專利名稱：氨基酸酰胺衍生物及其殺真菌的用途和制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及氨基酸酰胺衍生物及含有它們作為活性成分的農(nóng)業(yè)或園藝殺真菌劑。本發(fā)明還涉及制備它們的方法。
背景技術(shù)：
氨基酸酰胺衍生物作為藥物的中間體在日本專利申請中已公開(特開昭56-8352和特開昭62-89696)。然而這些文件沒有公開氨基酸酰胺衍生物的應用性。雖然日本專利申請(特開平3-5451、3-153657、4-230652、4-230653、4-283554、4-308507和4-338372)公開了某些氨基酸酰胺是有用的殺蟲劑，但這些文件中公開的化合物與本發(fā)明的氨基酸酰胺衍生物不同。
發(fā)明公開本發(fā)明者已合成了各種氨基酸酰胺衍生物，并對其有關(guān)真菌的生理學活性方面的作用進行了廣泛的研究。結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有廣譜的抗真菌活性，尤其是抗黃瓜茸毛狀霉、葡萄茸毛狀霉和西紅柿晚枯萎病;而且同時它們不阻礙期望的植物生長。
本發(fā)明的一個方面是提供了下式所代表的氨基酸酰胺衍生物
[Ⅰ]其中R1代表低級烷基(它可任意具有至少一個相同或不同的取代基，所述取代基選自鹵素、烷氧基和氰基)，低級鏈烯基，低級炔基，環(huán)烷基(它可任意具有至少一個相同或不同的取代基，所述取代基選自甲基和鹵素)，環(huán)烷基烷基，環(huán)烯基，氧雜環(huán)烷基，芳烷基(它可任意具有至少一個相同或不同的取代基，所述取代基選自甲基、氰基和硝基)，苯基(它可任意具有至少一個相同或不同的取代基，所述取代基選自鹵素、可被相同或不同的鹵素取代的低級烷基、可被相同或不同的鹵素取代的低級烷氧基、氰基和硝基)，或雜環(huán)基;
R2代表乙基、正丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、鏈烯基、環(huán)烷基、苯基(可任意具有至少一個鹵素取代基);
R3代表氫或低級烷基;
R4代表氫、低級烷基或氰基;
R5、R6和R7各自代表氫或低級烷基;
R8代表氫、低級烷基、芳烷基、苯基、烷氧羰基或氰基;
Z1和Z2各自代表氧或硫原子;
Z3代表氧原子、硫原子、基團N-R10(其中R10代表氫、甲基、甲基羰基、苯甲?；?、甲氧基羰基或甲氧基甲基)、亞磺?；?、磺酰基、基團COO或CONR11(其中R11代表氫或低級烷基);
Q代表苯基(它可任意具有至少一個相同或不同的取代基，所述取代基選自鹵素、可被至少一個相同或不同的鹵素取代的低級烷基、可被相同或不同的鹵素取代的低級烷氧基、氰基、硝基、低級烷氧羰基、甲磺酰基、甲亞磺酰基、可被鹵素取代的甲硫基、二甲氨基、苯磺?；?、?；捅交?，氧雜環(huán)烷基，雜環(huán)基(它可任意具有選自鹵原子、烷基、三氟甲基和硝基的取代基)，或可任意具有取代基的稠合雜環(huán)基，所述取代基選自鹵素和硝基;
m代表0至2的整數(shù);和n代表0或1。
本發(fā)明還提供了含有上述化合物作為活性成分的農(nóng)業(yè)或園藝殺真菌劑。
本發(fā)明中所用的術(shù)語定義如下術(shù)語“烷基”是指具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基等。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘原子。
術(shù)語“低級鏈烯基”是指具有2～6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，它包括，但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-丙烯基、2-甲基丙烯基、1-乙基乙烯基等。
術(shù)語“低級炔基”是指具有2～6個碳原子的直鏈或支鏈炔基，其實例包括如乙炔基、丙炔基、丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指具有3～8個碳原子的環(huán)烷基，它包括，但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
術(shù)語“環(huán)烯基”是指具有4～8個碳原子的環(huán)烯基，它包括例如環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。
術(shù)語“芳烷基”是指具有7～8個碳原子的芳烷基，它包括，但不限于芐基、苯乙基等。
術(shù)語“氧雜環(huán)烷基”是指具有2～6個碳原子的氧雜環(huán)烷基，它包括例如氧雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基等。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是下述的式[Ⅰ]化合物其中R1代表具有2～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3個碳原子的直鏈或支鏈烯基、具有5～6個碳原子的環(huán)烷基、或可任意具有取代基的苯基;R2代表乙基、正丙基、異丙基或仲丁基;R3代表氫或甲基;R4代表氫或甲基;R5代表氫或甲基;R6代表氫或甲基;Q代表可任意具有取代基有苯基;m代表0或1;n代表0;Z1、Z2和Z3代表氧或硫原子;且所述的氨基酸是L型異構(gòu)體。
由于有兩個或多個手性中心存在，本發(fā)明的式[Ⅰ]化合物存在立體異構(gòu)體。本發(fā)明涉及所有的這些立體異構(gòu)體，包括各非對映體、各對映體和它們的混合物，它們可通過適宜的方法分離。
下面將本發(fā)明的式[Ⅰ]化合物列于表1～12中，然而，應該知道，本發(fā)明決不限于這些化合物。表1～12中給出的化合物編號將在后面的描述中涉及。
在表1～12中，第108、433、456、459、460、461、462、464、467、470、471、472和475化合物具有D，L-構(gòu)型的氨基酸部分;第109號化合物具有D-構(gòu)型的氨基酸部分;第233、234、235、236、237、238、425、426、427具有(2S)丁酸部分;而除這些化合物外的上述的其它化合物具有L-構(gòu)型的氨基酸部分。第33、345和346號化合物，第107、116和117號化合物、第135、395和396號化合物，第228、414和415號化合物，及第452、453和454號化合物是非對映體的混合物，并且也是單一的非對映體。另外，第26和27號化合物，第45和356號化合物，第335和336號化合物，第397和401號化合物，及第409和410號化合物分別是非對映體的混合物，并且也是單一的非對映體之一。第108號化合物是四種異構(gòu)體的混合物，第433號化合物是兩種異構(gòu)體的混合物。化合物第483至501號、504號、505號、510至518號、521號和522號是L-Val-DL-Ala;化合物第502、503、508、509、519和525號是L-Val-D-Ala;化合物第520號是L-Val-L-Ala;化合物第506和523號是L-Ile-D-Ala;化合物526是L-Val-Gly;和化合物第507和524號是(2S)-丁?；?D-Ala。
在本說明書的各表中，“C3H7-i”、“C4H9-t”、“C4H9-s”和“C4H9-i”分別表示異丙基、叔丁基、仲丁基和異丁基。
表1
表1續(xù)
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表1繼
表2
表3
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表4
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表5
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表6
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表7
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表8
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表9
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表10
表11
表12
表12續(xù)
本發(fā)明的式[Ⅰ]化合物可按下述方法制備制備方法A(反應式Ⅰ) 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z1、Z2、Z3、Q、m和n的定義同前。
必要時可在堿和/或催化劑存在下，將式[Ⅸ]的氨基酸衍生物或其中羧基被活化的其衍生物與式[Ⅹ]的胺反應，可制備本發(fā)明的式[Ⅰ]化合物。
在本反應中，作為具有活化羧基的式[Ⅸ]代表的氨基酸衍生物，可以提及的實例是酰鹵，如酰氯;酸酐，如由兩分子式[Ⅸ]的氨基酸衍生物衍生的酸酐、由式[Ⅸ]的氨基酸衍生物與其它酸或O-烷基碳酸衍生的酸酐;和活化酯，如對硝基苯酯、2-四氫吡喃酯和2-吡啶酯等。這些具有活化羧基的氨基酸衍生物可按常規(guī)方法合成[例如參見Methoden der Organischen Chemie，VOl.15，No.2，p.2Georg Thieme Verlag Stuttgart1974;Chemische Berichte，Vol.38，p.605(1905);Journal of the American Chemical Society，Vol.74，p.676(1952);和Journal of the American Chemical Society，Vol.86，p.1839(1964)]。
此外，使用縮合劑(如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、羰基二咪唑、氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓等)也可進行上述反應。
上述反應可在常規(guī)溶劑中進行。所述溶劑可以是不阻礙反應的任何溶劑，其實例包括烴類，如戊環(huán)、己烷、庚烷、環(huán)己烷、石油醚、石油英、苯、甲苯、二甲苯等;鹵代烴類，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二氯苯等;醚類，如乙醚、二異丙基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、二噁烷等;酮類，如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮等;酸類，如乙酸甲酯、乙酸乙酯等;腈類，如乙腈、丙腈、苯腈等;質(zhì)子惰性極性溶劑，如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、環(huán)丁砜等;以及由上述溶劑組合的混合溶劑。
所述堿可以是這類型反應中常用的任何種類堿?？商峒暗氖?，例如堿金屬的氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等;堿土金屬的氫氧化物，如氫氧化鈣等;堿金屬的碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀等;堿金屬的碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等;有機堿，如三乙胺、三甲胺、二甲基苯胺、吡啶、N-二甲基嗎啉、N-甲基哌啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等。優(yōu)選叔胺，如三乙胺、吡啶、N-甲基哌啶等。
作為催化劑，可提及的有4-二甲氨基吡啶、1-羥基苯并三唑、二甲基甲酰胺等。本反應在-75℃至100℃，優(yōu)選在-60℃至40℃下進行。反應時間優(yōu)選1至20小時。
此外，作為起始原料的式[Ⅸ]化合物通?？捎贸Ｒ?guī)方法合成[參見，例如Methoden der Organischen Chemie，Vol.15，No.2，p.2;Georg Thieme Verlag Stuttgart1974;Chemistry of the Amino Acids，vol.2，p.891;John Wiley & Sons，N.Y.(1964);和Journal of the American Chemical Society，Vol.79，p.4686(1957)]。也可考慮采用制備化合物[Ⅹ]的各種制備方法，例如，在日本專利申請?zhí)亻_昭63-146876;Tetrahedron Letters，p.21，1973;和日本專利申請?zhí)亻_平5-271206中敘述的那些方法。
制備方法B(反應式2)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z1、Z2、Z3、Q、m和n的定義同前，Y代表鹵素、4，6-二甲基吡啶硫基、R1OC(O)O-或-ON＝C(CN)Ph(其中Ph表示苯基)。
式[Ⅰ]代表的本發(fā)明化合物可按下法制備必要時在堿存在下，將式[Ⅺ]代表的化合物與式[Ⅻ]代表的胺或其與無機酸(如鹽酸等)的鹽或其與有機酸(如甲苯磺酸等)的鹽反應。
上述反應可在常規(guī)溶劑中進行。所述溶劑可以是不阻礙反應的任何溶劑，其實例包括烴類，如戊環(huán)、己烷、庚烷、環(huán)己烷、石油醚、石油英、苯、甲苯、二甲苯等;鹵代烴類，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二氯苯等;醚類，如乙醚、二異丙基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、二噁烷等;酮類，如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮等;酸類，如乙酸甲酯、乙酸乙酯等;腈類，如乙腈、丙腈、苯腈等;質(zhì)子惰性極性溶劑，如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、環(huán)丁砜等;以及由上述溶劑組合的混合溶劑。
所述堿可以是這類型反應中常用的任何種類堿?？商峒暗氖牵鐗A金屬的氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等;堿土金屬的氫氧化物，如氫氧化鈣等;堿金屬的碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀等;堿金屬的碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等;有機堿，如三乙胺、三甲胺、二甲基苯胺、吡啶、N-二甲基嗎啉、N-甲基哌啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等。優(yōu)選叔胺，如三乙胺、吡啶、N-甲基哌啶等。
本反應在-20℃至100℃下，優(yōu)選在0℃至40℃下進行。反應時間最好為30分鐘至20小時。
作為起始原料的式[Ⅻ]化合物是新的化合物，并可通過下述方法制備例如，用除去氨基酸的氨基保護基的常規(guī)方法(如催化還原法)處理由制備方法A合成的式[Ⅰ]化合物的氨基甲酸酯;或者通過用酸(例如液體氫氟酸、各種磺酸、鹽酸、氫溴酸、甲酸等)處理來制備。
下面以參考實施例提供氨基酸酰胺衍生物的合成實例，這些化合物是由式[Ⅹ]和[Ⅻ]代表的本發(fā)明化合物的新的中間體。2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺的合成(中間體化合物1)的合成將66.5g4-氰基苯氧基丙酮溶于1500ml甲醇中，向該溶液中加入293g乙酸銨和16.7g氰基氫硼化鈉，所得混合物于室溫攪拌30小時，然后減壓濃縮反應混合物，并用濃鹽酸酸化。加入500ml乙醚和300ml水。得到的水層用5%氫氧化鈉水溶液調(diào)至堿性，并用1000ml乙醚提取，水洗提取液。有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓除去乙醚，得到的殘余物在減壓下蒸餾，得13.0g期望的產(chǎn)物(19%)，b.p.132℃/0.26mmHg。2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-甲基乙胺(中間體化合物2)的合成將31g(4-氯-2-甲基苯氧基)丙酮溶于700ml甲醇中，向其中加入120g乙酸銨和9.8g氰基氫硼化鈉，所得混合物于室溫下攪拌20小時，減壓濃縮，向殘余物中加入180ml濃鹽酸和100ml水。整個混合物攪拌1小時，并用30ml乙醚提取。用5%氫氧化鈉水溶液堿化水層，并用500ml乙酸乙酯提取。用水洗有機層，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，除去得到的油產(chǎn)物中的低沸點部分，得25g(81%)需要的化合物。折射率1.5360。2-(4-氯苯氧基)-1-甲基丙胺的合成(中間體化合物3)的合成將21g3-(4-氯苯氧基)-2-丁酮溶于500ml甲醇中，向其中加入82g乙酸銨和6.7g氰基氫硼化鈉?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?0小時，減壓濃縮，向殘余物中加入180ml濃鹽酸和100ml水，用300ml乙醚提取該混合物。用5%氫氧化鈉水溶液堿化得到的水層，用500ml乙酸乙酯提取。有機層用水洗，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，從得到的油產(chǎn)物中除去低沸點部分，得18g(86%產(chǎn)率)期望的產(chǎn)物。折射率1.5360。1-甲基-2-(2-甲基苯氧基)乙胺(中間體化合物4)的合成將36g2-(2-甲基苯氧基)丙酮肟O-甲基醚溶于150ml二甲氧基乙烷中，并于室溫下滴入由13g氫硼化鈉和500ml二甲氧基乙烷組成的混懸液中。于室溫下攪拌15分鐘后向混合物中滴入由66g三氟硼烷二乙基醚配合物溶于100ml二甲氧基乙烷形成的溶液，在室溫下攪拌混合物30分鐘，并回流3小時，放置，并自然冷卻至室溫，用10%鹽酸酸化。濃縮二甲氧基乙烷層，并與水層合并，用碳酸鈉堿化，用二氯甲烷提取。用水洗有機層，并用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物減壓蒸餾，得6.4g(收率21%)期望的產(chǎn)物，b.p.65℃/0.08mmHg。2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺(中間體化合物1)的合成在攪拌和0℃下，將50.0g2-氰基-1-丙醇滴入29.3g 60%氫化鈉和300ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中。于0℃攪拌30分鐘后，向反應混合物中滴入由121.2g 4-溴苯腈溶于N，N-二甲基甲酰胺中形成的溶液中，在室溫下攪拌20小時，反應完成后，將混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取，有機層用水洗，并用無水硫酸鎂干燥，減壓除去乙酸乙酯，殘余物在減壓下蒸餾，得48.0g期望的化合物(收率41%)，b.p.132℃/0.26mmHg。(-)-2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺(中間體化合物5)的合成在5℃至10℃和攪拌下，將25.0g R-(-)-2-氨基-1-丙醇滴入14.0g 60%氫化鈉和200ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，攪拌30分鐘后，將45.0g 4-氯苯腈溶于N，N-二甲基甲酰胺中的溶液滴入反應混合物中，室溫下攪拌20小時，反應完成后將反應物倒入水中，用乙酸乙酯提取，有機層用水洗，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去乙酸乙酯，殘余物經(jīng)減壓蒸餾，得33.0g期望的化合物(收率56%)，b.p.60～66℃/0.08mmHg，[α]20D＝-15.7°(c＝1.0甲醇)。1-甲基-2-(2-嘧啶氧基)乙胺(中間體化合物6)的合成在室溫和攪拌下，將2.0g 2-氨基-1-丙醇滴入1.3g 60%氫化鈉和30ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，攪拌30分鐘，滴入3.7g 2-氯嘧啶溶于N，N-二甲基甲酰胺中的溶液?；旌衔镌?00℃攪拌2小時，反應完成后冷卻。濾去固體物，減壓除去濾液中的溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得2.1g期望的產(chǎn)物(收率50%)，折射率1.5481。1-甲基-2-(4-吡啶氧基)乙胺(中間體化合物7)的合成在5℃至10℃和攪拌下，將6.2g 2-氨基-1-丙醇滴入4.0g 60%氫化鈉和50ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，攪拌30分鐘后向反應混合物中加入限量的12.5g 4-氯吡啶鹽酸鹽，室溫下攪拌20小時。反應完成后濾去固體物，減壓除去濾液中的溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得3.8g期望的化合物(產(chǎn)率30%)，折射率1.5469。
通過參考實施例1至8的操作得到的中間體[Ⅹ]的具體化合物示于表13中。
表13 [參考實施例9]N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-纈氨酰胺鹽酸鹽(中間體化合物23)的合成將3.7g N2-叔丁氧羰基-N1-[2-(氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-纈氨酰胺溶于100ml二氯甲烷中，室溫下通氯化氫氣體1小時。反應完成后減壓除去二氯甲烷，得粗結(jié)晶，用丙酮洗粗結(jié)晶得3.1g期望的產(chǎn)物(收率10%)，m.p.59-63℃。N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-異亮氨酰胺(中間體化合物24)的合成將15.0g N2-叔丁氧羰基-N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-異亮氨酰胺溶于300ml二氯甲烷中，室溫下通入氯化氫氣體1小時。反應完全后減壓除去二氯甲烷，得到粗結(jié)晶。向粗結(jié)晶中加入200ml飽和碳酸氫鈉水溶液和200ml二氯甲烷，攪拌30分鐘后用二氯甲烷提取，有機層用水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓除去二氯甲烷，用丙酮洗得到的粗產(chǎn)物，得10.0g期望的產(chǎn)物(收率90%)，m.p.64～67℃。
通過按參考實施例9和10的操作制得的中間體[Ⅻ]的具體化合物示于表14中。
表14 [實施本發(fā)明的最佳方案]在下面的合成實施例中將描述制備本發(fā)明化合物的方法及這些化合物的用途。N2-叔丁氧基羰基-N1-[1-甲基-2-(4-硝基苯氧基)乙基]-L-纈氨酰胺(化合物16)的合成將1.1g N-叔丁氧羰基-L-纈氨酸溶于40ml二氯甲烷中，在-20℃下加入0.5g N-甲基哌啶。同溫度下攪拌10分鐘后，于-40℃下加入0.7g氯甲酸異丁酯，并于-20℃攪拌1小時。在-60℃向混合物中加入1g 1-甲基-2-(4-硝基苯氧基)乙胺，然后在攪拌下放置并自然升溫至室溫，在室溫下攪拌15小時后加入水。二氯甲烷層相繼用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，為粗結(jié)晶的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得0.7g期望的產(chǎn)物，黃色粉末(收率55%)。N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-異丙烯氧基羰基-L-纈氨酰胺(化合物77)的合成將0.9g N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-纈氨酰胺鹽酸鹽溶于50ml二氯甲烷中，于-15℃下加入0.6gN-甲基嗎啉，然后加入0.4g氯甲酸異丙酯，混合物放置并自然升至室溫。室溫下攪拌15小時后加入水，二氯甲烷層用水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得0.23g期望的產(chǎn)物，無色晶粒(收率13%)。N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-苯氧羰基-L-纈氨酰胺(化合物107號)的合成將3g N-苯氧羰基-L-纈氨酸溶于50ml二氯甲烷中，于-20℃加入1.3g N-甲基哌啶，同溫度下攪拌10分鐘，于-40℃下加入1.7g氯甲酸異丁酯，于-20℃攪拌1小時。在-60℃下加入2.2g 2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺到反應混合物中，攪拌下放置并自然升溫至室溫。室溫下攪拌20小時后加入水，先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗二氯甲烷層，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，為粗結(jié)晶的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得1.1g標題化合物，白色粉末(產(chǎn)率22%)。N2-叔丁氧羰基-N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-異亮氨酰胺(化合物228)的合成將3g N-叔丁氧羰基-L-異亮氨酸溶于60ml二氯甲烷中。于-20℃下加入1.3g N-甲基哌啶，同溫下攪拌10分鐘，于-40℃下加入1.8g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。于-60℃下加入2.3g 2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺，在攪拌下放置并自然升溫至室溫。室溫下攪拌20小時后加入水，有機層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得0.6g期望的產(chǎn)物，白色粉末(收率12%)。N2-叔丁氧羰基-N1-(2-苯硫基乙基)-L-纈氨酰胺(化合物551)的合成將2.1g N-叔丁氧羰基-L-纈氨酸溶于40ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.0g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌10分鐘之后向混合物中加入1.3g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入1.5g 2-苯硫基乙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌20小時后加入水，二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得0.4g期望的產(chǎn)物，乳黃色顆粒(產(chǎn)率12%)。N2-叔丁氧羰基-N1-[1-甲基-2-(4-硝基苯氧基)丙基]-L-纈氨酰胺(化合物606)的合成將1g N-叔丁氧羰基-L-纈氨酸溶于40ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.5g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌15分鐘之后向混合物中加入0.7g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入1g 1-甲基-2-(4-硝基苯氧基)丙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得1.1g期望的產(chǎn)物，黃色粘稠液體(產(chǎn)率56%)。N2-叔丁氧羰基-N1-[2-(3，5-二甲氧基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-纈氨酰胺(化合物22)的合成將1.0g N-叔丁氧羰基-L-纈氨酸溶于100ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.5g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌10分鐘之后向于-40℃下向混合物中加入0.7g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入1g 2-(3，5-二甲氧基苯氧基)-1-甲基胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得1.3g期望的產(chǎn)物，白色粉末(產(chǎn)率64%)。N2-叔丁氧羰基-N1-[1-甲基-2-(2，4，6-三氯苯氧基)-乙基]-L-纈氨酰胺(化合物25)的合成將3.8g N-叔丁氧羰基-L-纈氨酸溶于80ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.7g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌15分鐘之后向混合物中加入2.4g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入4.5g 1-甲基-2-(2，4，6-三氯苯氧基)-乙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得4.6g期望的產(chǎn)物，無色針狀結(jié)晶(產(chǎn)率58%)。N2-異丙氧羰基-N1-[1-甲基-2-(4-硝基苯氧基)乙基]-L-纈氨酰胺(化合物45)的合成將2.5g N-異丙氧羰基-L-纈氨酸溶于100ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.2g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌10分鐘之后向混合物中加入1.7g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入2.2g 2-(4-硝基苯氧基)-1-甲基乙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得0.3g期望的產(chǎn)物，黃色玻璃狀物(產(chǎn)率6%)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.16-1.33(6H，m)
1.43-1.36(9H，m)2.56(1H，m)4.01(2H，m)4.00-5.33(3H，m)6.17(1H，d)6.87(2H，d)8.06(2H，d)[合成實施例10]N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-環(huán)己基氧基羰基-L-纈氨酰胺(化合物97)的合成將2.0g N-環(huán)己氧羰基-L-纈氨酸溶于150ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.8g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌10分鐘之后向混合物中加入1.1g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入1.5g 2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得0.5g期望的產(chǎn)物，淡棕色粉末(產(chǎn)率16%)。N1-[1-甲基-2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-N2-苯氧羰基-L-纈氨酰胺(化合物114)的合成將4.0g N-苯氧羰基-L-纈氨酸溶于80ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.6g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌15分鐘之后向混合物中加入2.2g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入3.5g 1-甲基-2-(4-三氟甲基苯氧基)乙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得2.8g期望的產(chǎn)物，白色結(jié)晶(產(chǎn)率40%)。N1-[1-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]-N2-苯氧羰基-L-纈氨酰胺(化合物115)的合成將4.0g N-苯氧羰基-L-纈氨酸溶于80ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.7g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌15分鐘之后向混合物中加入2.3g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入4.0g 1-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得3.4g期望的產(chǎn)物，白色結(jié)晶(產(chǎn)率45%)。N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-苯氧羰基-L-纈氨酰胺(化合物116和117)的合成將4.2g N-苯氧羰基-L-纈氨酸溶于100ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.8g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌10分鐘之后向混合物中加入2.4g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入3.1g 2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得1.0g白色粉末。取0.6g得到的白色粉末用高效液相色譜(以下稱為HPLC)(YMC-063-15;己烷/乙酸乙酯＝55∶45)純化，分離得到兩個級份。保留時間短的第一級份為0.3g白色粉末(收率7%)，m.p.145～147℃。保留時間較長的第二級份為0.3g白色粉末(收率7%)，m.p.166～170℃。N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-(3-甲氧基苯氧羰基)-L-纈氨酰胺(化合物166)的合成將1.5g N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-纈氨酰胺鹽酸鹽溶于100ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.0g N-甲基嗎啉，在-20℃下加入0.9g氯甲酸-3-甲氧基苯酯，在攪拌下反應混合物放置并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌2小時后加入水，二氯甲烷層用水洗并用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得0.25g期望的化合物，白色片狀結(jié)晶(產(chǎn)率12%)。N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-(2-氯乙氧羰基)-L-纈氨酰胺(化合物184)的合成將1.1g N-(2-氯乙氧羰基)-L-纈氨酸溶于40ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.5g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌15分鐘之后，于-40℃下向混合物中加入0.7g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入0.9g 2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，為油狀物的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得1.0g期望的產(chǎn)物，無色顆粒狀(產(chǎn)率52%)。N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-(4-甲基苯甲氧羰基)-L-纈氨酰胺(化合物195)的合成將1.5g N-(4-甲基芐氧羰基)-L-纈氨酸溶于100ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.6g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌10分鐘之后向混合物中加入0.8g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入1.0g 2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，為粗結(jié)晶的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得0.6g期望的產(chǎn)物，淡白色粉末(產(chǎn)率28%)。N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-苯氧基硫代羰基-L-纈氨酰胺(化合物208)的合成將1.1g N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-纈氨酰胺混懸于40ml二氯甲烷中，于-15℃下加入0.4g N-甲基嗎啉，在-15℃下加入0.7g氯代硫羰甲酸苯酯，在攪拌下將反應混合物放置并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌15小時后加入水。二氯甲烷層用水洗并用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得1.2g期望的化合物，黃色膠狀物(產(chǎn)率75%)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.05(6H，m)1.35(3H，m)2.30(1H，m)4.00(2H，m)4.44(1H，m)4.54(1H，m)6.16，6.25(1H，d)7.26(9H，m)7.51(1H，br)[合成實施例18]N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-(苯硫基硫代羰基)-L-纈氨酰胺(化合物211)的合成將1.4g N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-纈氨酰胺混懸于40ml二氯甲烷中，于-15℃下加入0.5g N-甲基嗎啉，在-15℃下加入0.9g氯代二硫代甲酸苯酯，在攪拌下將反應混合物放置并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌15小時后加入水。二氯甲烷層用水洗并用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得1.4g期望的化合物，黃色粘物質(zhì)(產(chǎn)率66%)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.83(6H，m)1.30，1.32(3H，d)
2.13(1H，m)3.96(2H，m)4.35(1H，m)4.78(1H，dd)6.04，6.13(1H，d)6.93，6.98(2H，d)7.15，7.22(1H，d)7.57(7H，m)[合成實施例19]N1-(1-甲基-2-苯硫基乙基)-N2-苯氧羰基-L-纈氨酰胺(化合物212)的合成將3.0g N1-(1-甲基-2-苯硫基乙基)-L-纈氨酰胺混懸于80ml二氯甲烷中，于-15℃下加入1.3g N-甲基嗎啉，在-15℃下加入1.9g氯代甲酸苯酯，在攪拌下將反應混合物放置并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌15小時后加入水。二氯甲烷層用水洗并用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得2.3g期望的化合物，白色結(jié)晶(產(chǎn)率54%)。N1-[2-(4-氯苯氨基)-1-甲基乙基]-N2-異丙氧羰基-L-纈氨酰胺(化合物221)的合成將3.8g N-異丙氧羰基-L-纈氨酸溶于80ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.9g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌10分鐘之后向混合物中加入2.6g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入3.5g 2-(4-氯苯氨基)-1-甲基乙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫，在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得3.3g期望的產(chǎn)物，白色結(jié)晶(產(chǎn)率47%)。2-叔丁氧羰基氨基-N-[2-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-(2S)-丁酰胺(化合物233)的合成將4.1g (2S)-2-叔丁氧羰基氨基丁酸溶于60ml二氯甲烷中，于-20℃下加入2.0g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌10分鐘之后向混合物中加入2.7g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入3.7g 2-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫，在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，得到的粗結(jié)晶經(jīng)硅膠柱色譜純化，得5.6g期望的產(chǎn)物，無色粘稠物質(zhì)(產(chǎn)率76%)。2-叔丁氧羰基氨基-N-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-(2S)-丁酰胺(化合物235)的合成將1.0g (2S)-2-叔丁氧羰基氨基丁酸溶于40ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.5g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌10分鐘之后向混合物中加入0.7g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入0.9g 2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫，在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得1.0g期望的產(chǎn)物，粘稠物質(zhì)(產(chǎn)率54%)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.94(3H，t)1.20-1.50(12H，m)1.69(2H，m)3.83-4.56(4H，m)5.30(1H，d)6.60(1H，m)6.90(2H，d)7.50(2H，d)[合成實施例23]N1-[2-(4-氯芐氧基)-1-甲基乙基]-N2-異丙氧羰基-L-纈氨酰胺(化合物246)的合成將1g N-異丙氧羰基-L-纈氨酸溶于40ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.5g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌10分鐘之后向混合物中加入0.7g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入1g 2-(4-氯芐氧基)-1-甲基乙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得0.9g期望的產(chǎn)物，無色片狀結(jié)晶(產(chǎn)率48%)。N2-叔丁氧羰基-N1-[1-甲基-2-(4-甲硫基苯氧基)乙基]-L-纈氨酰胺(化合物327)的合成將7.5g N-叔丁氧羰基-L-纈氨酸溶于100ml二氯甲烷中，于-20℃下加入3.7g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌10分鐘之后向混合物中加入4.7g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入6.8g 1-甲基-2-(4-甲硫基苯氧基)乙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，得到的油狀殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得6.2g期望的產(chǎn)物，無色棱形結(jié)晶(產(chǎn)率46%)。N2-叔丁氧羰基-N1-[1-甲基-2-(4-甲亞磺?；窖趸?乙基]-L-纈氨酰胺(化合物328)的合成將3.0g N2-叔丁氧羰基-N1-[1-甲基-2-(4-甲硫基苯氧基)乙基]-L-纈氨酰胺溶于60ml二氯甲烷中，于0℃下加入1.5g間氯過苯甲酸。室溫下攪拌5小時后過濾，先后用碳酸鉀飽和水溶液和水洗濾液，用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓除去二氯甲烷，得到的油狀殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得1.7g期望的產(chǎn)物，無色結(jié)晶(收率56%)。N2-叔丁氧羰基-N1-[1-甲基-2-(4-甲磺?；窖趸?乙基]-L-纈氨酰胺(化合物329)的合成將2.0g N2-叔丁氧羰基-N1-[1-甲基-2-(4-甲硫基苯氧基)乙基]-L-纈氨酰胺溶于50ml二氯甲烷中，于0℃下加入2.1g間氯過苯甲酸?；旌衔镌诨亓鳒囟认聰嚢?小時后，放置并自然冷卻至室溫，過濾，先后用碳酸鉀飽和水溶液和水洗濾液，用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓除去二氯甲烷，得到的油狀殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得1.3g期望的產(chǎn)物，無色棱形結(jié)晶(收率60%)。N1-[2-(4-氟苯基亞磺?；?-1-甲基乙基]-N2-異丙氧羰基-L-纈氨酰胺(化合物354)的合成將2.5g N1-[2-(4-氟苯硫基)-1-甲基乙基]-N2-異丙氧羰基-L-纈氨酰胺溶于50ml二氯甲烷中，于0℃下加入1.3g間氯過苯甲酸。室溫下攪拌5小時后過濾，先后用碳酸鉀飽和水溶液和水洗濾液，用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓除去二氯甲烷，得到的油狀殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得1.8g期望的產(chǎn)物，無色棱形結(jié)晶(收率69%)。N1-[2-(4-氟苯磺?；?-1-甲基乙基]-N2-異丙氧羰基-L-纈氨酰胺(化合物355)的合成將2.2g N1-[2-(4-氟苯硫基)-1-甲基乙基]-N2-異丙氧羰基-L-纈氨酰胺溶于50ml二氯甲烷中，于0℃下加入3.4g間氯過苯甲酸。室溫下攪拌5小時后過濾，先后用碳酸鉀飽和水溶液和水洗濾液，用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓除去二氯甲烷，得到的油狀殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得2.0g期望的化合物，白色結(jié)晶(收率83%)。N2-異丙氧羰基-N1-[1-甲基-2-(2-甲基苯硫基)乙基]-L-纈氨酰胺(化合物367)的合成將3.9g N-異丙氧羰基-L-纈氨酸溶于80ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.9g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌10分鐘之后向混合物中加入2.6g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入3.5g 1-甲基-2-(2-甲基苯硫基)乙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得3.6g期望的產(chǎn)物，白色結(jié)晶(產(chǎn)率51%)。N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-(3-四氫呋喃基)氧基羰基-L-纈氨酰胺(化合物376)的合成將1.5g N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-纈氨酰胺混懸于100ml二氯甲烷中，于-20℃下先后加入1.0g N-甲基嗎啉和0.7g氯甲酸3-四氟呋喃基酯，將混合物放置并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌2小時，加入水。二氯甲烷層用水洗后用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得1.1g期望的化合物，白色粉末(收率61%)。N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-(3-甲基環(huán)己氧羰基)-L-纈氨酰胺(化合物379)的合成將1.0g N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-纈氨酰胺混懸于50ml二氯甲烷中，于-15℃下加入0.4g N-甲基嗎啉，然后加入0.8g氯甲酸3-甲基環(huán)己基酯。反應混合物放置并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌15小時后加入水，二氯甲烷層用水洗并用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得1.2g期望的化合物，白色結(jié)晶(產(chǎn)率80%)。N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-炔丙氧羰基-L-纈氨酰胺(化合物381)的合成將0.5g N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-纈氨酰胺混懸于30ml二氯甲烷中，于-15℃下加入0.2g N-甲基嗎啉，然后加入0.2g氯甲酸炔丙酯。反應混合物放置并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌15小時后加入水，二氯甲烷層用水洗并用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得0.5g期望的化合物，白色粉末(產(chǎn)率78%)。N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)氧基羰基-L-纈氨酰胺(化合物383)的合成將1.5g N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-纈氨酰胺混懸于150ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.0g N-甲基嗎啉，然后加入0.7g氯甲酸2-甲氧基-1-甲基乙酯，將反應混合物放置并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌2小時后加入水，二氯甲烷層用水洗并用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得0.37g期望的化合物，白色片狀結(jié)晶(產(chǎn)率20%)。N1-[2-(4-氟-N-甲基苯氨基)-1-甲基乙基]-N2-苯氧羰基-L-纈氨酰胺(化合物391)的合成將3.9g N-苯氧羰基-L-纈氨酸溶于80ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.6g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌10分鐘之后向混合物中加入2.2g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入3.0g 2-(4-氟-N-甲基苯氧基)-1-甲基乙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得1.2g期望的產(chǎn)物，白色結(jié)晶(產(chǎn)率19%)。N2-(4-氯苯氧羰基)-N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-纈氨酰胺(化合物395和396)的合成將4.7g N-(4-氯苯氧羰基)-L-纈氨酸溶于250ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.7g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌10分鐘之后向混合物中加入2.3g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入3.0g 2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，得到的粗結(jié)晶經(jīng)硅膠柱色譜純化，得0.4g期望的產(chǎn)物，白色粉末。另外，該粉末經(jīng)HPLC(YMC-063-15，己烷/乙酸乙酯＝55∶45)純化，分離到兩個級分。保留時間短的一個級分是0.17g白色粉末，m.p.137-140℃(產(chǎn)率2%)保留時間長的另一個級分是0.17g白色粉末(產(chǎn)率2%)，m.p.174-179℃。N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-(2-硝基苯氧羰基)-L-纈氨酰胺(化合物400)的合成將3.4g N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-纈氨酰胺混懸于100ml二氯甲烷中，于-20℃下先后加入1.3g N-甲基嗎啉和2.5g氯甲酸2-硝基苯酯。將混合物放置并自然升溫至室溫，在室溫攪拌2小時，加入水。二氯甲烷層用水洗后用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得1.0g期望的化合物，黃色片狀結(jié)晶(收率18%)。N1-[2-(4-硝基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-(2-氟苯氧羰基)-L-纈氨酰胺(化合物401)的合成將3.0g N-(4-氟苯氧羰基)-L-纈氨酸溶于80ml二氯甲烷中，于-20℃先后加入1.2g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌15分鐘之后向混合物中加入1.6g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入2.3g 2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得1.1g期望的產(chǎn)物，白色結(jié)晶(產(chǎn)率23%)。N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-(3，4-二甲基苯氧羰基)-L-纈氨酰胺(化合物403)的合成將1.5g N-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-纈氨酰胺混懸于50ml二氯甲烷中，于-15℃下先后加入0.6g N-甲基嗎啉和1.2g氯甲酸3，4-二甲基苯酯，將混合物放置并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌15小時，加入水。二氯甲烷層用水洗后用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得1.7g期望的化合物，白色結(jié)晶(收率74%)。N2-叔丁氧羰基-N1-[2-(2-吡啶氧基)-1-甲基乙基]-L-纈氨酰胺(化合物409)的合成將4.3g N-叔丁氧羰基-L-纈氨酸溶于80ml二氯甲烷中，于-20℃下加入2.0g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌10分鐘之后于-40℃下向混合物中加入2.7g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入3.3g 2-(2-吡啶氧基)-1-甲基乙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得2.0g期望的產(chǎn)物，無色粒狀物(產(chǎn)率28%)。N1-[2-(5-氯-2-吡啶氧基)-1-甲基乙基]-N2-異丙氧羰基-L-纈氨酰胺(化合物412)的合成將1.4g N1-[2-(5-氯-2-吡啶氧基)-1-甲基乙基]-L-纈氨酰胺鹽酸鹽混懸于50ml二氯甲烷中，于-15℃下先后加入0.8g N-甲基嗎啉和0.5g氯甲酸異丙酯，將混合物放置并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌15小時，加入水到反應混合物中。二氯甲烷層用水洗后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得0.6g期望的產(chǎn)物，無色粒狀物(收率38%)。N1-[2-(5-氯-2-吡啶氧基)-1-甲基乙基]-N2-苯氧羰基-L-纈氨酰胺(化合物413)的合成將1.4g N1-[2-(5-氯-2-吡啶氧基)-1-甲基乙基]-L-纈氨酰胺混懸于50ml二氯甲烷中，于-15℃下先后加入0.8g N-甲基嗎啉和0.7g氯甲酸苯酯，將混合物放置并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌15小時，加入水，二氯甲烷層用水洗后用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得0.6g期望的化合物，無色顆粒狀物(收率34%)。N1-[2-(4-氟-N-甲基苯氨基)-1-甲基乙基]-N2-苯氧羰基-L-異亮氨酰胺(化合物422)的合成將4.8g N-苯氧羰基-L-異亮氨酸溶于80ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.9g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌10分鐘之后向混合物中加入2.6g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入3.5g 2-(4-氟-N-甲基苯氨基)-1-甲基乙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得1.1g期望的產(chǎn)物，白色結(jié)晶(產(chǎn)率13%)。N2-(乙硫基)羰基-N1-[1-甲基-2-(4-硝基苯氧基)乙基]-L-纈氨酰胺(化合物432)的合成將0.9g N1-[1-甲基-2-(4-硝基苯氧基)乙基]-L-纈氨酰胺混懸于50ml二氯甲烷中，于-15℃下先加入0.3g N-甲基嗎啉，再加入0.4g氯代硫代甲酸乙酯。將混合物放置并自然升溫至室溫，在室溫攪拌15小時，向反應混合物中加入水，二氯甲烷層用水洗后用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得1.0g期望的化合物，黃色粒狀物(收率79%)。N2-叔丁氧羰基-N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-亮氨酰胺(化合物455)的合成將3.4g N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸溶于60ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.5g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌10分鐘之后于-40℃下向混合物中加入2.0g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入2.6g 2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得5.1g期望的產(chǎn)物，無色粘稠物(產(chǎn)率86%)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.92(6H，m)1.28，1.32(3H，d)1.39，1.43(9H，s)1.46，1.65(2H，m)1.65(1H，m)3.98(2H，m)
4.06(1H，m)4.35(1H，m)4.91(1H，br)6.46(1H，br)6.97(2H，d)7.57(2H，dd)[合成實施例45]N2-叔丁氧羰基-N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-亮氨酰胺(化合物457)的合成將4.0g N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸溶于50ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.7g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌10分鐘之后于-40℃下向混合物中加入2.4g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入3，1g 2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫，在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得3.9g期望的產(chǎn)物，無色非晶形物(產(chǎn)率58%)。2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-3-丁烯酰胺(化合物460)的合成將1.1g 2-叔丁氧羰基氨基-3-丁烯酸溶于40ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.5g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌10分鐘之后于-40℃下向混合物中加入0.7g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入1.9g 2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫，在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得0.3g期望的產(chǎn)物，無色粘稠物(產(chǎn)率32%)。N-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-2-異丙氧羰基氨基環(huán)戊基乙酰胺(化合物462)的合成將1.2g 2-氨基-N-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-環(huán)戊烷基乙酰胺混懸于40ml二氯甲烷中，于-15℃下先后加入0.4g N-甲基嗎啉和0.5g氯甲酸異丙酯。將混合物放置并自然升溫至室溫。在室溫攪拌15小時，加入水，二氯甲烷層用水洗后用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得1.4g期望的化合物，無色片狀結(jié)晶(收率90%)。N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-苯氧羰基-L-正纈氨酰胺(化合物465)的合成將1.4g N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-正纈氨酰胺混懸于400ml二氯甲烷中，于-15℃下加入0.5g N-甲基嗎啉，然后加入0.8g氯甲酸苯酯。將反應混合物放置并自然升溫至室溫，在室溫下攪拌15小時后加入水，二氯甲烷層用水洗并用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得1.1g期望的化合物，無色片狀結(jié)晶(產(chǎn)率57%)。N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-苯氧羰基-L-亮氨酰胺(化合物466)的合成將1.5g N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-亮氨酰胺混懸于40ml二氯甲烷中，于-15℃下加入0.5g N-甲基嗎啉，然后加入0.8g氯甲酸苯酯。將反應混合物放置并自然升溫至室溫。在室溫下攪拌15小時后加入水，二氯甲烷層用水洗并用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得1.5g期望的化合物，無色粉末(產(chǎn)率73%)。2-(4-氯苯氧羰基氨基)-N-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]環(huán)戊基乙酰胺(化合物471)的合成將1.2g 2-氨基-N-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-環(huán)戊基乙酰胺混懸于40ml二氯甲烷中，于-15℃下先后加入0.4g N-甲基嗎啉和0.8g氯甲酸4-氯苯酯。將混合物放置并自然升溫至室溫，在室溫攪拌15小時，加入水。二氯甲烷層用水洗后用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得0.6g期望的化合物，無色粒狀物(收率30%)。N2-芐氧羰基-N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-(4-氯苯基)甘氨酰胺(化合物475)的合成將1.3g N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-(4-氯苯基)甘氨酰胺混懸于40ml二氯甲烷中，于-15℃下先后加入0.4g N-甲基嗎啉和0.6g氯甲酸芐酯。將混合物放置并自然升溫至室溫，在室溫攪拌15小時，加入水。二氯甲烷層用水洗后用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得1.2g期望的化合物，無色顆粒狀物(產(chǎn)率70%)。N2-(1-氰基-1-甲基乙氧羰基)-N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基)-L-纈氨酰胺(化合物476)的合成將0.7g N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-纈氨酰胺鹽酸鹽混懸于50ml二氯甲烷中，于-20℃下先后加入0.5g N-甲基嗎啉和0.4g氯甲酸1-氰基-1-甲基乙酯。將混合物放置并自然升溫至室溫，在室溫攪拌3小時，加入水。二氯甲烷層用水洗后用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得0.6g期望的化合物，無色粒狀物(收率71%)。N2-(2-氯環(huán)己基氧羰基)-N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-纈氨酰胺(化合物447)的合成將1.0g N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-纈氨酰胺混懸于50ml二氯甲烷中，于-20℃下先后加入0.4g N-甲基嗎啉和0.9g氯甲酸2-氯環(huán)己酯。將混合物放置并自然升溫至室溫，在室溫攪拌15小時，加入水。二氯甲烷層用水洗后用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得1.1g期望的化合物，白色結(jié)晶(收率71%)。N2叔丁氧羰基-N1-[2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)-1-甲基乙基]-L-纈氨酰胺(化合物479)的合成將5.6g N-叔丁氧羰基-L-纈氨酸溶于100ml二氯甲烷中，于-20℃下加入2.0gN-甲基哌啶，在同溫下攪拌10分鐘之后，于-40℃向混合物中加入2.7g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入1.5g 2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)-1-甲基乙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫，在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得7.0g期望的產(chǎn)物，無色粒狀物(產(chǎn)率77%)[合成實施例55]N-1[1-(5-氯-6-乙基-4-嘧啶氧基)-2-丙基]-N2-異丙氧羰基-L-纈氨酰胺(化合物481)的合成將0.7g N-異丙氧羰基-L-纈氨酸溶于50ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.34g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌10分鐘之后向混合物中加入0.47g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入0.74g 1-(5-氯-6-乙基-4-嘧啶氧基)-2-丙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫，在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得0.6g期望的產(chǎn)物，白色棱形結(jié)晶(產(chǎn)率43%)。N-叔丁氧羰基-L-纈氨?；?N-(4-氯苯基)-N-甲基-DL-丙氨酰胺(化合物490)合成將2.0g N-叔丁氧羰基-L-纈氨酸溶于40ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.9g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌10分鐘之后向混合物中加入1.3g 氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入2.0g N1-(4-氯苯基)-N1-甲基-DL-丙氨酰胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫，在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得3.4g期望的產(chǎn)物，無色針狀結(jié)晶(產(chǎn)率87%)。N-異丙氧羰基-L-異亮氨?；?N-(4-氰基苯基)-D-丙氨酰胺(化合物506)的合成將0.57g N-異丙氧羰基-L-異亮氨酸溶于60ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.26g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌分鐘之后向混合物中加入0.36g 氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入0.5g N1-(4-氰基苯基)，-D-丙氨酰胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫，在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得0.5g期望的產(chǎn)物，白色粉末(產(chǎn)率49%)。N-環(huán)己氧羰基-L-纈氨?；?N-(4-氰基苯基)-D-丙氨酰胺(化合物509)的合成將1.0g L-纈氨?；?N-(4-氰基苯基)-丙氨酰胺鹽酸鹽混懸于50ml二氯甲烷中，于-20℃依次加入0.6g N-甲基嗎啉和0.6g 氯甲酸環(huán)戊酯。將混合物放置并自然升至室溫。室溫下攪拌15小時，加入水。二氯甲烷層用水洗后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物用硅膠柱色譜純化，得0.6g期望的產(chǎn)物，白色結(jié)晶(收率49%)。N-苯氧羰基-L-纈氨?；?N-(4-氯芐基)-DL-丙氨酰胺(化合物516)的合成將0.95g L-纈氨?；?N-(4-氯芐基)-DL-丙氨酰胺鹽酸鹽混懸于50ml二氯甲烷中，于-15℃下加入0.55g N-甲基嗎啉，然后加入0.43g氯甲酸苯酯。將混合物放置并自然升溫至室溫，在室溫下攪拌15小時。加入水，二氯甲烷層用水洗后用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得0.9g期望產(chǎn)物，白色粉末(收率75%)。N-苯氧羰基-L-纈氨酰基-DL-丙氨酸苯酯(化合物522)的合成將0.57g N-苯氧羰基-L-纈氨酸溶于40ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.24g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌10分鐘之后向混合物中加入0.33g 氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物加入0.5g DL-丙氨酸苯酯，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫，在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得0.2g期望的產(chǎn)物，白色粉末(產(chǎn)率20%)。N1-(4-氰基苯基)-N2-(2-苯氧羰基氨基)-(2S)-丁酰基-D-丙氨酰胺(化合物524)的合成將1.0g (2S)-2-苯氧羰基氨基丁酸溶于50ml二氯甲烷中，于-20℃下加入N-甲基哌啶，在同溫下攪拌10分鐘之后向混合物加入0.61g 氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入0.85g N1(4-氰基苯基)-D-丙氨酰胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫，在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，得到的粗結(jié)晶經(jīng)硅膠柱色譜純化，得0.8g期望的產(chǎn)物，白色粉末(產(chǎn)率45%)。N-異丙氧羰基-L-纈氨?；?N-(4-氰基苯基)甘氨酰胺(化合物526)的合成將0.6g N-異丙氧羰基-L-纈氨酸溶于40ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.6g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌10分鐘之后向混合物中加入0.4g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入0.5g N1-(4-氰基苯基)甘氨酰胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫，在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得0.5g期望的產(chǎn)物，無色粉末(產(chǎn)率49%)。N2-叔丁氧羰基-N1-(1，2-二甲基-2-苯氧基乙基)-L-纈氨酰胺(化合物602)的合成將1.3g N-叔丁氧羰基-L-纈氨酸溶于40ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.6g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌5分鐘之后向混合物中加入0.8g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入1g 1，2-二甲基-2-苯氧基乙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫，在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，得到的油狀物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得1.3g期望的產(chǎn)物，白色粘稠物(產(chǎn)率57%)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.8-1.02(6H，m)1.18-1.45(15H，m)2.10(1H，m)3.65-4.45(3H，m)5.18(1H，m)6.38(1H，m)6.72-7.35(5H，m)[合成實施例64]N2-叔丁氧羰基-N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1，2-二甲基乙基]-L-纈氨酰胺(化合物607)的合成將1.1g N-叔丁氧羰基-L-纈氨酸溶于60ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.5g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌10分鐘之后向混合物中加入0.7g氯甲酸異丁酯，并于-20℃下攪拌1小時。在-60℃下向混合物中加入1.0g 2-(4-氰基苯氧基)-1，2-二甲基乙胺，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫，在室溫下攪拌20小時后加入水。二氯甲烷層先后用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得1.2g期望的產(chǎn)物，無色玻璃狀物(產(chǎn)率61%)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.79-1.03(6H，m)1.15-1.46(15H，m)2.03(1H，m)3.63-4.72(3H，m)5.06(1H，m)6.30(1H，m)6.83-7.60(4H，m)[合成實施例65]N1-[2-(4-氰基苯氧基)丙基]-N2-苯氰羰基-L-纈氨酰胺(化合物750)的合成將0.25g N1-[2-(4-氰基苯氧基)丙基]-L-纈氨酰胺鹽酸鹽混懸于20ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.16g N-甲基哌啶，在同溫下攪拌10分鐘之后向混合物中滴加0.13g 氯甲酸苯酯，在攪拌下放置反應混合物并自然升溫至室溫，在室溫下攪拌3小時。減壓除去二氯甲烷后，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得0.2g期望的產(chǎn)物，白色粘稠物(產(chǎn)率63%)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.00(6H，m)1.23(3H，d)2.13(1H，m)3.31(1H，m)4.00(2H，m)4.49(1H，m)
5.93(1H，d)6.52(1H，m)6.80-7.56(9H，m)本發(fā)明的農(nóng)業(yè)或園藝殺真菌劑是一種組合物，它含有式[Ⅰ]代表的氨基酸酰胺作為活性成分。在本發(fā)明化合物被用作農(nóng)業(yè)或園藝殺真菌劑的情況下，作為活性成分的本發(fā)明化合物根據(jù)應用目的，可適當?shù)刂苿??；钚猿煞滞ǔＯ♂層诙栊砸后w或固體載體中，并且必要時可向其中加入表面活性劑等成分。然后該混合物用已知的方法制劑成制劑，例如，制劑成細粉、可濕粉、乳油、顆粒等劑型。
制劑中所用的載體的適宜例子是固體載體，例如滑石粉、皂土、粘土、高嶺土、硅藻土、碳灰、蛭石、熟石灰、硅沙、硫酸銨、尿素等;和液體載體，例如異丙醇、二甲苯、環(huán)己烷酮、甲基萘等。表面活性劑和分散劑的解釋性實例包括二萘甲磺酸鹽、醇類的硫酸酯、烷基芳磺酸、術(shù)素磺酸、漿氧乙二醇醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單烷基化物等。助劑的適宜實例包括羧甲基纖維素等。這些制劑可以直接應用，或者稀釋至適宜濃度后應用。
本發(fā)明的農(nóng)業(yè)或園藝殺真菌劑可用于各種目的例如處理種子、莖和葉部分的噴灑、注入灌溉水中、和應用于土壤。按需要選擇活性成分的比例。當制劑成細粉或顆粒劑時，其中活性成分的含量優(yōu)選為0.1%～20%(重量)。就乳油或可濕粉而言，適宜的活性成分含量為5%～80%(重量)。
本發(fā)明的農(nóng)業(yè)或園藝殺真菌劑的施用比率依所用的活性化合物類型、待控制的害蟲或病害的種類、損害程度、環(huán)境條件、待用的制劑形式等因素而異。當本發(fā)明的農(nóng)業(yè)或園藝殺真菌劑以粉末或顆粒形式直接應用時，推薦活性成分的應用比率的適宜范圍為每10公畝用0.1克至5公斤，優(yōu)選每10公畝用1克至1公斤。另外，當本發(fā)明的殺真菌劑是液體形式(如乳油或可濕粉)時，推薦的活性成分施用比率為0.1ppm～10，000ppm，優(yōu)選10ppm～3，000ppm。
在上述制劑中的本發(fā)明化合物可控制由卵菌綱、子囊菌綱、半知菌類、擔子菌綱的真菌及其它病原真菌引起的各種植物病。所述真菌的實例包括(但不限于)假霜霉屬，如黃瓜茸毛狀霉(黃瓜霜霉病);疫霉屬，如西紅柿晚桿病菌(番茄晚疫病);和單軸霉屬，如葡萄茸毛狀霉(葡萄霜霉病)。
本發(fā)明的農(nóng)業(yè)或園藝殺真菌劑可以單獨使用，或與其它殺真菌、殺蟲劑、除莠劑、植物生長改良劑或肥料等組合使用。
用下述實施例進一步解釋代表性制劑，其中所有的百分數(shù)均為重量百分數(shù)。
制劑實施例1細粉劑將2%的化合物15、5%的硅藻土和93%的粘土充分混合，碾磨成細粉。
制劑實施例2可濕性粉劑將50%的化合物16、45%的硅藻土、2%二萘甲烷二磺酸鈉和3%的木素磺酸鈉均勻混合并碾磨成可濕性粉。
制劑實施例3乳油劑將30%的化合物19，20%的環(huán)己烷酮、11%的聚氧乙烯烷基芳基醚、4%的烷基苯磺酸鈣和35%的甲基萘充分溶解，得到乳油。
制劑實施例4粒劑將5%的化合物101、2%的月桂醇磺酸鈉、5%的木素磺酸鈉、2%的羧甲基纖維素和86%的粘土混合并碾磨。向碾磨混合物中加入20%的水，捏和得到的混合物，并通過擠出制粒機制成14～32目的顆粒，然后干燥，得到需要的粒劑。
本發(fā)明的農(nóng)業(yè)或園藝殺真菌劑對控制黃瓜茸毛狀霉(黃瓜霜霉病)、西紅柿晚疫病(番茄晚疫病)和葡萄茸毛狀霉(葡萄霜霉病)的生長或傳播具有很強的能力，并且對土豆晚疫病也有效。另外，本發(fā)明的農(nóng)業(yè)或園藝殺真菌劑不僅具有預防真菌感染的能力，而且具有在病原真菌已入侵宿主植物之后能將其消除的能力、此外，本發(fā)明的農(nóng)業(yè)或園藝殺真菌劑還具有如下特征它們不是有害的化學品，它們具有許多優(yōu)良特性;例如內(nèi)吸作用、殘效和雨后保留。
參照下述實施例解釋本發(fā)明化合物的作用。在實施例中用的比較化合物X和Y是日本專利申請?zhí)亻_昭62-89696中作為藥物的合成中間體公開的化合物。這些比較化合物接受試的本發(fā)明化合物相同的方法制劑后使用。
比較化合物X為N2-叔丁氧羰基-N1-(2-苯氧乙基)-D-丙氨酰胺比較化合物Y為N2-叔丁氧羰基-N1-(2-苯硫乙基)-D-丙氨酰胺試驗實施例1通過黃瓜茸毛狀霉(黃瓜霜霉病)試驗防止感染的作用在每邊9cm寬的正方形PVC(聚氯乙烯)罐中，每罐種植10粒黃瓜籽(品種為“Sagami hanjiro”)，在溫室里生長7天至子葉期。將按制劑實施例2方法制備的可濕性粉劑用水稀釋到活性成分為500ppm濃度，制得的水溶液以每罐10ml的用量施于處在子葉期的黃瓜秧苗上。在空氣中干燥后，用黃瓜茸毛狀霉(黃瓜霜霉病)真菌的孢子懸浮液噴灑接種在所述植物上，然后放于22℃的潮濕室內(nèi)24小時，接著放于溫室中。在接種后的第7天，按表15中所示的評價標準評定受損害程度，獲得本發(fā)明化合物的預防效果，試驗結(jié)果列于表16中。
表15評價標準受影響的面積A類:未觀察到損害B類:受影響的面積<25%C類:受影響的面積≥25%和<50%D類:受影響的面積≥50%
表16
表16(續(xù))
試驗實施例2通過黃瓜茸毛狀霉(黃瓜霜霉病)試驗治療感染的作用在每邊為9cm寬的正方形PVC(聚氯乙烯)罐中，每罐種植10粒黃瓜籽(品種為“Sagami hanjiro”)，在溫室量生長7天至子葉期。用黃瓜茸毛狀霉(黃瓜霜霉病)真菌的孢子懸浮液接種秧苗，然后放于22℃的潮濕的室內(nèi)24小時，空氣干燥后，將按制劑實施例2制備的可濕性粉劑用水稀釋到活性成分為500ppm濃度，得到的水溶液以每罐10ml的量施用于秧苗上。然后將秧苗放于溫室。在接種后的第7天按表15中給出的評價標準評定受損害的程度，得到本發(fā)明化合物的治療效果，試驗結(jié)果列于表17中。
表17
表17(續(xù)) 試驗實施例3通過西紅柿晚期枯萎病(西紅柿晚疫病)試驗預防感染的作用將一棵西紅柿秧苗(品種為“Ponterosa”)移入每一個瓷罐(直徑12cm)中，于溫室中生長。將按制劑實施例2制備的可濕性粉劑用水稀釋至活性成分為500ppm的深度，得到的水溶液以每罐20ml的量施用于6或7葉期的西紅柿秧苗上，空氣中干燥之后，該植物接種西紅柿晚疫病(番茄晚疫病)真菌的游動孢子懸浮液，然后放于22℃的潮濕室內(nèi)。在接種后的第四天，按表18所示根據(jù)染病的面積大小決定影響指數(shù)。按等式(1)和影響指數(shù)計算損害程度，并且按等式(2)計算防止病害的能力(控制活性)。結(jié)果示于表19中。
表18影響指數(shù)染病面積0無損害1<5%2≥5%和<33.3%3≥33.3%和<66.6%4≥66.6等式(1)損害程度(%)＝ (∑(影響指數(shù)×適當?shù)娜~片數(shù)))/(4×檢查的葉片數(shù)) ×100等式(2)控制活性(%)＝(1- (損害程度)/(未處理罐中的損害程度) )×100
表19
表19(續(xù)) 試驗實施例4通過葡萄茸毛狀霉(葡萄霜霉病)試驗防止感染的作用將由一條插枝生長并剪修的已生根的葡萄插枝(品種為“Kyoho”種植于瓷罐(直徑12cm)中，并放于溫室中。將按制劑實施例2制備的可濕性粉劑用水稀釋至活性成分為500ppm的濃度，得到的水溶液以每罐20ml的量施用于處于4或5葉期的葡萄秧苗上。空氣中干燥之后，用葡萄茸毛狀霉(葡萄霜霉病)真菌的游動孢子懸浮液接種該植物，然后放于22℃潮濕室內(nèi)24小時。在接種后于溫度溫室中的第7天，再將該植物放于22℃潮濕室中24小時。培養(yǎng)分生孢子。測定生長在每一葉片上的分生孢子發(fā)生的面積，按表18表示的標準測定發(fā)生指數(shù)。根據(jù)等式(1)和發(fā)生指數(shù)計算損害程度，并按等式(2)計算防止病害的能力(控制活性)。試驗結(jié)果示于表20中。
表20
表20(續(xù))
權(quán)利要求
1.下式代表的氨基酸酰胺衍生物 其中R1代表低級烷基(它可任意具有至少一個相同或不同的取代基，所述取代基選自鹵素、烷氧基和氰基)，低級鏈烯基，低級炔基，環(huán)烷基(它可任意具有至少一個相同或不同的取代基，所述取代基選自甲基和鹵素)，環(huán)烷基烷基，環(huán)烯基，氧雜環(huán)烷基，芳烷基(它可任意具有至少一個相同或不同的取代基，所述取代基選自甲基、氰基和硝基)，苯基(它可任意具有至少一個相同或不同的取代基，所述取代基選自鹵素、可被相同或不同的鹵素取代的低級烷基、可被相同或不同的鹵素取代的低級烷氧基、氰基和硝基)，或雜環(huán)基；R2代表乙基、正丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、鏈烯基、環(huán)烷基、苯基(可任意具有至少一個鹵素取代基)R3代表氫或低級烷基；R4代表氫、低級烷基或氰基；R5、R6和R7各自代表氫或低級烷基；R8代表氫、低級烷基、芳烷基、苯基、烷氧羰基或氰基；Z1和Z2各自代表氧或硫原子；Z3代表氧原子、硫原子、基團N-R10(其中R10代表氫、甲基、甲基羰基、苯甲?；?、甲氧基羰基或甲氧基甲基)、亞磺酰基、磺酰基、基團COO或CONR11(其中R11代表氫或低級烷基)；Q代表苯基(它可任意具有至少一個相同或不同的取代基，所述取代基選自鹵素、可被至少一個相同或不同的鹵素取代的低級烷基、可被相同或不同的鹵素取代的低級烷氧基、氰基、硝基、低級烷氧羰基、甲磺?；?、甲亞磺酰基、可被鹵素取代的甲硫基、二甲氨基、苯磺?；?、酰基和苯基)，氧雜環(huán)烷基，雜環(huán)基(它可任意具有選自鹵原子、烷基、三氟甲基和硝基的取代基)，或可任意具有取代基的稠合雜環(huán)基，所述取代基選自鹵素和硝基；m代表0至2的整數(shù)；和n代表0或1。
2.權(quán)利要求1的由下式代表的氨基酸酰胺衍生物 其中R1代表低級烷基(它可任意具有至少一個相同或不同的取代基，所述取代基選自鹵素和烷氧基)，低級鏈烯基，低級炔基，環(huán)烷基(它可任意具有至少一個甲基取代基)，環(huán)烯基，氧雜環(huán)烷基，芳烷基(它可任意具有至少一個相同或不同的取代基，所述取代基選自甲基、氰基和硝基)，苯基(它可任意具有至少一個相同或不同的取代基，所述取代基選自鹵素、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和硝基)，或，雜環(huán)基;R3代表氫或低級烷基;R4代表氫、低級烷基或氰基;R5、R6和R7各自代表氫或低級烷基;R8代表氫、低級烷基、芳烷基、苯基、烷氧羰基或氰基;R9代表氫、甲基或乙基;Z1和Z2各自代表氧或硫原子;Z3代表氧原子、硫原子、基團N-R10(其中R10代表氫、甲基、甲基羰基、苯甲酰基、甲氧基羰基或甲氧基甲基)、亞磺?；蚧酋；?Q代表苯基(它可任意具有至少一個相同或不同的取代基，所述取代基選自鹵素、可被至少一個鹵素原子取代的低級烷基、可被至少一個鹵素原子取代的低級烷氧基、氰基、硝基、低級烷氧羰基、甲磺?；⒓讈喕酋；?、可被鹵素原子取代的甲硫基、二甲氨基、苯磺?；?、?；捅交?，雜環(huán)基(它可任意具有選自鹵原子和硝基的取代基)，或稠合雜環(huán)基，它可任意具有選自鹵素和硝基的取代基;m代表0至2的整數(shù);和n代表0或1。
3.權(quán)利要求1的由下式代表的氨基酸酰胺衍生物 其中R1代表C1～C6烷基(可任意具有至少一個相同或不同的取代基，所述取代基選自鹵素和烷氧基)、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、C3～C8環(huán)烷基(可任意具有至少一個甲基取代基)、C2～C8氧雜環(huán)烷基、C7～C8芳烷基(可任意具有至少一個甲基取代基)、或苯基(可任意具有至少一個相同或不同的取代基，所述取代基選自鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和硝基);R4代表氫、C1～C3烷基或氰基;R6代表氫或C1～C3烷基;R9代表氫、甲基或乙基;Z1和Z2各自代表氧或硫原子;Z3代表氧原子、硫原子、基團N-R10(其中R10代表氫、甲基、甲基羰基或苯甲?；?、亞磺?；蚧酋；?Q代表苯基(可任意具有至少一個相同或不同的取代基，所述取代基選自鹵素、可被至少一個相同或不同的鹵素原子取代的C1～C3烷基、可被相同或不同的鹵素原子取代的C1～C3烷氧基、氰基、硝基、甲磺?；?、甲亞磺?；图琢蚧?、嘧啶基、或可被鹵素原子取代的吡啶基;m代表1或2;和n代表0或1。
4.權(quán)利要求1的由下式代表的氨基酸酰胺衍生物 其中R1代表異丙基、叔丁基、環(huán)戊基、或苯基(可任意具有至少一個相同或不同的取代基，所述取代基選自鹵素、甲基、甲氧基和硝基);和X選自鹵素、氰基或硝基。
5.權(quán)利要求1的由下式代表的氨基酸酰胺衍生物 其中R1代表異丙基、叔丁基、環(huán)戊基、可被甲基取代的環(huán)己基、或苯基(可任意具有至少一個相同或不同的取代基，所述取代基選自鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和硝基);和X代表鹵素、氰基或硝基。
6.權(quán)利要求1的由下式代表的氨基酸酰胺衍生物 其中R1代表異丙基、叔丁基、環(huán)戊基、或苯基(可任意具有至少一個相同或不同的取代基，所述取代基選自鹵素、甲基、甲氧基和硝基);和X代表鹵素、氰基或硝基。
7.權(quán)利要求1的由下式代表的氨基酸酰胺衍生物 [Ⅶ]其中R1代表C1～C6烷基(可任意具有至少一個氰基取代基)、C3～C8環(huán)烷基(可任意具有至少一個鹵素取代基)、C4～C8環(huán)烷基C1～C3烷基、芐基或苯基(它們可任意具有至少一個相同或不同的取代基，所述取代基選自鹵素和二氟甲氧基);R2代表正丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、異丙烯基、C3～C8環(huán)烷基、或苯基(可任意具有至少一個鹵素取代基);和Q代表苯基(可任意具有至少一個氰基取代基)、吡啶基(可任意具有至少一個相同或不同的鹵素或三氟甲基取代基)、或嘧啶基(可任意具有至少一個選自鹵素和C1～C3烷基的相同或不同的取代基)。
8.權(quán)利要求1的由下式代表的氨基酸酰胺衍生物 [Ⅷ]其中R1代表C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、或苯基(可任意具有至少一個鹵素取代基);R2代表乙基、異丙基、或仲丁基;R4代表氫或C1-C3烷基;Z3代表基團COO、CONR12(其中R12代表氫或C1-C3烷基);Q代表苯基(可具有至少一個相同或不同的取代基，所述取代基選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和氰基);和n代表0或1。
9.制備式[Ⅰ]代表的氨基酸酰胺衍生物的方法 [Ⅰ]其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z1、Z2、Z3、Q、m和n的定義同權(quán)利要求1中的定義，該方法包括如下步驟將式[Ⅸ]代表的化合物與式[Ⅹ]代表的化合物反應， 其中R1、R2、Z1和Z2的定義同權(quán)利要求1中的定義， [Ⅹ]其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z3、Q、m和n的定義同權(quán)利要求1中的定義。
10.制備式[Ⅰ]代表的氨基酸酰胺衍生物的方法 [Ⅰ]其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z1、Z2、Z3、Q、m和n的定義同權(quán)利要求1中的定義，該方法包括如下步驟將式[Ⅺ]代表的化合物與式[Ⅻ]代表的化合物反應， [Ⅺ]其中Y代表鹵素原子、4，6-二甲基嘧啶硫基、基團R1OC(O)O-或-ON＝C(CN)ph(其中ph表示苯基)，及R1、Z1和Z2的定義同權(quán)利要求1中的定義， [Ⅻ]其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z3、Q、m和n的定義同權(quán)利要求1中的定義。
11.一種農(nóng)業(yè)或園藝殺真菌組合物，它包括有效量的權(quán)利要求1的氨基酸酰胺衍生物。
全文摘要
本發(fā)明提供了包括有效量的式(I)代表的氨基酸酰胺衍生物的農(nóng)業(yè)或園藝殺真菌劑。本發(fā)明的殺真菌劑是無害的化學品，且具有優(yōu)良的內(nèi)吸作用、殘留活性和雨后存留等特性。式中R
文檔編號C07C323/20GK1108863SQ94190249
公開日1995年9月20日 申請日期1994年4月27日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月28日
發(fā)明者柴田卓, 杉山和彥, 米倉范久, 境潤悅, 小芳幸, 林茂 申請人:久美藍化學工業(yè)株式會社, 井原化學工業(yè)株式會社