專利名稱：具有抗精神病作用的化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有抗精神病作用且錐體外路系統(tǒng)副作用小的化合物以及含有此化合物及其藥理上可允許的鹽的至少一種為有效成分的抗精神病藥。
以往，作為抗精神病藥一直是使用著鹽酸氯丙嗪、氯哌啶醇，但是使用這些藥物時，要伴隨著錐體外路副作用(帕金森氏病等)等的中樞系統(tǒng)及其他副作用，這成為臨床上的很大問題。
近年來，作為解決上述問題的化合物提出了硫螺旋菌、SM-9018等以及后述的通式(1)中W是亞胺基衍生物的化合物(例如，EP464846號、特開平-235865號、US4968792號、US4956368號、WO9002552號、EP329168號、EP314098號、特開昭63-10786號、特開昭63-83067號、DE3247530號等)。
進而，還知道有后述通式(1)中W是-R，R為苯基衍生物的化合物(特申平3-63263號)、亞胺基或酰胺基的化合物(特申平2-4771號)?；蛘遅是具有酰胺基骨架的化合物(例如EP329168號、US4933453號、EP316723號等)、作為W的芳環(huán)或雜芳環(huán)是不通過雜原子連接的化合物(例如，EP409435號、EP378255號、EP378255號、EP353821號、US4831031號、EP281309號等)。
上述的化合物雖然可以減輕成為問題的副作用，但是顯示抗精神病作用的用量和顯示誘發(fā)僵住癥作用等的錐體外路系統(tǒng)副作用的用量比比較小，因而希望有一種有效性和副作用能充分分開的藥物。
本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)了某種化合物具有強的抗精神病作用而且錐體外路系統(tǒng)的副作用小，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的目的在于提供具有抗精神病作用而且錐體外路系統(tǒng)副作用小的化合物。
另外，本發(fā)明的目的在于提供含有上述衍生物而得到的治療精神病的藥物。
本發(fā)明的化合物是用下述通式(1)表示的化合物及藥理上可允許的鹽。
[上式中，n表示2～4的整數(shù)基W表示下述式(ⅰ)～(ⅹⅰ)表示的基中的任何1個。


(上述基中，m表示0～2的整數(shù)，帶有虛點的點線表示單鍵或雙鍵、A表示CH2、CH、N或NH、B表示CH2、CH、N、NH或S，但是A及B不能同時表示N或NH、X表示CH、N、S或鍵、Y表示CH或N、E表示以下的基 R1表示氫原子、鹵原子、可用鹵原子取代的低級烷基、可取代的苯基、羥基、硝基、低級烷氧基、氨基或氰基、R2及R3可以為相同的基或不同的基，表示氫原子、鹵原子、可用鹵原子取代的低級烷基、低級烷氧基或氨基、氰基，但X表示鍵時R2不存在，或R2及R3一起表示-(CH2)P-(其中，P是3～5的整數(shù))、可以取代的飽和環(huán)或雜飽和環(huán))]用上述通式(1)表示的化合物具有強的抗精神病作用而且錐體外路系統(tǒng)副作用小。因此，按照本發(fā)明可以提供對人體安全的抗精神病藥物。
通式(1)的化合物在本說明書中，所稱的作為基或基的一部分的“低級烷基”或“低級烷氧基用語是指基的直鏈或支鏈的碳原子數(shù)為1～6，優(yōu)選的是1～4的烷基或烷氧基。另外所稱鹵原子是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
通式(1)中的W代表用前述(ⅰ)～(ⅹⅰ)表示的基。這些基中R1、R2及R3表示可用鹵原子取代的低級烷基的優(yōu)選例子，可舉出三氟甲基、單氟甲基等，作為可以取代的苯基的取代基，其優(yōu)選的例子有低級烷氧基、硝基、氰基、酰氨基等。另外，用式(ⅱ)、(ⅴ)、(ⅵ)及(ⅷ)表示的基中的R2及R3可一起形成-(CH2)P-(其中P表示3～5的整數(shù))。即，R2及R3一起形成飽和環(huán)，特別在(ⅱ)式中，X或Y是N或者S原子時，形成5～7元的雜飽和環(huán)。
本發(fā)明化合物的優(yōu)選例子可以舉出如下式(ⅰ)中-A……B-是亞乙烯基、-CH＝N-或-CH2CH2-、式(ⅱ)中基-X(-R2)＝Y(-R3)-(CH2)m-是-(CH2)-(即X(-R2)＝Y(-R3)＝CH2、而且m＝2)，此外，X和Y分別表示CH及CH或N，R2和R3一起形成-(VH2)4-，而且m是1或2、式(ⅲ)中R1是氫原子或甲基、帶有虛線的六元環(huán)是飽和六元環(huán)、式(ⅳ)中R1是氯原子的、式(ⅴ)中R1是氫原子、R2和R3一起形成-(CH2)4-或者R1、R2及R3都是氫原子、式(ⅵ)中R1是氫原子或苯基、R2及R3是氫原子、R2和R3連接的碳間的鍵是單鍵、式(ⅶ)中Z表示基(a)～(c)中的任何一個、m是0或2、R1是氫原子、氯原子或氟原子、式(ⅷ)中，R2和R3一起形成-(CH2)4-、式(ⅸ)中，R1是氫原子或氟原子、式(X)中，R1是氫原子或氟原子、及式(ⅹⅰ)中，R1是氫原子或氟原子、R2是氫原子或甲基。
另外，本發(fā)明化合物的特別優(yōu)選化合物群是上述通式(1)中W為用下述式(11)表示的基的化合物。
(上式中、m表示0～2的整數(shù)、Z是與上式(ⅶ)中的定義相同、D表示鄰位亞苯基或下述的基 E表示鍵、亞乙烯基、鄰位亞苯基或下述的基
R1、R2、R3、X及Y表示與上述定義相同、但是，在D表示基(g)，而且E表示基(1)時，R1及R3一起表示-(CH)q-(其中q表示3～5的整數(shù))，可以形成可以取代的飽和環(huán)。)進而本發(fā)明優(yōu)選化合物群的具體例子可以舉出如下1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-2(1H)-喹啉酮、9-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-咔唑、1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-2-哌啶酮、1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-螺旋[環(huán)戊烷-1，3′-吲哚-2-酮]、1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丙基]-2(1H)-喹啉酮、5-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜 、5-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-5，6，11，12-四氫-二苯并[b，f]吖辛因-6-酮、1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3-氯-吲唑、5-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-6-(5H)-菲啶酮、6-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-菲啶、2-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-1-苯基-3-吡唑烷酮、9-[3-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丙基]-咔唑、1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-全氫化苯并咪唑-2-酮、1-[3-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丙基]-全氫化苯并咪唑-2-酮、1-[2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-己基]-全氫化苯并咪唑-2-酮、1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3-甲基-全氫化苯并咪唑-2-酮、1-[3-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丙基]-3-甲基-全氫化苯并咪唑-2-酮、1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-全氫化苯并咪唑-2-酮、3-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-4，4a，5，6，7，8-六氫肉啉、1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-1H-喹惡啉-2-酮、2-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-喹惡啉、1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-全氫化吡啶并[1，2-a]-嘧啶-2-酮、1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-全氫化喹啉-2-酮、1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮、4-[1-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-2-甲基喹唑啉、9-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3-氯咔唑、9-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3，6-二氯咔唑、9-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-2-氯咔唑、9-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-4-氯咔唑、9-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3-氟咔唑、9-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-2-氟咔唑等。
本發(fā)明的化合物包括了其的鹽，作為這些鹽可以舉出醫(yī)學上可允許的非毒性鹽。例如鹽酸鹽類的氫鹵酸鹽、硫酸鹽類的無機酸鹽、草酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸類的有機酸鹽、甘氨酸類的氨基酸鹽等。優(yōu)選的是鹽酸鹽。
通式(1)化合物的制造本發(fā)明的化合物可用以下所述的方法制造(A法和B法)。
按照本發(fā)明第1種方法(A法)，通式(1)的化合物用下述通式(111)表示的化合物Hal-(CH2)n-W (111((上式中，W及n與上述通式(1)定義的相同、Hal表示鹵原子)與用下述通式(Ⅳ)表示的化合物 (Ⅳ)在不影響反應的溶劑中(例如無水乙腈、二甲基甲酰胺或四氫呋喃)中，在酸清除劑及根據(jù)情況有少量的碘化鉀或碘化鈉的存在下，在20～110℃，優(yōu)選的是20～80℃的反應溫度下，通過反應1～24小時，通常2～4小時后而得到的。
另外，作為用于上述反應的酸清除劑可以舉出碳酸鉀、碳酸氫鈉等的堿金屬碳酸鹽、或三乙胺等的有機胺等。
上述通式(111)的化合物可以按以下反應式制造。
HW+Hal-(CH2)n-Hal-＞Hal-(CH2)n-W (111)(上式中，W、Hal及n與上述通式(1)中定義的相同)上述反應是在不影響反應的溶劑(例如，二甲基甲酰胺、四氫呋喃)中，在堿及少量的碘化鉀或碘鈉的存在下，在0～70℃，優(yōu)選的是10～40℃的反應溫度下，通過2～24小時、通常5～8小時的反應來完成的。
用于上述反應的堿可舉出，如氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫化鈉、或三乙胺等有機堿等。
再者，可用氟、氯、溴類鹵原子，或者可用氟類鹵素原子取代的低級烷基或者用低級烷氧基取代的咔唑，是用容易得到的取代苯肼，按照J.Chem.Soc.1937，1125、1953，3845中記載的方法合成的。
此外，按照本發(fā)明的第二種方法(B法)，通式(1)的化合物，可通過用下述通式(Ⅴ) (Ⅴ)(上式中，W、n與上述通式(1)定義的相同)表示的化合物和用下述式(Ⅵ) (Ⅵ)(上式中，Hal與上述通式(1)中定義的相同)表示的化合物在不影響反應的溶劑(例如，二氯甲烷或二甲基甲酰胺)的存在下或無溶劑存在下，在酸清除劑的存在下，在20～150℃、優(yōu)選的是80～120℃的反應溫度下，通過進行2～24小時，通常5～8小時的及應而得到的。作為酸清除劑可以使用與A法相同的物質。
此外，上述用通式(Ⅴ)表示的化合物可通過用前述通式(111)表示的化合物與哌嗪，在與A法同樣的反應條件下進行反應而得到。
化合物的用途/藥物組合物根據(jù)本發(fā)明，通式(1)表示的化合物及藥理上可允許的鹽具有抗甲苯丙胺作用。因此，本發(fā)明的化合物及藥理上可允許的鹽可以作為抗精神病藥使用。
以本發(fā)明的化可物為有效成分的藥物組合物可次經(jīng)口及非經(jīng)口(例如、靜脈注射、肌肉注射、皮下給藥、直腸給藥、經(jīng)皮膚給藥)中的任何一種給藥方式向人及人以外的動物給藥。因而，以本發(fā)明化合物為有效成分的藥物組合物，根據(jù)給藥方式可以作成相應的劑型。
具體的說，作為口服劑可舉出片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、漿液劑等，非口服劑可舉出靜脈、肌肉等的注射劑、直腸給藥劑、油脂性栓劑、水性栓劑等。
這些各種制劑可使用通常使用的賦形劑、崩解劑、粘結劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑等按照常規(guī)方法制造。
作為賦形劑可舉出，如乳糖、葡萄糖、玉米淀粉、山梨糖醇、結晶纖維素等，作為崩解劑可舉出，如淀粉、藻朊酸鈣、明膠粉末、碳酸鈣、檸檬酸鈣、糊精等，作為粘結劑可舉出，如二甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯基醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、明膠、羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等，作為潤滑劑可舉出，如滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬化植物油等。
本發(fā)明化合物在藥物組合物中的含量可根據(jù)劑型而不同，但通常在全部組合物中含有0.5～50%重量，優(yōu)選的是1～20%重量左右。
給藥量要考慮患者的年齡、體重、性別、疾病的差異、病情程度等后，根據(jù)不同情況作出適量的決定，但對普通成年人每日是1～1000mg，優(yōu)選的是5～500mg，可將其1日一次或1日分成數(shù)次給藥。
以下用實施例更詳細地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實施例的限制。
實施例11-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-2(1H)-喹啉酮(a)1-(4-溴丁基)-2-(1H)-喹啉酮將2-羥基喹啉酮(0.29g2.0mmol溶解在4ml二甲基甲酰胺中，加入60%氫化鈉(80mg，2.0mmol)，60℃下攪拌30分鐘。冷卻到室溫后，向其中加入1，4-二溴丁烷(2.16g，10mmol)，在60℃攪拌4小時。向反應液中加入氯仿后，過濾不溶物，水洗濾液后，濃縮。用硅膠柱色譜精制得到的殘渣，得到油狀的標題化合物0.36g(64%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.06-1.90(4H，m，CH2CH2CH2Br)，3.50(2H，t，J＝6.3Hz，CH2Br)，4.34(2H，t，J＝7.4Hz，OCH2)，6.69(1H，d，J＝9.2Hz，H·-4)，7.68-7.21(5H，m，Ar);MW280.18(C13H14NOBr); 質譜 EIMS，m/z281(M+1)+，279(M-1)+。
(b)1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-2(1H)-喹啉酮將3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑(0.44g，2.0mmol)、1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮(0.56g、2.0mmol)及碳酸鉀(0.33g、2.4mmol)懸浮在4ml二甲基甲酰胺中，在室溫下攪拌12小時。過濾不溶物，減壓下濃縮蒸出溶劑。將殘渣溶解在氯仿中，水洗后濃縮。用硅膠柱色譜精制殘渣，可以得的油狀的標題化合物0.68g(80%)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.88-1.70(4H，m，CH2CH2CH2Br)，2.53(2H，t，J＝7.2Hz，NCH2)，2.70(4H，t，J＝4.9Hz， 哌嗪 CH2)，3.58(4H，t，J＝4.9Hz， 哌嗪 CH2)，4.36(2H，t，J＝7.8Hz，OCH2)，6.70(1H，d，J＝9.4Hz，Ar)，7.81(1H，d，J＝8.0Hz，Ar)，7.92-7.20(8H，m，Ar);MW418.61(C24H26N4OS); 質譜 EIMS，m/z418(M)+.
將此油狀物質(0.68g，1.6mmol)溶解在16ml的二噁烷中，加入4N的二噁烷-鹽酸(4ml、16mmol)，過濾析出的沉淀，可得到白色粉末狀的目的產(chǎn)物鹽酸鹽塩酸塩; 質譜′ EIMSm/z418(M-HCl)+;mp223-225℃。
實施例29-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-咔唑(a)9-(4-溴丁基)-咔唑除了使用咔唑代替2-羥基喹啉酮以外，其它用與實施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.94(m，2H，CH2)，2.08(m，2H，CH2)，3.36(2H，t，J＝6.4Hz，CH2Br)，4.35(2H，t，J＝6.9Hz，NCH2)，7.25(2H，m，Ar)，7.40(2H，m，Ar)，7.47(2H，m，Ar)，8.10(2H，dd，J＝7.8，0.6Hz，Ar);MW302.33(C16H16NBr); 質譜ク EIMS，m/z301(M-1)+，303(M+1)+;mp102-104℃。
(b)9-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-咔唑除了使用上述(a)的化合物代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用與實施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.64(m，2H，CH2)，1.96(m，2H，CH2)，2.43(2H，t，J＝7.2Hz，CH2)，2.60(4H，t，J＝4.7Hz， 哌嗪CH2)，3.53(4H，t，J＝4.7Hz， 哌嗪 CH2)，4.36(2H，t，J＝7.2Hz，CH2N)，7.22(2H，m，Ar)，7.33(1H，t，J＝7.4Hz，Ar)，7.45(6H，m，Ar)，7.86(1H，d，J＝8.0Hz，Ar)，7.88(1H，d，J＝8.3Hz，Ar)，8.10(2H，d，J＝7.8Hz，Ar);MW440.66(C27H28N4S); 質譜 EIMS，m/z440(M)+.
鹽酸鹽 質譜 EIMS，m/z440(M-HCl)+;mp103-105℃。
實施例31-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-哌啶酮(a)1-(4-溴丁基)-2-哌啶酮將2-哌啶酮(1.98g、20.0mmol)溶解在40ml二甲基甲酰胺中，加入60%氫化鈉(840mg，21.0mmol)，在80℃下攪拌1小時。冷卻到室溫后，向其中加入1，4-二溴丁烷(21.6g，100mmol)，在室溫下攪拌12小時。向反應液中加入氯仿后，過濾不溶物，減壓下濃縮蒸發(fā)。殘渣溶解在氯仿中，并水洗后進行濃縮。用硅膠柱色譜精制殘渣，得到油狀的標題化合物1.30g(28%)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.88-1.68(8H，m)，2.37(2H，t，J＝6.2Hz; 哌啶酮 COCH2)，3.28(2H，t，J＝5.7Hz， 哌啶酮 N-CH2)，3.40(2H，t，J＝7.3Hz，CH2Br)，3.45(2H，t，J＝6.5Hz，NCH2);MW234.16(C9H16NOBr); 質譜 EIMS，m/z233(M-1)+，235(M+1)+。
(b)1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-2-哌啶酮除了用上述(a)的化合物代替1-(4-溴丁基)-2-(1H)-喹啉酮以外，其他用與實施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.51(4H，m，-CH2-X2)，1.72(4H，m，-CH2-X2)，2.30(2H，t，J＝4.9Hz，NCH2)，2.38(2H，t，J＝7.2Hz，COCH2)，2.60(4H，t，J＝4.9Hz， 哌嗪 CH2)，3.20(2H，t，J＝6.2Hz，NCH2)3.32(2H，t，J＝7.1Hz，NCH2)，3.49(4H，t，J＝5.0Hz， 哌嗪 CH2)，7.28(1H，t，J＝7.6HzAr)，7.39(1H，t，J＝7.1Hz，Ar)，7.73(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)7.83(1H，d，J＝8.2Hz，Ar);MW372.59(C20H28N4OS); 質譜 EIMS，m/z372(M)+鹽酸鹽; 質譜 EIMS，m/z372(M-HCl)+;mp156-158℃。
實施例41-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-螺旋[環(huán)戊烷-1，3′-吲哚-2-酮](a)1-(4-溴丁基)-螺旋[環(huán)戊烷-1，3′-吲哚-2-酮]除了用螺旋[環(huán)戊烷-1，3′-吲哚-2-酮]代替2-羥基喹啉之外，其他用與實施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.18-1.84(12H，m，CH2)，3.46(2H，t，J＝6.3Hz，CH2Br)，3.75(2H，t，J＝6.8Hz，NCH2)，6.85(1H，d，J＝7.8Hz，Ar)，7.04(1H，t，J＝7.4Hz，Ar)，7.22(2H，m，Ar);MW322.27(C16H20NOBr); 質譜 EIMS，m/z321(M-1)+，323(M+1)+。
(b)1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-螺旋[環(huán)戊烷-1，3′-吲哚-2-酮]除了使用上述(a)的化合物代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮外，其他用與實施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.50(2H，m，CH2)，1.68(2H，m，CH2)，1.75(2H，m，CH2)，1.90(2H，m，CH2)，2.05(2H，m，CH2)，2.40(2H，t，J＝7.4Hz， 哌嗪 N-CH2)，2.58(4H，t，J＝4.7Hz， 哌嗪 CH2)，3.47(4H，t，J＝4.7Hz， 哌嗪 CH2)，3.68(2H，t，J＝7.2Hz，NCH2)，6.79(1H，d，J＝7.4Hz，Ar)，6.95(1H，t，J＝7.6Hz，Ar)，7.14(2H，m，Ar)，7.39(1H，t，J＝7.6Hz，Ar)，7.28(1H，t，J＝7.6Hz，Ar)，7.73(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，7.82(1H，d，J＝8.0Hz，Ar);MW460.70(C27H32N4OS); 質譜 EIMS，m/z460(M)+.
鹽酸鹽; 質譜 EIMS，m/z460(M-HCl)+;mp194-196℃。
實施例51-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丙基]-2(1H)-喹啉酮(a)1-(3-溴丙基)-2(1H)-喹啉酮除了用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丙烷以外，其它用與實施例1同樣方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.33(2H，m，CH2)，3.57(2H，t，J＝6.4Hz，CH2Br)，4.46(2H，t，J＝7.6Hz，OCH2)，6.70(1H，d，J＝9.5Hz， 喹啉 H-3)，7.24(1H，m，Ar)，7.48(1H，m，Ar)，7.59(2H，m，Ar)，7.78(1H，d，J＝9.5Hz， 喹啉 H-8);MW266.15(C12H12NOBr); 質譜 EIMS，m/z265(M-1)+，267(M+1)+;mp144-146℃。
(b)1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丙基]-2(1H)-喹啉酮除了使用上述(a)的化合物代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用與實施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.92(2H，m，CH2)，2.52(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)，2.64(4H，t，J＝4.9Hz， 哌嗪 CH2)，3.51(4H，t，J＝4.9Hz， 哌嗪 CH2)，4.34(2H，t，J＝7.4Hz，CH2O)，6.63(1H，d，J＝9.5Hz，Ar)，7.14(1H，m，Ar)，7.29(1H，t，J＝8.2Hz，Ar)，7.39(1H，t，J＝8.2Hz，Ar)，7.49(3H，m，Ar)，7.61(1H，d，J＝9.5Hz，Ar)，7.74(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，7.84(1H，d，J＝8.2Hz，Ar);MW404.58(C23H24N4OS); 質譜 EIMS，m/z404(M)+.
鹽酸鹽; 質譜 EIMS，m/z404(M-HCl)+;mp220-223℃。
實施例65-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜 (a)5-(4-溴丁基)-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜 除了使用10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜 代替2-羥基喹啉以外，其他用與實施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.73(2H，m，CH2)，1.89(2H，m，CH2)，3.16(4H，s，-C6H4-CH2x2)，3.33(2H，t，J＝6.7Hz，BrCH2)，3.77(2H，t，J＝6.7Hz，NCH2)，6.92(2H，m，Ar)，7.10(6H，m，Ar);MW330.29(C18H20NBr); 質譜 EIMS，m/z331(M+1)+，329(M-1)+。
(b)5-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜 除了用上述(a)的化合物代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用與實施例1相同方法合成1H-NMR(CDCl3)δ1.60(4H，m，-CH2-x2)，2.38(2H，t，J＝7.19Hz，NCH2)，2.58(4H，s，-C6H4CH2CH2)，3.51(4H，t，J＝4.6Hz， 哌嗪 CH2)3.78(2H，t，J＝6.4Hz，NCH2)，6.91(2H，t，J＝6.8HzAr)，7.10(6H，m，Ar)，7.33(1H，t，J＝7.7Hz，Ar)7.55(1H，t，J＝8.1Hz，Ar)，7.80(1H，d，J＝8.0Hz，Ar)7.88(1H，d，J＝7.8Hz，Ar);MW468.72(C29H32N4S); 質譜 EIMS，m/z468(M)+.
鹽酸鹽; 質譜 EIMSm/z468(M-HCl)+;mp205-207℃。
實施例75-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-5，6，11，12-四氫二苯并[b，f]吖辛因-6-酮(a)5-(4-溴丁基)-5，6-11，12-四氫苯并[b，f]吖辛因-6-酮除了使用5，6，11，12-四氫二苯并[b，f]吖辛因-6-酮代替2-羥基喹啉之外，其他用與實施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.83(4H，m，CH2)，2.90(2H，m，-C6H4CH2-)，3.44(2H，m，-C6H4CH2)，3.63(2H，m，CH2Br)，4.16(2H，m，NCH2)，6.89(1H，m，Ar)，7.05(6H，m，Ar)，7.17(1H，m，Ar);MW358.13(C19H20NOBr); 質譜 EIMSm/z359(M+1)+，357(M-1)+。
(b)5-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-5，6-11，12-四氫二苯并[b，f]吖辛因-6-酮除了用上述(a)的化合物代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，用與實施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.60(2H，m，CH2)，2.47(2H，t，NCH2)，2.66(4H，t， 哌嗪 CH2)，2.90(2H，m，-C6H4-CH2)，3.30(1H，m，-C6H4-CH2)，3.42(1H，m，-C6H4-CH2)，3.55(4H，t， 哌嗪 CH2)3.60(1H，m，NCH2)，4.20(1H，m，NCH2)，6.90(1H，m，Ar)，7.17(1H，m，Ar)，7.35(1H，t，J＝7.6Hz，Ar)7.46(1H，t，J＝8.0Hz，Ar)，7.80(1H，d，J＝8.0Hz，Ar)7.90(1H，d，J＝8.0Hz，Ar);MW496.73(C30H32N4OS); 質譜 EIMS，m/z496(M)+.
鹽酸鹽; 質譜 EIMS，m/z496(M-HCl)+;mp122-124℃。
實施例81-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3-氯-吲唑(a)1-(4-溴丁基)-3-氯-吲唑除了用3-氯吲唑代替2-羥基喹啉以外，其他用與實施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.86(2H，m，CH2)，2.08(2H，m，CH2)，3.38(2H，t，J＝6.6Hz，CH2Br)，4.36(2H，t，J＝6.8Hz，NCH2)，7.20(1H，m，Ar)，7.43(2H，m，Ar)，7.66(1H，m，Ar);MW287.60(C11H12N2ClBr); 質譜 EIMSm/z288(M+1)+，286(M-1)+;mp260℃。
(b)1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3-氯-吲唑除了用上述的(a)化合物代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用與實施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.56(2H，m，CH2)，2.00(2H，m，CH2)，2.44(2H，t，J＝7.4Hz， 哌嗪 -NCH2)，2.62(4H，t，J＝4.9Hz， 哌嗪 CH2)，3.53(4H，t，J＝4.9Hz， 哌嗪 CH2)，4.37(2H，t，J＝7.0Hz，-NCH2)，7.19(1H，t，J＝8.0Hz，Ar)，7.40(4H，m，Ar)，7.67(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)7.79(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，7.88(1H，d，J＝8.2Hz，Ar);MW426.03(C22H24N5SCl); 質譜 EIMS，m/z426(M)+.鹽酸鹽; 質譜 EIMS，m/z425(M-1-HCl)+;mp217-219℃。
實施例95-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-6(5H)-菲啶酮(a)5-(4-溴丁基)-6(5H)-菲啶酮除了用6-羥基菲啶代替2-羥基喹啉以外，其他用與實施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ2.10(4H，m，CH2CH2)，3.51(2H，t，J＝6.5Hz，CH2Br)，4.63(2H，t，J＝6.1Hz，NCH2)，7.43(1H，t，J＝7.6Hz，Ar)，7.58(2H，m，Ar)，7.75(1H，t，J＝7.6Hz，Ar)，7.82(1H，t，J＝8.6Hz，Ar)，8.30(1H，d，J＝7.8Hz，Ar)，8.37(1H，d，J＝7.8Hz，Ar)，8.45(1H，d，J＝8.2Hz，Ar);MW330.24(C17H16NOBr); 質譜 EIMSm/z329(M-1)+，331(M+1)+;mp65-67℃。
(b)5-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-6(5H)-菲啶酮除了用上述(a)的化合物代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用與實施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.80(2H，m，CH2)，1.90(2H，m，CH2)，2.55(2H，t，J＝7.2Hz， 哌嗪 N-CH2)，2.72(4H，t，J＝4.7Hz， 哌嗪 CH2)，3.59(4H，t，J＝4.9Hz， 哌嗪 CH2)，4.46(2H，t，J＝7.8Hz，NCH2)，7.35(2H，m，Ar)，7.46(1H，t，J＝7.8Hz，Ar)，7.55(2H，m，Ar)7.59(1H，t，J＝8.0Hz，Ar)，7.76(1H，dt，J＝7.4，1.6Hz，Ar)7.81(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，7.91(1H，t，J＝8.2Hz，Ar)，8.30(1H，t，J＝8.4Hz，Ar)8.56(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz，Ar);MW468.67(C28H28N4OS); 質譜 EIMS，m/z468(M)+.
鹽酸鹽; 質譜 EIMS，m/z468(M-HCl)+;mp163-165℃。
實施例106-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁酰氧基]-菲啶(a)6-(4-溴丁酰氧基)-菲啶與實施例9(a)的化合物同時得到，用硅膠柱色譜分離精制。
1H-NMR(CDCl3)δ2.03(4H，m，CH2CH2)，3.51(2H，t，J＝6.5Hz，CH2Br)，4.45(2H，t，J＝7.2Hz，OCH2)，7.33(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz，Ar)，7.43(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)7.58(2H，m，Ar)，7.77(1H，m，Ar)，8.30(2H，m，Ar)8.53(1H，dd，J＝7.8，0.8Hz，Ar);MW330.24(C17H16NOBr); 質譜 EIMSm/z329(M-1)+，331(M+1)+;mp54-56℃。
(b)6-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-菲啶除了用上述的(a)化合物代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用與實施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.87(2H，m，CH2)，2.03(2H，m，CH2)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz， 哌嗪 N-CH2)，2.73(4H，t，J＝4.7Hz， 哌嗪 CH2)，3.59(4H，t，J＝4.7Hz， 哌嗪 CH2)，4.69(2H，t，J＝6.4Hz，OCH2)，7.35(1H，t，J＝7.0Hz，Ar)，7.46(2H，m，Ar)，7.61(2H，m，Ar)7.80(2H，m，Ar)，7.87(2H，m，Ar)8.38(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，8.42(1H，t，J＝8.2Hz，Ar)，8.51(1H，d，J＝8.2Hz，Ar);MW468.67(C28H28N4OS); 質譜 EIMS，m/z468(M)+.
鹽酸鹽; 質譜 EIMS，m/z468(M-HCl)+;mp233-235℃。
實施例112-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-1-苯基-3-吡唑烷酮(a)2-(4-溴丁基)-1-苯基-3-吡唑烷酮除了用1-苯基-3-吡唑烷酮代替2-羥基喹啉外，其他用與實施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.78(2H，m，CH2)，1.88(2H，m，CH2)，2.52(2H，t，J＝7.5Hz，CH2CO)，3.43(2H，t，J＝6.5Hz，CH2Br)，3.46(2H，t，J＝6.7Hz，CH2)，3.80(2H，t，J＝7.6Hz，CH2)，6.96(2H，m，Ar)，7.11(1H，m，Ar)，7.33(2H，m，Ar);MW297.22(C13H17N2OBr); 質譜 EIMSm/z298(M+1)+，296(M-1)+;mp187-189℃。
(b)2-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-1-苯基-3-吡唑烷酮除了用上述(a)的化合物代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用與實施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.66(2H，m，CH2)，1.78(2H，m，CH2)，2.52(2H，t，J＝7.4Hz，CH2CO)，2.65(4H，t，J＝5.0Hz， 哌嗪 CH2)，3.47(2H，t，J＝7.1Hz，CH2N-N(CO))，3.54(4H，t，J＝5.0Hz， 哌嗪 CH2)，3.80(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)，6.97(2H，m，Ar)，7.10(1H，t，J＝7.4Hz，Ar)，7.34(1H，m，Ar)，7.46(1H，m，Ar)，7.80(1H，d，J＝8.0Hz，Ar)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz，Ar);MW435.65(C24H29N5OS); 質譜 EIMS，m/z435(M)+.
鹽酸鹽; 質譜 EIMS，m/z435(M-HCl)+;mp 111-113℃。
實施例129-[3-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丙基]-咔唑除了用9-(3-溴丙基)咔唑代替9-(4-溴丁基)咔唑以外，其他用與實施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.09(2H，tt，J＝6.7Hz，6.7Hz，CH2)、2.37(2H，t，J＝6.7Hz， 哌嗪 N-CH2)、2.61(4H，t，J＝5.0Hz， 哌嗪 )、3.58(4H，t，J＝5.0Hz， 哌嗪)、4.44(2H，t，J＝6.7Hz，N-CH2)、7.23(2H，m，Ar)、7.34(1H，m，Ar)、7.43-7.52(5H，m，Ar)、7.80(1H，d，J＝8.3Hz，Ar)、7.88(1H，d，J＝8.1Hz，Ar)、8.10(2H，d，J＝7.8Hz，Ar);MW426.63(C26H28N4S); 質譜 EIMS，m/z426(M)+。
鹽酸鹽 質譜 EIMS，m/z426(M-HCl)+;mp204-206℃。
1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-全氫化苯并咪唑-2-酮(a)3-苯甲酰-1-(4-溴丁基)全氫化苯并咪唑-2-酮將3-苯甲酰全氫化苯并咪唑-2-酮(2.7g，10.0mmol)溶解在50ml二甲基甲酰胺中，加入60%氫化鈉(400mg，10.0mmol)，在60℃下攪拌30分鐘。冷卻到室溫后，向其中加入1，4-二溴丁烷(10.8g，50.0mmol)，在60℃下攪拌4小時。向反應液中加入氯仿后，過濾不溶物，水洗濾液后濃縮。用硅膠柱色譜精制得到的殘渣，得到油狀的標題化合物1.5g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.40-1.90(11H，m)、2.27(1H，m)、3.10(1H，m，NCH2)、3.44(3H，m，BrCH2，NCH2)、4.40(1H，m，NCH)、7.40(2H，m，Ar)、7.48(1H，m，Ar)、7.55(1H，m，Ar);MW379.33(C18H23N2O2Br); 質譜 EIMS，m/z378(M-1)+，380(M+1)+。
(b)3-苯甲酰-1-[4-[4-(1，2-苯甲酰噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]全氫化苯并咪唑-2-酮將3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑(0.44g，2.0mmol)、3-苯甲酰-1-(4-溴丁基)全氫化苯并咪唑-2-酮(0.76g，2.0mmol)及碳酸鉀(0.33g，2.4mmol)懸浮在4ml二甲基甲酰胺中，60℃下攪拌2小時。過濾出不溶物，在減壓下蒸出溶劑。將殘渣溶解在氯仿中，水洗后濃縮。用硅膠柱色譜精制殘渣，得到油狀的標題化合物1.0g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.30-1.70(8H，m)、1.80(2H，m)、1.90(2H，m)、2.25(2H，m)、2.44(2H，t，J＝6.9Hz， 哌嗪 N-CH2)、2.65(4H，t，J＝5.1Hz， 哌嗪 )、3.08(1H，m，NCH)、3.45(1H，m，NCH)、3.55(4H，t，J＝5.1Hz， 哌嗪)、3.76(1H，m，NCH2)、4.40(1H，m，NCH2)、7.33-7.41(3H，m，Ar)、7.44-7.50(2H，m，Ar)、7.55-7.58(2H，m，Ar)、7.81(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)、7.90(1H，m，J＝8.2Hz，Ar);MW517.76(C29H35N5O2S); 質譜 EIMS，m/z517(M)+。
(c)1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]全氫化苯并咪唑-2-酮將由上述(b)得到的化合物1.0g(1.9mmol)溶解在由3ml二噁烷、3ml濃氨水組成的混合溶液中，在封閉管中，20℃下加熱24小時。減壓濃縮反應液后，用硅膠柱色譜精制殘渣，得到標題化合物0.56g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.30-1.75(12H，m)、2.45(2H，t，J＝6.9Hz， 哌嗪 NCH2)、3.00(1H，m，NHCH)、3.44(1H，m，NCH)、3.57(6H，m， 哌嗪 ，NCH2)、4.26(1H，br s，NH)、7.35(1H，t，J＝7.6Hz，Ar)、7.49(1H，m，Ar)、7.81(1H，m，Ar)、7.90(1H，m，Ar);MW413.65(C22H31N5OS); 質譜 EIMS，m/z413(M)+。
將此油狀物質溶解在二噁烷中，加入4N二噁烷-鹽酸，濾取析出的沉淀，得到白色粉末狀目的產(chǎn)物鹽酸鹽。
鹽酸鹽 質譜 EIMS，m/z413(M-HCl)+;mp111-113℃。
實施例141-[3-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-(3-哌嗪基]-丙基]-全氫化苯并咪唑-2-酮除了用3-苯甲酰-1- -溴丙基)全氫化苯并咪唑-2-酮代替3-苯甲酰-1-(4-溴丁基)全氫化苯并咪唑-2-酮以外，其他用與實施例13相同方法進行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.30-1.40(2H，m)、1.48(1H，m)、1.50-1.62(2H，m)、1.66-1.72(5H，m)、2.52(2H，m， 哌嗪 NCH2)、2.73(4H，br s， 哌嗪 )、3.04(1H，m，NCH2)、3.46(1H，m，NCH2)、3.55-3.62(6H，m， 哌嗪 ，NCH，NHCH)、4.47(1H，br s，NH)、7.35(1H，t，J＝8.3Hz，Ar)、7.47(1H，t，J＝8.0Hz，Ar)、7.81(1H，d，J＝8.0Hz，Ar)、7.90(1H，d，J＝8.3Hz，Ar);MW399.62(C21H29N5OS); 質譜 EIMS，m/z399(M)+。
鹽酸鹽 質譜 EIMS，m/z399(M-HCl)+;mp232-235℃。
實施例151-[2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基]-全氫化苯并咪唑-2-酮除了用3-苯甲酰-1-(2-溴乙基)全氫化苯并咪唑-2-酮代替3-苯甲酰-1-(4-溴丁基)全氫化苯并咪唑-2-酮以外，其他用與實施例13相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.30-1.40(2H，m)、1.45-1.65(3H，m)、1.65-1.80(3H，m)、2.53-2.65(2H，m， 哌嗪 N-CH2)、2.73(4H，t，J＝5.0Hz， 哌嗪 )、3.11(1H，m，NCH2)、3.55(5H，m，NCH2， 哌嗪 )、3.55-3.73(2H，m，NCHx2)、4.36(1H，br s，NH)、7.36(1H，t，J＝8.3Hz，Ar)、7.47(1H，t，J＝8.0Hz，Ar)、7.80(1H，d，J＝8.0Hz，Ar)、7.90(1H，d，J＝8.3Hz，Ar);MW385.59(C20H27N5OS); 質譜 EIMS，m/z385(M)+。
鹽酸鹽 質譜 EIMS，m/z385(M-HCl)+;mp171-173℃。
實施例161-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3-甲基全氫化苯并咪唑-2-酮(a)1-(4-溴丁基)-3-甲基全氫化苯并咪唑-2-酮除了用3-甲基全氫化苯并咪唑-2-酮代替2-羥基喹啉以外，其他用與實施例1同樣方法合成1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25-1.80(10H，m)、1.90(2H，m)、2.72(3H，s，CH3)、2.98(1H，m，NCH)、3.29(1H，m，NCH)、3.37-3.47(4H，m，BrCH2，NCH2);MW289.25(C12H21N2OBr); 質譜 EIMS，m/z288(M-1)+，290(M+1)+。
(b)1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-3-甲基全氫化苯并咪唑-2-酮除了用1-(4-溴丁基)-3-甲基全氫化苯并咪唑-2-酮代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用與實施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25-1.80(12H，m)、2.46(2H，t，J＝6.6Hz， 哌嗪 NCH2)、2.67(4H，t，J＝4.7Hz， 哌嗪 )、2.72(3H，s，CH3)、2.95(1H，m，NCH)、3.28(1H，m，NCH)、3.44(2H，m，NCH2)、3.57(4H，t，J＝4.7Hz， 哌嗪 )、7.36(1H，t，J＝7.0Hz，Ar)、7.47(1H，t，J＝7.0Hz，Ar)、7.80(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)、7.90(1H，d，J＝8.2Hz，Ar);MW427.68(C23H33N5OS); 質譜 EIMS，m/z427(M)+。
鹽酸鹽 質譜 EIMS，m/z427(M-HCl)+;mp212-214℃。
實施例171-[3-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丙基]-3-甲基全氫化苯并咪唑-2-酮除了用1-(3-溴丙基)-3-甲基全氫化苯并咪唑-2-酮代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用與實施例1相同方法進行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25-1.60(5H，m)、1.65-1.82(5H，m)、2.50(2H，m， 哌嗪 NCH2)、2.69(4H，t，J＝4.7Hz， 哌嗪 )、2.72(3H，s，CH3)、3.01(1H，m，NCH2)、3.30(1H，ddd，J＝6.4Hz，5.3Hz，5.3Hz，NCH)、3.33-3.40(2H，m，NCH2，NCH)、7.35(1H，t，J＝8.2Hz，Ar)、7.46(1H，t，J＝8.0Hz，Ar)、7.80(1H，d，J＝8.0Hz，Ar)、7.90(1H，d，J＝8.2Hz，Ar);MW413.65(C22H31N5OS); 質譜 EIMS，m/z413(M)+。
鹽酸鹽 質譜 EIMS，m/z413(M-HCl)+;mp99-101℃。
實施例181-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-全氫化吲哚-2-酮(a)1-(4-溴丁基)全氫化吲哚-2-酮除了用1-(4-溴丁基)全氫化吲哚-2-酮代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用與實施例1同樣的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.30-1.85(12H，m)、2.15(1H，m)、2.33(2H，m，COCH2)、2.95(1H，m)、3.45(2H，t，J＝6.5Hz，BrCH2)、3.55(1H，m，NCH2)、3.65(1H，m，NCH2);MW274.23(C12H20NOBr); 質譜 EIMS，m/z273(M-1)+，275(M+1)+。
(b)1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]全氫化吲哚-2-酮除了用1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用與實施例1同樣的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.30-1.80(12H，m)、2.15(1H，m，CH)、2.31(2H，m，COCH2)、2.45(2H，t，J＝6.9Hz， 哌嗪 NCH2)、2.67(4H，t，J＝4.9Hz， 哌嗪 )、2.92(1H，m，NCH)、3.56(5H，m， 哌嗪 ，NCH2)、3.66(1H，m，NCH2)、7.35(1H，t，J＝8.2Hz，Ar)、7.46(1H，t，J＝8.2Hz，Ar)、7.80(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)、7.90(1H，d，J＝8.2Hz，Ar);MW412.66(C23H32N4OS); 質譜 EIMS，m/z412(M)+。
鹽酸鹽 質譜 EIMS，m/z412(M-HCl)+;mp195-198℃。
實施例193-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-4，4a，5，6，7，8-六氫肉啉(a)3-(4-溴丁氧基)4，4a，5，6，7，8-六氫肉啉除了用4，4a，5，6，7，8-六氫肉啉代替2-羥基喹啉以外，其他用與實施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.20-1.31(1H，m)、1.25-1.43(2H，m)、1.85-1.90(5H，m)、1.93-2.02(1H，m)、2.05-2.20(3H，m)、2.46-2.65(3H，m)、3.44(2H，t，J＝6.6Hz，BrCH2)、3.74(2H，t，J＝6.8Hz，OCH2);MW287.23(C12H19N2OBr); 質譜 EIMS，m/z286(M-1)+，288(M+1)+。
(b)3-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-4，4a，5，6，7，8-六氫肉啉除了使用3-(4-溴丁氧基)4，4a，5，6，7，8-六氫肉啉代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用與實施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.20-1.30(1H，m)、1.35-1.40(2H，m)、1.51-1.60(2H，m)、1.65-1.76(3H，m)、1.80-2.00(2H，m)、2.05-2.20(3H，m)、2.47(2H，t，J＝7.6Hz， 哌嗪 NCH2)、2.49-2.64(2H，m)、2.67(4H，t，J＝5.1Hz， 哌嗪 )、3.55(4H，t，J＝5.1Hz， 哌嗪 )、3.73(2H，t，J＝6.9Hz，OCH2)、7.35(1H，t，J＝8.2Hz，Ar)、7.46(1H，t，J＝8.2Hz，Ar)、7.80(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)、7.90(1H，d，J＝8.2Hz，Ar);MW425.66(C23H31N5OS); 質譜 EIMS，m/z425(M)+。
鹽酸鹽 質譜 EIMS，m/z425(M-HCl)+;mp71-73℃。
實施例201-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-1H-喹噁啉-2-酮(a)1-(4-溴丁基)-1H-喹噁啉-2-酮除了使用2-羥基喹噁啉代替2-羥基喹啉外，其他用與實施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.85-1.95(4H，m，CH2CH2)、3.45(2H，t，J＝6.1Hz，BrCH2)、4.25(2H，t，J＝7.3Hz，NCH2)、7.32(2H，m，Ar)、7.57(1H，m，Ar)、7.86(1H，d，J＝8.4Hz，Ar)、8.25(1H，s，Ar);MW281.17(C12H13N2OBr); 質譜 EIMS，m/z280(M-1)+，282(M+1)+;mp74-76℃。
(b)1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1H-喹噁啉-2-酮使用1-(4-溴丁基)-1H-喹噁啉-2-酮代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用與實施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.76-1.83(2H，m，CH2)、1.92-1.99(2H，m，CH2)、2.56(2H，t，J＝7.4Hz， 哌嗪 NCH2)、2.73(4H，t，J＝4.9Hz， 哌嗪 )、3.60(4H，t，J＝4.9Hz， 哌嗪 )、4.55(2H，t，J＝6.5Hz，NCH2)、7.37(1H，m，Ar)、7.48(1H，m，Ar)、7.57(1H，m，Ar)、7.69(1H，m，Ar)、7.84(2H，m，Ar)、7.92(1H，d，J＝8.2Hz)、8.03(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)、8.48(1H，s，Ar);MW419.6(C23H25N5OS); 質譜 EIMS，m/z419(M)+。
鹽酸鹽質譜EIMS，m/z419(M-HCl);mp128-130℃。
實施例21
2-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-喹噁啉(a)2-(4-溴丁氧基)喹噁啉除了使用2-羥基喹噁啉代替2-羥基喹啉外，其他用與實施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.01-2.11(4H，m，CH2CH2)、3.52(2H，t，J＝6.5Hz，BrCH2)、4.52(2H，t，J＝6.1Hz，OCH2)、7.56(1H，m，Ar)、7.67(1H，m，Ar)、7.82(1H，m，Ar)、8.01(1H，d，J＝8.0Hz，Ar)、8.46(1H，s，Ar);MW281.17(C12H13N2OBr); 質譜 EIMS，m/z280(M+1)+，280(M-1)+;mp87-88℃。
(b)2-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁氧基]喹噁啉除了用2-(4-溴丁氧基)喹噁啉代替1-(4-溴丁基)-2-(1H)-喹啉酮以外，其他用與實施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.71-1.88(4H，m，CH2CH2)、2.53(2H，t，J＝7.2Hz， 哌嗪 NCH2)、2.70(4H，t，J＝4.9Hz， 哌嗪 )、3.58(4H，t，J＝4.9Hz， 哌嗪 )、4.31(2H，t，J＝7.7Hz，OCH2)、7.36(2H，m，Ar)、7.47(2H，m，Ar)、7.60(1H，m，Ar)、7.81(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)、7.90(2H，m，Ar)、8.31(1H，s，Ar);MW419.6(C23H25N5OS); 質譜 EIMS，m/z419(M)+。
鹽酸鹽 質譜 EIMS，m/z419(M-HCl)+;mp110-113℃。
實施例221-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-全氫化吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-酮(a)1-(4-溴丁基)全氫化吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-酮除了用全氫化吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-酮代替2-羥基喹啉以外，其他用與實施例1相同方法進行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.39(1H，m)、1.47(1H，m)、1.77(1H，m)、1.87(2H，m)、2.08(1H，m)、2.35(2H，m)、2.55(1H，m)、2.68(1H，m)、2.88(1H，m)、2.95(1H，m)、3.32(1H，m)、3.44(2H，m，BrCH2)、3.52(2H，m);MW289(C12H21N2OBr); 質譜 EIMS，m/z290(M)+。
(b)1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-全氫化吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-酮除了使用1-(4-溴丁基)全氫化吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-酮代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用與實施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.30-1.75(8H，m)、1.80-1.88(1H，m)、2.05-2.12(1H，m)、2.30-2.41(2H，m)、2.45(2H，t，J＝7.2Hz， 哌嗪 NCH2)、2.52-2.60(1H，m)、2.63-2.73(5H，m， 哌嗪 )、2.84-2.90(1H，m)、2.91-2.97(1H，m)、3.27-3.34(1H，m)、3.50-3.60(6H，m)、7.35(1H，ddd，J＝8.2Hz，6.9Hz，1.0Hz，Ar)、7.46(1H，ddd，J＝8.2Hz，6.8Hz，1.0Hz，Ar)、7.80(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)、7.90(1H，d，J＝8.2Hz，Ar);MW427.68(C23H33N5OS); 質譜 EIMS，m/z427(M)+。
鹽酸鹽 質譜 EIMS，m/z427(M-HCl)+。
實施例231-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-全氫化喹啉-2-酮(a)1-(4-溴丁基)全氫化喹啉-2-酮除了用全氫化喹啉-2-酮代替2-羥基喹啉以外，其他與實施例1同樣進行合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.21(1H，m)、1.32(2H，m)、1.48(2H，m)、1.68(1H，m)、1.74(4H，m)、1.86(3H，m)、2.07(2H，m)、2.41(2H，m)、2.87(1H，m)、3.21(1H，m)、3.44(2H，t，J＝6.5Hz，BrCH2)、3.80(1H，m);MW288.22(C13H22NOBr); 質譜 EIMS，m/z289(M+1)+。
(b)1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-全氫化喹啉-2-酮除了使用1-(4-溴丁基)全氫化喹啉-2-酮代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用與實施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.18-1.80(12H，m)、1.89-1.94(1H，m)、2.00-2.10(2H，m)、2.35-2.50(4H，m，COCH2， 哌嗪 NCH2)、2.77(4H，t，J＝4.7Hz， 哌嗪 )、2.87(1H，m，NCH2)、3.22(1H，m，NCH)、3.57(4H，t，J＝4.7Hz， 哌嗪 )、3.81(1H，m，NCH2)、7.35(1H，ddd，J＝8.2Hz，7.0Hz，1.2Hz，Ar)、7.46(1H，ddd，J＝8.2Hz，7.0Hz，1.2Hz，Ar)、7.80(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)、7.90(1H，d，J＝8.2Hz，Ar);MW426.69(C24H34N4OS); 質譜 EIMS，m/z426(M)+;mp100-102℃。
鹽酸鹽 質譜 SIMS，m/z427(M-HCl)+;mp200-230℃。
實施例241-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮(a)1-(4-溴丁基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮除了用1，2，3，4-四氫喹啉代替2-羥基喹啉以外，其他用與實施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.82(2H，m，CH2)、1.94(2H，m，CH2)、2.67(2H，m，COCH2)、2.98(2H，m，PhCH2)、3.45(2H，t，J＝6.7Hz，BrCH2)、3.98(2H，t，J＝7.2Hz，NCH2)、7.01(2H，m)、7.17(1H，m)、7.26(2H，m);MW282.17(C13H16NOBr); 質譜 EIMS，m/z281(m-1)+，283(M+1)+。
(b)1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮除了用1-(4-溴丁基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，用與實施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.62-1.69(2H，m，CH2)、1.71-1.77(2H，m，CH2)、2.49(2H，t，J＝7.2Hz， 哌嗪 NCH2)、2.63-2.70(6H，m，COCH2， 哌嗪 )、2.89(2H，m，PhCH2)、3.57(4H，t，J＝4.9Hz， 哌嗪 )、3.99(2H，t，J＝7.2Hz，NCH2)、7.02(1H，t，J＝7.2Hz，Ar)、7.08(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)、7.16(1H，d，J＝7.2Hz，Ar)、7.25(1H，m，Ar)、7.36(1H，m，Ar)、7.47(1H，m，Ar)、7.81(1H，dd，J＝8.2Hz，0.8Hz，Ar)、7.91(1H，dd，J＝8.2Hz，0.8Hz，Ar);MW420.63(C24H28N4OS); 質譜 EIMS，m/z420(M)+。
鹽酸鹽 質譜 EIMS，m/z420(M-HCl)+;mp210-212℃。
實施例254-[1-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-2-甲基喹唑啉(a)4-(4-溴丁氧基)-2-甲基喹唑啉除了用4-羥基-2-甲基喹唑啉代替2-羥基喹啉以外，用與實施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.05-2.23(4H，m，CH2CH2)、2.53(2H，t，J＝6.4Hz，OCH2)、3.60(2H，t，J＝6.0Hz，BrCH2)、6.48(1H，m)、7.76(1H，m)、7.83(1H，m)、8.10(1H，m);MW295.18(C13H15N2OBr); 質譜 EIMS，m/z296(M+1)+;mp＞240℃。
(b)4-[1-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁氧基]-2-甲基喹唑啉除了用4-(4-溴丁氧基)-2-甲基-喹唑啉代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用與實施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.76-1.83(2H，m，CH2)、1.93-2.00(2H，m，CH2)、2.55(2H，t，J＝7.4Hz， 哌嗪 NCH2)、2.71(4H，t，J＝4.9Hz， 哌嗪 )、2.72(3H，s，CH3)、3.58(4H，t，J＝4.9Hz， 哌嗪)、4.61(2H，t，J＝6.4Hz，OCH2)、7.35(1H，ddd，J＝8.2Hz，6.9Hz，1.0Hz，Ar)、7.44-7.50(2H，m，Ar)、7.75-7.84(3H，m，Ar)、7.90(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)、8.13(1H，dd，J＝8.2Hz，0.8Hz，Ar);MW433.63(C24H27N5OS); 質譜 EIMS，m/z433(M)+。
鹽酸鹽 質譜 EIMS，m/z433(M-HCl)+;mp182-185℃。
實施例269-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3-氯咔唑(a)9-(4-溴丁基)-3-氯咔唑除了使用3-氯咔唑代替2-羥基喹啉以外，其他用與實施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.83-1.92(2H，m，CH2)，2.00-2.07(2H，m，CH2)，3.36(2H，t，J＝6.4Hz，BrCH2)，4.31(2H，t，J＝6.9Hz，ArNCH2)，7.24(1H，ddd，J＝8.2，6.9，1.1Hz，Ar)，7.29(1H，d，J＝8.7Hz，Ar)，7.37(1H，d，J＝7.5Hz，Ar)，7.40(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz，Ar)，7.48(1H，ddd，J＝8.2，6.9，1.1Hz，Ar)，8.02-8.04(2H，m，Ar);MW336.67(C16H15NBrCl); 質譜 EIMS，m/z335(M)+。
(b)9-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-3-氯咔唑除使用9-(4-溴丁基)-3-氯咔唑代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用與實施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.55-1.65(2H，m，CH2)，1.99-1.96(2H，m，CH2)，2.42(2H，t，J＝7.4Hz，NCH2)，2.59(4H，t，J＝4.9Hz， 哌嗪)，3.53(4H，t，J＝4.9Hz， 哌嗪)，4.30(2H，t，J＝7.2Hz，ArNCH2)，7.42-7.48(4H，m，Ar)，7.80(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，7.87(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，7.98(1H，d，J＝2.0Hz，Ar);MW475.1(C27H27N4SCl); 質譜 EIMS，m/z474(M)+。
鹽酸鹽 質譜 EIMS，m/z474(M-HCl)+;mp211-214℃。
實施例279-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3，6-氯咔唑(a)9-(4-溴丁基)-3，6-二氯咔唑除使用3，6-二氯咔唑代替2-羥基喹啉以外，其他用與實施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.84-1.90(2H，m，CH2)，1.98-2.05(2H，m，CH2)，3.37(2H，t，J＝6.4Hz，BrCH2)，4.29(2H，t，J＝7.1Hz，ArNCH2)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz，Ar)，7.42(2H，dd，J＝8.6，1.9Hz，Ar)，7.98(2H，d，J＝1.9Hz，Ar);MW371.11(C16H14NBrCl2); 質譜 EIMS，m/z369(M)+;mp115-117℃。
(b)9-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-3，6-二氯咔唑除了用9-(4-溴丁基)-3，6-二氯咔唑代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用與實施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.55-1.65(2H，m，CH2)，1.89-1.97(2H，m，CH2)，2.43(2H，t，J＝7.3Hz，NCH2)，2.59(4H，t，J＝4.9Hz， 哌嗪 )，3.53(4H，t，J＝4.9Hz， 哌嗪 )，4.33(2H，t，J＝7.2Hz，ArNCH2)，7.32-7.36(2H，m，Ar)，7.41-7.50(4H，m，Ar)，7.79(1H，d，J＝8.0Hz，Ar)，7.87(1H，d，J＝8.0Hz，Ar)8.03-8.05(2H，m，Ar);MW509.54(C27H26N4SCl2); 質譜 EIMS，m/z508(M)+。
鹽酸鹽 質譜 EIMS，m/z508(M-HCl)+;mp190-193℃。
實施例289-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-2-氯咔唑(a)9-(4-溴丁基)-2-氯咔唑除了用2-氯咔唑代替2-羥基喹啉以外，其他用與實施例1相同的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.56-1.64(2H，m，CH2)，1.90-1.96(2H，m，CH2)，2.42(2H，t，J＝7.3Hz，NC1H-NMR(CDCl3)δ1.87-1.94(2H，m，CH2)，2.00-2.07(2H，m，CH2)，3.38(2H，t，J＝6.4Hz，BrCH2)，4.29(2H，t，J＝6.9Hz，ArNCH2)，7.18-7.40(1H，m，Ar)，7.22-7.26(1H，m，Ar)，7.36-7.40(2H，m，Ar)，7.47(1H，ddd，J＝8.2，7.1，1.2Hz，Ar)，7.97(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，8.04(1H，d，J＝8.2Hz，Ar);MW336.67(C16H15NBrCl); 質譜 EIMS，m/z335(M)+。
(b)9-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-2-氯咔唑除了用9-(4-溴丁基)-2-氯咔唑代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用與實施例1相同方法合成。
H2)，2.59(4H，t，J＝4.9Hz， 哌嗪)，3.53(4H，t，J＝4.9Hz， 哌嗪)，4.27(2H，t，J＝7.3Hz，ArNCH2)，7.17(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz，Ar)，7.20-7.25(1H，m，Ar)，7.32(1H，dd，J＝8.2，0.9Hz，Ar)，7.38-7.48(4H，m，Ar)，7.78(1H，d，J＝8.0Hz，Ar)，7.87(1H，d，J＝8.0Hz，Ar)，7.96(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，8.03(1H，d，J＝7.7Hz，Ar);MW475.1(C27H27N4SCl) 質譜 EIMS，m/z474(M)+.
鹽酸鹽 質譜 EIMS，m/z474(M-HCl)+;mp211-214℃.
實施例299-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-4-氯咔唑(a)9-(4-溴丁基)-4-氯咔唑除了用4-氯咔唑代替2-羥基喹啉以外，其他用與實施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.86-1.94(2H，m，CH2)，2.00-2.09(2H，m，CH2)，3.37(2H，t，J＝6.5Hz，Br，8.03(1H，d，J＝8.0，Ar);MW320.22(C16H15NBrF); 質譜 EIMS，m/z319(M)+;mp54-56℃。
CH2)，4.34(2H，t，J＝6.9Hz，ArNCH2)，7.20-7.22(1H，m，Ar)，7.28-7.31(2H，m，Ar)，7.35-7.40(2H，m，Ar)，7.49(1H，m，Ar)，8.62(1H，d，J＝8.0Hz，Ar);MW336.67(C16H15NBrCl); 質譜 EIMS，m/z335(M)+;mp106-108℃。
(b)9-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-4-氯咔唑除了用9-(4-溴丁基)-4-氯咔唑代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用與實施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.66(2H，m，CH2)，1.90-1.98(2H，m，CH2)，2.43(2H，t，J＝7.4Hz，NCH2)，2.60(4H，t，J＝4.9Hz， 哌嗪)，3.53(4H，t，J＝4.9Hz，哌嗪)，4.35(2H，t，J＝7.2Hz，ArNCH2)，7.20(1H，dd，J＝7.1，1.4Hz，Ar)，7.28(1H，ddd，J＝8.2，7.1，0.9Hz，Ar)，7.31-7.37(3H，m，Ar)，7.43-7.42(2H，m，Ar)，7.52(1H，ddd，J＝8.2，7.1，0.9Hz，Ar)7.79(1H，dd，J＝8.2，7.1，0.9Hz，Ar)，7.87(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，8.62(1H，dd，J＝8.0，0.9Hz，Ar);MW475.1(C27H27N4SCl); 質譜 EIMS，m/z474(M)+。
鹽酸鹽 質譜 EIMS，m/z474(M-HCl)+;mp158-160℃.
實施例309-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3-氟咔唑(a)9-(4-溴丁基)-3-氟咔唑除了用3-氟咔唑代替2-羥基喹啉以外，其他用與實施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.85-1.93(2H，m，CH2)，2.00-2.09(2H，m，CH2)，3.37(2H，t，J＝6.4Hz，BrCH2)，4.32(2H，t，J＝6.9Hz，NCH2)，7.17-7.24(3H，m，Ar)，7.29(1H，dd，J＝8.6，4.2Hz，Ar)，7.38(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，7.48(1H，ddd，J＝8.2，7.1，0.2Hz，Ar)，7.74(1H，dd，J＝8.2Hz，Ar)(b)9-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-3-氟咔唑除了用9-(4-溴丁基)-3-氟咔唑代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用與實施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.65(2H，m，CH2)，1.90-1.98(2H，m，CH2)，2.43(2H，t，J＝7.4Hz，NCH2)，2.60(4H，t，J＝4.9Hz，ピペラジン)，3.53(4H，t，J＝4.9Hz，ピペラジン)，4.34(2H，t，J＝7.2Hz，ArNCH2)7.17-7.23(2H，m，Ar)，7.32-7.36(2H，m，Ar)，7.41(1H，d，J＝8.1Hz，Ar)，7.45(1H，ddd，J＝8.2，7.1，1.1Hz，Ar)，7.48(1H，ddd，J＝8.2，7.1，1.1Hz，Ar)，7.74(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz，Ar)，7.77(1H，d，J＝8.1Hz，Ar)，7.87(1H，d，J＝8.3Hz，Ar)，8.04(1H，d，J＝7.9Hz，Ar);MW458.65(C27H27N4SF); 質譜 EIMS，m/z458(M)+。
鹽酸鹽 質譜 EIMS，m/z458(M-HCl)+;mp212-215℃。
實施例319-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-2-氟咔唑
(a)9-(4-溴丁基)-2-氟咔唑除使用2-氟咔唑代替2-羥基喹啉以外，其他用與實施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.88-1.95(2H，m，CH2)，2.01-2.08(2H，m，CH2)，3.37(2H，t，J＝6.4Hz，BrCH2)，4.28(2H，t，J＝6.9Hz，ArNCH2)，6.95(1H，ddd，J＝9.2，8.7，2.3Hz，Ar)，7.04(1H，dd，J＝9.8，2.3Hz，Ar)，7.24(1H，dd，J＝7.7，0.8Hz，Ar)，7.37(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，7.44(1H，ddd，J＝8.2，7.2，1.0Hz，Ar)，7.99(1H，dd，J＝8.7，5.6Hz，Ar)，8.02(1H，d，J＝7.7Hz，Ar);MW320.22(C16H15NBrF); 質譜 EIMS，m/z319(M)+;mp60-61℃。
(b)9-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-2-氟咔唑除用9-(4-溴丁基)-2-氟咔唑代替1-(4-溴丁基)-2(1H)-喹啉酮以外，其他用與實施例1相同方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.66(2H，m，CH2)，1.90-1.98(2H，m，CH2)，2.44(2H，t，J＝7.4Hz，NCH2)，2.61(4H，t，J＝4.9Hz， 哌嗪)，3.54(4H，t，J＝4.9Hz， 哌嗪)，4.32(2H，t，J＝7.3Hz，ArNCH2)，6.95(1H，ddd，J＝9.5，9.5，2.3Hz，Ar)，7.09(1H，dd，J＝10.0，2.3Hz，Ar)，7.23(1H，ddd，J＝8.2，7.2，1.0Hz，Ar)，7.34(1H，ddd，J＝8.2，7.8，1.0Hz，Ar)，7.40-7.48(4H，m，Ar)，7.79(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，7.88(1H，d，J＝8.2Hz，Ar)，7.99(1H，dd，J＝8.5，5.4Hz，Ar)，8.03(1H，d，J＝8.0Hz，Ar);MW458.65(C27H27N4SF); 質譜 EIMS，m/z458.65(M)+。
鹽酸鹽 質譜 EIMS，m/z458(M-HCl)+mp156-158℃。
以上化合物的結構如下表表1
表2
表3
表4
表5
表6
藥理試驗(1)抗精神病作用抗精神病作用是通過對用甲苯丙胺誘發(fā)的白鼠的自發(fā)運動量亢進的抑制作用為指標進行評價的。使用體重25-35g的ddY系雄性白鼠，以3-6只作為1組。向白鼠的皮下投入甲苯丙胺2mg/kg，15分鐘后將本發(fā)明的化合物投入到腹腔內(nèi)。進而15分鐘后將白鼠投入到測量動運量裝置(室町機械、ANIMEXAUTOMK-110)上設置的透明有機玻璃箱內(nèi)(長、寬、高均為30cm)，測定30分鐘運動量。作為比較對照藥，同樣地評價氟哌啶醇及氯丙嗪的作用。其結果如表7所示。
表7抗甲苯丙胺作用化合物 ED50值(mg/kg,ip)實施例21.15實施例50.92氟哌啶醇0.16氯丙嗪1.05由此，作為比較對照藥進行評價的氟哌啶醇及氯丙嗪和實施例2及5的化合物很明顯看出具有抗甲苯丙胺作用，即抗精神病作用。
(2)錐體外路系統(tǒng)作用錐體外路系統(tǒng)作用是以代表性的藥理評價法-誘發(fā)僵住癥作用為指數(shù)進行評價的。使用體重25-35g的ddY系雄性白鼠，1組3-6只。將本發(fā)明化合物投入腹腔內(nèi)，在20、30及40分鐘后判斷有無僵住癥。僵住癥的有無判斷是用以下方法進行的將直徑1mm的鐵絲水平放置在3cm的高度上，而后把白鼠的前肢強制性地掛在上面，其不自然狀態(tài)持續(xù)30秒以上時，判斷僵住癥為陽性。同樣地也評價了比較藥物氟哌啶醇及氯丙嗪的作用。其結果表示在表8中。
表8誘發(fā)僵住病作用化合物 ED50值(mg/kg,ip)實施例2>100實施例583.3氟哌啶醇1.3
氯丙嗪6.2作為比較對照藥評價氟哌啶醇及氯丙嗪的僵住癥誘發(fā)作用，即其錐體外路系統(tǒng)作用強。另一方面可以看出實施例2及5的化合物其錐體外路系統(tǒng)作用非常弱。所以可以說本發(fā)明的化合物作為抗精神病藥是安全范圍很廣的藥物。
(3)毒性試驗將本發(fā)明的化合物經(jīng)口或腹腔向體重25-35g的ddY系雄性白鼠給藥。其結果，對于任何1種化合物，在100mg/kg時未見死亡例。
權利要求
1.用下述通式(1)表示的化合物其藥理學上可允許的鹽， [上式中n表示2～4的整數(shù)、基W表示下述式(ⅰ)～(ⅹⅰ)中的任何1個基 (上述基中，m表示0～2的整數(shù)，常有虛點的實線表示單鍵或雙鍵、A表示CH2、CH、N或NH、B表示CH2、CH、N、NH或S，但是A及B不能同時表示N或NH、X表示CH、N、S或鍵、Y表示CH或N、Z表示以下的基 或R1表示氫原子、鹵素原子、可用鹵素原子取代的低級烷基、可取代的苯基、羥基、硝基、低級烷氧基、氨基或氰基、R2及R3可以是相同或不同的基，表示氫原子、鹵素原子、可用鹵素原子取代的低級烷基、低級烷氧基或氨基、氰基，但X表示鍵時R2不存在，或R2及R3一起表示-(CH2)p-(其中，p表示3～5的整數(shù))、可以取代的飽和環(huán)或者形成雜飽和環(huán))]。
2.按權利要求1記載的通式(1)，其中的W是用下述通式(11)表示的基及其藥理系上可允許的鹽， (其中，E與權利要求1中的定義相同、D是鄰位亞苯基或用下式表示的基 或E表示鍵、亞乙烯基、鄰位亞苯基或下述的基 或R1、R2、R3、X及Y與權利要求1中的定義相同但是D表示基(g)、且E表示基(1)時R1及R3一起可成為一(CH)q(其中q表示3～5的整數(shù))，或可取代的飽和環(huán))。
3.按照權利要求1記載的通式(1)，其中W是用式(ⅶ)表示的基(式中，Z表示基(b)、m表示0)及其藥理上可允許的鹽。
4.按權利要求1記載的通式(1)，其中W是式(ⅲ)表示的基及其藥理上可允許的鹽。
5.按權利要求1～4項中任何1項記載的化合物及其藥理上可允許的鹽是從以下化合物中選出來1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-2(1H)-喹啉酮、9-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-咔唑、1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-2-哌啶酮、1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-螺旋[環(huán)戊烷-1，3′-吲哚-2-酮〕、1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丙基]-2(1H)-喹啉酮、5-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓、5-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-5，6，11，12-四氫-二苯并[b，f]吖辛因-6-酮、1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3-氯-吲唑、5-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-6-(5H)-菲啶酮、6-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁酰氧基]-菲啶、2-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-1-苯基-3-吡唑烷酮、9-[3-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丙基]-咔唑、1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-全氫化苯并咪唑-2-酮、1-[3-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丙基]-全氧化苯并咪唑-2-酮、1-[3-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基]-全氫化苯并咪唑-2-酮、1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3-甲基全氫化苯并咪唑-2-酮、1-[3-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丙基]-3-甲基全氫化苯并咪唑-2-酮、1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-全氫化苯并咪唑-2-酮、3-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-4，4a，5，6，7，8-六氫肉啉、1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-1H-喹惡啉-2-酮、2-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-喹惡啉、1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-全氫化吡啶并[1，2-a]-嘧啶-2-酮、1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-全氫化喹啉-2-酮、1-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮、4-[1-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-2-甲基喹唑啉、9-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3-氯咔唑、9-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3，6-二氯咔唑、9-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-2-氯咔唑、9-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-4-氯咔唑、9-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-3-氟咔唑、9-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-丁基]-2-氟咔唑、
6.抗精神病藥，其特征是至少含有一種權利要求1至5中任何1項記載的通式(1)化合物或其藥理學上可允許的鹽為有效成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有抗精神病作用且錐體外路系統(tǒng)副作用小的化合物，以及含有此化合物及其藥理上可允許的鹽的至少一種為有效成分的抗精神病藥。
文檔編號C07D417/12GK1103534SQ94190042
公開日1995年6月7日 申請日期1994年2月3日 優(yōu)先權日1993年2月4日
發(fā)明者福田芳正, 佐佐木銳郎, 中谷優(yōu)子, 市丸保幸, 今西泰一郎 申請人:明治制果株式會社