠囊含20mg活性物質。
實例E安瓿瓶劑將含1kg式Ⅰ活性物質的60l雙蒸水溶液分裝入安瓿瓶中，無菌下冷凍干燥并在無菌下封口。每支安瓿含10mg活性物質。
權利要求
1.式Ⅰ環(huán)胺衍生物及其生理適用鹽 其中，Ar和Ar′為相互獨立的未被取代或被NO2、NH2、Hal、CF3、A、NaSO2A或NHAc單或二取代的苯基，X和Y為相互獨立的O或單鍵，m為0或1，n為0，1或2，p為0，1，2或3，q為2或3，A為C1-6烷基Hal為F、Cl、Br或IAc為C1-8烷酰基，C8-10芳基烷?；駽7-11芳?；?。
2.權利要求1中的式Ⅰ化合物的對映體。
3.權利要求1的化合物選自(a)1-(2-對-甲磺酰氨基苯基乙基)-3-(對-甲磺酰氨基苯氧基)哌啶;(b)1-(2-對-甲磺酰氨基苯基乙基)-2-(對-甲磺酰氨基苯氧基甲基)吡咯烷;(c)1-(2-對硝基苯基乙基)-3-對-硝基苯氧基吡咯烷;(d)1-(2-對-乙酰氨基苯基乙基)-3-對-乙酰氨基苯氧基吡咯烷;(e)1-(2-對-甲磺氨基苯基乙基)-3-對-甲磺?；窖趸量┩?(f)1-(2-對-硝基苯基乙基)-2-(對-硝基苯氧基甲基)吡啶;(g)1-(2-對-硝基苯基乙基)-3-對-硝基苯氧基六氫氮雜 ;(h)1-(2-對-甲磺酰氨基苯基乙基)-2-(對-甲磺酰氨苯氧基甲基)哌啶;(i)1-(2-對-甲磺酰氨基苯基乙基)-3-對-甲磺酰氨基苯氧基六氫氮雜 ;(j)1-(2-對-甲磺酰氨基苯乙基)-4-對-甲磺酰氨基苯氧基哌啶;(k)1-(2-對-甲磺酰氨基苯基乙基)-3-(對-甲磺酰氨基苯氧基甲基)哌啶。
4.制備權利要求1所述式Ⅰ化合物的方法，其特征在于將式Ⅱ化合物 其中，Ar、Y、m、n和p為上述定義，與式Ⅲ化合物反應，Ar-X-(CH2)q-L Ⅲ其中，Ar、X和q如上述定義，L為OH、Cl、Br或反應性功能修飾的OH基，或如制備權利要求1所述的Y為氧的式Ⅰ化合物，將式Ⅳ化合物 其中，Ar、X、L、m、n、p和q如上述定義，與式Ⅴ化合物反應，Ar-Z Ⅴ其中，Ar如上述定義，Z為OH或反應性功能修飾的OH基，包括其類鹽性基團，或將式Va化合物Ar′-Z Ⅴa，其中Z和Ar′如上述定義，與式Ⅵ化合物反應， 其中，Ar、X、L、m、n、p和q如上述定義，式通過還原反應將具有式Ⅰ結構但其一個或多個CH2基被一個或多個還原性基團所取代的化合物轉化為式Ⅰ化合物，和/或將式Ⅰ化合物中的單個或兩個Ar和Ar′分別轉化為其他Ar和Ar′基團，和/或用酸處理將式Ⅰ堿性化合物轉變?yōu)槠渖磉m用酸加成鹽。
5.制備藥物制劑的方法，其特征在于將式Ⅰ化合物和/或其生理適用鹽與至少一種固態(tài)、液態(tài)或半液態(tài)賦形劑或輔料一起轉化為適宜劑量制劑。
6.含有至少一種式Ⅰ化合物和/或其生理適用鹽之一的藥物制劑。
7.用于藥物制備的權利要求1所述式Ⅰ化合物或其生理適用鹽的應用。
8.用于治療疾病的權利要求1所述的式Ⅰ化合物或其生理適用鹽的應用。
全文摘要
式Ⅰ環(huán)胺衍生物及其藥用鹽，式中各基團定義詳見說明書。該化合物具有抗心律失常作用。
文檔編號C07D207/08GK1107469SQ9411732
公開日1995年8月30日 申請日期1994年10月18日 優(yōu)先權日1993年10月20日
發(fā)明者M·鮑姆嘉斯, I·魯斯, K-O·民科 申請人:默克專利股份有限公司