專利名稱：制備稠合的碳代青霉烯衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改進的合成抗菌素的方法和在此方法中使用的新的中間體。
歐洲專利申請公開0416953A2號敘述了一類新的三環(huán)抗菌素及制備方法。其中所述的特別優(yōu)選的化合物是(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧代-1-氮雜三環(huán)[7，2，0，03.8]-11碳-2-烯甲酸及其生理上可接受的鹽。該說明書還介紹了該化合物可以用下述方法制備。 上式中R1a表示羥基保護基，特別是叔丁基二甲基甲硅烷基，Y表示氧或膦基，R2a表示羧基保護基，包括芳甲基，如芐基，或烯丙基。更具體地講，說明書中含有合成該化合物的實施例，使用的中間體中R1a表示叔丁基二甲基甲硅烷基，Y是氧，R2a是烯丙基，或R1a表示叔丁基二甲基甲硅烷基，Y是PPh3和R2a是芐基。
在這些實施例中，各種中間體以油狀物制得，這在作為制備工藝的多步合成中不是特別希望有的情況。已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，如果在上述合成中用叔丁基芐基作為羧基保護基，上述方法以工廠規(guī)模生產(chǎn)時的適用性就明顯得到改進。具體地說，下面所示的最終中間體是一種固體，并且其性質(zhì)便于在需要時在合成的最后一步之前進行較為簡單的純化步驟，例如重結(jié)晶。 本發(fā)明提供了一種制備式(I)化合物或其鹽的方法， 包括使式(II)化合物進行氫解。如果需要，可將生成的羧酸轉(zhuǎn)變成它們的鹽。進行該氫解反應(yīng)很方便，采用氫和金屬催化劑(如鈀)在溶劑(例如鏈烷醇，如乙醇、異丙醇；酯類，如乙酸乙酯；或酮類，如丙酮)中進行。該反應(yīng)最好在堿存在下進行。用于此反應(yīng)的合適的堿包括叔有機堿，如三烷基胺類，如三乙胺。羧酸(I)或其鹽可以方便地轉(zhuǎn)變?yōu)槠渖砩峡山邮艿柠}，氫解后的產(chǎn)物無需分離。例如在反應(yīng)溶液中加入丙酮和乙基己酸鈉，然后再加入非溶劑(如醚，如二異丙醚)，可以制得其鈉鹽。在此方法中，加入所需鈉鹽的籽晶可能是有好處的。
式(I)化合物的鹽包括其生理上可接受的鹽和非生理上可接受的鹽。
式(I)化合物的合適的生理上可接受的鹽包括與堿金屬(如鈉或鉀)、堿土金屬(如鈣)、氨基酸(如賴氨酸、精氨酸)和有機堿(如普魯卡因、苯基芐基胺、乙醇胺、二乙醇胺和N-甲基葡糖胺)。式(I)化合物的非生理上可接受的鹽可作為中間體用以制備和/或分離式(I)化合物或其生理上可接受的鹽。
式(II)化合物是新的，代表了本發(fā)明的另一個方面。
式(II)化合物可通過式(III)化合物的環(huán)化反應(yīng)和然后消除羥基 式中R是羥基保護基。
合適的羥基保護基包括那些在緩沖條件下或非水條件下可以通過水解除掉的、常規(guī)的羥基保護基。這類基團的例子包括烴基甲硅烷基，如三(C1-4烷基)甲硅烷基，如叔丁基二甲基甲硅烷基或三甲基硅烷基。
環(huán)化反應(yīng)是在合適的溶劑中，在50-200°溫度范圍內(nèi)、用式(IV)的磷化合物處理式(III)化合物來進行的。 式中R1，R2和R3獨立表示C1-4烷基、芐基或苯基，n是0或1。合適的溶劑包括烴類，如正辛烷、壬烷、甲苯、二甲苯、乙苯，鹵代烴類，如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷或1，1，2-三氯乙烷，醚類，如四氫呋喃，或酯類，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
用于該環(huán)化方法的較好的式(III)化合物包括其中R1，R2和R3為烷基(如乙基)、且n是1，或者R1和R2為乙基、n是0、且R3是甲基的那些式(III)化合物。后一種化合物可以用已知方法方便地就地制備。
羥基保護基R可以用熟知的標準方法除去，例如，在ProtectiveGroups in Organic Chemistry第46-119頁，(JFW McOmie編輯，Plenum Press 1973年出版)中所述的那些方法。例如，當R是叔丁基二甲基甲硅烷基時，它可以通過在乙酸中與氟化四丁銨反應(yīng)而被除去，或者在乙酸存在條件下與氟離子和一種合適的相轉(zhuǎn)移催化劑(如溴化四丁銨)反應(yīng)而被除去。特別好的氟離子源包括氟化鉀或氟化銫。
式(III)化合物可以通過使式(V)化合物與對叔丁基芐基草酰氯反應(yīng)制得，該反應(yīng)在合適的堿(如吡啶、三乙胺和/或碳酸鉀)存在下、在溶劑(如烴，如二甲苯或環(huán)己烷，或鹵代烴，如氯苯、或二氯甲烷，或它們的混合物)中進行。 在上面的結(jié)構(gòu)式中，楔形實線鍵表示該鍵在紙平面以上而楔形虛線鍵表示該鍵在紙平面以下。
下面的實施例僅用于說明。
在中間體和實施例中，所有的溫度均為℃，將溶液干燥意思是用無水硫酸鈉干燥該溶液。
中間體1(3S，4R)-1-[4-叔丁基芐氧基)草?；鵠-3-(R)-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)乙基]-4-[(2′R，6′S)-6′-甲氧基-1′-氧代環(huán)己基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮在室溫和氮氣氛下，在約10分鐘時間內(nèi)，將純對-叔丁基芐基草酰氯(64克)滴加到三乙胺(42.4毫升)、碳酸鉀(2.32克)和4-[3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-4-[(2′R，6′S)-6′-甲氧基-1′-氧代環(huán)己基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(42克)的環(huán)己烷(400毫升)溶液中。10分鐘后，反應(yīng)混合物用水(3×400毫升)洗滌，有機層濃縮到大約125毫升。所得到的溶液用異丙醇(1040毫升)稀釋，通過共沸蒸餾并濃縮到大約700毫升而除去殘留的環(huán)己烷，然后將230毫升水在大約10分鐘內(nèi)滴入其中。該渾濁混合物中加入籽晶并在室溫攪拌1小時，在30分鐘內(nèi)滴入另外450毫升水，將所得漿狀液在室溫攪拌1小時。濾出固體，用200毫升水/異丙醇的4∶1混合物洗滌，于40°在真空中干燥后，得到標題化合物57.3克，為白色固體，熔點68-69°。
1H-NMR(CDCl3)7.36(dd)，5.28(dd)，4.35-4.25(m)，3.76(m)，3.52(t)，3.33(t)，3.22(s)，2.2(m)，2.1-2.0(m)，1.68(m)，1.46(m)，1.31(s)，1.19(d)，0.78(s)，0.04(s)，-0.05(s)ppm.
中間體2(4S，8S，9R，10S，12S)-4-甲氧基-10[1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基-11-氧代-1-氮雜三環(huán)-[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸4-叔丁基芐基酯將中間體1(5.1克)、亞磷酸三乙酯(triethylphosphite)(17.8毫升)和對苯二酚(0.1克)在乙苯(330毫升)中的溶液在氮氣下回流15小時，冷至室溫，濃縮至約178毫升。將所得溶液用5％H2O2(66毫升)處理，將混合物攪拌40分鐘。有機層用5％Na2SO3水溶液(51毫升)、水(51毫升)洗滌，然后濃縮成油狀物，將其溶于石油醚(153毫升)中。所得溶液用水洗滌(3×153毫升)，蒸發(fā)溶劑，得到清徹的油，將其溶于異丙醇/水4∶1混合物(26毫升)中；將溶液共沸蒸餾，得到粗的標題化合物。將其溶于51毫升異丙醇中，用10分鐘逐滴加入26毫升水。在該渾濁混合物中加入籽晶，在室溫攪拌1小時，再用15分鐘逐滴加入35毫升水。該混合物在室溫攪拌1.5小時，濾出白色固體，用水/異丙醇的4∶1混合物10毫升洗滌，在45°下真空干燥，得到4.2克標題化合物，白色固體，熔點71-72°。
1H-NMR(CDCl3)7.38(dd)，5.25(dd)，4.96(t)，4.2(m)，4.13(dd)，3.21(S)，3.18(dd)，3.2-3.12(m)，2.05(m)，1.9-1.7(m)，1.7-1.5(m)，1.5-1.35(m)，1.32(s)，1.23(d)，0.86(s)，0.8(s)ppm.
中間體34-叔丁基芐氧基草酰氯往于-10°并在氮氣保護下的草酰二氯(100毫升)在乙醚(500毫升)中的攪拌的溶液中逐滴加入4-叔丁基芐基醇(200毫升)在乙醚(1000毫升)中的溶液，以保持體系溫度在-10至-5°之間。然后真空蒸發(fā)溶劑，得到清亮的油狀標題化合物289克，在2毫巴下沸點為120-122°。
實施例1(4S，8S，9R，10S，12S)-4-甲氧基-10[1-(羥基)乙基-11-氧代-1-氮雜三環(huán)[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸-4-叔丁基芐基酯方法A往中間體2(15.5克)和乙酸(9.5毫升)在四氫呋喃(53毫升)中的溶液中依次加入40克溴化四丁銨和7.3克42-80目的氟化鉀。將反應(yīng)混合物在氮氣下于50℃攪拌4小時。冷至室溫后，該混合物用295毫升乙酸乙酯稀釋并用217毫升10％NaHCO3水溶液和2×295毫升水洗滌。將有機層濃縮至40毫升，在劇烈攪拌條件下將其用約5分鐘時間慢慢加到295毫升正己烷中。將白色漿狀物在室溫攪拌1小時，在冰浴中攪拌1小時。濾出固體，用1∶1正己烷/環(huán)己烷洗滌，真空干燥后得到9.6克白色固體狀標題化合物，熔點112-113°。
1H-NMR(CDCl3)7.4(dd)，5.35(dd)，5.2(d)，4.95(t)，4.25(m)，4.2(dd)，3.3-3.25(dd＋m)，3.2(S)，2.05(m)，1.9-1.1(m)ppm.
方法B將中間體2(2.77克)溶于13.6毫升四氫呋喃中，依次加入3毫升乙酸和14.3克固體氟化四丁銨水合物，反應(yīng)混合物在氮氣下和40°攪拌3小時。用480毫升乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，再用480毫升飽和碳酸氫鈉、2×350毫升水和350毫升鹽水洗滌。將有機層干燥，蒸發(fā)溶劑得到清亮泡沫，往其中加入70毫升石油醚/乙醚的10∶1混合物，混合物在室溫攪拌1.5小時。濾出白色固體，在真空中干燥，得到1.31克標題化合物。
實施例2(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧代-1-氮雜三環(huán)-[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸鈉在氮氣下將10％鈀/碳(0.42克)和三乙胺(0.48毫升)加到實施例1化合物(1.22克)在正丙醇(10.6毫升)中的溶液中?；旌衔餁浠?0分鐘，濾出催化劑，用4.2毫升丙酮洗滌，將0.615克固體乙基己酸鈉加入到濾液中。用20分鐘往濾液中滴加432毫升二異丙醚，將所得混合物在室溫攪拌2小時。在氮氣下濾出白色固體，用2.1毫升二異丙醚/正丙醇/丙酮的10/2.5/1混合物洗滌，真空干燥，得到白色固體標題化合物0.38克。
實施例3((4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基)-10-(1-羥乙基)-11氧代-1-氮雜三環(huán)[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸鈉。
在氮氣下將10％鈀/碳(300毫克)和三乙胺(11毫升)加到實施例1化合物(3.2克)在正丙醇(21毫升)中的溶液中?；旌衔镌谑覝貧浠?5分鐘，濾出催化劑，用6毫升丙酮洗滌，將1.34克固體乙基己酸鈉加入到濾液中。用45分鐘往溶液中滴加126毫升二異丙醚，將所得混合物接種籽晶并在室溫攪拌2小時。在氮氣下濾出白色固體，用15毫升二異丙醚洗滌，真空干燥，得到白色固體標題化合物1.78克。
1H-NMR(300MHz，)1(D2O)4.74(1H，m)，4.08(1H，m)，4.03(1H dd)，3.28(1H dd)，3.08(3H，s)，2.99(1H m)，1.85(1H，m)1.72(1H m)，1.6-1.3(3H m)，1.20(1H m)，1.11(3H d).
權(quán)利要求
1.制備式(I)所示化合物或其鹽的方法， 包括將式(II)所示化合物氫解，以及必要時將生成的羧酸轉(zhuǎn)化為它們的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的氫解反應(yīng)是用氫和金屬催化劑進行的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中金屬催化劑是鈀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其中的氫解反應(yīng)是在堿存在下進行的。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中的堿是有機叔堿。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中的堿是三烷基胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的方法，其中式(I)化合物以其生理上可接受的鹽的形式分離出來。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的方法，其中式(II)化合物是通過使式(III)化合物環(huán)化，然后除去羥基保護基R而制得的， 式中R是羥基保護基。
9.權(quán)利要求1-8中任一項所述方法制得的式(I)化合物及其生理上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求1-8中任一項所述方法所制得的(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧代-1-氮雜三環(huán)[7，2，0，03.8]十一碳-2-酮-2-甲酸鈉。
11.式(II)所示化合物。
全文摘要
制備式(I)所示抗菌化合物及其鹽的方法，包括使式(Ⅱ)所示化合物氫解，以及需要時以其鹽的形式分離出生成的羧酸。
文檔編號C07D477/00GK1119865SQ94191533
公開日1996年4月3日 申請日期1994年3月17日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月20日
發(fā)明者G·C·圖格漢 申請人:意大利葛蘭素股份公司