專利名稱：具有抑制精神病活性的芳香雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組哌嗪和哌啶衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物及它們的治療用途，尤其是在精神性疾病治療中的用途。
已知化學(xué)信使多巴胺的受體位于紋狀體和分支腦區(qū)，可根據(jù)受體結(jié)合研究和受體與腺苷酸環(huán)化酶活性間是否存在正性偶聯(lián)將這類受體劃分為D1和D2兩種。D1受體的激活與腺苷酸環(huán)化酶的刺激有關(guān)，而D2受體介導(dǎo)多巴胺能作用，這一作用與該酶的直接刺激無(wú)關(guān)[見(jiàn)Kebabian & Calne，Nature，227，93(1979)和Harrold et al.J.Med.Chem.，30，163(1987)]。雖然還不清楚D1和D2受體的獨(dú)特功能，但據(jù)信D2受體的拮抗作用與抑制精神病活性之間存在著密切的聯(lián)系[見(jiàn)Seeman，Pharmacol.Rev.，32，229(1981)，Seeman et al，Biochem.Pharmacol.，34，151(1985)，Creeseet al，Science，192，481(1976)和Leysen在Psychiatry的Clinical PharmacologyNeuroleptic and AntidepressantResearch；Eds Usdin.Dahl，Gram and Lingjaerde.MacmilianBasingstoke.pp35-52(1982)]。
化學(xué)信使5-羥色胺(5-HT)普遍地出現(xiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)并已知它與行為控制有關(guān)。已鑒別出許多不同的5-HT受體和受體亞型。除阻斷D2-受體外，也有5-HT2受體拮抗作用為精神病抑制劑所需的假說(shuō)[見(jiàn)Janssen et al，J.Pharm.and Exper，Ther.，244(2)，685(1988)]。尤其假設(shè)阻斷中樞多巴胺D2-受體可控制精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀(如妄想和幻覺(jué))，而阻斷5-HT2受體則有助于改善精神分裂癥的陰性癥狀(如情感淡漠，社交孤獨(dú)癥)。也有人提出阻斷5-HT2受體將減低錐體束外的付作用的理論，該付作用已知發(fā)生于許多已知精神病抑制劑的抑制精神維持治療中。
US4968792、EP0357134、EP0196132和EP0511610中描述了影響精神的苯并異噻唑類和苯并異噁唑類。另外，EP0329168、EP0372657、EP0013612和US5225412中描述了抑制精神病的哌啶類和哌嗪類。
現(xiàn)公開(kāi)一組新的哌嗪和哌啶衍生物，它們是多巴胺D2受體和/或5-HT2受體的有效拮抗劑，故而用于精神疾病的治療。
本發(fā)明提供一種式(I)的化合物，其鹽、溶劑化物和生理學(xué)可接受的官能衍生物， 式(I)中，Y包括有或沒(méi)有一個(gè)或多個(gè)取代基的雜芳基，所述取代基選自鹵素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、芳基C1-6亞烷氧基、羥基、S(O)nR2或S(O)nN(R2)2(其中n是0、1或2)、CN、CON(R2)2、COR2、CO2R2、CO-芳基、疊氮基、-N(R2)2、-NR2N(R2a)2、-NR2N＝C(R2a)2、-NR2(C＝O)CH(N(R2a)2)R2b、-NR2(C＝O)R2a、NR2CO2R2a、C1-5烷氧羰基氨基或PhN＝N條件是Y不包括苯并異噻唑基類或苯并異噁唑基類；V包括O或S；Z包括被或不被-O-或-S(O)n-間斷的C1-8亞烷基(其中n是0、1或2)、C2-8亞鏈烯基或C2-8亞炔基；X包括N·CR3或COR3；A包括CR4或N；B包括氧、NR5或S(O)n，其中n是0、1或2；且R1包括氫或者一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、羥基、硝基、CN、NR26、C1-6烷氧基、芳氧基、芳基C1-6亞烷氧基或COR6。
本文的R、R2、R2a、R2b、R3、R4、R5和R6及下文的R7、R8、R9、R10和R11為氫或C1-5烷基。
式(I)化合物可形成溶劑化物，尤其是水合物或部分水合物以及此類包括生理學(xué)上可接受的溶劑化物也包括于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
所示式-(Rx)y表示可獨(dú)立地選擇yRx變項(xiàng)，故而它們不必需相同。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷基”是一個(gè)基團(tuán)或部分基團(tuán)是直鏈或支鏈烷基并且它可有或沒(méi)有一個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基選自鹵素、羥基、硝基、CN、N(R7)2、C1-5烷氧基或COR7，例如，甲基、乙基、丙基、丙-2-基、丁基、丁-2-基或2-甲基-丙-2-基。最優(yōu)選的烷基是甲基或乙基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“亞烷基”指直鏈、支鏈或C5-6環(huán)狀亞烷基并且它可有或沒(méi)有一個(gè)或多個(gè)任選取代基，所述取代基選自鹵素、羥基、硝基、CN、N(R8)2、C1-5烷氧基或COR8，例如，亞甲基、亞乙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞環(huán)己基或-(CH2)mC3-C6環(huán)烷基(CH2)m(其中m是0至4，特別是當(dāng)C3-5環(huán)烷基是亞環(huán)丙基)。
本文所用術(shù)語(yǔ)“亞鏈烯基”是指具有從4至8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的鏈烯基并且它可被或不被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、羥基、硝基、CN、N(R9)2、C1-C6烷氧基或COR2任選取代，例如亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞己烯基等。
本文所用術(shù)語(yǔ)“亞炔基”是指具有從4至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基并且它可被或不被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、羥基、硝基、CN、N(R10)2、C1-5烷氧基或COR10任選取代，例如亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基、亞己炔基等。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指-O-烷基、-O-鏈烯基或-O-炔基基團(tuán)。
本文所用術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指包含5～10原子的單環(huán)或雙環(huán)稠合環(huán)系，其中1個(gè)或多個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地選自氮、氧或硫原子。
雙環(huán)雜芳基可有一個(gè)完全或部分飽和的環(huán)。
本文所用術(shù)語(yǔ)“芳基”是指苯基或萘基并且它可被或不被一個(gè)或多個(gè)鹵原子、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基硫或N(R")2取代。
本文所用術(shù)語(yǔ)“芳氧基”和芳基C1-6亞烷氧基分別是指-O-芳基和-O-C1-5亞烷基芳基，其中“芳基”和“烷基”如上文所定義。
本文所用術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用術(shù)語(yǔ)“生理學(xué)可接受的官能衍生物”意指式(I)化合物的生理學(xué)可接受的酯或此類酯的鹽，或者施用于受施用者能(直接或間接地)提供此類化合物或其活性代謝物或殘留物的化合物。此類生理學(xué)可接受的官能衍生物也可以是本發(fā)明化合物的前藥，并認(rèn)為這些前藥也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明包括式(I)化合物的全部光學(xué)異構(gòu)體及其包括外消旋混合物的混合物。本發(fā)明也包括式(I)化合物的全部幾何異構(gòu)體及其混合物。
本發(fā)明還提供了式(I)化合物及其鹽，溶劑化物和生理學(xué)可接受的官能衍生物，其中式(I)中所示的與Z相鄰接并且是六元環(huán)一部分的氮原子是以其被氧化的N-氧化物形式的。
本發(fā)明包括生理學(xué)可接受鹽形式的式(I)化合物。特別地，適宜的鹽是包括那些與有機(jī)和無(wú)機(jī)酸形成的酸加成鹽。此類酸一般是生理學(xué)可接受的，不過(guò)，非生理學(xué)可接受酸的鹽可用于所述化合物的制備和精制。這類優(yōu)選的鹽包括那些與鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、三氟乙酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來(lái)酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸和羥乙磺酸生成的鹽。式(I)化合物的鹽可通過(guò)將游離堿形式的適宜化合物與適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)來(lái)制備。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽或二鹽酸鹽。
本發(fā)明范圍中還包括鹽/溶劑化物(特別是水合物或部分水合物)形式的式(I)化合物。
式(I)的化合物的堿鹽也包括在本發(fā)明的范圍之中。適宜的堿鹽包括那些與有機(jī)和無(wú)機(jī)堿生成的鹽。此類堿一般是生理學(xué)可接受的，不過(guò)，非生理學(xué)可接受堿的鹽可用于所述化合物的制備和精制。此類優(yōu)選的堿鹽包括那些與堿金屬(如，鈉)鹽、堿土金屬(如鎂)鹽、銨和季銨生成的鹽。
優(yōu)選的雜芳基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吲唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、異噁唑基、嘌呤基、三嗪基、吲哚基、萘丙啶基(napthividinyl)、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、四氫喹啉基、二氫吲哚基、喹喔啉基、三唑基或噻二唑基。
更優(yōu)選的雜芳基是吡啶基、吡咯基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基、萘丙啶基(napthividinyl)、喹唑啉基、四氫喹啉基和二氫吲哚基。
最優(yōu)選的雜芳基是吡啶基、喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基、四氫喹啉基和二氫吲哚基按照本發(fā)明的一種優(yōu)選情況，Y是被N(R2)2取代的。
按照本發(fā)明的另一種優(yōu)選情況，Y是被或未被N(R2)2取代的吡啶、噻吩或苯并噻吩。
按照本發(fā)明的最優(yōu)選情況，R是H或Me，Y是被或未被NH2、NHMe或NHAc取代的吡啶、噻吩或苯并噻吩。
按照本發(fā)明的最優(yōu)選的情況，R是H且Y是NH2取代的吡啶或噻吩。
按照本發(fā)明另一種優(yōu)選的情況，更優(yōu)選V是0；Z是C1-C6亞烷基，最優(yōu)選C4亞烷基；B是-S-、NH或-O-，更優(yōu)選-S-或-O-，最優(yōu)選-S-；A是CH或N，最優(yōu)選N并且R1是H或F，最優(yōu)選H。
優(yōu)選的式(I)化合物包括N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-2-吡啶甲酰胺(carboxamide)；N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-3-吡啶甲酰胺；N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-4-吡啶甲酰胺；叔丁基-N-(4-(N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)氨基甲酰基)-3-噻吩基)氨基甲酸酯；2-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-3-吡啶甲酰胺3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-2-吡啶甲酰胺4-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-3-吡啶甲酰胺；3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-4-吡啶甲酰胺3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-2-噻吩甲酰胺；4-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-3-噻吩甲酰胺3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)苯并(b)噻吩-2-甲酰胺；2-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-3-噻吩甲酰胺；N-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-8-喹啉甲酰胺N-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1，2，3，4-四氫-8-喹啉甲酰胺；N-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲酰胺；N-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1H-吲哚-7-甲酰胺及其生理學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、生理學(xué)可接受的官能衍生物和N-氧化物。
更優(yōu)選的式(I)化合物包括3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺；3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-噻吩甲酰胺；N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-2-吡啶甲酰胺；N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-3-吡啶甲酰胺及其生理學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、生理學(xué)可接受的官能衍生物和N-氧化物。
最優(yōu)選的式(I)化合物是3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺；及其生理學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、生理學(xué)可接受的官能衍生物和N-氧化物。
式(I)化合物的鹽優(yōu)選地是HCl鹽，其溶劑化物優(yōu)選地是水合物。
式(I)化合物顯示出有益的藥理活性，因而用于治療許多病癥。該化合物表現(xiàn)出例如抗焦慮劑、中樞作用肌肉松馳劑和抗抑郁劑活性。它們也用于治療與老年性癡呆有關(guān)的病癥、邊緣性人格癥、并被用作廣譜的止吐劑。特別地，該化合物用于治療精神性疾病，如精神分裂癥。
可通過(guò)一種化合物在鼠中阻斷阿樸嗎啡誘導(dǎo)的爬坡能力來(lái)評(píng)價(jià)潛在的精神抑制活性[見(jiàn)Ogren et al，Bur.J.Pharmacol.，12，459(1984)；Iversen，Science，188，1084(1975)和Gudelsky &Moore，J.Neural Transm.，38，95(1976)]。一種化合物誘導(dǎo)強(qiáng)直性昏厥的趨向和其阻斷阿樸嗎啡誘導(dǎo)的定規(guī)(stereotype)是表明一種化合物誘導(dǎo)錐體束外的副作用的潛能的行為度量。
式(I)化合物是多巴胺D2受體和5-HT2受體的有效拮抗劑。因而用作精神抑制劑。這種活性已經(jīng)通過(guò)鼠爬坡分析中式(I)化合物的能力和在該分析中達(dá)能力所需的劑量與誘導(dǎo)強(qiáng)直性昏厥所需劑量的良好比率得到證實(shí)。
式(I)的化合物還是5-HT1A受體的有效拮抗劑。這種活性與抗抑郁劑和抗焦慮劑作用有關(guān)，還同減低錐體束外的副作用有關(guān)。有效的多巴胺D2受體拮抗作用與5-HT2受體拮抗作用與發(fā)現(xiàn)于式(I)化合物中的5-HT1A受體拮抗作用相結(jié)合具有特別有益的精神病抑制劑，尤其具有治療精神分裂癥藥物的活性。
另一方面，本發(fā)明還提供了一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物，例如人類疾病的方法，所述疾病選自焦慮、肌肉痙攣、抑郁、老年性癡呆癥、邊緣人格癥、嘔吐和精神病，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用有效治療量的式(I)化合物或者其生理學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或生理學(xué)可接受的官能衍生物。具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物精神性疾病的方法，它包括給哺乳動(dòng)物施用抑制精神有效治療量的式(I)的化合物或者其生理學(xué)可接受的鹽或溶劑化物或生理學(xué)可接受的官能衍生物或N-氧化物。具體地說(shuō)，本發(fā)明提供的此類方法中的精神性疾病是精神分裂癥。
再者，本發(fā)明另一方面提供了一種治療用，具體地說(shuō)是治療或預(yù)防精神性疾病，如精神分裂癥用的式(I)化合物或者其生理學(xué)可接受的鹽或溶劑化物或生理學(xué)可接受的官能衍生物或N-氧化物。本發(fā)明還提供了式(I)化合物或者其生理學(xué)可接受的鹽或溶劑化物制備治療或預(yù)防精神性疾病，如精神分裂癥的藥物的用途。
雖然本發(fā)明的化合物可以原化學(xué)品施用，但優(yōu)選將它們作為藥物組合物施用。另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，它含有式(I)的化合物或者其生理學(xué)可接受的鹽或溶劑化物或生理學(xué)可接受的官能衍生物或N-氧化物與一種或多種可藥用載體，還可含有或沒(méi)有一種或多種其它治療活性成分。該載體須“可接受的”，即可與組合物中的其它組份相容并且對(duì)使用者是無(wú)害的。
該組合物包括那些適用口服、經(jīng)非胃腸道(包括皮下、透皮、皮內(nèi)、肌內(nèi)和靜脈)、直腸和局部(包括皮膚、頰、舌下)施用的組合物，然而，最適宜的途徑可根據(jù)例如受施用者的狀況和疾病而定。該組合物可方便地以單位劑量形式提供，并可通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域中任意熟知的方法來(lái)制備。所有的方法包括將本文定義的式(I)化合物或其生理學(xué)可接受的鹽或溶劑化物(“活性成份”)引入由一種或多種輔助成份組成的載體中。通常該組合物是通過(guò)將活性成份均勻、緊密地帶入液體載體或細(xì)碎的固體載體或二者的混合物中，而后如果需要，成形生產(chǎn)出所需組合物。
本發(fā)明適于口服的組合物可以獨(dú)立單位如膠囊劑、扁囊劑或片劑形式供給，它們每單位含有預(yù)先確定量的活性成份；以粉劑或顆粒劑供給；以溶劑或水懸浮液或不含水的懸浮液供給；或以水包油液體乳劑或油包水液體乳劑供給。該活性成份也可以一種波耳多葉藥糖劑或糊劑存在。
片劑可通過(guò)與或不與一種或多種輔助成份壓制或模制制成。壓制的片劑可將流動(dòng)形式，如粉或顆粒狀的活性成份與或不與粘合劑、滑動(dòng)劑、惰性稀釋劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑或分散劑混合在一適宜的機(jī)器上壓制而成。模制片劑可通過(guò)將用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉末狀化合物的混合物在一適宜機(jī)器中模制而成。該片劑可進(jìn)行或不進(jìn)行包衣或者劃痕，并可配制成能提供緩釋或控釋活性成份的片劑。
經(jīng)非胃腸道施用的組合物包括含水和不含水的無(wú)菌注射液，該注射液可含有抗氧劑、緩沖劑、抑菌劑和使該組合物與目的施用者的血液等滲的溶質(zhì)；它還包括含水和不含水的無(wú)菌懸浮液，該懸浮液可含有懸浮劑和增稠劑。這些組合物可以單次劑量或多次劑量包裝，如密封的安瓿或小瓶供給，并且在臨用前僅需要加入無(wú)菌液態(tài)載體，如注射用水時(shí)，該組合物可存于冷凍干燥(凍干)條件下。臨時(shí)使用的注射液和懸浮液可由上述的無(wú)菌粉末、顆粒和片劑制備。
透皮施用的組合物可通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散或電協(xié)助運(yùn)輸，如離子電泳作用[例見(jiàn)Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)]釋放，并且典型地選擇性地采用式(I)或其鹽或酸衍生物的緩沖水溶液形式。適宜的組合物含有檸檬酸鹽或二/三羥甲基氨基甲烷緩沖液。此類組合物可含或不含溶酶體攝入抑制劑。
經(jīng)直腸施用的組合物可與常用載體，如可可脂或聚乙二醇一起作為栓劑提供。
在口腔例如經(jīng)頰或舌下局部施用的組合物包括在芳香基質(zhì)中例如蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中含有活性成份的錠劑，和在基質(zhì)例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含有活性成份的軟錠劑。
優(yōu)選的單位劑量組合物中含有如下文所述的有效量或適宜百分?jǐn)?shù)的活性成份。
應(yīng)理解的是本發(fā)明的組合物除含有上述特定的組份外，還可包括其它本領(lǐng)域常用的與所述組合物有關(guān)的輔助劑，例如適于口服的組合物可包含芳香劑。
優(yōu)選通過(guò)口服或注射(胃腸道內(nèi)或皮下)使用本發(fā)明的化合物治療精神性疾病，如精神分裂癥。施用于患者的該化合物的精確量由值班醫(yī)生來(lái)定。但是所用劑量將依據(jù)許多因素而定，這些因素包括患者的年齡和性別、所治療的確切疾病及其嚴(yán)重程度。還有，施用途徑可依據(jù)病癥及其嚴(yán)重程度而變化。
典型地，本發(fā)明的化合物經(jīng)口服或注射以每日0.02～50.0mg/kg劑量施用。對(duì)成人而言，該劑量通常為1.4～3500mg/天，優(yōu)選2.8～1750mg/天，更優(yōu)選7～700mg/天。
本發(fā)明還提供了制備式(I)的化合物及其生理學(xué)可接受的鹽、溶劑化物和生理學(xué)可接受的官能衍生物的方法。通常，式(I)化合物可采用本領(lǐng)域已知的制備類似化合物的方法來(lái)制備。除非另有說(shuō)明，下述中的基團(tuán)Z、X、V、A、B、R、R1、R2R2a、R2b、R3R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11的定義如式(I)中所述。
按照第一種通用方法(A)，式(I)的化合物可通過(guò)將式(II)的化合物 與式(III)化合物 在適當(dāng)溶劑和堿存在下進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備，上式(III)中，L是離去基團(tuán)，例如鹵素(如溴、氯或碘)、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基(如甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?。
該方法可在室溫或高溫度例如60～140℃下進(jìn)行。適宜的溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、苯、甲苯、二甲苯等，適宜的堿可選自有機(jī)堿如三乙胺、吡啶等，堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，或者金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等。
按照第二種通用方法(B)，其中Z是-(CH2)4-或-(CH2)5-的式(I)化合物可通過(guò)將式(II)化合物與式(IV)化合物進(jìn)行反應(yīng)制得， 式(IV)中，W是一種適宜的陰離子，例如鹵素(如溴或氯)，磺酸酯(如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)，并且R12是-(CH2)4-或-(CH2)5-，更優(yōu)選為-(CH2)4-。該反應(yīng)的條件可與上述通用方法(A)的反應(yīng)條件相同。另外可包括一種配位劑如1、4、7、10、13、16-六氧雜環(huán)十八烷(18-冠醚-6)。
按照第三種通用方法(C)，式(I)的化合物可通過(guò)式(V)的化合物(其中L如上所定義) 與式(VI)化合物反應(yīng)制得。 該方法可如上述通用方法(A)一樣進(jìn)行。
按照第四種通用方法(D)，其中X是N的式(I)的化合物可通過(guò)將式(VII)的化合物與式(VIII)的化合物(其中L如上文所定義)進(jìn)行反應(yīng)制得。
該方法可如上述通用方法(A)一樣進(jìn)行。
按照第六種通用方法(F)，式(I)的化合物可通過(guò)將式(IX)的化合物 其中L1是鹵素如Cl、Br、OMe、或OH；或者在式(I)的化合物中Y的至少一個(gè)鄰位與式(IXa)的化合物(其中Y、V、R2如先前所述)反應(yīng)被-NHR2取代為酰胺或硫代酰胺的情況下與式 (X)的化合物在低于室溫或升高的溫度(如-30℃～140℃)下， 以及在加或不加適宜堿條件下，在適宜的有機(jī)溶劑中反應(yīng)制得。適宜的溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、苯、甲苯、四氫呋喃、二甲苯等，適宜的堿可選自有機(jī)堿如三乙胺、吡啶等，堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，或者堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀等。另外，也可包含催化劑或偶聯(lián)劑如三甲基銨、異丁基氯代甲酸鹽或酯或1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)。
當(dāng)L是OH并且Y被與羰基或硫代羰基相鄰的-NHR取代時(shí)，該方法可在四氯化硅存在下在回流溶劑如無(wú)水吡啶中進(jìn)行[Kornet.M.J.J.Heterocyclic Chem.，29，103(1992)]。
按照第七種通用方法(G)，其中Y是噻吩基的式(I)化合物可通過(guò)用1，4-二噻烷-2，5-二醇處理式(Xa)化合物制得[Walser，A.et al.J.Het.Chem.，28，1121(1991)]。 式(I)的化合物也可以由其它的式(I)的化合物制得。下面構(gòu)成這類轉(zhuǎn)化的實(shí)施例。
Z是C2-8亞烷基的式(I)的化合物可通過(guò)還原Z是C2-8亞鏈烯基或C2-8亞炔基的式(I)化合物來(lái)制備。還原可在適宜催化劑如鈀、鉑、鎳、銠等存在下，在適宜溶劑如乙醇、四氫呋喃、甲醇、乙醚、乙酸乙酯、苯、甲苯、己烷等中用氫進(jìn)行氫化催化來(lái)實(shí)現(xiàn)。該反應(yīng)可在大氣壓或高壓力下，在室溫或高溫如20～100℃下進(jìn)行。通過(guò)使用中毒催化劑如Lindlar催化劑的還原可完成乙炔基(-C≡C-)到亞鏈烯基(-C＝C-)的部分還原。
有或沒(méi)有一個(gè)或多個(gè)羥基取代的式(I)化合物可通過(guò)已知方法由相應(yīng)的甲氧基衍生物制得，該已知方法例如在室溫下，溶劑如二氯甲烷中使用路易斯酸如三溴化硼或三氯化鋁處理[Mcomie，J.F.W.and West.D.E.Org.Synth.Coll.Vol.V.，412(1973)，Dillard，R.D.et al.，J.Med.Chem.，34，2768～2778(1991)]。
有或沒(méi)有一個(gè)或多個(gè)N(R2)2或NRN(R2)2取代的式(I)化合物可用已知方法水解相應(yīng)的烷氧羰氨基衍生物來(lái)制備，例如在室溫下、在溶劑如氯仿中用酸，例如三氟乙酸和叔丁基清除劑如茴香醚或硫代苯酚處理(叔-丁氧基羰基)-氨基[Lundt.B.F.Int.J.Prept.Protein Res.，12，258(1978)]。
有或沒(méi)有一個(gè)或多個(gè)MH2取代的式(I)化合物也可以用已知方法還原相應(yīng)的硝基衍生物制得，例如使用催化劑如鉑、鈀、阮內(nèi)鎳用氫進(jìn)行氫化催化[Org.Synth.，49，116(1969).J.Med.Chem.，16，1043(1973)；J.Org.Chem.，38，60(1973)]。
有或沒(méi)有一個(gè)或多個(gè)-NR2(C＝O)R2a、-NR2CO2R2a或-NR2(C＝O)CH(NR2a)2R2b取代的式(I)化合物可用已知方法乙?；鄳?yīng)的氨基衍生物來(lái)制備[例如在溶劑中如二氯甲烷中用酰氯如乙酰氯或氯代甲酸乙酯和一種有機(jī)堿，例如三乙胺來(lái)處理]。
R是C1-6烷基的式(I)化合物可用已知方法烷基化相應(yīng)的二級(jí)酰胺(例如在適宜的有機(jī)溶劑中如二甲基甲酰胺中用堿，例如氫化鈉進(jìn)行處理，然后用烷基化試劑，如碘甲烷處理)。
V代表硫的式(I)化合物可在溶劑如甲苯中，高溫下用磺化試劑如Lawesson′s試劑[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-diphosphetane-2，4-二硫醚]處理V表示氧的式(I)化合物[Synthesis.941(1979)；Tetrahedron，35，2433(1979)]。
有或沒(méi)有一個(gè)或多個(gè)NHN＝C(R2)2取代的式(I)的化合物可用已知方法由相應(yīng)的肼衍生物和適宜的酮來(lái)制備。
N是被氧或N-氧化物的式(I)化合物可在適宜溶劑如二氯甲烷中用氧化試劑，如間氯過(guò)氧苯甲酸氧化式(I)化合物制得。
式(II)化合物可以是已知化合物或者可由本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
式(III)化合物可通過(guò)用式(XI)化合物烷基化式(VI)化合物來(lái)制備，式(XI)中，L——Z——L (XI)L是離去基團(tuán)，例如鹵素(如溴、氯或碘)、烷基或芳基磺酰氧基(如甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?。
在某些情況下，如當(dāng)兩個(gè)L都是鹵素并且Z是R12，具體地說(shuō)是(CH2)4時(shí)，可致使式(IV)化合物進(jìn)行相同的反應(yīng)[J.Med.Chem.，29，359-369(1986)]。
用式(XI)化合物烷基化適宜的式(II)化合物可制備式(V)化合物。式(V)化合物可選擇性地用已知方法將式(XII)化合物 的羥基轉(zhuǎn)化為一個(gè)離去基團(tuán)(L如上文所定義)來(lái)制備。式(XII)化合物本身可通過(guò)將式(IX)化合物與一種式(XIII)的氨基醇縮合，或者通過(guò)使用H2N——Z——OH (XIII)式L-Z-OH化合物處理式(II)的化合物來(lái)制備。該方法可在室溫或高溫下，例如60℃～140℃下進(jìn)行。適宜的溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、苯、甲苯、二甲苯等，適宜的堿可選自有機(jī)堿，如三乙胺、吡啶等；堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、堿酸氫鉀等，或者堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀等。
式(VI)化合物可以是已知化合物或者用已知的方法制備，例如當(dāng)X＝N，A＝N且B＝S時(shí)Yevich et al，J.Med.Chem.，29，359～69(1986)，US4,590,196當(dāng)X＝C，A＝N且B＝S時(shí)US4,528,292當(dāng)X＝N，A＝N且B＝O時(shí)J.Med.Chem.，29，359～69(1986)當(dāng)X＝C，A＝N且B＝O時(shí)J.Med.Chem.，28，761～69(1985)當(dāng)X＝N，A＝N且B＝SO2時(shí)J.Med.Chem.，34，3316～3328(1991)。該中間體可選擇性地在溶劑如甲苯中，高溫如150～160℃下用哌嗪處理3-氯苯并異噻唑-1，1-二氧化物(Eur.Pat.Appl.0196096)來(lái)制備。當(dāng)X＝N，A＝N且B＝S(O)時(shí)J.Med.Chem.，34，3316～3328(1991)當(dāng)X＝C，A＝C且B＝NR5時(shí)US4,335,127US4,710,500當(dāng)X＝N，A＝C且B＝S時(shí)可按照下列反應(yīng)式制備；該反應(yīng)通過(guò)在溶劑如1-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)中加熱適當(dāng)取代的氨基苯并[b]噻吩和哌嗪進(jìn)行。該必需的氨基苯并噻唑可用巰基乙酸甲酯的陰離子處理適當(dāng)取代的2-氟芐腈，然后將所得苯并噻吩進(jìn)行脫甲酯基化來(lái)制備 當(dāng)X＝C，A＝C且B＝S時(shí)FR 2253519；當(dāng)X＝N，A＝N且B＝NR5時(shí)US4，957，916；當(dāng)X＝C，A＝N且B＝NR5時(shí)可按照下式在回流溶劑如正丁醇中脫去N-保護(hù)的胡椒基(piperinyl)吲唑的保護(hù)來(lái)制備，所述胡椒基吲唑可由適當(dāng)取代的+(2-氟代芳?；?哌啶[J.Med.Chem.，28，761(1985)]和肼反應(yīng)得到 當(dāng)X＝C，A＝C且B＝SO2時(shí)JP 03264583 A2當(dāng)X＝C，A＝C且B＝NR5時(shí)DE 3500898 A1。
式(VII)化合物可用式(V)化合物將哌嗪烷基化制得。
式(VIII)化合物可以是已知化合物或者可用已知方法制備當(dāng)L是Cl，A＝N且B＝S時(shí)US4,590,196；當(dāng)L是Cl，A＝N且B＝O時(shí)J.Med.Chem.，29，359(1986)；當(dāng)L是Cl，A＝N且B＝SO2時(shí)EP 0196096 A2。
式(IX)或(IXa)化合物可以是已知化合物或者可用已知方法制備。
例如式(IXa)化合物可在適當(dāng)溶劑，如苯或二噁烷中使用光氣或光氣替代物(如三氯甲基氯代甲酸酯)來(lái)處理適當(dāng)?shù)?-氨基取代的酸制得[J.Her.Chem.，12，565(1975)；J.Amer.Chem.Soc.，72，4887(1950)；J.Org.Chem.，41，2070(1976)]。V代表氧的式(IXa)化合物也可通過(guò)在適宜的溶劑如氯仿中用疊氮基三甲基硅烷處理適當(dāng)取代的無(wú)水式(XIX)化合物來(lái)制備。V代表硫的相應(yīng)的式(IXa)的硫代衍生物可在回流的二甲苯中使用五硫化二磷處理相應(yīng)的氧代衍生物制得。 R＝H的式(X)化合物可通過(guò)在甲醇中使用肼裂解相應(yīng)的式(Xb)的鄰苯二甲酰亞胺化物制備。 式(Xb)化合物可通過(guò)使用式(XX)化合物(其中Z和L如上文所定義)烷基化式(VI)化合物制備。
式(XX)化合物可以購(gòu)得或者使用式(XI)化合物烷基化鄰苯二甲酰亞胺制得。
其中R＝C1-6烷基的式(X)化合物用已知方法脫去式(Xc)化合物(其中P是一個(gè)保護(hù)基，例如三氟乙酸酯(鹽)) 的保護(hù)基來(lái)制備，例如使用碳酸鉀水溶液。
其中R＝C1-5烷基的式(Xc)化合物可通過(guò)保護(hù)式(X)化合物(其中R＝H)的氨基，例如將其保護(hù)為三氟乙酰胺，然后使用C1-6烷基鹵化物如碘甲烷將所得的被保護(hù)了的胺進(jìn)行烷基化制得。
式(Xa)化合物可在適宜溶劑如N，N′-二甲基甲酰胺中在適當(dāng)偶聯(lián)試劑如1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)存在下通過(guò)將式(X)化合物與氰基乙酸偶聯(lián)制得。生物學(xué)數(shù)據(jù)A.精神抑制劑對(duì)鼠中阿樸嗎啡(5mg/kg，皮下)誘導(dǎo)爬坡的拮抗作用是對(duì)正中邊緣腦區(qū)的多巴胺受體拮抗作用的一種度量，它本身反映了潛在的精神抑制活性。
在評(píng)分前1小時(shí)給鼠口服施用化合物。
3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺(實(shí)施例5)在鼠中拮抗阿樸嗎啡誘導(dǎo)的爬坡的ED50＝5.7mg/kg(口服)，3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-噻吩甲酰胺(實(shí)施例8)的ED50＝9.7mg/kg(口服)[Costall，B.，Naylor，R.J.and Nohria，V.Climbing behavior inducedby apomorphine in miceA potential model for thedetection of neuroleptic activity，European Journal ofPharmacology，50，39-50(1978)]。藥物組合物下列實(shí)施例描述了藥物組合物的制備，在該藥物組合物中活性成份是式(I)化合物或其生理學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，例如化合物3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺。這些實(shí)施例并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。A 片劑活性成份150mg)乳糖200mg)玉米淀粉50mg)聚乙烯吡咯烷酮 4mg)硬脂酸鎂4mg))＝每片含量將該活性成份與乳糖和淀粉混合，再用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制粒。將所得顆粒干燥并與硬脂酸鎂混合，壓制成片劑。B 注射劑注射劑I
將根據(jù)本發(fā)明的化合物的鹽溶于無(wú)菌注射用水。
靜脈注射劑II活性成份 0.20g無(wú)菌、不含熱原的磷酸緩沖液(pH9.0)至 10ml于35～40℃下，將鹽形式的活性成份溶于大部分磷酸緩沖液中，然后補(bǔ)充至所需體積并濾經(jīng)無(wú)菌微孔過(guò)濾器至無(wú)菌10ml玻璃瓶(I型)中，將該瓶進(jìn)行無(wú)菌密封。C 膠囊組合物膠囊組合物I組合物I可通過(guò)將成份混合，并將所得混合物填充到兩部分的硬明膠膠囊中。
mg/膠囊(a)活性成份 250(b)乳糖B.P. 143(c)淀粉乙醇酸鈉 25(d)硬脂酸鎂2420膠囊組合物IImg/膠囊(a)活性成份 250(b)大粒凝膠4000BP350600膠囊可通過(guò)將大粒凝膠4000BP熔化，再把活性成份分散到該熔化物中并將其填充到兩部分的硬明膠膠囊中。
膠囊組合物III(控釋膠囊)mg/膠囊(a)活性成份 250(b)微晶纖維素 125(c)乳糖BP 125(d)乙基纖維素 13513該控釋膠囊組合物可通過(guò)下述方法制備用擠出機(jī)擠出混合的成份(a)至(c)，然后將擠出物球化并干燥。該干燥小丸用乙基纖維素(d)包衣為控釋膜并將其填充到兩部分的硬明膠膠囊中。D 糖漿組合物活性成份 0.2500g山梨醇溶液 1.5000g甘油 1.0000g苯甲酸鈉 0.0050g芳香劑 0.0125ml純水適量至5.0ml將苯甲酸鈉溶于部分純水中并加入山梨醇溶液。加入活性成份并使其溶解。將所得溶液與甘油混合，然后用純水補(bǔ)充至所需體積。E 栓劑組合物mg/栓劑活性成份(63ml)*250硬脂BP
(Witepsol H 15-Dynamit Nobel) 17702020使用粉末活性成份，該粉末中至少90％的粒子直徑是63mm或小于63mm的。
將五分之一的Witepsol H 15在不高于45℃下，在蒸氣夾層鍋中溶化(meletd)?；钚猿煞萃ㄟ^(guò)200mm目篩，加到該熔化的基質(zhì)中并使用裝有切削頭的Silverson將其混合直至得到均勻的分散物。在溫度維持45℃下，將剩余的Witepsol H 15加到該懸置物中，攪拌之以確保其均勻混合。然后在連續(xù)攪拌下，使全部懸置物通過(guò)250mm不透鋼篩，使之冷卻至40℃。于38～40℃下，將2.02g等分量的該混合物填充到適宜的塑料模具中并使該栓劑冷卻至室溫。F 透皮組合物適于透皮施用的組合物可作為獨(dú)立的貼劑供給，該貼劑適于與受施用者的表皮保持長(zhǎng)時(shí)間的緊密的接觸。此類貼類適宜將活性化合物1)包含于緩沖或非緩沖的水溶液，或者2)溶于粘合劑，或者3)分散于聚合物中。該活性化合物的適宜濃度為約1％～20％，優(yōu)選為約3％～15％。在特定的可能性下，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中所概述，該活性化合物必須通過(guò)離子電滲療法由貼劑釋放。
下述實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明了本發(fā)明，但它們并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)驗(yàn)部分一般說(shuō)明除非另有說(shuō)明，所有的原料都是購(gòu)得的并且無(wú)需進(jìn)一步純化就可使用。無(wú)水溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷、甲苯、吡啶和二甲基亞砜(DMSO)是以密封瓶裝形式從AldrichChemical Company得到的。三乙胺在使用前用氫化鈣蒸餾過(guò)。涉及對(duì)空氣敏感或潮濕敏感的化合物的全部反應(yīng)都是在氮?dú)夥障逻M(jìn)行的。使用EM Science硅膠60(230～400目ASTM)進(jìn)行閃式層析[Still，W.C.et al，J.Org.Chem.，43，2923(1978)]和洗式層析(flush chromatography)。使用Analtech硅膠FG TLC板(250mm)進(jìn)行薄層層析。使用超導(dǎo)FT NMR波譜儀在200、300和500MHz測(cè)定1H-NMR和13C-NMR。以ppm表示自內(nèi)部三甲基硅烷低磁場(chǎng)的化學(xué)位移。有意義的1H-NMR數(shù)據(jù)以下列順序報(bào)告多峰性(s單峰；d雙峰；t三重峰；q四重峰；m多重峰)、質(zhì)子數(shù)和偶合常數(shù)(Hz)。使用Atlantic Microlab.Inc.，Norcross Geogia或Galbraith Laborateries，Inc.，Knoxville.Tennessee進(jìn)行元素分析。使用Thomas Hoover熔點(diǎn)儀測(cè)定熔點(diǎn)，未校正。哌嗪苯并異噻唑中間體3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑是按已知方法[Yevich，J.P.et al，J.Med.Chem.，29，359～369(1986)]制備的。實(shí)施例實(shí)施例1(a)制備2-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)鄰苯二甲酰亞胺鹽酸鹽將N-(4-溴代丁基)鄰苯二甲酰亞胺(3.50g，0.0124摩爾)、3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑(2.72g，0.0124摩爾，1.0當(dāng)量)、三乙胺(2.24ml，0.0161摩爾，1.3當(dāng)量)和乙腈(15.0ml)加到100ml圓底燒瓶中。在N2下將該渾濁橙色溶液加熱回流17小時(shí)。將該混合物冷到室溫并用二氯甲烷稀釋。該有機(jī)溶液用飽和K2CO3洗，MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮得到5.48g淺橙色固體。該粗品用乙腈重結(jié)晶并在真空烘箱中干燥，得到4.35g褐色粉末。加入1N HCl的乙醚液制備其鹽酸鹽，再用95％乙醇重結(jié)晶得到4.53g(82％)近白色粉末狀標(biāo)題化合物。mp258～260℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72(m，4)、3.20(m，4)、3.54(m，6)、4.02(br d，2，J＝13.7)、7.44(ddd，1，J＝8.1，7.0，1.1)、7.57(ddd，1J＝8.1，7.0，1.0)、7.85(m，4)、8.09(dd，2，J＝8.0，4.5)、11.18(br s，1)，13C-NMR(DMSO-d6)δ20.52，25.25，36.82，46.30，50.44，54.98，121.13，122.98，123.94，124.56，126.90，128.06，131.58，134.33，152.04，162.16，167.93。
C23H24N4O2S·HCl的元素分析計(jì)算值C.60.45；H.5.51；N.12.26。
實(shí)測(cè)值C.60.46；H.5.51；N.12.17。
(b)制備3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑?qū)㈦碌乃衔?Aldrich Chemical Company，85％)(2.62g，1.5當(dāng)量)加到2-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)鄰苯二甲酰亞胺(12.46g，0.0296摩爾)的甲醇(30ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物加熱回流3.5小時(shí)，冷至室溫。往該溶液中加入1N HCl(59.0ml)，過(guò)濾得到的白色沉淀并用水洗。加入50％NaOH將該濾液調(diào)成堿性，再用二氯甲烷萃取。該有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥及旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到8.1g(94％)橙棕色油狀標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(br s，2)、1.55(m，4)、2.45(t，2，J＝7.4)，2.68(t，4，J＝5.0)、2.74(t，2，J＝6.8)、3.57(t，4，J＝5.0)、7.35(ddd，1，J＝1.1，7.0，8.1)、7.46(ddd，1，J＝1.1，7.0，8.1)、7.81(d，1，J＝8.1)、7.91(d，1，J＝8.2)。該粗品胺無(wú)需進(jìn)一步純化就可使用。
(c)制備N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺鹽酸鹽將煙酰氯鹽酸鹽(Aldrich Chemical Company)(1.1g，6.1毫摩爾)分批加到冰冷的攪拌下的3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑(1.8g，6.0毫摩爾和三乙胺(2.5ml，17.9毫摩爾，3.0當(dāng)量)的二氯甲烷(25.0ml)溶液中。將所得懸浮液于0℃攪拌0.5小時(shí)，再于室溫下攪拌2小時(shí)。將該混濁的反應(yīng)混合物以二氯甲烷(25.0ml)稀釋并用飽和NaHCO3(2×50ml)洗滌。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥、過(guò)濾，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮得到近白色泡沫狀物質(zhì)。將該粗品溶于異丙醇(20.0ml)，用冰水浴冷卻并在回蕩下滴加HCl(6.0ml 1N乙醚溶液)。該混合物用乙醚(40.0ml)稀釋，將所得近白色固體過(guò)濾并用乙醚(3×10ml)洗。該鹽用95％乙醇重結(jié)晶得到1.47g(57％)近白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。mp229-231℃，1H-NMR(DMSO-d5)δ1.64(m，2)、1.81(m，2)、3.27(m，4)、3.47(m，2)、3.62(br d，2，J＝11.5)、4.10(br d，2，J＝13.1)、7.56(m，2)、7.62(t，1，J＝7.6)、8.14(t，2，J＝6.8)、8.23(d，1，J＝6.2)、8.73(d，1，J＝4.5)、8.81(br t，1，J＝6.2)、9.05(s，1)、10.82(br s，1)。13C-NMR(DMSO-d6)δ21.76，27.33，39.58，47.53，51.61，56.25，122.35，124.57，125.16，125.78，128.11，129.28，131.10，136.15，149.55，152.88，153.26，163.39，165.92質(zhì)譜(Cl/CH450mA/sec)，m/zM＋1(396)。
C21H25N5OS·HCl的元素分析計(jì)算值C.58.39；H.6.07；N.16.21；S.7.42；Cl.8.21。
實(shí)測(cè)值C.58.37；H.6.12；N.16.14；S.7.49；Cl.8.14。實(shí)施例2(a)制備N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-4-吡啶甲酰胺鹽酸鹽按照實(shí)施例(1(c))所述方法制備該化合物，但在二氯甲烷(25.0ml)中使用異煙酰氯鹽酸鹽(Aldrich Chemical Company)(1.1g，6.1毫摩爾)、3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑(實(shí)施例1(b))(1.8g，6.0毫摩爾)和三乙胺(2.5ml，17.9毫摩爾，3.0當(dāng)量)。該粗品鹽酸鹽用95％EtOH重結(jié)晶得到1.20g(46％)近白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。mp238-240℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.64(m，2)、1.80(m，2)、3.29(m，4)、3.46(m，2)、3.61(br d，2，J＝10.5)，4.10(br d，2，J＝10.5)、7.49(t，1，J＝7.6)、7.62(t，1J＝7.6)、7.80(d，2，J＝5.8)、8.15(t，2，J＝6.7)、8.75(d，2，J＝5.8)、8.90(br t，1，J＝5.5)、10.8(br s，1)。13C-NMR(DMSO-d6)δ21.76，27.24，39.68，47.53，51.61，56.24，122.36，122.45，125.17，125.78，128.11，129.28，142.56，151.30，153.26，163.39，165.78質(zhì)譜(Cl/CH4.50mA/sec)，m/zM＋1(396)。
C21H25N5OS·HCl的元素分析計(jì)算值C.58.39；H.6.07；N.16.21；S.7.42；Cl.8.21。
實(shí)測(cè)值C.58.47；H.6.11；N.16.12；S.7.38；Cl.8.15。實(shí)施例3(a)制備N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽將吡啶甲酸(1.2g，9.7毫摩爾)(Aldrich Chemical Company)和氫氧化鉀(0.56g，10.0毫摩爾)溶于蒸餾水(25.0ml)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸除水，并將所得白色固體殘余物用苯(25.0ml)處理。在高真空下濃縮并干燥該溶液。將所得鉀鹽懸浮于苯(15.0ml)中并在冰水浴中冷卻。滴加草酰氯(1.0ml，11.5毫摩爾)到該冷卻的溶液中。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒅饾u溫?zé)嶂凛p度回流。將所得深酒紅色溶液冷卻并將其滴加到(冰水浴)冷卻的3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑(實(shí)施例1(b))(3.0g，10.0毫摩爾)和三乙胺(2.5ml，17.9毫摩爾)的二氯甲烷(10.0ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮該深色懸浮液得到一種黑色油。將該殘留物溶于二氯甲烷并用飽和NaHCO3洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥、過(guò)濾并真空濃縮得到5.01g黑色油。該粗品經(jīng)閃式硅膠層析純化用梯度洗脫劑氯仿(100％)/氯仿-丙酮-甲醇(28∶2∶1)/氯仿-丙酮-甲醇(14∶2∶1)洗脫得到1.80g游離胺。將該產(chǎn)物溶于用HCl(4.6ml 1N乙醚溶液)處理過(guò)的二氯甲烷中并用乙酸乙酯稀釋。將深色沉淀從溶液中濾出，濾液放置三天。過(guò)濾放置液中形成的結(jié)晶并使其干燥，得到1.15g(27％)近白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。mp231-234℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.61(m，2)、1.76(m，2)、3.18-3.38(m，8)、3.57(m，2)、4.10(m，2)、7.47(tm，1，J＝7.6)、7.6(m，2)、8.02(m，2)8.12(t，2，J＝8.1)，8.65(dt，1，J＝4.7，1.2)、8.92(t.1，J＝6.2)、10.30(br s，1)、13C-NMR(DMSO-d6)δ21.79，27.54，39.31，47.51，51.61，56.32，122.36，123.02，125.15，125.78，127.61，128.10，129.28，138.94，149.50，151.16，153.24，163.37，165.04質(zhì)譜(Cl/CH4.50mA/sec)，m/zM＋1(396)。
C21H25N5OS·HCl的元素分析計(jì)算值C.58.39；H.6.07；N.16.21；S.7.42；Cl.8.21。
實(shí)測(cè)值C.58.10；H.6.10；N.16.04；S.7.39；Cl.8.09。實(shí)施例4和5(a)制備3-氮雜靛紅酸酐和6-氮雜靛紅酸酐按照D.J.Lc Court和D.J.Dewsbury，Synthesis，11，972(1982)中所述方法，由2，3-吡啶二羧酸酐(AldrichChemical Company)(11.4g，76毫摩爾，)疊氮基三甲基硅烷(Aldrich Chemical Company)(11.4ml，86毫摩爾，1.1當(dāng)量)和氯仿(50.0ml)得到2∶1的3-和6-氮雜靛紅酸酐混合物。過(guò)濾從該反應(yīng)混合物得到的沉淀并干燥，得到6.10g(48％)白色固體狀2∶1混合的標(biāo)題化合物。mp207-210(分解)。方括號(hào)中給出的是該6-異構(gòu)體(少量)的1H-NMR數(shù)據(jù)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.29(dd，1，J＝4.9，7.8)、[7.53(dd，1，J＝1.5，8.6)]、[7.69(dd，1，J＝4.5，8.6)]、8.29(dd，1，J＝1.8，7.8)、[8.49(dd，1，J＝1.5，4.5)]、8.64(dd，1，J＝1.8，4.9)、[11.53(br s，1)]、12.53(br s，1)(b)制備2-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺鹽酸鹽和3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽。
將3-氮雜靛紅酸酐和6-氮雜靛紅酸酐的2∶1混合物(1.0g，6.1毫摩爾)加到攪拌的3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑(實(shí)施例1(b))(1.8g，6.0毫摩爾)的四氫呋喃(20.0ml)溶液中。在氮?dú)夥帐覝叵聰嚢柙摲磻?yīng)混合物0.5小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸除該溶劑，所得粗品殘留物經(jīng)閃式硅膠層析純化使用梯度洗脫劑二氯甲烷(100％)/二氯甲烷∶甲醇(98.5∶1.5)/二氯甲烷∶甲醇(97∶3)/二氯甲烷∶甲醇(93∶7)洗脫，得到1.48g(91％)泡沫狀的2-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺和0.54g(66％)泡沫狀的3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺。通過(guò)將游離胺溶于二氯甲烷(20.0ml)，過(guò)濾并用HCl(1當(dāng)量的1N乙醚溶液)處理濾液分別地制備每種異構(gòu)體的鹽酸鹽。用乙酸乙酯稀釋上述溶液并使其在室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾收集所得白色結(jié)晶并在真空烘箱中干燥得到相應(yīng)的鹽酸鹽。實(shí)施例42-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺鹽酸鹽。TLC硅膠，甲醇/氯仿1∶9(Rf＝0.25)。mp220-222℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.59(m，2)、1.75(m，2)、3.32(m，8)、3.57(m，2)、4.08(m，2).6.60(dd，1，J＝4.8，7.7)、7.10(s，2)、7.47(t，1，J＝7.6).7.60(t，1，J＝7.5)、7.93(dd，1，J＝0.8，7.6)、8.07(dd，1，J＝1.3，4.7)、8.12(t，2，J＝8.0)、8.54(br t，I，J＝5.5)、10.55(br s.1)，13C NMR(DMSO-d6)δ20.84，26.30，38.45，46.62，50.71，55.38，110.97，111.59，121.51，124.32，124.94，127.28，128.45，138.10，149.18，152.47，158.05，162.58，167.33質(zhì)譜(Cl/CH4.50mA/sec)，m/zM＋1(411)。
C21H26N6OS·HCl的元素分析計(jì)算值C.56.43；H.6.09N.18.80；S.7.17；Cl.7.93。
實(shí)測(cè)值C.56.36；H.6.14；N.18.75；S.7.19；Cl.8.03。實(shí)施例53-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽。TLC硅膠，甲醇/氯仿1∶9(Rf＝0.47)。mp238-240℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.59(m，2)、1.74(m，2)、3.30(m，8)、3.58(m，2)、4.08(m，2)、6.84(br s，2)、7.15(dd，1，J＝1.4，8.4)、7.24(dd，1，J＝4.2，8.4)、7.47(tm，1，J＝8.0)、7.60(tm，1，J＝8.0)、7.79(dd，1，J＝1.4，4.2)、8.12(t，2，J＝8.2)、8.69(br t，1，J＝6.2)、10.40(br s，1)。13C-NMR(DMSO-d6)δ20.77，26.55，37.68，46.47，50.56，55.29，121.27，124.07，124.53，124.70，127.02，127.24，128.19，128.91，135.49，146.32，152.17，162.28，167.56質(zhì)譜(Cl/CH4.50mA/sec)，m/zM＋1(411)。
C21H26N6OS·HCl的元素分析計(jì)算值C.56.43；H.6.09；N.18.80；S.7.17；Cl.7.93。
實(shí)測(cè)值；C.56.36；H.6.12；N.18.70；S.7.12；Cl.7.85。實(shí)施例6和7(a)制備4-氮雜靛紅酸酐和5-氮雜靛紅酸酐將無(wú)水氯仿(50.0ml)3，4-吡啶二羧酸酐(11.5g，77.1毫摩爾和疊氮基三甲基硅烷(10.1g，88.0毫摩爾，1.14當(dāng)量)加到250ml圓底燒瓶中并置于氮?dú)夥罩?。將所得乳狀懸浮液微微溫?zé)嵋砸l(fā)該反應(yīng)。該反應(yīng)是放熱反應(yīng)并且放出氮?dú)狻?0分鐘后，氣體放出減少，將該溶液加熱回流0.75小時(shí)。當(dāng)該反應(yīng)進(jìn)行到固體溶解時(shí)，得到一澄清淺黃色溶液。將該反應(yīng)混合物冷至室溫，一次性加入乙醇(4.5ml，77.1毫摩爾，1.0當(dāng)量)。乙醇加入后，立即有固體從該溶液中沉淀出來(lái)。該混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘后，過(guò)濾固體，用氯仿洗滌并在室溫下真空烘箱中干燥，得到12.6g淺黃色粉末。將該粗原料與乙腈(100ml)一起攪拌，濾出不溶的固體。將濾液加熱回流0.5小時(shí)。使該溶液冷至室溫并進(jìn)一步在冰浴中冷卻，過(guò)濾形成的固體，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮得到1.80g黃色粉末。通過(guò)研制沸騰乙腈(100ml)中未溶解的固體1.5小時(shí)，得到第二批產(chǎn)物。將該混合物熱過(guò)濾，濃縮濾液，得到另外3.35g(總計(jì)41％)黃色固體的標(biāo)題化合物。1H-NMR中相應(yīng)的綜合信號(hào)表明該粗產(chǎn)物是4-和5-氮雜靛紅酸酐的1∶1的混合物。1H-NMR(DMSO-d6，300mHz)δ7.08(d，1，J＝5.6)、7.80(dd，1，J＝4.8，0.7)、8.45(d，I，J＝4.8)、8.54(s，1)、8.66(d，1，J＝5.6)、8.96(S，1)、12.08(br，s，2)。該原料無(wú)需純化就可使用。
(b)制備3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-4-吡啶甲酰胺二鹽酸鹽水合物和4-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺二鹽酸鹽將4-氮雜靛紅酸酐和5-氮雜靛紅酸酐的1∶1混合物(4.71g，28.7毫摩爾)加到攪拌的3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑(實(shí)施例1(b))(8.33g，28.7毫摩爾，1.0當(dāng)量)的無(wú)水四氫呋喃(40ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物于室溫、氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸除該溶劑，所得粗殘留物經(jīng)閃式硅膠柱層析(2×)純化一次用5∶95甲醇∶二氯甲烷和0.1％三乙胺洗脫，一次用3∶97甲醇∶二氯甲烷和0.1％三乙胺洗脫，得到3.11g(26％)褐色粉末3-氨基-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-4-吡啶甲酰胺(TLC硅膠，甲醇/二氯甲烷95∶5，Rf＝0.44)和2.99g(24％)橙色固體4-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺(TLC硅膠，甲醇/二氯甲烷95∶5，Rf＝0.32)通過(guò)用1N醚HCl處理分別制備每種異構(gòu)體的鹽酸鹽。這些鹽用乙醇/乙醚/EtOAc或95％乙醇重結(jié)晶并在真空烘箱中干燥。實(shí)施例63-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-4-吡啶甲酰胺二鹽酸鹽水合物。mp229-231℃，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.61(m，2)、1.83(m，2)、3.25(m，6)、3.55(m，4)、4.06(br d，2，J＝13.2)、7.46(t，1，J＝7.6)、7.59(dt，1，J＝8.1，0.8)、8.04(s，2)、8.12(t，1，J＝8.1)、8.31(s，1)、9.24(br t，1，J＝4.4)、11.45(br s，1)、13C-NMR(DMSO-d5，50.29MHz)δ20.73，26.05，38.47，46.54，50.64，55.26，121.51，124.32，124.93，126.48，126.40，127.02，127.28，128.44，130.62，146.83，152.46，162.59，165.43。
C21H26N6OS·2HCl·0.5H2O的元素分析計(jì)算值C.51.22；H.5.94；N.17.07；Cl.14.40；H2O.1.82。
實(shí)測(cè)值C.51.02；H.6.05；N.16.98；Cl.14.09；H2O.1.54。實(shí)施例74-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺二鹽酸鹽。mp122～130℃(泡騰)。1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ1.64(m，2)、1.79(m，2)、3.07(m，2)、3.30(m，8)、3.74(br s，2)、6.93(d，1，J＝6.6)、7.48(t，1，J＝7.5)、7.61(t，1，J＝8.7，4)、8.12(m，1)、8.44(br d，2)、8.74(s，1)、8.97(br t，1，J＝5.6)、12.40(br s，1)、13C-NMR(DMSO-d650.29MHz)δ21.12，26.07，38.30，46.95，50.83，55.51，111.05，111.14，121.22，124.07，124.64，127.06，128.13，141.52，142.36，152.11，157.68，162.50，165.22。
C21H26N6OS·2HCl的元素分析計(jì)算值C.52.17；H.5.84；N.17.38。
實(shí)測(cè)值C.52.25；H.6.17；N.17.31。實(shí)施例8(a)制備3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽將3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑(2.83g，9.75毫摩爾)(實(shí)施例1(b))和無(wú)水氯仿(50ml)加到250ml圓底燒瓶中，并在N2下攪拌。滴加三甲基鋁(9.8ml，19.6毫摩爾，2.01當(dāng)置)(Aldrich Chemical Company，2.0M甲苯溶液)，并將該反應(yīng)混合物攪拌0.5小時(shí)。加入甲基-3-氨基-2-噻吩羧酸酯(1.66g，10.56毫摩爾，1.08當(dāng)量(AldrichChemical Company)的無(wú)水氯仿溶液(25ml)，于45～50℃將該橙色溶液加熱5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物慢慢加到冷的1N鹽酸(100ml)。用飽和K2CO3將該混合物的pH調(diào)至10并將該混合物轉(zhuǎn)移到一分液漏斗中。將氯仿加到該分液漏斗中，使之分層。有機(jī)層用水洗(2×，200ml)。水層合并并用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和NaCl洗、MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮得到6.53g稀的深棕色橙色油狀粗產(chǎn)物。該游離堿經(jīng)閃式柱層析純化用二氯甲烷，然后用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫，得到1.32g褐色固體。將該游離堿(1.23g，3.06毫摩爾)溶于二氯甲烷并加入1N HCl醚溶液(3.06ml，1.0當(dāng)量)。該鹽酸鹽用乙醇/水重結(jié)晶得到0.93g(21％)褐色固體的標(biāo)題化合物。mp230-232℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.54(m，2)、1.75(m，2)、3.26(m，6)、3.48(m，2)、3.61(br d，2，J＝11.1)、4.10(br d，2，J＝12.5)、6.42(br s，1)、6.60(d，1，J＝5.3)、7.40((d，1，J＝5.3)、7.55(m，2)、8.15(br t，2，J＝6.9)、10.51(br s，1)、13C-NMR(DMSO-d6)δ21.65，27.61，38.86，47.40，51.48，56.24，102.19，121.90，122.16，124.97，125.62，127.92，128.59，129.12，153.06，154.08，163.18，165.53。
C20H25N5OS2·HCl的元素分析計(jì)算值C.53.14；H.5.80；N.15.49。
實(shí)測(cè)值C.53.23；H.5.86；N.15.36。實(shí)施例9(a)制備4-((叔丁氧羧基)氨基)-3-噻吩羧酸甲酯在500ml圓底燒瓶中混合甲基-4-氨基噻吩-3-羧酸酯鹽酸鹽(6.57g，33.9毫摩爾)(Maybridge Chemical Company)、1，4-二噁烷(25ml)和5％Na2CO3(25ml)，并將該混合物在冰水浴中冷卻。將二叔丁基碳酸氫鹽(18.6g，85.2毫摩爾，2.51當(dāng)量)(Aldrich Chemical Company)的1，4-二噁烷(25ml)溶液慢慢加到該反應(yīng)混合物中。移去冰水浴，使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡_(dá)18小時(shí)。加入另一份二叔丁基碳酸氫鹽(3.86g，17.7毫摩爾，0.52當(dāng)量)的1，4-二噁烷(10ml)溶液，并于室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物26小時(shí)。將該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到一分液漏斗中，往該反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)層。水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，并用水洗滌兩次，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到一紅棕色液體。該粗產(chǎn)物經(jīng)沖洗式層析不完全純化用梯度洗脫劑己烷(100-95％)乙酸乙酯(0～5％)洗脫，得到無(wú)色液體。放置沉淀出該標(biāo)題化合物，得到2.09g(24％)所需產(chǎn)物。mp100-102℃，1H-NMR(DMSO-d6，60℃)δ1.48(s，9)、3.84(s，3)、7.53(d，1，J＝3.5)、8.32(d，1，J＝3.5)、9.01(br s，1)。13C-NMR(CDCl3)d28.69，52.27，80.94，107.74，121.74，132.96，137.74，153.49，164.78。
C11H15NO4S的元素分析計(jì)算值C.51.35；H.5.88；N.5.44。
實(shí)測(cè)值C.51.28；H.5.90；N.5.48。
(b)制備4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-噻吩羧酸將4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-噻吩羧酸甲酯(2.08g，8.08毫摩爾)，95％乙醇(40ml)和50％氫氧化鈉(10ml)加到500ml圓底燒瓶中，并于45℃加熱1小時(shí)。使該反應(yīng)混合物冷卻并加入1N HCl將其調(diào)至pH＝2。將該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到一個(gè)分液漏斗中并用二氯甲烷萃取。該有機(jī)層被分離，該水層被二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到一白色固體。如上所述，再一次干燥該產(chǎn)物并在真空烘箱中干燥，得到1.83g(93％)白色固體的標(biāo)題化合物。mp167～168℃(泡騰)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50(s，9)、7.54(br d，1，J＝3.3)、8.32(d，1，J＝3.5)、9.31(br s，1)。13C-NMR(DMSO-d6)δ28.85，81.07，108.30，122.83，134.94，137.35，152.89，166.20。
C10H13NO4S的元素分析計(jì)算值C.49.37；H.5.39；N.5.76。
實(shí)測(cè)值C.49.30；H.5.44；N.5.72。
(c)制備N-(4-(N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)氨基甲酰胺-3-噻吩基)氨基甲酸叔丁酯將4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-噻吩羧酸(1.49g，6.12毫摩爾)，3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑(2.09g，7.2毫摩爾，1.18當(dāng)量)(實(shí)施例1(b))和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)混合到500ml圓底燒瓶。將1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(1.60g，7.75毫摩爾，1.27當(dāng)量)(AldrichChemical Company)的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)滴加到該反應(yīng)混合物中，并將該溶液在N2氣氛下攪拌0.25小時(shí)。往該溶液中加入1-羥基苯并三唑)(1.0g，7.40毫摩爾，1.21當(dāng)量)(AldrichChemical Company)將該反應(yīng)混合物在室溫和N2下攪拌2.75小時(shí)。過(guò)濾該懸浮液并濃縮濾液，得到一橙色油。將該粗游離堿溶于二氯甲烷，并將該溶液轉(zhuǎn)移到一分液漏斗中。有機(jī)相用飽和NaHCO3洗。分出有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層并用飽和MaCl洗，MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮得一橙色油。該游離堿經(jīng)閃式層析不完全純化用二氯甲烷，然后用二氯甲烷∶甲醇(96∶4)洗脫得到一渾濁的橙色油。將該油溶于二氯甲烷，過(guò)濾并濃縮得到一種稍有渾濁的橙色油。將該粗游離堿溶于乙酸乙酯，過(guò)濾并濃縮得到2.73g(86％)澄清橙色油狀游離堿。用乙醇重結(jié)晶分離出部分游離堿鹽酸鹽mp116-119℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.44(s，9)、1.60(m，2)、1.78(m，2)、3.29(m，6)、3.44(tm，2，J＝12.1)、3.57(d，2，J＝11.9)、4.05(d，2，J＝13.4)、7.45(t，1，J＝7.6)、7.49(br s，1)、7.58(t，1，J＝7.5)、8.09(d，1，J＝8.2)、8.12(d，1，J＝8.4)、8.35((d，1，J＝3.4)、8.82(br t，1，J＝5.6)、10.17(s，1)、10.63(br s，1)、13C-NMR(DMSO-d6)δ21.58，27.02，28.89，38.89，47.36，51.47，56.06，80.62，107.69，122.16，124.85，124.97，125.59，127.93，129.09，129.35，137.81，153.01，153.09，163.18，164.89。
C25H33N5O3S2·HCl·H2O的元素分析計(jì)算值C.52.66；H.6.36；N.12.28；H2O.3.16。
實(shí)測(cè)值C.52.76；H.6.36；N.12.38；H2O.2.90。實(shí)施例10(a)制備4-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-噻吩甲酰胺鹽酸鹽將N-(4-(N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)氨基甲?；?-3-噻吩基)氨基甲酸叔丁酯(3.13g，6.07毫摩爾)(實(shí)施例9(c))、三氟乙酸(24ml)(EM Science)、無(wú)水茴香醚(64ml)(Aldrich ChemicalCompany)和無(wú)水氯仿(50ml)混合到250ml圓底燒瓶中并在室溫下N2中攪拌20分鐘。薄層層析表明該反應(yīng)已完成。濃縮該反應(yīng)混合物得到一橙色液體。將該粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷并轉(zhuǎn)移到一分液漏斗中。有機(jī)層用飽和NaHCO3洗并分離。該水層用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮得到一橙色液體。該粗游離堿經(jīng)閃式層析純化用二氯甲烷，然后用二氯甲烷∶甲醇(96∶4)洗脫，得到1.57g淺橙色油狀游離堿。將1.40g(3.37毫摩爾)該游離堿溶于乙酸乙酯，并加入3.4ml 1N醚HCl(1.0當(dāng)量)。過(guò)濾并干燥該鹽酸鹽，得1.01g(37％)近白色固體的標(biāo)題化合物。mp204-206℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(m，2)、1.79(m，2)、3.00-3.80(m，10)、4.04(m，2)、5.80(br s，2)、6.10(d，1，J＝3.3)、7.49(ddd，1，J＝1.0，7.0，8.1)、7.62(ddd，1，J＝1.0，7.0，8.1)、8.03(d，1，J＝3.5)、8.15(br t，2，J＝6.8)、8.40(br t，1，J＝5.5)、13C-NMR(DMSO-d6)δ21.70，27.29，38.70，47.46，51.51，56.16，97.85，122.18，124.98，125.59，125.87，127.93，128.16，129.09，148.60，153.06，163.24，165.04。
C20H25N5OS2·HCl的元素分析計(jì)算值C.53.14；H.5.80；N.15.49。
實(shí)測(cè)值C.53.20；H.5.84；N.15.34。實(shí)施例11(a)制備3-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯按照J(rèn).R.Beck[J.Org.Chem.，37，3224(1972)]的方法制備該化合物，使用2-硝基芐腈(50.0g，0.338毫摩爾(AldrichChemical Company)，巰基乙酸甲酯(33.2ml，36.4g，0.343毫摩爾，1.11當(dāng)量)(Aldrich Chemical Company)，N，N-二甲基甲酰胺(400ml)和KOH水溶液(37.4g/187ml水)，得到36.1g(52％)的淺米色體狀該標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)3.90(s，3)、5.92(br s，2)、7.37(ddd，1，J＝1.3，7.0，8.2)、7.48(ddd，1，J＝1.5，7.0.8.2)、7.64(ddd，1，J＝0.8，1.5，8.0)、7.74(ddd，1，J＝0.8，1.2，8.0)、(b)制備3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽將3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑(2.6g，8.96毫摩爾)(實(shí)施例1(b))和無(wú)水氯仿(20ml)加到100ml圓底燒瓶中并在N2下攪拌。將三甲基鋁溶液(4.6ml，9.2毫摩爾，1.03當(dāng)量)(Aldrich Chemical Company，2.0M甲苯溶液)慢慢加到該反應(yīng)混合物中，該淺黃色溶液在N2下攪拌20分鐘。再將另一份三甲基鋁(4.6ml，9.2毫摩爾，1.03當(dāng)量)加到該反應(yīng)混合物中。往該反應(yīng)混合物中加入3-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(1.86g，8.98毫摩爾，1.0當(dāng)量)的無(wú)水氯仿(10ml)溶液，并在室溫和N2下攪拌0.5小時(shí)。于40℃加熱該金黃色溶液4天。移走油浴，使該暗橙色溶液冷卻。少量溫?zé)岱磻?yīng)混合物慢慢加1N HCl(50ml)。于40℃加熱該酸性反應(yīng)混合物0.5小時(shí)。使該反應(yīng)混合物冷卻并加入飽和K2CO3。將該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到一分液漏斗中并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用MgSO4干燥并濃縮，得橙色液體狀粗產(chǎn)物。該游離堿經(jīng)閃式層析純化用梯度洗脫劑二氯甲烷(100～95％)∶甲醇(0～5％)洗脫，得1.14g(27％)橙色油狀游離堿。將1.05g該游離堿(2.25毫摩爾)溶于乙酸乙酯并往其中加入2.25ml 1N醚HCl(1.0當(dāng)量)。該鹽酸鹽用乙醇/水重結(jié)晶，得到0.82g(48％)淺米色固體狀該標(biāo)題化合物mp242-244℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(m，2)、1.76(m，2)、3.10-3.50(m，8)、3.59(br s，2，J＝11.2)、4.08(br d，2，J＝13.4)、7.07(br s，2)、7.38(ddd，1，J＝1.1，7.1，8.1)、7.47(tm，2，J＝7.6)、7.60(ddd，1，J＝1.1，7.1，8.2)、7.68(br t，1，J＝5.6)、7.83(d，1，J＝7.7)、8.03(d，1，J＝7.9)、8.12(t，2，J＝8.3)、10.39((br s，1)、13C-NMR(DMSO-d6)δ21.61，27.61，39.10，47.33，51.40，56.16，99.33，122.16，123.48，123.94，124.75，124.98，125.59，127.93，128.49，129.08，133.38，137.89，148.29，153.09，163.20，166.12。
C24H27N5OS2·HCl的元素分析計(jì)算值C.57.41；H.5.62；N.13.95。
實(shí)測(cè)值C.57.42；H.5.68；N.13.94。實(shí)施例12(a)制備2-氰基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)乙酰胺將3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑(2.23g，7.69毫摩爾)(實(shí)施例1(b))、氰基乙酸(0.76g，8.93毫摩爾，1.16當(dāng)量)(Aldrich Chemical Company)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)加到一個(gè)250ml圓底燒瓶中并在N2下攪拌。往該反應(yīng)混合物中滴加1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(1.86g，9.01毫摩爾，1.17當(dāng)量)(Aldrich Chemical Company)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液。加入1-羥基苯并三唑水合物(1.24g9.18毫摩爾，1.19當(dāng)量)(Aldrich Chemical Company)，并在室溫和N2下攪拌該反應(yīng)混合物23小時(shí)。過(guò)濾該懸浮液，所得固體用N，N-二甲基甲酰胺洗。濃縮濾液得到一橙色油。將該粗游離堿溶于乙酸乙酯并過(guò)濾。該濾液直接上硅膠柱并經(jīng)閃式層析不完全純化用梯度洗脫劑乙酸乙酯(90～80％)∶甲醇(10～20％)洗脫，得到2.92g橙色油狀粗產(chǎn)物。將該粗游離堿溶于二氯甲烷并用飽和K2CO3洗滌。分離有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮得到1.93g(70％)淺米色固體狀標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)d1.63(br t，4，J＝3.3)、2.47(br t，2，J＝6.7)、2.69(br t，4，J＝4.9)、3.36(m，2)、3.37(s，2)、3.57(br t，4，J＝4.9)、6.66(br s，1)、7.36(ddd，1，J＝1.2，7.0，8.1)、7.47(ddd，1，J＝1.2，6.9，8.2)、7.82(dt，1，J＝7.8，1.1)、7.91(dm，1，J＝8.0)。
(b)制備2-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-3-噻吩甲酰胺將2-氰基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)乙酰胺(1.83g，5.12毫摩爾)，1，4-二噻烷-2，5-二醇(1.79g，11.8毫摩爾，2.30當(dāng)量)(AldrichChemical Company)、三乙胺(1.70ml，1.23g，12.2毫摩爾，2.38當(dāng)量)和乙醇(30ml)加到500ml圓底燒瓶中并于60～65℃、氮?dú)夥障录訜?小時(shí)。移走油浴，使該反應(yīng)混合物冷卻。加入水和二氯甲烷，將該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。分離有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮得到紅棕色殘留物。該粗游離堿經(jīng)閃式層析不完全純化用梯度洗脫劑乙酸乙酯(100～98％)∶甲醇(0～2％)洗脫，得到不完全固化的橙色油。將該游離堿溶于乙酸乙酯并過(guò)濾。該濾液進(jìn)行不完全濃縮得到一懸浮液。過(guò)濾并干燥淺褐色固體，得到0.239g(11％)該標(biāo)題化合物。mp155～159℃(分解)。1H-NMR(CDCl3)δ1.68(br s，4)、2.48(br s，2)、2.68(br s，4)、3.42(m，2)、3.58(br s，4)、5.84(br s，1)、6.07(br s，2)、6.23(d，1，J＝5.8)、6.71(br d，1，J＝5.8)、7.35(ddd，1，J＝1.1，7.0，8.1)、7.46(dd，1，J＝1.1，7.0，8.1)、7.81(d，1，J＝8.2)、7.90(d，1，J＝8.2)。13C-NMR(DMSO-d6)δ23.80，27.47，38.26，49.61，52.53，57.61，105.69，107.55，121.09，124.18，124.22，124.43，127.40，127.89，152.06，161.05，163.52，165.45。
對(duì)C20H25N5OS2·3/20C4H8O2·0.3H2O的元素分析計(jì)算值C.56.98；H.6.22N.16.13。
實(shí)測(cè)值C.56.70；H.6.15；N.16.26。實(shí)施例13(a)制備N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-8-喹啉甲酰胺鹽酸鹽將無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，8-喹啉羧酸(1.04g，6.01毫摩爾)(Aldrich Chemical Company)，1-羥基苯并三唑水合物(0.898g，6.65毫摩爾，1.11當(dāng)量)(Aldrich ChemicalCompany)和3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑(1.75g，6.03毫摩爾，1.0當(dāng)量)(實(shí)施例1(b))合并到250ml圓底燒瓶中。將該反應(yīng)混合物冷卻于冰水浴中并在N2下攪拌。往該反應(yīng)混合物中滴加1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(1.37g，6.64毫摩爾，1.10當(dāng)量)(Aldrich Chemical Company)的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(12ml)溶液。移走冰水浴，將該反應(yīng)混合物于室溫下攪拌20小時(shí)。真空濃縮該懸浮液，并將該粗產(chǎn)物分配于乙酸乙酯和飽和NaHCO3之間。分層，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮得到一細(xì)固體顆粒分散于橙色油中的混合物。往該混合物中加入乙酸乙酯并過(guò)濾。濃縮濾液得到2.98g橙色油狀粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)閃式層析純化用二氯甲烷、二氯甲烷∶甲醇(99∶1)和二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脫。將適宜的餾份合并，濃縮，再溶于二氯甲烷，過(guò)濾，濃縮得到1.46g黃色油狀游離堿將該游離堿溶于二氯甲烷，并加入1N醚HCl(3.28ml，1.0當(dāng)量)。真空下除去溶劑。將所得鹽酸鹽溶于甲醇，并將該溶液直接濾過(guò)槽紋濾紙進(jìn)入快速攪拌的乙酸乙酯中。過(guò)濾該懸浮液得到0.265g淺米色固體狀標(biāo)題化合物。該濾液濃縮并用甲醇重結(jié)晶得到第二批產(chǎn)品(0.447g)，總收率為0.712g(25％)mp187-189℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.68(m，2)、1.91(m，2)、3.10-3.42(m，4)、3.56(m，6)、4.03(br d，2，J＝11.8)、7.43(t，1，J＝7.5)、7.56(t，1，J＝7.6)、7.65(dd，1，J＝4.3，8.3)、7.72(t，1，J＝7.7)、8.09(t，2，J＝7.7，)、8.17(δ，1，J＝8.1)、8.54(dm，2，J＝7.6)、9.09(dd，1，J＝1.4，4.1)、10.87(br t，1，J＝5.5)、11.55(br s，1)。13C-NMR(DMSO-d6)δ21.24，26.95，38.85，46.72，50.82，55.59，121.52，121.90，124.35，124.94，126.66，127.31，128.44，128.56，129.67，132.38，132.72，138.30，144.99，150.82，152.43，162.60，165.41。實(shí)施例14(a)制備1，2，3，4-四氫-8-喹啉羧酸按照Coppola，G.M.(J.Heterocyclic，Chem.，1978，15，645)所述的方法，使用8-喹啉羧酸(1.73g，9.99毫摩爾)(Aldrich Chemical Company)，氧化鉑水合物(0.182g)(EMScience)和乙醇(30ml)來(lái)制備該化合物。在50psi于帕爾氫化器中氫化該混合物2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物濾過(guò)硅藻土濾板，濾液濃縮得到1.76g(99％)淺黃色固體狀該標(biāo)題化合物。mp158～160℃[文獻(xiàn)mp165～167℃]。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.77(quin，2，J＝5.9)、2.69(t，2，J＝6.2)、3.33(t，2，J＝5.5)、6.36(t，1，J＝7.5)、7.00(d，1，J＝7.0)、7.54(d，1，J＝8.0)13C-NMR(DMSO-d6)δ21.46，28.33，41.68，109.59，114.17，122.73，130.58，134.54，149.13，171.24，對(duì)C10H11NO2的元素分析計(jì)算值C.67.78；H.6.26；N.7.90。
實(shí)測(cè)值C.67.56；H.6.32；N.7.85。
(b)制備N-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1，2，3，4-四氫-8-喹啉酰胺按照實(shí)施例13(a)所述的方法，使用1，2，3，4-四氫-8-喹啉羧酸(1.06g，5.98毫摩爾)、1-羥基苯并三唑水合物(0.90g，6.66毫摩爾，1.1當(dāng)量)(Aldrich Chemical Company)1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(1.47g，7.12毫摩爾，1.2當(dāng)量)(Aldrich Chemical Company)，3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑(1.82g，6.27毫摩爾，1.05當(dāng)量)(實(shí)施例1(b))和無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺制備該化合物。使該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，真空下濃縮，并將該粗產(chǎn)物分配于二氯甲烷和飽和NaHCO3之間。過(guò)濾細(xì)分散顆粒，濃縮濾液得到粗游離堿。該原料經(jīng)實(shí)施例13(a)所述閃式柱層析純化。將該純化的游離堿(2.28g，5.07毫摩爾)溶于二氯甲烷并加入1N醚的HCl(5.07ml，1.0當(dāng)量)。真空除去該溶劑，并將所得鹽酸鹽溶于MeOH。將該溶液直接濾過(guò)槽紋濾紙進(jìn)入快速攪拌的乙酸乙酯中。過(guò)濾該懸浮液得到0.28g(9％)橙棕色固體狀標(biāo)題化合物。mp138-142℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.55(m，2)、1.77(m，4)、2.69(t，2，J＝6.0)、3.21(m，8)、3.47(t，2，J＝12.9)、3.56(d，2，J＝11.6)、4.05(d，2，J＝13.4)、4.46(br s，1)、6.44(t，1，J＝7.5)、6.96(d，1，J＝7.0)、7.37(d，1，J＝7.8)、7.46(t，1，J＝7.5)、7.58(t，1，J＝7.5)、8.11(t，2，J＝8.2)、8.32(br t，1，J＝5.3)、10.91(br s，1)。13C-NMR(DMSO-d6)δ21.54，21.86，27.43，28.27，39.11，41.75，47.56，51.64，56.34，115.14，115.19，122.37，123.35，125.15，125.78，127.35，128.10，129.29，132.84，146.19，153.26，163.35，170.20。
對(duì)C25H31N5OS·1.5HCl·0.35H2O的元素分析計(jì)算值C.58.81；H.6.55；N.13.72；Cl.10.41；H2O.1.23。
實(shí)測(cè)值C.58.47H.6.62；N.13.43；Cl.10.18；H2O.0.85。實(shí)施例15(a)制備2-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙醛酰氯按照Welstead，W.J.et al(J.Med.Chem.，1979，22，1074)所述方法用修飾法來(lái)制備該化合物。將草酰氯(102.1g，0.804摩爾)(Aldrich Chemical Company)和無(wú)水二氯甲烷(400ml)加到21的三頸圓底燒瓶中。該燒瓶上裝有一機(jī)器攪拌器，加液漏斗和N2進(jìn)氣裝置。在2小時(shí)時(shí)間內(nèi)，往該攪拌的反應(yīng)混合物中滴加二氫吲哚(48.0g，0.403摩爾)的無(wú)水二氯甲烷(350ml)溶液。在室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物3小時(shí)，然后放置過(guò)夜。濃縮所得紅棕色溶液，往該殘留物中加入乙醚。過(guò)濾該懸浮液，濃縮濾液得到56.75g(68％)黃綠色固體狀酰氯。該酰氯粗品無(wú)需進(jìn)一步純化就可使用1H-NMR(DMSO-d6)δ3.19(t，2，J＝8.3)、4.17(t，2，J＝8.3)、7.12(t，1，J＝6.9)、7.24(t，1，J＝7.1)、7.33(d，1，J＝7.0)、8.01(d，1，J＝7.6)。
(b)制備4，5-二氫吡咯并[3，2，1-hi]二氫吲哚-1，2-二酮將氯化鋁(12.7g，95.2毫摩爾，5.0當(dāng)量)(Aldrich ChemicalCompany)和2-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基(乙醛酰)氯(4.00g，19.1毫摩爾)加到裝有磁力攪拌棒和N2進(jìn)氣裝置的300ml圓底燒瓶中，迅速將該混合物加熱到100～120℃并攪拌20分鐘。移走油浴，使該混合物冷卻至室溫。用刮鏟將所得固體破碎并加入冰水(600ml)。將該含水混合物攪拌1小時(shí)，用氯仿萃取。有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到一紅色油狀殘留物。該殘留物用丙酮研制并過(guò)濾，得到0.71g(22％)紅色固體狀標(biāo)題化合物。mp203～207℃[文獻(xiàn)(Welstead，W.J.，et al.，J.Wed.Chem.，1979，22，1074)mp206～208℃]。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.36(t，2，J＝7.9)、4.06(t，2，J＝7.9)、6.95(t，1，J＝7.5)、7.24(d，1，J＝7.6)、7.46(d，1，J＝7.1)、13C-NMR(DMSO-d6)δ31.35，46.88，113.03，122.72，124.74，126.22，134.16，156.45，160.67，184.71。
對(duì)C10H7NO2的元素分析計(jì)算值C.69.36H.4.07；N.8.09。
實(shí)測(cè)值C.69.09；H.4.10；N.8.00。
(c)制備二氫吲哚-7-羧酸將氫氧化鈉溶液(1.82g于20.2ml水中)和4，5-二氫吡咯并[3，2，1-hi]二氫吲哚-1，2-二酮(1.0g，5.8毫摩爾)合并到100ml圓底燒瓶中，并于室溫?cái)嚢?0分鐘。滴加過(guò)氧化氫溶液(1.82ml，30％H2O2于18.2ml H2O中)，并使該反應(yīng)混合物攪拌3.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到一分液漏斗中并用苯洗滌。分離水層，加入1N HCl將pH調(diào)至6～7，該溶液用氯仿萃取。再加入1N HCl將水層pH調(diào)到4～5，并用另一份氯仿萃取。有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到金褐色固體。用苯∶異辛烷(3∶1)研制該粗產(chǎn)物得到0.54g(57％)棕色固體狀標(biāo)題化合物。mp164～166℃[文獻(xiàn)(Welstead，W.J.，et al.，J.Med.Chem.，1979，22，1074)mp164～168℃]。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.93(t，2，J＝8.6)、3.55(t，2，J＝8.6)、6.44(t，1，J＝7.0)、7.13(d，1，J＝6.9)、7.36(d，1，J＝7.5)、13C-NMR(DMSO-d6)δ28.19，46.70，107.95，115.49，128.14，128.43，131.26，154.48，168.73。
對(duì)C9H9NO2的元素分析計(jì)算值C.66.25；H.5.56；N.8.58。
實(shí)測(cè)值C.65.98；H.5.51；N.8.48。
(d)制備N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲酰胺按照實(shí)施例13(a)所述方法，使用二氫吲哚-7-羧酸(0.86g，5.27毫摩爾)、3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑(1.60g，5.51毫摩爾，1.05當(dāng)量)(實(shí)施例1(b))、1-羥基苯并三唑水合物(0.78g，5.77毫摩爾，1.10當(dāng)量)(Aldrich Chemical Company)、1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(1.35g，6.54毫摩爾，1.24當(dāng)量)(Aldrich ChemicalCompany)和無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺制備該化合物。使該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)，真空除去溶劑。往該殘留物中加入乙酸乙酯，過(guò)濾除去不溶物。濾液用飽和NaHCO3水洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到3.12g橙色油狀粗產(chǎn)物。該粗品用閃式層析純化用乙酸乙酯∶甲醇(99∶1)，然后用乙酸乙酯∶甲醇(97∶3)洗脫。將適宜的餾份合并，濃縮，再溶于二氯甲烷，過(guò)濾并濃縮，得到0.96g(42％)橙色油狀標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.51(m，4)、2.36(t，2，J＝6.4)、2.56(br t，4，J＝4.5)、2.89(t，2，J＝8.6)、3.22(br q，2，J＝6.0)、3.41(br t，4，J＝4.5)、3.51(t，2，J＝8.6)。 6.45(t，1，J＝7.5)、6.54(s，1)、7.07(d，1，J＝7.2)、7.35(d，1，J＝8.1)、7.41(tm，1，J＝7.5)、7.53(tm，1，J＝7.5)、8.02(d，1，J＝8.1)、8.03(d，1，J＝8.2)、8.11(t，1，J＝5.6)。實(shí)施例16(a)制備1H-吲哚-7-羧酸按照Ikan，R.和Rapaport，E.(Tetrahedron，1967，23，2823)所述方法，使用二氫吲哚-7-羧酸(3.0g，18.4毫摩爾)(實(shí)施例15(c))、10％鉑碳(0.75g)(Aldrich ChemicalCompany)和二甲苯(1 50ml)。將該反應(yīng)混合物加熱4小時(shí)。將該熱溶液濾過(guò)一硅藻土濾板，濃縮濾液得到1.55g(52％)的紅棕色固體狀標(biāo)題化合物。mp202～204℃[文獻(xiàn)202℃]。1H-NMR(DMSO-d6)δ6.52(dd，1，J＝2.0，3.0)、7.08(t，1，J＝7.7)、7.35(t，1，J＝2.8)、7.74(dd，1，J＝1.2，7.5)、7.81(d，1，J＝7.9)、11.05(s，1)、1 2.98(br s，1)。13C-NMR(DMSO-d6)δ101.80，113.83，118.70，124.13，125.97，127.16，129.61，134.90，168.31。
(b)制備N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-1H-吲哚-7-甲酰胺按照實(shí)施例13(a)所述方法，使用1H-吲哚-7-羧酸(1.32g，8.19毫摩爾)、3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑(2.47g，8.51毫摩爾，1.04當(dāng)量)(實(shí)施例1(b))、1-羥基苯并三唑水合物(1.20g，8.88毫摩爾，1.08當(dāng)量)(Aldrich Chemical Company)、1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(1.87g，9.06毫摩爾，1.1當(dāng)量)(Aldrich ChemicalCompany)和無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺制備該化合物。使該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)并真空除去溶劑。往該殘留物中加入乙酸乙酯，過(guò)濾該懸浮液。濾液用飽和NaHCO3洗滌，分層。有機(jī)層用MgSO4干燥、過(guò)濾并濃縮，得到橙色油狀粗品。該粗游離堿經(jīng)閃式層析純化用乙酸乙酯、乙酸乙酯∶甲醇(99∶1)、和乙酸乙酯∶甲醇(97∶3)洗脫，得到3.27g(92％)黃色油狀標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.57(m，4)、2.39(t，2，J＝6.9)、2.57(br t，4，J＝4.5)、3.35(m，2)、3.42(br t，4，J＝4.5)、6.46(t，1，J＝2.9)、7.04(t，1，J＝7.6)、7.32(t，1，J＝2.9)、7.41(tm，1，J＝7.6)、7.53(tm，1，J＝7.8)、7.64(d，1，J＝7.5)、7.70(d，1，J＝8.1)、8.02(d，1，J＝8.1)、8.03(d，1，J＝8.2)、8.53(t，1，J＝5.6)、11.13(s，1)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或者其鹽、溶劑化物、N-氧化物或生理學(xué)可接受的官能衍生物，式(I)中 Y是有或沒(méi)有一個(gè)或多個(gè)取代基的雜芳基，所述取代基選自鹵素、硝基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、芳氧基、芳基C1-6亞烷氧基、羥基、S(O)nR2或S(O)nN(R2)2(其中n是0、1或2)、CN、CON(R2)2、COR2、CO2R2、CO-芳基、疊氮基、-N(R2)2、-NR2N(R2a)2、-NR2N＝C(R2a)2、-NR2(C＝O)CH(N(R2a)2)R2b、-NR2(C＝O)R2a、NR2CO2R2a、C1-5烷氧羧基氨基或phN＝N條件是Y不包括苯并異噻唑基類或苯并異噁唑基類；V是O或S；Z是被或不被-O-或-S(O)n-間斷的C1-8亞烷基(其中n是0、1或2)、C2-8亞鏈烯基或C2-8亞炔基；X是N·CR3或COR3；A是CR4或N；B是氧、NR5或S(O)n，其中n是0、1或2；且R1是氫或者一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、羥基、硝基、CN、NR26、C1-5烷氧基、芳氧基、芳基C1-6亞烷氧基或COR6。R、R2、R2a、R2b、R3、R4、R5和R6各自為氫或C1-6烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、鹽、溶劑化物、N-氧化物或衍生物，其中的雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吲唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、異噁唑基、嘌呤基、三嗪基、吲哚基、萘丙啶基(napthividinyl)、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、四氫喹啉基、二氫吲哚基、喹喔啉基、三唑基或噻二唑基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物、鹽、溶劑化物、N-氧化物或衍生物，其中的雜芳基是N(R2)2取代的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物、鹽、溶劑化物、N-氧化物或衍生物，其中的雜芳基是有或沒(méi)有NH2、NHMe或NHAc取代的吡啶、噻吩或苯并噻吩，并且R是H或Me。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物、鹽、溶劑化物、N-氧化物或衍生物，其中R是H并且雜芳基是NH2取代的吡啶或噻吩。
6.化合物N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-4-吡啶甲酰胺；叔丁基-N-(4-(N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)氨基甲?；?-3-噻吩基)氨基甲酸酯；2-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺；3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺；4-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺；3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-4-吡啶甲酰胺；3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-噻吩甲酰胺4-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-噻吩甲酰胺3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)苯并(b)噻吩-2-甲酰胺；2-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-噻吩甲酰胺；N-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-8-喹啉甲酰胺；N-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1，2，3，4-四氫-8-喹啉甲酰胺；N-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲酰胺；N-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；及其生理學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、生理學(xué)可接受的官能衍生物和N-氧化物。
7.化合物3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺；3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-噻吩甲酰胺；N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺；N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺；及其生理學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、生理學(xué)可接受的官能衍生物和N-氧化物。
8.3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺及其生理學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、生理學(xué)可接受的官能衍生物和N-氧化物。
9.一種制備式(I)的化合物或者其鹽、溶劑化物、N-氧化物或生理學(xué)可接受的官能衍生物的方法(式(I)中，Y、V、Z、X、A、B、R、R1、R2、R2a、R、R3、R4、R5和R6如權(quán)利要求1-9所定義) 它包括將式(II)化合物 與式(III)化合物(其中，L是離去基團(tuán))反應(yīng) 或者將式(II)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)(其中W是一種適宜的陰離子且R12是-(CH2)4或-(CH2)5 或者將式(V)化合物(其中L是離去基團(tuán)) 與式(VI)化合物進(jìn)行反應(yīng) 或者將式(VII)化合物 與式(VIII)化合物(其中L是在此前所定義的)反應(yīng) 或者將式(IX)化合物(其中L1是鹵素、OMe或OH) 或(IXa)化合物(其中Y、V和R2如前所述) 與式(X)化合物反應(yīng) 或者用1，4-二噻烷-2，5-二醇處理式(Xa)的化合物 或者將式(I)化合物(其中Z是C2-8亞鏈烯基或C2-8亞炔基)還原，或者水解式(I)化合物的相應(yīng)的烷氧羰氨基衍生物，該衍生物可被或不被一個(gè)或多個(gè)N(R2)2或NRN(R2)2取代。
10.如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物，或其生理學(xué)可接受鹽、溶劑化物、N-氧化物或生理學(xué)上可接受的官能衍生物用于治療。
11.下列任一化合物或者其生理學(xué)上可接受鹽、溶劑化物、N-氧化物或生理學(xué)上可接受的官能衍生物在治療中的用途，3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺；3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-噻吩甲酰胺；N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺；N-(4-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺；及其生理學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、生理學(xué)可接受的官能衍生物和N-氧化物。
12.如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或者其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、N-氧化物或生理學(xué)上可接受的官能衍生物用于藥物的制備、治療或預(yù)防精神疾病的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中的精神疾病是精神分裂癥。
14.一種藥物組合物，它含有如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或者其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、N-氧化物或生理學(xué)上可接受的官能衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一組式(I)的呱嗪和呱啶衍生物或者其鹽、溶劑化物、N-氧化物或生理學(xué)可接受的官能衍生物，涉及它們的制備方法，含有它們的藥物組合物及它們的治療用途，尤其是在精神疾病治療中的用途。Y是有或沒(méi)有一個(gè)或多個(gè)取代基的雜芳基，所述取代基選自鹵素、硝基、CR、R
文檔編號(hào)C07D417/12GK1117731SQ9419114
公開(kāi)日1996年2月28日 申請(qǐng)日期1994年2月10日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月10日
發(fā)明者M·H·諾曼, F·納瓦斯三世 申請(qǐng)人:惠爾康基金會(huì)集團(tuán)公司