專利名稱：氮雜大環(huán)或無環(huán)氨基膦酸酯衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氮雜大環(huán)或無環(huán)氨基膦酸酯衍生物的新制備方法。該方法可提供用于診斷或治療劑的配位體。
作為診斷或治療劑，大環(huán)氨基膦酸酯正受到極大關(guān)注。制備此類螯合劑的通常合成方法是將胺與亞磷酸、甲醛和鹽酸反應(yīng)而得到氨基膦酸，如1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷基—1，4，7，10—四亞甲基膦酸(DOTMP)。另外，亞甲基膦基官能度的引入方法為在先前反應(yīng)中的五磷酸處取代為亞磷酸二或三烷基酯而得到相應(yīng)的膦酸乙烷基酯?？稍趬A性條件下將這些酯水解而得到單烷基膦酸半酯。另外，可在酸性條件下將這些全酯水解而得到膦酸，如DOTMP(參閱公開申請WO91/07911)。這種用二或三烷基亞磷酸酯制備氨基膦酸酯的通常合成方法被記錄在有關(guān)各種線性胺的反應(yīng)及使用普通方法的文獻中。
本發(fā)明提供一種制備氮雜大環(huán)或無環(huán)氨基膦酸酯衍生物的方法，在該衍生物中，具有至少一個被至少一個下式取代的仲或伯氮原子—CH2PO3RR1(1)其中R為H或C1—C5烷基；前提是所有的R必須為相同基團R1為C1—C5烷基、H、Na或K；前提是當(dāng)R1為C1—C5烷基時所有的R和R1為相同的基團；該方法包括將相應(yīng)的未取代胺化合物與三烷基亞磷酸鹽(酯)和多聚甲醛反應(yīng)，從而得到式中所有R和R1均為C1—C5烷基的式(I)衍生物；和(a)隨后選擇性進行堿性水解從而得到式I衍生物，其中R為C1—C5烷基和R1為H、Na或K；和/或(b)隨后選擇性進行酸性水解從而得到式I衍生物，其中R和R1均為H。
在上述式I配位體中，當(dāng)(ⅰ)所有R和R1均為H，此配位體指膦酸；(ⅱ)所有R為H，R1為C1—C5烷基，此配位體指膦酸半酯；(ⅲ)所有R和R1為C1—C5烷基，此配位體指膦酸酯。
在一些我們未決申請和專利中，我們已經(jīng)討論過這些式(1)氮雜大環(huán)或無環(huán)氨基膦酸酯衍生物作為診斷試劑的應(yīng)用。尤其當(dāng)半酯與釓螯合后可用作組織特異磁共振成像(MRI)對照劑。多種氮雜大環(huán)或無環(huán)氨基膦酸，如DOTMP或EDTMP，當(dāng)與釤153螯合后，可作為治療癌癥病人的鈣化腫瘤止痛劑。
式I代合物為氮雜大環(huán)或無環(huán)氨基膦酸酯衍生物，其中至少一個仲或伯氮原子被至少一個下式的部分取代—CH2PO3RR1(1)其中，R為H或C1—C5烷基；前提是所有R為相同基團；R1為C1—C5烷基、H、Na或K；前提是當(dāng)R1為C1—C5烷基時，所有的R和R1為相同基團。其包括已知配位體和那些在我們的未決申請中提出的配位體。
在本方法中，用于制備式(I)化合物的起始原料的配位體為已知配位體。這些無環(huán)胺配位體的一些實例為乙二胺(EDA)二亞乙基三胺(DTA)三亞乙基四胺(TTA)及各種已知的線性或支鏈伯或仲胺。
氮雜大環(huán)胺配位體的一些實例為1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷(環(huán)烯)Cyclen；及其他已知的仲氮雜大環(huán)胺。
含部分式I的氮雜大環(huán)或無環(huán)氨基膦酸酯衍生物應(yīng)含至少一個被部分式I取代的仲或伯氮原子?？杀徊糠质絀取代的氮原子的數(shù)目為2—10，優(yōu)選2—6。通常這些氮原子之間隔有2個以上的碳原子。因而這些衍生物可被下式表示A—(N—CH2CH2—N)q—Z(II)其中q為1—5的整數(shù)；A可為0，1，2份式I或氫；Z可為0，1，2份式I或氫；前提是至少有一個式I的A部分或Z部分存在；A和Z可共構(gòu)成一個環(huán)狀化合物。
在我們的未決申請中討論的適當(dāng)?shù)牡s大環(huán)胺配位體以下式表示 下面進一步定義用于式I和用于本發(fā)明的術(shù)語“C1—C5烷基”包括直鏈和支鏈烷基?！叭榛鶃喠姿狨ァ卑ㄔ谒檬絀產(chǎn)物中水解后具有所需水溶性的任何烷基，如三(C1—C10烷基)亞磷酸酯，優(yōu)選三(C1—C4烷基)亞磷酸酯，也包括直鏈和支鏈烷基。
當(dāng)制備式I氮雜大環(huán)配位體的全酯(R和R1均為相同的C1—C5烷基)，壓力無嚴(yán)格限定，因而使用環(huán)境壓力。因為該反應(yīng)為放熱反應(yīng)，控制在反應(yīng)第一個小時內(nèi)的溫度在40℃以下，第一個小時后，升高溫度以利于反應(yīng)的完成，但不能超過90℃。此反應(yīng)的pH值不是關(guān)鍵的，反應(yīng)在無水條件下進行。反應(yīng)在無水液體的存在下進行，如三烷基亞磷酸酯反應(yīng)試劑或溶劑。優(yōu)選使用溶劑。這種溶劑的實例為非質(zhì)子傳遞極性溶劑，如四氫呋喃(THF)，二噁烷，乙腈和其他類似惰性非水溶劑；烷基部分與得到的R相同的醇，如甲醇、乙醇和丙醇、溶劑優(yōu)選THF。加入反應(yīng)物和氮雜大環(huán)或無環(huán)氨基膦酸酯起始原料的順序并無嚴(yán)格限定。
當(dāng)制備式I無環(huán)配位體全酯(R和R1均為C1—C5烷基)時，反應(yīng)更劇烈放熱。必須嚴(yán)格控制反應(yīng)在第一個小時內(nèi)的溫度在40℃以下。有效控制溫度的方法如已知方法，如冰水浴、溶劑稀釋、或改變加入反應(yīng)物的順序和速度。如，一種方法為將三烷基亞磷酸酯和多聚甲醛混合，開始時冷卻混和物，然后有控制地加入無環(huán)胺，用冰水浴保持溫度。
通過堿性水解而制備成半酯(R＝C1—C5烷基和R1＝H，Na或K)的所有式I配位體在相應(yīng)的全酯形成后也完成制備。適宜的堿的實例為堿金屬氫氧化物，如鈉或鉀氫氧化物。所用堿的量為對于每當(dāng)量仲胺為1—10當(dāng)量或?qū)τ诿慨?dāng)量的胺為2—20當(dāng)量。當(dāng)R或R1的烷基鏈長度為丙基或更長時，使用帶水的助溶劑。該助溶劑的適宜實例為有機的與水混溶溶劑，如1，4—二噁烷、THF和丙酮。
可在已知酸性水解條件下(參閱公開申請WO91/07911)從相應(yīng)的半酯或全酯制備式I配位體的全酸。
本方法在本領(lǐng)域中比那些已知方法先進，原因如下先有方法在水相條件下用二烷基亞磷酸酯對無環(huán)胺有較好的結(jié)果，但對大環(huán)配位體得到不理想的結(jié)果。而且當(dāng)用大環(huán)配位體環(huán)烯時，分離不出所需的酯。與先有方法比較，當(dāng)使用本方法時，在任何情況下均能以大于90％的收率得到所需的式I產(chǎn)物。
本發(fā)明將用下列實例進一步說明，這些實例擬成為本發(fā)明的真正實例。將在下列實例中使用的一些名詞定義為g＝克；mg＝毫克；kg＝千克；ml＝毫升；μl＝微升。通常的原料和方法所有反應(yīng)試劑可從供應(yīng)商購得，無需進一步純化即可使用。除非另外指出，NMR譜用配有多核四探頭(1H、13C、31P、19F)的Bruk-er Ac—250MHz色譜儀在297K下記錄。1H譜(D20)以溶劑抑制脈部序列(solvent suyyuession prlse sequence)(“PRESAT”，同核預(yù)飽合)記錄。1H譜在δ7.26處為殘留氯仿(CDCl3)或在δ3.55處為外部二惡烷(D20)作參比。13C和31P譜以去偶質(zhì)子(寬譜)來記錄。用DEPT(Diuatovtionless Enhahcement by PolarigationTsansfcr)實驗來測定13C{1H}的化學(xué)位移。13C{1H}譜以δ77.00的CDCl3中間峰(在CDCl3中)和δ66.66的外部二惡烷(在D20中)作參比。31P{1H}譜以80.00的外部85％H3PO4作參比。用毛細管熔融法測定熔點并未校正。在低壓下(＜600psi)進行半制備的離子交換色譜分離，選用標(biāo)準(zhǔn)的手填Q—Seoherose(陰離子交換)或SP—Sepharose(陽離子交換)玻璃柱，并選用聯(lián)機紫外檢測器在263nm處進行洗脫監(jiān)測。在Hewlett Packard(惠普)S890A氣相色譜/5970質(zhì)量選擇檢測器來測定GC/MS譜。
在前文已經(jīng)討論過制備式I全酯衍生物的方法。典型方法如下實例11，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷基—1，4，7，10—亞甲基二丁基膦酸酯將10g(58mmol)環(huán)烯、62g(246mmol)三丁基亞磷酸酯和7.4g(246mmol)多聚甲醛溶于70ml THF中，在室溫(將溫度保持在40℃以下)下攪拌24小時。將均相溶液減壓濃縮而得到粘性油狀物(計量收率)，特征如下1H NMR(CDCl3)δ0.88(m，24H)，1.33(m，16H)，1.59(m，16H)，2.80(s，16H)，2.90(d，8H)，4.00(m，16H)；and13C{1H}NMR(CDCl3)δ13.51，18.65，32.49，32.57，49.04，51.45，53.10，53.18；and31P NMR(CDCl3)δ26.16(s，4P)；并以下式說明 實例2制備1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷基—1，4，7，10—亞甲基二乙基膦酸酯當(dāng)將實例1的三丁基亞磷酸酯換為三乙基亞磷酸酯后再進行如實例1的制備，得到＞98％收率的呈粘性油狀物的標(biāo)題化合物，特征如下1H NMR(CDCl3)δ1.19(m，24H)，2.71(s，16H)，2.80(d，8H)，4.01(m，16H)；and13C{1H}NMR(CDCl3)δ15.32，15.42，42.23，51.67，53.18，53.28，61.34，61.45；and31P NMR(CDCl3)δ26.02(s，4P)；并以下式說明 實例3N，N′—二(亞甲基二甲基膦酸酯)—2，11—二氮雜〔3，3〕(21，6)吡啶并烷(pydinophane)的制備當(dāng)將實例1中的三丁基亞磷酸酯換為三甲基亞磷酸酯和將環(huán)烯換為〔3，3〕(2，6)吡啶并烷后，再進行如實例1的制備，得到收率大于95％的呈很粘油狀物的標(biāo)題化合物，特征如下1H NMR(CDCl3)δ3.39(d，4H)，3.88(d，12H)，4.08(s，8H)，6.84(d，4H)，7.13(t，2H)；and13C{1H}NMR(CDCl3)δ52.75(d)，54.88(d)，65.21(d)，122.71，135.69，157.14；and31P NMR(CDCl3)δ27.22；并以下式說明 實例4N，N′—二(亞甲基二乙基膦酸酯)—2，11—二氮雜〔3，3〕(2，6)吡啶并烷的制備當(dāng)將實例1中的三丁基亞磷酸酯換為三乙基亞磷酸酯和將環(huán)烯換為2，11—二氮雜〔3，3〕(2，6)吡啶并環(huán)后再進行實例1的制備，得到收率大于95％的呈很粘的油狀物的標(biāo)題化合物，特征如下1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，12H)，3.20(d，4H)，3.94(s，8H)，4.07(q，8H)，6.71(d，4H)，6.98(t，2H)；and13C{1H}NMR(CDCl3)δ16.48，55.36(d)，61.75(d)，65.14(d)，122.52，135.41，157.04；and31P{1H}NMR(CDCl3)δ24.60；并以下式說明 實例5N—(2—吡啶基甲基)—N′，N″，N—三(亞甲基—2—乙基膦酸酯)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷當(dāng)將實例1的三丁基亞磷酸酯換為三乙基亞磷酸酯和將環(huán)烯換為N—(2—吡啶基甲基)—1，4，7，—10—四氮雜環(huán)十二烷后；再進行如實例1的制備，得到收率大于95％的呈很粘油狀物的標(biāo)題化合物，特征如下1H NMR(CDCl3)δ1.25-1.39(m，18H)，2.66-2.95(m，22H)，3.71(s，2H)，4.01-4.22(m，12H)，7.10-7.15(m，1H)，7.57-7.65(m，2H)，8.46-8.52(m，1H)；13C{1H}NMR(CDCl3)δ16.38，16.46，50.45，50.67，52.41，53.19，53.29，53.48，53.58，61.37，61.47，61.52，121.67，123.28，136.19，148.61，159.90；and31P{1H}NMR(CDCl3，297°K)δ26.21；31P{1H}NMR(CDCl3，217°K)δ24.18(1P)，24.32(2P)；并以下式說明 實例6N—(2—吡啶基甲基)—N′，N″，N—三(亞甲基)丙基膦酸酯)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷的制備當(dāng)將實例1的三丁基亞磷酸酯換為三丙基亞磷酸酯和將環(huán)烯換為N—(2—吡啶基甲基—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷后，再進行如實例1的制備，得到收率大于95％呈粘性油狀物的標(biāo)題化合物，特征如下1H NMR(CDCl3)δ0.91-1.00(m，18H)，1.60-1.76(m，12H)，2.67-2.99(m，22H)，3.73(s，2H)，3.94-4.08(m，12H)，7.12-7.15(m，1H)，7.46-7.67(m，2H)，8.48-8.52(m，1H)；13C{1H}NMR(CDCl3)δ9.93，10.21，23.71，23.80，50.17，50.44，52.38，53.09，53.44，61.44，66.79，66.83，121.61，123.23136.14，148.54，159.92；and31P{1H}NMR(CDCl3)δ26.20(1P)，26.23(2P)；并以下式說明 實例73，6，9，15—四氮雜二環(huán)〔9，3，1〕十五—1(15)，11，13，三烯—3，6，9—亞甲基二乙基膦酸酯的制備當(dāng)將實例1的三丁基亞磷酸酯換為三乙基亞磷酸酯和將環(huán)烯換為3，6，9，15—四氮雜雙環(huán)〔9，3，1〕十五—1(15)，11，13—三烯后，再進行如實例1的制備，得到收率大于95％的呈粘性油狀物的標(biāo)題化合物，特征如下1H NMR(CDCl3)δ1.23(m，18H)，2.77(m，12H)，3.04(d，6H)，4.13(m，12H)，7.17(d，2H)，7.60(t，1H)；and13C NMR(CDCl3)δ16.43，50.03，50.31，50.43，50.77，51.23，51.38，52.63，53.30，60.86，60.92，61.63，61.74，61.83，61.93，62.32，76.46，76.97，77.18，77.48，122.50，137.10，157.18；and31P NMR(CDCl3)δ24.92(5，2P)，24.97(s，1P)；并以下式說明 實例83，6，9，15—四氮雜雙環(huán)〔9，3，1〕十五—1(15)，11，13—三烯—3，6，9—亞甲基二(正丙基)膦酸酯的制備當(dāng)將實例1的三丁基亞磷酸酯換為三丙基亞磷酸酯和將環(huán)烯換為3，6，9，15—四氮雜二環(huán)〔9，3，1〕十五—(15)，11，13—三烯后，再進行如實例1的制備，得到收率大于95％的呈粘性油狀物的標(biāo)題化合物，特征如下1H NMR(CDCl3)δ0.88(m，18H)，1.61(m，12H)，2.72(m，12H)，3.03(d，6H)，3.97(m，12H)，7.13(d，2H)，7 55(t，1H)；and13C NMR(CDCl3)δ9.96，23.73，49.84，50.14，50.26，50.57，51.11，51.23，52.43，53.01，60.78，60.84，67.27，67.40，122.48，137.04，157.16；and31P NMR(CDCl3)δ24.98(3P)；并以下式說明 實例93，6，9，15—四氯雜二環(huán)〔9，3，1〕十五—1(15)，11，13—三烯—3，6，9—亞甲基二(正丁基)膦酸酯制備當(dāng)將實例1的三丁基亞磷酸酯換為三丁基亞磷酸酯和將環(huán)烯換為3，6，9，15—四氮雜二環(huán)〔9，3，1〕十五—1(15)，11，13—三烯后，再進行如實例1的制備，得到收率大于95％的呈粘性油狀物的標(biāo)題化合物，特征如下1H NMR(CDCl3)δ0.84(m，18H)，1.27(m，12H)，1.58(m，12H)，2.57(m，12H)，3.01(d，6H)，3.99(m，12H)，7.12(d，2H)，7.54(t，1H)；and13C NMR(CDCl3)δ13.42，13.46，18.50，18.59，32.16，32.43，49.88，50.03，50.16，50.63，51.11，51.27，52.48，53.16，60.71，60.78，65.38，65.48，65.58，122.46，136.96，157.14；and31P NMR(CDCl3)δ24.88(2P)，24.93(1P)；并以下式說明 前文已討論過用堿將式I全酯衍生物水解而制備式(I)半酯的方法。典型方法如下實例101，4，7，10—四環(huán)十二烷基—1，4，7，10—四亞甲基丁基膦酸酯的鉀鹽的制備將3g(3mmol)實例1所制備的酯與3g(48mmol)KOH合并在二惡烷的水溶液(100ml水25ml二惡烷)，回流攪拌此溶液16小時，得到固態(tài)的所需標(biāo)題產(chǎn)物(收率為94％)，特征如下31PNMR(D20)δ21.87(S，4P)，并以下式說明 為制備烷基酯為C1—C3烷基的其他酯衍生物，可在無二惡烷助溶劑的條件下進行水解。實例11N，N′—2(亞甲基膦酸乙酯)—2，11—二氮雜〔3，3〕(2，6)吡啶并烷(BPZEP)的制備當(dāng)用實例4的酯進行實例10的制備時，可得到收率大于95％的固態(tài)標(biāo)題化合物，特征如下1H NMR(D2O)δ1.10(t，6H)，2.97(d，4H)，3.81(q，4H)，3.84(s，8H)，6.73(d，4H)，7.09(t，2H)；and13C{1H}NMR(D2O)δ18.98，58.76(d)，63.69(d)，66.53(d)，126.35，140.09，159.37；and31P{1H}NMR(D2O)δ20.65；并以下式說明 實例123，6，9，15—四氮雜二環(huán)〔9，3，1〕十五—1(15)，11，13—三烯—3，6，9—亞甲基(正丁基)膦酸酯三鉀鹽(PMBHE)的制備當(dāng)用實例3的酯進行實例10的制備時，可得到大于95％的固態(tài)標(biāo)題化合物，特征如下1H NMR(D2O)δ0.68(m，9H)，1.14(m，6H)，1.37(m，6H)，2.76(d，6H)，3.41(m，12H)，3.73(m，6H)，7.24(d，2H)，7.76(t，1H)；and13C NMR(D2O)δ15.76，15.80，21.12，21.20，34.96，35.06，35.14，52.08，52.53，53.38，53.48，54.49，54.75，57.70，57.76，61.86，67.65，67.75，67.98，68.08，125.15，142.93，152.25；and31P NMRδ 9.73(s，2P)，21.00(s，1P)；并以下式說明 實例133，6，9，15—四氮雜二環(huán)〔9，3，1〕十五—1(15)，11，13三烯—3，6，9—亞甲基(正丙基)膦酸酯三鉀鹽(PMPHE)的制備當(dāng)用實例8的酯進行實例10的制備時，可得到大于95％的固態(tài)標(biāo)題化合物，特征如下31P NMRδ20.49(S，3P)；并以下式說明 實例143，6，9，15—四氮雜二環(huán)〔9，3，1〕十五—1(15)，11，13—三烯—3，6，9—亞甲基乙基膦酸酯三鉀鹽(PMEHE)的制備當(dāng)用實例7的酯進行實例10的制備時，可得到大于95％的固態(tài)標(biāo)題化合物，特征如下13C NMR(D2O)δ18.98，19.82，51.78，52.06，53.08，54.46，54.68，57.01，58.22，60.24，63.19，63.25，63.36，63.49，63.59，63.95，64.18，64.25，66.80，126.62，141.63，159.40；and31P NMR(D20)δ20.58(s，2P)，20.78(s，1P)；并以下式說明 實例15N—(2—吡啶基甲基)—N′，N″，N—三(亞甲基膦酸乙酯)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷(PD3EP)當(dāng)用實例5的酯進行實例10的制備時，可得到大于95％的固態(tài)標(biāo)題化合物，特征如下1H NMR(D2O，338°K)δ1.41-1.57(m，9H)，3.28-3.89(m，22H)，4.09-4.64(m，8H)，8.22-8.26(m，2H)，8.70-8.75(m，1H)，9.00-9.12(m，1H)；and13C{1H}NMR(D2O，338°K)δ19.41，19.51，52.58，53.00，52.31，53.75，53.82，56.04，59.53，64.60，64.76，129.86，131.41，147.31，149.06，154.34；and31P{1H}NMR(D2O，338°K)δ9.64(2P)，19.79(1P)；并以下式說明 實例16N—(2—吡啶基甲基)—N′，N″，N—三(亞甲基膦酸丙酯)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷(PD3PP)的制備當(dāng)用實例6的酯進行實例10的制備，可得到大于95％的固態(tài)標(biāo)題化合物，特征如下1H NMR(D2O，353°K)δ1.24-1.36(m，9H)，1.95-2.04(m，6H)，3.03-3.29(m，22H)，4.10-4.25(m，8H)，7.74-7.92(m，2H)，8.23-8.29(m，1H)，8.87-8.96(m，1H)；and13C{1H}NMR(D2O，353°K)δ13.15，27.20，50.43，53.89，54.48，54.98，55.42，64.33，69.41，126.38，128.30，141.24 ，152.46，161.45；and31P{1H}NMR(D2O，353°K)δ21.61(2P)，21.95(1P)；并以下式說明
前文已討論過制備式(1)膦酸衍生物的方法。典型方法如下實例17N，N′—二(亞甲基膦酸)—2，11—二氮雜〔3，3〕(2，6)吡啶并烷(BP2P)的制備將實例3制備的N，N′—2(亞甲基二甲基膦酸酯)—2，11—二氮雜〔3，3〕(2，6)吡啶并烷(255mg，0.53mmol)的濃HCl溶液(37％，4ml)加熱回流2.5小時。冷卻后，將溶液蒸發(fā)至干，然后與新鮮的去離子水(3×2ml)一起蒸發(fā)以除去過量HCl。將濃縮水溶液冷凍干燥，分離出呈吸濕的棕色固體的最終產(chǎn)物，特征如下1H NMR(D2O)δ3.55(d，4H)，4.46(brs，8H)，6.90(d，4H)，7.37(t，2H)；and13C{1H}NMR(D2O)δ57.80(d)，63.74(d)，127.02，144.18，152.96；and31P{1H}NMR(D2O)δ11.71；并以下式說明 實例18乙二胺基四亞甲基膦酸(EDTMP)的制備在攪拌下，將乙二胺(2g，33.3mmol)加到三乙基亞磷酸酯(23g，140mmol)和多聚甲醛(4.2g，140mmol)的冷卻(0℃)THF溶液(20ml)中。添加完全后，將溶液逐步加熱至室溫并持續(xù)攪拌12小時。將此溶液真空濃縮，得到呈粘性油狀物的四乙基膦酸酯。
將四乙基膦酸酯(2g)在12MHCl(50ml)中加熱至100℃并持續(xù)6小時。在冰水浴中冷卻此溶液而得到呈白色結(jié)晶固體的EDTMP。
對于那些本領(lǐng)域技術(shù)人員講從在此公開的本發(fā)明說明書及實踐中導(dǎo)出本發(fā)明的其他應(yīng)用也是顯而易見的。即這些說明和實例只是用作舉例說明，而本發(fā)明的實際應(yīng)用范圍和真正內(nèi)含將在下面的權(quán)利要求中描述。
權(quán)利要求
1.制備氮雜大環(huán)或無環(huán)氨基膦酸酯衍生物的方法，該衍生物至少有一個仲或伯氮原子被至少下式的一部分取代—CH2PO3RR1(I)其中，R為H或C1—C5烷基；前提是每個R都相同，R1為C1—C5烷基、H、Na或K；前提是當(dāng)R1為C1—C5烷基時所有的R和R1為相同基團；該方法包括將相應(yīng)的未取代的胺化合物與三烷基亞磷酸酯和多聚甲醛反應(yīng)，得到所有R和R1為C1—C5烷基的式(1)衍生物；和(a)可進一步選擇性堿性水解而得到R為C1—C5烷基和R1為H、Na或K的式(1)衍生物；和/或(b)可進一步選擇性酸性水解而得到所有R和R1為H的式(1)衍生物。
2.權(quán)利要求1所述方法，其中式(1)衍生物產(chǎn)物的所有R和R1為C1—C5烷基。
3.權(quán)利要求2方法制備1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷基—1，4，7，10—亞甲基二丁基膦酸酯，其包括將環(huán)烯與三丁基亞磷酸酯和多聚甲醛在THF中反應(yīng)。
4.權(quán)利要求2方法制備1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷基—1，4，7，10—亞甲基—二乙基膦酸酯，其包括將環(huán)烯與三乙基亞磷酸酯和多聚甲醛在THF中反應(yīng)。
5.權(quán)利要求2方法制備N，N′—2(亞甲基二甲基膦酸酯—2，11—二氮雜〔3，3〕(2，6)吡啶并烷，其包括將2，11—二氮雜〔3，3〕(2，6)吡啶并烷與三乙基亞磷酸酯和多聚甲醛在THF反應(yīng)。
6.權(quán)利要求2所述方法制備N，N′—二(亞甲基二乙基膦酸酯)—2，11—二氮雜〔3，3〕(2，6)吡啶并烷，其包括將2，11—二氮雜〔3，3〕(2，6)吡啶并烷與三乙基膦酸酯和多聚甲醛在THF中反應(yīng)。
7.權(quán)利要求2所述方法制備N—(2—吡啶基甲基)—N′，N″，N—三(亞甲基二乙基膦酸酯)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷，其包括將N—(2—吡啶基甲基)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷與三乙基亞磷酸酯和多聚甲醛在THF中反應(yīng)。
8.權(quán)利要求2所述方法制備N—(2—吡啶基甲基)—N′，N″，N—三(亞甲基二丙基膦酸酯)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷，其包括將N—(2—吡啶基甲基)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷與三丙基亞磷酸酯和多聚甲醛反應(yīng)。
9.權(quán)利要求2所述方法制備3，6，9，15—四氮雜二環(huán)〔9，3，1〕十五—1(15)，11，13—三烯—3，6，9—亞甲基二乙基膦酸酯，其包括將3，6，9，15—四氮雜二環(huán)〔9，3，1〕十五—1(15)，11，13—三烯與三乙基亞膦酸酯和多聚甲醛在THF中反應(yīng)。
10.權(quán)利要求2所述方法制備3，6，9，15—四氮雜二環(huán)〔9，3，1〕十五—1(15)，11，13—三烯—3，6，9—亞甲基二(正丙基)膦酸酯，其包括將3，6，9，15—四氮雜二環(huán)〔9，3，1〕十五—1(15)，11，13—三烯與三丙基亞磷酸酯和多聚甲醛在THF中反應(yīng)。
11.權(quán)利要求2所述方法制備3，6，9，15—四氮雜二環(huán)〔9，3，1〕十五—1(15)，11，13—三烯—3，6，9—亞甲基二(正丁基)膦酸酯，其包括將3，6，9，15—四氮雜二環(huán)〔9，3.1〕十五—1(15)，11，13—三烯與三丁基亞磷酸酯和多聚甲醛在THF中反應(yīng)。
12.權(quán)利要求1所述方法，其中式(1)衍生物產(chǎn)物的所有R為H、Na或K和所有R1為C1—C5烷基。
13.權(quán)利要求12所述制備1，4，7，10—四環(huán)十二烷基—1，4，7，10—四亞甲基丁基膦酸酯四鉀鹽的方法，其包括將環(huán)烯與三丁基亞磷酸酯和多聚甲醛在THF中反應(yīng)而得到1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷基—1，4，7，10—亞甲基二丁基膦酸酯，分離出得到的中間體，在水和二惡烷的共溶劑中用KOH進行堿性水解，從而得到所需產(chǎn)物。
14.權(quán)利要求12所述制備N，N′—二(亞甲基膦酸乙酯)—2，11—二氮雜〔3，3〕(2，6)吡啶并烷的方法，其包括將2，11—二氮雜〔3，3〕(2，6)吡啶并烷與三乙基亞磷酸酯和多聚甲醛在THF反應(yīng)而得到N，N′—二(亞甲基二乙基膦酸酯)—2，11—二氮雜〔3，3〕(2，6)吡啶并烷，分離出得到的中間體，在水中用KOH進行堿性水解，而得到所需產(chǎn)物。
15.權(quán)利要求12所述制備3，6，9，15—四氮雜二環(huán)〔9，3，1〕十五—1(15)，11，13—三烯—3，6，9—亞甲基(正丁基)膦酸酯三鉀鹽的方法，其包括將3，6，9，15—四氮雜二環(huán)〔9，3，1〕十五—1(15)，11，13—三烯與三丁基亞磷酸酯和多聚甲醛在THF中反應(yīng)而得到3，6，9，15—四氮雜二環(huán)〔9，3，1〕十五—1(15)，11，13—三烯—3，6，9—亞甲基二(正丁基)膦酸酯，分離出所得的中間體，在水和二惡烷的混合溶劑中用KOH進行堿性水解而得到所需產(chǎn)物。
16.權(quán)利要求12所述制備3，6，9，15—四氮雜二環(huán)〔9，3，1〕十五—1(15)，11，13—三烯—3，6，9—亞甲基(正丙基)膦酸酯三鉀鹽的方法，其包括將3，6，9，15—四氮雜二環(huán)〔9，3，1〕十五—1(15)，11，13—三烯與三丙基亞磷酸酯和多聚甲醛在THF中反應(yīng)，得到3，6，9，15—四氮雜二環(huán)〔9，3，1〕十五—1(15)，11，13—三烯—3，6，9—亞甲基二(正丙基)膦酸酯，分離出得到的中間體，在水中用KOH進行堿性水解而得到所需產(chǎn)物。
17.權(quán)利要求12所述制備3，6，9，15—四氮雜二環(huán)〔9，3，1〕十五—1(15)，11，13—三烯—3，6，9—亞甲基乙基膦酸酯三鉀鹽的方法，其包括將3，6，9，15—四氮雜二環(huán)〔9，3，1〕十五—1(15)，11，13—三烯與三乙基亞磷酸酯和多聚甲醛在THF中反應(yīng)，得到3，6，9，15—四氮雜二環(huán)〔9，3，1〕十五—1(15)，11，13—三烯—3，6，9—亞甲基二乙基膦酸酯，分離出所得中間體，在水中用KOH進行堿性水解，從而得到所需產(chǎn)物。
18.權(quán)利要求12所述制備N—(2—吡啶基甲基)—N′，N″，N三(亞甲基膦酸乙基)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷的方法，其包括將N—(2—吡啶基甲基)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷與三乙基亞磷酸酯和多聚甲醛在THF中反應(yīng)，得到N—(2—吡啶基甲基—N′，N″，N—三(亞甲基二乙基膦酸酯)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷，分離出所得中間體，在水中用KOH進行堿性水解，得到所需產(chǎn)物。
19.權(quán)利要求12所述制備N—(2—吡啶基甲基)—N′，N″，N三(亞甲基膦酸丙酯)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷的方法，其包括將N—(2—吡啶基甲基)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷與三丙基膦酸酯和多聚甲醛在THF中反應(yīng)，得到N—(2—吡啶基甲基)—N′，N″，N—三(亞甲基二丙基膦酸酯)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷，分離出得到的中間體，在水中用KOH進行堿性水解，得到所需產(chǎn)物。
20.權(quán)利要求1所述方法，其中式(1)衍生物產(chǎn)物的所有R和R1均為H、Na或K。
21.權(quán)利要求20所述制備N，N′—二(亞甲基膦酸)—2，11—二氮雜〔3，3〕(2，6)吡啶并烷的方法，其包括將2，11—二氮雜〔3，3〕(2，6)吡啶并烷與三甲基亞磷酸酯和多聚甲醛在THF中反應(yīng)，得到N，N′—二(亞甲基二甲基膦酸酯)—2，11—二氮雜〔3，3〕(2，6)吡啶并烷，用加熱的HCl將中間體進行酸性水解，分離出所需產(chǎn)物。
22.權(quán)利要求1所述方法，其中三烷基亞磷酸酯為三(C1—C4烷基)亞磷酸酯。
23.權(quán)利要求1中部分(a)所述方法，其中水溶性堿如堿金屬氫氧化物。
24.權(quán)利要求1中部分(a)所述方法，其中R或R1為C3—C5烷基，而且在有機/水混合溶劑存在的條件下。
25.權(quán)利要求1所述方法，其中式(1)衍生物為R和R1均為C1—C5烷基的氮雜大環(huán)配位體，在反應(yīng)的最初一小時內(nèi)將溫度保持在40℃以下。
26.權(quán)利要求1所述方法，其中式(1)衍生物為R和R1均為C1—C5烷基的氮雜大環(huán)配位體，而且在無水液體存在的條件下。
27.權(quán)利要求26所述方法，其中液體為非質(zhì)子傳遞溶劑或醇類。
28.權(quán)利要求27所述方法，其中溶劑為THF。
29.權(quán)利要求1所述方法，其中式(1)衍生物為R的R1均為C1—C5烷基的無環(huán)胺，在反應(yīng)的最初一個小時內(nèi)溫度保持在40℃以下。
30.權(quán)利要求29所述方法，其中三烷基亞磷酸酯和多聚甲醛混合并冷卻，逐漸加入無環(huán)胺，用冰水浴保持溫度。
31.權(quán)利要求29所述方法，其中無環(huán)胺為乙二胺，二亞乙基三胺、三亞乙基四胺。
32.權(quán)利要求31所述方法，其中通過堿性水解得到單烷基膦酸酯。
33.權(quán)利要求32所述方法，其中通過酸性水解得到相應(yīng)的膦酸衍生物，即乙二胺四亞甲基膦酸、二亞乙基三胺五亞甲基膦酸或三亞乙基四胺六亞甲基膦酸。
34.權(quán)利要求1所述方法，其中氮雜大環(huán)或無環(huán)氨基膦酸酯衍生物以下式表示A-(N-CH2CH2-N)q-Z(II)其中，q為1—5的整數(shù)，A可為權(quán)利要求1所述式(1)的0，1或2部分的或氫，Z可為權(quán)利要求1所述式(1)的0，1或2部分的或氫，前提為至少有權(quán)利要求1所述式(1)的A或Z部分存在，A和Z可共同形成一個環(huán)化合物。
全文摘要
披露了一種新的制備氮雜大環(huán)或無環(huán)氨基磷酸酯的方法。該方法包括將適宜的氮雜大環(huán)或無環(huán)伯或仲胺與三烷基亞磷酸酯和多聚甲醛反應(yīng)。
文檔編號C07F9/38GK1125949SQ94192530
公開日1996年7月3日 申請日期1994年5月4日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月6日
發(fā)明者G·E·基弗 申請人:陶氏化學(xué)公司