專利名稱：制備(s)-4-氨基-庚-5，6-二烯酸的新方法及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸及其可藥用鹽的兩種新方法。這些化合物可用作GABA—T的不可逆抑制劑〔美國專利號4,454,156，1984年6月12日〕。本發(fā)明還涉及其新的中間體以及制備其中間體的方法。
本發(fā)明的方法和中間體提供了一種制備(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸的新的對映有擇方法。
本發(fā)明提供了制備(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸及其可藥用鹽的兩種新方法，包括下列步驟(a).使式(1)的拆分的胺 其中Z為C1—C6烷基、苯基或帶有1—3個取代基的取代苯基，取代基選自C1—C4烷基、C1—C4烷氧基或鹵素；與合適的琥珀酰亞胺形成試劑反應得到琥珀酰亞胺衍生物；(b).使琥珀酰亞胺衍生物與合適的還原劑反應得到5’—羥基丁內(nèi)酰胺衍生物；
(c).使5’—羥基丁內(nèi)酰胺衍生物依次與合適的脫羥基酸和合適的溶劑解試劑反應得到(S)—5—丙二烯基丁內(nèi)酰胺；(d).使(S)—5—丙二烯基丁內(nèi)酰胺與合適的內(nèi)酰胺開環(huán)試劑反應得到(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸；(e).使(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸任選與合適的可藥用酸或堿反應生成其可藥用鹽。
另外，本發(fā)明提供了制備式(3)的5’—羥基丁內(nèi)酰胺衍生物的新方法 其中Z為C1—C6烷基，苯基或帶有1—3個取代基的取代苯基，取代基選自C1—C4烷基、C1—C4烷氧基或鹵素；該方法包括下列步驟(a).使式(1)的拆分的胺 其中
Z為C1—C6烷基、苯基或帶有1—3個取代基的取代苯基，取代基選自C1—C4烷基、C1—C4烷氧基或鹵素；與合適的琥珀酰亞胺形成試劑反應得到琥珀酰亞胺衍生物；(b).使琥珀酰亞胺衍生物與合適的還原劑反應得到5’—羥基丁內(nèi)酰胺衍生物。
另外，本發(fā)明提供了制備(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸及其可藥用鹽的新方法，包括下列步驟(a).使式(3)的5’—羥基丁內(nèi)酸胺衍生物 其中Z為C1—C6烷基、苯基或帶有1—3個取代基的取代苯基，取代基選自C1—C4烷基、C1—C4烷氧基或鹵素；依次與合適的脫羥基酸和合適的溶劑解試劑反應得到(S)—5—丙二烯基丁內(nèi)酰胺；(b).使(S)—5—丙二烯基丁內(nèi)酰胺與合適的內(nèi)酰胺開環(huán)試劑反應得到(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸；(c).使(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸任選與合適的可藥用酸或堿反應生成其可藥用鹽。
另外，本發(fā)明提供了新的下式的琥珀酰亞胺衍生物 其中Z為C1—C6烷基、苯基或帶有1—3個取代基的取代苯基，取代基選自C1—C4烷基、C1—C4烷氧基或鹵素。此外，本發(fā)明提供了新的下式的5’—羥基丁內(nèi)酰胺衍生物 其中Z為C1—C6烷基、苯基或帶有1—3個取代基的取代苯基，取代基選自C1—C4烷基、C1—C4烷氧基或鹵素。
在本申請中使用a).術(shù)語“C1—C6烷基”是指含有1—6個碳原子的支鏈或直鏈或環(huán)狀的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、環(huán)戊基、正己基、環(huán)己基等；b).術(shù)語“C1—C4烷基”是指含有1—4個碳原子的支鏈或直鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等；
c).術(shù)語“C1—C4烷氧基”是指含1—4個碳原子的支鏈或直鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等；d).術(shù)語“鹵素”是指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子；e).術(shù)語“取代的苯基”是指 其中Q、Y和X獨立地選自氫、C1—C4烷基、C1—C4烷氧基或鹵素；f).符號 是指從紙平面向前伸出的鍵。
g).符號“……”是指從紙平面向后伸出的鍵。
h).符號 是指立體化學未被指明的鍵。
i).術(shù)語“低級鏈烷醇”是指含有1—4個碳原子的醇，該術(shù)語具體包括甲醇、乙醇、1—丙醇、2—丙醇、1—丁醇和2—丁醇。
j).術(shù)語“可藥用鹽”是指酸加成鹽或堿加成鹽。
術(shù)語“可藥用酸加成鹽”是指(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸或其任何中間體的任何無毒有機酸或無機酸的加成鹽。形成合適的鹽的無機酸實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸以及酸的金屬鹽如正磷酸—氫鈉和硫酸氫鉀。形成合適的鹽的有機酸實例包括一、二和三羧酸，這些酸的實例為乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水場酸、2—苯氧基苯甲酸和磺酸如對甲苯碘酸、甲磺酸和2—羥基乙磺酸。這些鹽可以水合形式或基本上無水形式存在。
術(shù)語“可藥用堿加成鹽”是指(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸或其任何中間體的任何無毒有機堿或無機堿的加成鹽。形成合適的鹽的堿實例包括堿金屬或堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈉、鉀、鈣、鎂或鋇；氨以及脂族、環(huán)狀或芳族有機胺如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、異丙基二乙胺、吡啶和甲基吡啶。
正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的那樣，對于式(1)、(2)和(3)化合物的立體化學的(R)—和(S)—的Cahn—Ingold—Prelog符號取決于Z的性質(zhì)。
就本申請而言，N—取代的丁內(nèi)酰胺衍生物中表示位置的數(shù)字具有雙重性，涉及N—取代的丁內(nèi)酰胺環(huán)上位置的數(shù)字帶有 ，而涉及不在N—取代的丁內(nèi)酰胺環(huán)上的位置的數(shù)字不帶有 本發(fā)明包括的化合物的實例包括(R)—N—(1—苯基—丁—3—炔)琥珀酰亞胺；(R)—N—〔1—(4—氯苯基)—丁—3—炔〕琥珀酰亞胺；(R)—N—〔1—(4—溴苯基)—丁—3—炔〕琥珀酰亞胺；(R)—N—〔1—(4—甲基苯基)—丁—3—炔〕琥珀酰亞胺；(R)—N—〔1—(4—甲氧基苯基)—丁—3—炔〕琥珀酰亞胺；(R)—N—〔1—(2，4—二甲基苯基)—丁—3—炔〕琥珀酰亞胺；(R)—N—〔1—(2，4，6—三甲基苯基)—丁—3—炔〕琥珀酰亞胺；(S)—N—(1—乙基—丁—3—炔)琥珀酰亞胺；(S)—N—(1—丙基—丁—3—炔)琥珀酰亞胺；(R)—N—(1—叔丁基—丁—3—炔)琥珀酰亞胺；(R)—N—(1—環(huán)己基—丁—3—炔)琥珀酰亞胺；(1R，5’R和1R，5’S)—N—(1—苯基—丁—3—炔)—5’—羥基丁內(nèi)酰胺；(1R，5’R和1R，5’S)—N—〔1—(4—氯苯基)—丁—3—炔〕—5’—羥基丁內(nèi)酰胺；(1R，5’R和1R，5’S)—N—〔1—(4—溴苯基)—丁—3—炔〕—5’—羥基丁內(nèi)酰胺；(1R，5’R和1R，5’S)—N—〔1—(4—甲基苯基)—丁—3—炔〕—5’—羥基丁內(nèi)酰胺；(1R，5’R和1R，5’S)—N—〔1—(4—甲氧基苯基)—丁—3—炔〕—5’—羥基丁內(nèi)酰胺；(1R，5’R和1R，5’S)—N—〔1—(2，4—二甲基苯基)—丁—3—炔〕—5’—羥基丁內(nèi)酰胺；(1R，5’R和1R，5’S)—N—〔1—(2，4，6—三甲基苯基)—丁—3—炔〕—5’—羥基丁內(nèi)酰胺；(1S，5’R和1S，5’S)—N—(1—乙基—丁—3—炔)—5’—羥基丁內(nèi)酰胺；(1S，5’R和1S，5’S)—N—(1—丙基—丁—3—炔)—5’—羥基丁內(nèi)酰胺；(1R，5’R和1R，5’S)—N—(1—叔丁基—丁—3—炔)—5’—羥基丁內(nèi)酰胺；(1R，5’R和1R，5’S)—N—(1—環(huán)己基—丁—3—炔)—5’—羥基丁內(nèi)酰胺。
正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的那樣，本申請公開的方法可用于制備本文所公開的4—氨基—庚—5，6—二烯酸的任何一種對映體和琥珀酰亞胺衍生物的任何一種對映體以及本文所公開的5’—羥基丁內(nèi)酰胺衍生物的所有非對映體。制備4—氨基—庚—5，6—二烯酸的對映體取決于原料的立體化學。
制備(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸的一般合成方法如路線A所示。在路線A中，除非另有說明，所有取代基如上所定義。在路線A中所用的原料、試劑、工藝和方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的和理解的。
路線A
用本領(lǐng)域公知的方法如用為此目的的試劑形成的加成鹽的分級重結(jié)晶法制得拆分的結(jié)構(gòu)式(1)的胺，正如在“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，J.Jacques，A.Collet，&S.H.Wilen，Wiley(1981)和J.Org、Chem.，50，4508—4514(1985)，W.ten Hoere&H.Wynberg中所描述的。
例如，使下式的外消旋的胺 其中Z如上述拆分的胺(1)中所定義，與加成鹽形成試劑反應，如酒石酸、10—樟腦橫酸、8—樟腦磺酸、3—溴樟腦—10—磺酸、聯(lián)萘基磷酸、5，5—二甲基—2—羥基—4—(2—甲氧基苯基)—1，3，2—二氧雜磷雜環(huán)己烷2—氧化物，5，5—二甲基—2—羥基—4—(2—乙氧基苯基)—1，3，2—二氧雜磷雜環(huán)己烷2—氧化物；優(yōu)選5，5—二甲基—2—羥基—4—(2—甲氧基苯基)—1，3，2—二氧雜磷雜環(huán)己烷2—氧化物。通過加熱加成鹽形成試劑和外消旋的胺在極少量體積的合適溶劑如乙醇、丙醇、異丙醇或醇和水的混合物中的混合物制得加成鹽，冷卻后過濾收集沉淀出的鹽，如果需要提高對映體純度，可用合適的溶劑如乙醇、丙醇、異丙醇或醇和水的混合物重復進行重結(jié)晶、拆分的胺可按本領(lǐng)域公知的通過萃取回收游離胺那樣進行回收，通過蒸發(fā)和蒸餾或通過重結(jié)晶形成的鹽來分離出游離胺。
在步驟a中，結(jié)構(gòu)式(1)的拆分的胺與合適的琥珀酰亞胺形成試劑反應生成結(jié)構(gòu)式(2)的琥珀酰亞胺衍生物。
例如，結(jié)構(gòu)式(1)的拆分的胺或結(jié)構(gòu)式(1)的拆分的胺的鹽與合適的琥珀酰亞胺形成試劑反應。合適的琥珀酰亞胺形成試劑在本領(lǐng)域中是公知的，包括但不限于琥珀酰氯、琥珀酸和琥珀酐，優(yōu)選琥珀酐。反應可任選在合適的堿存在下進行。合適的堿可用于中和拆分的胺的鹽，或在反應過程中當合適的琥珀酰亞胺形成試劑如琥珀酰氯產(chǎn)生酸時可用于中和釋出的酸。合適的堿包括但不限于三乙胺、異丙基二乙胺、吡啶、碳酸氫鈉和碳酸鈉。反應可在合適的溶劑中進行，例如甲苯、苯或二甲苯可用于其中合適的琥珀酰亞胺形成試劑為琥珀酐或琥珀酸的反應，而二氯甲烷、DMF、THF或THF/水可用于其中合適的琥珀酰亞胺形成試劑為琥珀酰氯的反應。正如本領(lǐng)域所公知的，可通過萃取和蒸發(fā)從反應區(qū)域中分離出結(jié)構(gòu)式(2)的琥珀酰亞胺衍生物。結(jié)構(gòu)式(2)的琥珀酰亞胺衍生物可用本領(lǐng)域公知的方法如色譜法和重結(jié)晶純化。
在步驟b中，結(jié)構(gòu)式(2)的琥珀酰亞胺衍生物與合適的還原劑反應得到結(jié)構(gòu)式(3)的5’—羥基丁內(nèi)酰胺衍生物。
正如本領(lǐng)域所公知和理解的那樣，該還原反應得到的結(jié)構(gòu)式(3)的5’—羥基丁內(nèi)酰胺衍生物為在5’位上的立體異構(gòu)體的混合物。
合適的還原劑在本領(lǐng)域中是公知的且包括但不限于三叔丁氧基鋁氫化鋰、硼氫化鉀、三仲丁基硼氫化鋰、硼氫化鋰、硼氫化鈉和三乙基硼氫化鋰，優(yōu)選硼氫化鈉和三乙基硼氫化鋰，最優(yōu)選三乙基硼氫化鋰。
例如，結(jié)構(gòu)式(2)的琥珀酰亞胺衍生物與摩爾過量的合適的還原劑反應。反應可在合適的溶劑中進行，用于氫化物還原反應的合適溶劑在本領(lǐng)域中是公知的，例如甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚和四氫呋喃(THF)。反應可在不超過酰亞胺官能團的還原溫度并使反應以常規(guī)速度進行的溫度如—78℃下進行。可通過萃取從反應區(qū)域中分離出結(jié)構(gòu)式(3)的5’—羥基丁內(nèi)酰胺衍生物，然后用本領(lǐng)域公知的方法如色譜法和重結(jié)晶純化得到結(jié)構(gòu)式(3)的5’—羥基丁內(nèi)酰胺衍生物。
在步驟C中，使結(jié)構(gòu)式(3)的5’—羥基丁內(nèi)酰胺衍生物依次與合適的脫羥基酸和合適的溶劑解試劑反應得到(S)—5—二烯基丁內(nèi)酰胺(4)。
正如本領(lǐng)域所公知的，合適的脫羥基酸為質(zhì)子酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、三氟甲磺酸、甲磺酸和對甲苯磺酸，優(yōu)選三氟乙酸和甲酸，最優(yōu)選三氟乙酸。
現(xiàn)有技術(shù)提示該反應通過路線A1所示的理論上的中間體(a)和(b)進行；〔H.Ent等人，Tet.Lets.，24，2109—2112，(1983)；A.L.Castelhano&A.Krantz，J.Am.Chem.Soc.，106，1877—1879，(1984)；Synthesis，71—82，(1989)〕。

本發(fā)明并不受在現(xiàn)有技術(shù)中這些理論上的中間體的描述和提出所限制。
例如，結(jié)構(gòu)式(3)的5’—羥基丁內(nèi)酰胺衍生物與合適的脫羥基酸如三氟乙酸反應。反應在合適的溶劑中進行，溶劑如二氯甲烷，氯仿、四氯化碳、乙醚、甲基叔丁基醚和四氫呋喃。反應在0℃至回流溫度下進行，并攪拌1—48小時。然后使反應混合物與本領(lǐng)域公知的合適的溶劑解試劑反應，溶劑解試劑如甲醇、乙醇或水，優(yōu)選水。用本領(lǐng)域公知的方法如萃取和蒸發(fā)從反應區(qū)域中分離出(S)—5—丙二烯基丁內(nèi)酰胺(4)，然后用本領(lǐng)域公知的方法如色譜法和重結(jié)晶純化得到(S)—5—丙二烯基丁內(nèi)酰胺(4)。
在步驟d中，用合適的內(nèi)酰胺開環(huán)試劑處理(S)—5—丙二烯基丁內(nèi)酰胺(4)得到(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸(5)。
合適的內(nèi)酰胺開環(huán)試劑包括但不限于鹽酸或氫溴酸的水溶液或氫氧化鉀的水溶液，優(yōu)選鹽酸水溶液。
例如，(S)—5—丙二烯基丁內(nèi)酰胺(4)與1M鹽酸水溶液在20℃至回流溫度下反應18小時至10天。可用本領(lǐng)域公知的方法，純化(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸(5)，例如將反應混合物的pH調(diào)至5，接著進行離子交換色譜和重結(jié)晶得到(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸。
另外，使(S)—5—丙二烯基丁內(nèi)酰胺(4)與摩爾過量的氫氧化鉀水溶液反應，一般使用大約1.05—1.5當量。反應在溶劑中進行，如水或含有低級鏈烷醇的水，低級鏈烷醇如甲醇、乙醇、1—丙醇、2—丙醇、1—丁醇或2—丁醇，優(yōu)選2—丙醇。水和低級鏈烷醇的相對比例可在較寬的范圍內(nèi)變化且其比例對水解來說并不重要。反應在60℃至回流溫度下進行1小時至24小時。如果需要的話，通過調(diào)節(jié)反應介質(zhì)中的低級鏈烷醇的比例從反應區(qū)域中回收(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸。反應介質(zhì)含有60％V/V至大約90％V/V低級鏈烷醇，優(yōu)選85％，然后用合適的酸如乙酸或丙酸酸化混合物，通過過濾回收沉淀出的(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸(5)。
在任選的步驟e中，正如本領(lǐng)域所公知的那樣，(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸與可藥用酸生成可藥用酸加成鹽，或與可藥用堿生成可藥用堿加成鹽。
下列實施例表示路線A所述的典型的合成。應當理解這些實施例僅用于說明而不是對本發(fā)明范圍的任何限制。在下列實施例中所用的下列術(shù)語具有指定的含義“g”是指克、“mg”是指毫克、“mmol”是指毫摩爾、“mL”是指毫升、“℃”是指攝氏溫度、“Rf”是指保留指數(shù)、“mp”是指熔點、“dec”是指分解、“〔α〕D20”是指用1分米管在20℃下用鈉焰D線測得的旋光率，“C”是指濃度g/mL，“M”是指摩爾，“MeOH”是指甲醇，“2—PrOH”是指異丙醇，以及“TLC”是指薄層色譜法。
實施例1(R)—1—氨基—1—苯基—丁—3—炔鹽酸鹽將(RS)—1—氨基—1—苯基—丁—3—炔〔Zh.Org.Khim.18(4)，980—983(1982)A.Mostamandi，L.A.RemiZova，A.L.PavienKova，I.A.Favorskaya〕(20.0g，138mmol)和(—)—5，5—二甲基—2—羥基—4—(2—甲氧基苯基)—1，3，2—二氧雜磷雜環(huán)己烷2—氧化物(35.0g，129mmol)熔于回流的乙醇(300ml)中。將溶液冷卻至室溫并過濾收集沉淀，用少量異丙醇/乙醇(L/L)沖洗沉淀。用乙醇兩次重結(jié)晶得到(R)—1—氨基—1—苯基—丁—3—炔5，5—二甲基—2—羥基—4—(2—甲氧基苯基)—1，3，2—二氧雜磷雜環(huán)己烷2—氧化物鹽(21g)。將(R)—1—氨基—1—苯基—丁—3—炔5，5—二甲基—2—羥基—4—(2—甲氧基苯基)—1，3，2—二氧雜磷雜環(huán)己烷2—氧化物鹽(21g，50.4mmol)與1M氫氧化鉀水溶液(100ml)和甲苯(50ml)的混合物混合并攪拌0.75小時。分離各層，用甲苯(50ml)萃取水層，合并有機層，干燥(Na2SO4)并過濾得到溶液。向溶液中通過入氯化氫氣體，直至溶液飽和，然后過濾除去沉淀，并用甲苯?jīng)_洗。并用甲苯?jīng)_洗。用丁酮(120ml)重結(jié)晶得到7.0g標題化合物。旋光率〔α〕D20＝11.0°(C＝0.500，MeOH)。
實施例2(R)—N—(1—苯基—丁—3—炔)琥珀酰亞胺將(R)—1—氨基—1—苯基—丁—3—炔鹽酸鹽(4.0g，22.1mmol)、琥珀酐(4.4g，44.2mmol)和三乙胺(3.1ml，22.1mmol)的甲苯(200ml)溶液混合并攪拌1小時，冷卻至室溫，加入三乙胺(3.1ml，2.2g，22.1mmol)，然后再攪攔18小時。冷卻至室溫，傾入水(200ml)中，分離各層，用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機層混合并干燥(MgSO4)。其空濃縮合并的有機層得到粗的(R)—N—(1—苯基—丁—3—炔)琥珀酰亞胺。用閃式色譜法純化(35％乙酸乙酯/庚烷)，合并含有產(chǎn)物的餾分并濃縮，重結(jié)晶(2—PrOH/庚烷)得到4.02g標題化合物mp；109℃，Rf＝0.23，硅膠TLC，35％乙酸乙酯/庚烷。旋光率〔α〕D20＝20.0°(C＝1.000，MeOH)。元素分析C14H13NO2計算值C，76.99；H，5.70；N，6.1 6；實測值C，76.84；H，5.83；N，5.99。
實施例3(1R，5’R和1R，5’S)—N—(1—苯基—丁—3—炔)—5’—羥基丁內(nèi)酰胺將(R)—N—(1—苯基—丁—3—炔)琥珀酰亞胺(0.1g，0.44mmol)的THF(2ml)溶液冷卻至—78℃，加入三乙基硼氫化鋰溶液(0.66ml，1M的THF溶液，0.66mmol)，加入的速度應使溫度升高不超過－65℃，加完后攪拌1小時。加入飽和的碳酸氫鈉溶液(1ml)，使反應混合物溫熱至室溫。真空濃縮得到油狀物，將油狀物溶于乙酸乙酯(10ml)中，用水(10ml)洗滌，分離各層，用乙酸乙酯(10ml)萃取水層。合并有機層并用飽和的氯化鈉溶液選滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮得到油狀物。用閃式色譜法純化(35％乙酸乙酯/庚烷)，合并含有產(chǎn)物的餾份并濃縮得到標題化合物，它為在5’位非對映體的7∶3混合物，它為經(jīng)冷卻固化的油狀物。Rf＝0.04，硅膠TLC，35％乙酸乙酯/庚烷。MS(CI/CH4)M＋H＝230，旋光率〔α〕D20＝23.2°(C＝2.000，MeOH)。
實施例4(S)—5—丙二烯基內(nèi)酰胺將三氟乙酸(12ml，15.6mmol)滴加到(1R，5’R和1R，5’S)—N—(1—苯基—丁—3—炔)—5’—羥基丁內(nèi)酰胺(1.67g，7.29mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中并攪抖小時，用水(10ml)處理反應混合物，并分離各層，用飽和氯化鈉溶液(10ml)洗滌，干燥(MgSO4)有機層并濃縮得到油狀物。用閃式色譜法純化(2％甲醇/二氯甲烷)，合并含有產(chǎn)物的餾份并濃縮得到固體標題化合物，Rf＝0.29，硅膠TLC，2％甲醇/二氯甲烷，元素分析，C7H9NO計算值C，67.77；H，7.29；N，11.29；實測值C，67.71；H，7.35；N，11.03。旋光率〔α〕D20＝71.0°(C＝1.060，MeOH)。
實施例5(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸將(S)—5—丙二烯基丁內(nèi)酰胺(0.11g，0.89mmol)和1M鹽酸(4ml)加熱至90℃，并維持18小時。冷卻至室溫。加入1M氫氧化鈉，直至溶液的pH為5。用離子交換色譜法純化(Dowex1×2，100目，氫氧化物形式)，將混合物加到柱中，用水洗滌樹脂，直至柱中的流出物為中性。用0.25M乙酸水溶液洗脫產(chǎn)物，合并含有產(chǎn)物的餾份并真空濃縮至大約20ml，冷凍干燥得到0.1g標題化合物mp；135℃(dec)。旋光率〔α〕D20＝40.6℃(C＝1.020，MeOH)。
實施例6(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸將(S)—5—丙二烯基丁內(nèi)酰胺(10mmol)與在水(1.1ml)和2—丙醇(13.2ml)中的鉀(11mmol)混合并加熱回流，12小時后，冷卻反應混合物，緩慢加入乙酸(11mmol)，在冰浴中冷卻反應混合物并過濾得到標題化合物。
權(quán)利要求
1.制備(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸及其可藥用鹽的方法，該方法包括下列步驟(a)使下式的拆分的胺 其中Z為C1—C6烷基、苯基或帶有1—3個取代基的取代苯基，取代基選自C1—C4烷基、C1—C4烷氧基或鹵素；與合適的琥珀酰亞胺形成試劑反應得到琥珀酰亞胺衍生物；(b).使琥珀酰亞胺衍生物與合適的還原劑反應得到5’—羥基丁內(nèi)酰胺衍生物；(c).使5’—羥基丁內(nèi)酰胺衍生物依次與合適的脫羥基酸和合適的溶劑解試劑反應得到(S)—5—丙二烯基丁內(nèi)酰胺；(d).使(S)—5—丙二烯基丁內(nèi)酰胺與合適的內(nèi)酰胺開環(huán)試劑反應得到(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸；(e).使(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸任選與合適的可藥用酸或堿反應生成其可藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中合適的琥珀酰亞胺形成試劑為琥珀酐。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中合適的還原劑為硼氫化鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中合適的還原劑為三乙基硼氫化鋰。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中合適的脫羥基酸為三氟乙酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中合適的脫羥基酸為甲酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中合適的內(nèi)酰胺開環(huán)試劑為1M鹽酸水溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中合適的內(nèi)酰胺開環(huán)試劑為氫氧化鉀水溶液。
9.制備(S)—4—氨基—庚5，6—二烯酸或其可藥用鹽的方法，該方法包括下列步驟(a).使下式化合物. 其中Z為C1—C6烷基、苯基或帶有1—3個取代基的取代苯基，取代基選自C1—C4烷基、C1—C4烷氧基或鹵素；依次與合適的脫羥基酸和合適的溶劑解試劑反應得到(S)—5—丙二烯基丁內(nèi)酰胺；(b).使(S)—5—丙二烯基丁內(nèi)酰胺與合適的內(nèi)酰胺開環(huán)試劑反應得到(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸；(c).使(S)—4—氨基—庚—5，6—二烯酸任選與合適的可藥用酸或堿反應生成可藥用鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中合適的脫羥基酸為三氟乙酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中合適的羥基消去酸為甲酸。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中合適的內(nèi)酰胺開環(huán)試劑為1M鹽酸水溶液。
13.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中合適的內(nèi)酰胺開環(huán)試劑為氫氧化鉀水溶液。
14.制備下式化合物的方法 其中Z為C1—C6烷基、苯基或帶有1—3個取代基的取代苯基，取代基選自C1—C4烷基、C1—C4烷氧基或鹵素；該方法包括下列步驟(a).使下式的拆分的胺 其中Z為C1—C6烷基、苯基或帶有1—3個取代基的取代苯基，取代基選自C1—C4烷基、C1—C4烷氧基或鹵素；與合適的琥珀酰亞胺形成試劑反應得到琥珀酰亞胺衍生物；(b).使琥珀酰亞胺衍生物與合適的還原劑反應得到5’—羥基丁內(nèi)酰胺衍生物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中合適的琥珀酰亞胺形成試劑為琥珀酐。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中合適的還原劑為硼氫化鈉。
17.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中合適的還原劑為三乙基硼氫化鋰。
18.下式化合物 其中Z為C1—C6烷基、苯基或帶有1—3個取代基的取代苯基，取代基選自C1—C4烷基、C1—C4烷氧基或鹵素；
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中Z為苯基。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中Z為叔丁基。
21.下式化合物 其中Z為C1—C6烷基、苯基或帶有1—3個取代基的取代苯基，取代基選自C1—C4烷基、C1—C4烷氧基或鹵素；
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中Z為叔丁基。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中Z為苯基。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備(S)-4-氨基-庚-5，6-二烯酸和其藥用鹽(其用作GABA-T的不可逆抑制劑)的新對映有擇方法，涉及其新的中間體和其制備方法。
文檔編號C07C227/22GK1125937SQ9419257
公開日1996年7月3日 申請日期1994年5月23日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月23日
發(fā)明者H·M·克爾布 申請人:默里爾藥物公司