專利名稱：經(jīng)sn2轉(zhuǎn)化將醇轉(zhuǎn)化成疊氮化物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在適當(dāng)溶劑中用相應(yīng)的苯甲醇或α-羥基烷酯經(jīng)SN2轉(zhuǎn)化而制成疊氮化物的新方法，其中采用磷酰疊氮化物和質(zhì)子(接)受體。
下式的口服活性彈性硬蛋白酶抑制劑I的合成方法已由Shah，S.K.et al在Med.Chem.1992，Vol.35，p.3745中作了說明結(jié)構(gòu) 在很相關(guān)的活性衍生物的制備過程中，要求用對(duì)映體純的胺3，該化合物理論上應(yīng)能夠經(jīng)疊氮化物2得到 最初嘗試制備該胺的方案是活化醇1，其中采用將其轉(zhuǎn)化成磺酸鹽衍生物后用堿金屬疊氮化物置換的已知方法。但是，已放棄這些努力，因?yàn)榛钚缘拇荚诒戎脫Q步驟要求的溫度低得多的溫度下就會(huì)分解(0℃下已觀察到分解)。
從文獻(xiàn)檢索已知幾種由醇向疊氮化物轉(zhuǎn)化的方法，其中用富含電子的苯甲醇來保持光學(xué)活性。應(yīng)用由疊氮化物親核試劑2(注上標(biāo)指本說明書后所列文獻(xiàn)號(hào))進(jìn)行Mitsunobu置換似乎是最好的先例?？上仍贛itsunobu條件下采用疊氮酸作為疊氮化物源引入疊氮化物3并且該方法可適用于手性α-芳基乙胺4。利用疊氮酸的替代方案包括Bose et al.提出的使用二苯基磷酰疊氮化物5(DPPA)以及疊氮化鋅/雙吡啶配合物6。
將Bose et al.條件4應(yīng)用于我們的底物會(huì)導(dǎo)致不需要的消除反應(yīng)產(chǎn)物5和外消旋的疊氮化物4，即 作為Bose工藝的改進(jìn)方案，0℃下依次將醇1和三苯基膦加入偶氮二羧酸二乙酯和DPPA的THF溶液中。30分鐘后經(jīng)水處理而分出產(chǎn)物。分出的疊氮化物4產(chǎn)率達(dá)81％，只是旋光純度僅為82％ee。該反應(yīng)會(huì)不符合要求地生成6-8％的烯烴5。此外，疊氮化物受到6倍其重量的Mitsunobu副產(chǎn)物的污染，因此要求廣泛利用色層分離法來進(jìn)行提純。不符合要求地失去旋光活性以及形成烯烴是由于高反應(yīng)性中間體所致，這些中間體既具有離子化作用又具有置換化學(xué)作用(SN1和SN2)。
就現(xiàn)有技術(shù)而言，需要的是將醇轉(zhuǎn)化成疊氮化物的方法，它完全是經(jīng)歷SN2轉(zhuǎn)化而達(dá)到高收率和對(duì)映體純的疊氮化產(chǎn)物。
我們已發(fā)現(xiàn)要求應(yīng)用重氮二羧酸二烷酯和三苯基膦的Mitsunobu條件可完全得以避免并且在有機(jī)質(zhì)子受體存在下利用二苯基二磷酰疊氮化物可直接和出人預(yù)料地獲得優(yōu)異的結(jié)果。經(jīng)過基本上SN2轉(zhuǎn)化而以高對(duì)映體純度將醇直接轉(zhuǎn)化成疊氮化物的方法是將醇(1當(dāng)量)和DDPA(1.2當(dāng)量)溶于無水非質(zhì)子傳遞溶劑如甲苯中并達(dá)到約0.5-1mol醇濃度，向該混合物中加入略為當(dāng)量過量的1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。室溫下攪拌數(shù)小時(shí)后通過水洗簡(jiǎn)單處理反應(yīng)混合物并收集產(chǎn)物。例如，在上述例子中，23℃下攪拌約5小時(shí)后通過簡(jiǎn)單水處理分離疊氮化物4，其收率達(dá)91％。該疊氮化物的旋光純度為97％ee(對(duì)映體過量的符合要求的異構(gòu)體)并且消除反應(yīng)產(chǎn)物5少于1％。
本發(fā)明即提出經(jīng)過SN2轉(zhuǎn)化將醇?xì)埢D(zhuǎn)化成相應(yīng)疊氮化物的方法，其步驟包括在無水惰性非質(zhì)子傳遞溶劑中，在可溶于所述溶劑的質(zhì)子受體存在下，于約-20至100℃溫度下將所述醇(I)與磷酰疊氮化物(II)反應(yīng)足夠長(zhǎng)時(shí)間而得到所述疊氮化物(III)，式中發(fā)生所述SN2轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)化碳原子用星號(hào)標(biāo)明 其中(a)R1選自C1-C8直鏈或支鏈烷基，5-10元單環(huán)或雙環(huán)稠合芳環(huán)或雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)中可獨(dú)立地含有下列環(huán)雜原子1-4個(gè)氮原子；1個(gè)硫原子；1個(gè)氧原子；1-2個(gè)氮原子和1個(gè)硫原子；或1-2個(gè)氮原子和1個(gè)氧原子；而且所述環(huán)可被1-3個(gè)表示為X，Y或Z的取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自氫，鹵素，三鹵-C1烷基，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，NH-CO-C1-C8烷基，NH-CO-苯基，NH-CO-OC1-C8烷基，NH-CO-苯基，N(CO-C1-C8烷基)2，N(CO-苯基)2，O-CO-苯基，或其中X和Y可以是1，2-亞甲二氧基，而在所述取代基中所述C1-C8烷基或苯基又可被1-3個(gè)鹵素，C1-C8烷氧基取代，并且對(duì)于苯基還可被C1-C8烷基取代；(b)R2選自COOC1-C8烷基，C1-C8烷基，C1-C8烷基羰基，并且在R1是芳環(huán)或雜芳環(huán)的情況下，R2可以是R5(CH)n-COO C1-C8烷基，而n是1-5，R5是氫、C1-C8烷基；而且R2也可以是C1-C3亞烷基鏈，這由實(shí)曲線標(biāo)明，鏈中可含有1個(gè)硫原子或1個(gè)氧原子，當(dāng)R1是5-10元單環(huán)或雙環(huán)稠合芳環(huán)時(shí)在所述芳環(huán)的相對(duì)于所述醇?xì)埢泥徫慌c所述R1連接，形成5-6元非芳稠環(huán)；(c)R3和R4獨(dú)立地選自C1-C8烷基或苯基，所述基團(tuán)可被1-3個(gè)C1-C8烷氧基、鹵素、三鹵-C1烷基取代基取代，而對(duì)于苯基還可被C1-C8烷基取代基取代，該方法在不存在偶氮二羧酸二烷基酯情況下進(jìn)行。
本發(fā)明還提出以下結(jié)構(gòu)的化合物 式中X和Y獨(dú)立地選自H，p-CF3，p-CH3，m-OCH3，p-OCH3，而且X和Y也可一起代表1，2-亞甲二氧基，而波浪線則表示α和β鍵。
從機(jī)理上講，相信本發(fā)明方法反應(yīng)的發(fā)生是先形成醇的磷酸酯，然后釋放疊氮酸的DBU鹽。對(duì)于相對(duì)缺電子的底物，該中間體磷酸酯已由NMR觀察到，其中磷酸酯的苯甲基質(zhì)子與磷偶聯(lián)，并且對(duì)于表1所列化合物3和4而言，在δ＝5.5ppm處出現(xiàn)明顯的四重峰。
釋放的疊氮化物鹽類似于在有機(jī)溶劑中有某種溶解度的季銨疊氮化物。這導(dǎo)致在室溫下由有機(jī)可溶形式的疊氮化物置換有足夠反應(yīng)活性的磷酸酯離去基團(tuán)。
我們已發(fā)現(xiàn)就地產(chǎn)生的疊氮化物會(huì)完全置換磷酸酯，而無需任何補(bǔ)充的疊氮化物源，即堿金屬疊氮化物，HN3或疊氮化鈉。一旦疊氮化物置換完成(在化合物3和4中δ＝4.3ppm，苯甲基的次甲基)，就形成磷酸二苯基酯的DBU鹽。該鹽是水溶性的并且可簡(jiǎn)單地經(jīng)水洗去除，而無需進(jìn)行廣泛的或大規(guī)模的色層分離。任何過量的DBU又可經(jīng)酸洗除去，而留下的是僅含略為過量的原料DPPA的疊氮化物反應(yīng)產(chǎn)物。再經(jīng)硅膠色層分離即可得到分析純的疊氮化物樣品。與Mitsunobu反應(yīng)相比，該反應(yīng)除了操作簡(jiǎn)單而外，而且待處理的副產(chǎn)物極少，收率得以提高，還可保持符合要求的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的對(duì)映體純度。
該方法中收率范圍為基于原料醇的理論值的60-95％。
對(duì)映體過量(ee)是在作為外消旋物存在的量以上的游離旋光異構(gòu)體量。例如，96％對(duì)映體過量(ee)是指除了96％符合要求的純對(duì)映體而外還有2％每一對(duì)映體存在。
在本方法中醇經(jīng)歷SN2反應(yīng)，其中與醇相連接的碳原子在得到的疊氮化物中得以轉(zhuǎn)化。因此，α-醇會(huì)形成β-疊氮化物，而β-醇會(huì)轉(zhuǎn)化成α-疊氮化物。
可用于本發(fā)明方法的醇結(jié)構(gòu)如下 其中R1和R2如上述。
本說明書中所用“C1-C8烷基”包括直鏈或支鏈烷基，可舉出甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，異己基，庚基，辛基，異辛基等，優(yōu)選甲基。
本說明書中所用“C1-C8烷氧基”包括上述C1-C8烷基與氧原子連接形成的基團(tuán)，可舉出甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，異己氧基，庚氧基，辛氧基，異辛氧基等，優(yōu)選甲氧基本文中所用“鹵素”一詞意指氟、氯或溴，優(yōu)選氟。
本發(fā)明中所用的單環(huán)或雙環(huán)稠合芳環(huán)/雜芳環(huán)包括苯基，萘基，吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，異噻唑基，咪唑基，苯并咪唑基，四唑基，吡嗪基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并噻吩基，吡唑基，吲哚基，異吲哚基，嘌呤基，咔唑基，異噁唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，噻唑基，噁唑基和1，4-苯并二氮雜基，其中吲哚基、異吲哚基、咔唑基或苯并二氮雜基的NH部分在工藝過程中可通過可去除的C1-C4烷?；缫阴；鶃肀Ｗo(hù)。采用常規(guī)溫和的堿水解如通過與氫氧化鈉液接觸即可很容易地去除烷酰基。
優(yōu)選芳環(huán)/雜芳環(huán)包括苯基，萘基，呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，苯并呋喃基。優(yōu)選的是，醇(I)選自 其中G是C2-C4亞烷基，該亞烷基可被C1-C3烷基取代并且所述亞烷基鏈可含S(O)n環(huán)原子，式中n是0-2； 其中G如上述； 可用其形成相應(yīng)疊氮化物產(chǎn)物(III)，其中含有轉(zhuǎn)化的疊氮化物碳原子。
特別優(yōu)選的是，醇選自 其中X是H，p-CF3，p-CH3，m-OCH3，p-OCH3，并且波浪線可以是α或β鍵 其中X選自H，p-CF3，p-CH3，m-OCH3，p-OCH3，并且X和Y可一起表示1，2-亞甲二氧基，而波浪線可以是α或β鍵而所述相應(yīng)的轉(zhuǎn)化疊氮化物是 其中X是H，p-CF3，p-CH3，m-OCH3，p-OCH3 本發(fā)明主題還包括下列新化合物 其中X和Y獨(dú)立地選自H，p-CF3，p-CH3，m-OCH3，p-OCH3，而且X和Y可一起表示1，2-亞甲二氧基其中波浪線指α或β鍵。
該方法中所用的磷酰疊氮化物如下式(R3O)(R4O)P(O)N3其中R3和R4獨(dú)立地選自C1-C8烷基或苯基，并且可被1-3個(gè)C1-C8烷氧基，鹵素，三鹵-C1烷基取代基取代，而對(duì)于苯基還可由C1-C8烷基取代基取代，優(yōu)選的是，R3和R4均是苯基。
上述說明所包含的磷酰疊氮化物在本技術(shù)領(lǐng)域是已知的或可按類似于本技術(shù)領(lǐng)域所述的方法得到。
代表性磷酰疊氮化物包括二苯基磷酰疊氮化物二(對(duì)甲氧基苯基)磷酰疊氮化物二(對(duì)氟苯基)磷酰疊氮化物二(對(duì)甲苯基)磷酰疊氮化物二乙基磷酰疊氮化物二(正丁基)磷酰疊氮化物二(對(duì)三氟甲基苯基)磷酰疊氮化物二(2，4-二氯苯基)磷酰疊氮化物等。
優(yōu)選二苯基磷酰疊氮化物。
本方法中所用的質(zhì)子受體包括C6-C10二氮雜雙環(huán)烷烴，C6-C10二氮雜雙環(huán)烯烴，1-5個(gè)C1-C3烷基取代的胍類，C4-C9雜芳含氮化合物，或一或二-C1-C4烷基氨基取代的吡啶。
所有這些質(zhì)子受體在本技術(shù)領(lǐng)域都是已知的或可按本技術(shù)領(lǐng)域已知的相似方法得到。
代表性例子可舉出1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.0]辛烷(Dabco)1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)1，1-二甲基胍
1，1，3，3-四甲基胍1，1，3，3，4-五甲基胍吡啶喹啉4-(二甲基氨基)吡啶4-(二乙基氨基)吡啶優(yōu)選DBU和Dabco。
本方法中的溫度范圍為-20至100℃，優(yōu)選20-50℃，更優(yōu)選為室溫該方法中可用的溶劑，對(duì)醇、磷酰疊氮化物和質(zhì)子受體而言，是無水惰性非質(zhì)子傳遞溶劑?？捎玫娜軇┌–5-C12飽和烴，C6-C10芳烴，可由1-3個(gè)鹵素(Br，Cl，F(xiàn))或C1-C4烷基取代基取代，1-4個(gè)鹵素取代的C1-C6直鏈或環(huán)狀烷，C4-C6直鏈或環(huán)狀醚，C1-C2N，N-二烷基甲酰胺，C1-C2N，N-二烷基乙酰胺，或C1-C2烷基腈。
這些溶劑可從市場(chǎng)上得到，其中包括己烷，苯，甲苯，間二甲基，對(duì)二甲苯，萘，氯苯，鄰二氯苯，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，氯代環(huán)己烷，乙醚，二噁烷，四氫呋喃(THF)，1，2-二甲氧基乙烷，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二乙基乙酰胺，乙腈等。優(yōu)選THF和甲苯。
本方法優(yōu)選在無水惰性氣氛，包括無水氮?dú)庵羞M(jìn)行。
可采用常規(guī)裝置。
以下實(shí)施例說明本發(fā)明的要旨，但不應(yīng)將其理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍和精神實(shí)質(zhì)的限制。
實(shí)施例中所用的一般疊氮化步驟如下將醇(1mmol)和二苯基磷酰疊氮化物(1.2mmol)溶于無水溶劑(甲苯或THF)(2ml)中。N2下向混合物中加入凈1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1.2mmol)。在20℃下攪拌至反應(yīng)完成為止，一般經(jīng)過12小時(shí)?；旌衔镉眉妆?3ml)稀釋并用水(2×3ml)和5％HCl(3ml)洗滌。有機(jī)層真空濃縮后用硅膠柱色層分離法提純而得到純疊氮化物，一般收率為80-95％，典型的對(duì)映體過量約80-99％。以下僅從機(jī)理方面針對(duì)1-芳基(Ar)-1-羥基丙烷苯甲醇說明一般步驟。
我們已將該反應(yīng)應(yīng)用于表1所示結(jié)構(gòu)上不同的各種醇。示為此化合物1-5的實(shí)施例范圍包括缺電子(對(duì)位CF3)到富含電子的苯甲醇(對(duì)位OMe)。與間位甲氧基取代的苯基相連接的苯甲醇(化合物3)最近已用于進(jìn)行Mitsunobu置換反應(yīng)以表明手性氨合成4。但是，間位甲氧基取代基事實(shí)上是吸電子的(正Hammettσ值)并且與未被取代的苯基相比不易于外消旋化8。我們已表明應(yīng)用更一般的一類苯甲醇的方法。很清楚，底物不必是富含電子才能進(jìn)行成功的轉(zhuǎn)化。但是，在芳環(huán)上的取代基電性變化影響到置換步驟反應(yīng)的速度。但是，在所有情況下，都在1小時(shí)內(nèi)形成磷酸酯，化合物1(對(duì)位CF3)要求加熱到40℃以完成置換，而化合物5(對(duì)位OMe)在0℃下幾小時(shí)內(nèi)就完成反應(yīng)?；衔?至9表明應(yīng)用富含電子的雜環(huán)的情況。所有實(shí)施例中，除了對(duì)位甲氧基苯基(化合物5)和2-位取代的呋喃(化合物8)而外，外消旋化一般都少于2％。而在這兩個(gè)實(shí)施例中，分別有5％和10％的相對(duì)的對(duì)映體生成。化合物10和11說明了用不同中間體的方法9。C-4順式和反式醇均經(jīng)歷完全的轉(zhuǎn)化。兩種非對(duì)映體均轉(zhuǎn)化而排除疊氮化物α面選擇性作用(attack)的可能性9。就目前情況來講，這是已報(bào)道的將C-4胺引入這類分子中的立體控制的最高水平。本方法可擴(kuò)展而得到受保護(hù)的氨基酸(化合物12)。在這種情況下，酯足以使進(jìn)行置換的羥基活化，而又不會(huì)涉及到相鄰的苯環(huán)10，11。由于這些產(chǎn)物易于差向異構(gòu)10b，所以使用略為少量的堿(0.98當(dāng)量)。
化合物13中的伯醇在甲苯或THF中室溫下很緩慢地形成疊氮化物(24小時(shí)后達(dá)到5％轉(zhuǎn)化率)。采用更有利于SN2置換的條件即可完全形成疊氮化物(于DMF中65℃下3小時(shí))12。而即使在強(qiáng)制的條件下也只能以低收率形成疊氮化物(化合物14；DMF中125℃18小時(shí))。但是，這種底物用Mistunobu條件可以高收率形成疊氮化物5。這一觀察結(jié)果使得利用Mitsunobu條件達(dá)到的相對(duì)反應(yīng)性水準(zhǔn)與我們的方法形成對(duì)比。在Mitsunobu反應(yīng)中，已提出用烷氧基鏻類作為反應(yīng)性中間體2b。這種高反應(yīng)性中間體很容易使未活化的仲醇被置換。在底物是旋光活性的富含電子的苯甲醇時(shí)，這種高反應(yīng)性中間體可能是不需要的。在這種情況下，磷酸酯具有適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)活性平衡，因此在0-25℃溫度下外消旋化受到抑制，而與疊氮化物的置換反應(yīng)則易于進(jìn)行。
總流程
表1化合物 醇a疊氮化物b收率 1 X＝Hd99％ee98.7％ee 93％2 X＝CF3c95.2％ee 94.3％ee 94％ 3 X＝間位-OMee97.5％ee 96.0％ee 89％4 X＝對(duì)位-CH3e97％ee 95％ee91％5 X＝對(duì)位-OMee99.4％ee 87.6％ee 80％6 95％99.5％eec94.1％ee7 82％97.4％eee96.9％ee
表1(續(xù))化合物醇a疊氮化物b收率8 86％92.5％eee71.3％ee9 90％99.6％eeeg97.5％eeb10 92％順反 順反1192％順反 順反表1(續(xù))化合物醇a疊氮化物b收率12 87％99％eei98％eei.k13正癸醇正癸基疊氮化物 88％14膽甾醇膽甾烯基疊氮化物 20％(a)光學(xué)純度用Cyclodex-B柱氣相色譜法測(cè)定。(b)在用LiAIH4將疊氮化物還原成胺并將胺轉(zhuǎn)化成氨基甲酸基酯(氯甲酸基酯，三乙胺)之后用反相HPLC測(cè)定對(duì)映體比例。所有實(shí)施例都與獨(dú)立地制成的外消旋樣品進(jìn)行比較。(c)經(jīng)對(duì)映體選擇性酮還原過程得到醇，可參見后續(xù)所列文獻(xiàn)13。(d)從Adrich購(gòu)得醇。(e)按照后續(xù)所列文獻(xiàn)14所述的方法經(jīng)非對(duì)稱二烷基鋅加成作用而得到醇。(f)用手性O(shè)D柱測(cè)定光學(xué)純度。(g)光學(xué)純度用手性O(shè)B柱測(cè)定光學(xué)純度。(h)醇比例用反相HPLC測(cè)定，而疊氮化物比例用1H NMR測(cè)定。(i)疊氮化反應(yīng)在THF中進(jìn)行。(j)光學(xué)純度被作為Aldrich的化學(xué)純度。(k)在用三苯基膦將疊氮化物還原成胺之后，用手性crownpak(CR+)柱測(cè)定對(duì)映體的比例。
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Miller，M.J.J.Org.Chem.1987，52.4978。(d)對(duì)于采用對(duì)硝基苯磺酸酯的實(shí)施例，可參見Hoffman，R.V.，Kim，H.-O.
Tetrahedron 1992，48，3007。11. 對(duì)于通過重氮轉(zhuǎn)換制備氨基酸的疊氮基衍生物，可參見Zaloom，J.；Roberts，D.C.J.Org.Chem.1981，46，5173。12. 我們已觀察到在沒有醇存在的情況下DPPA和DBU在極性溶劑如CH3CN或DMF中混合時(shí)有氣體產(chǎn)生。應(yīng)當(dāng)總是后加入堿。13. Mathre，D.J.；Thompson，A.S.；Douglas，A.W.；Hoogsteen，K.；Carroll，J.D.；Corley，E.G.；Grabowsli，E.J.J.J.Org.
Chem.，1993，58，2880.14. Yoshioka，M.；Kawakita，T.；Ohno，M.，Tetrahedron Lett，1989，30，1657.Takahashi，H.；Kawakita，T.；Yoshioka，M.；Kobayashi，S.；Ohno，M.，ibid，1989，30，7095.15. 表1所述疊氮化物的沸點(diǎn)(熔點(diǎn))和旋光度如下，即化合物，Bp，旋光度1，65℃/0.5mm，[α]D25＝-69.4(c＝1.02，己烷)；2，105-110℃/15mm，[α]D25＝-115.1(c＝1.02，己烷)；3，95℃/1mm，[α]D25＝+155.5(c＝1.0，己烷)；4，[α]D25＝+170.5(c＝1.0，己烷)；5，110℃/0.6mB，[α]D22＝+141.2(c＝0.99，己烷)；6，140℃/15mm，[α]D23＝-25.3(c＝1.1，己烷)；7，100℃/30mm，[α]D25＝+99.2(c＝1.0，己烷)；8，105℃/35mm，[α]D25＝+96.7(c＝1.0，己烷)；9，[α]D25＝-125(c＝1.02，己烷)；10，mp＝118-119℃，[α]D25＝-232(c＝1.13，MeOH)；11，mp＝99-101℃，[α]D25＝-53.9(c＝1.02，MeOH)；12，105-110℃/100mm，[α]D25＝+17.5(c＝1.03，己烷).
權(quán)利要求
1.經(jīng)過SN2轉(zhuǎn)化將醇?xì)埢D(zhuǎn)化成相應(yīng)疊氮化物的方法，其步驟包括在無水惰性非質(zhì)子傳遞溶劑中，在可有溶于所述溶劑的質(zhì)子受體存在下，于約-20至100℃溫度下，將所述醇(I)與磷酰疊氮化物(II)反應(yīng)足夠長(zhǎng)時(shí)間，得到所述疊氮化物(III)，式中發(fā)生所述SN2轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)化碳原子用星號(hào)標(biāo)明 其中(a)R1選自C1-C8直鏈或支鏈烷基，5-10元單環(huán)或雙環(huán)稠合芳環(huán)或雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)中可獨(dú)立地含有下列環(huán)雜原子1-4個(gè)氮原子；1個(gè)硫原子；1個(gè)氧原子；1-2個(gè)氮原子和1個(gè)硫原子；或1-2個(gè)氮原子和1個(gè)氧原子；而且所述環(huán)可被1-3個(gè)表示為X，Y或Z的取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自氫，鹵素，三鹵-C1烷基，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，NH-CO-C1-C8烷基，NH-CO-苯基，NH-CO-OC1-C8烷基，NH-CO-苯基，N(CO-C1-C8烷基)2，N(CO-苯基)2，O-CO-苯基，或其中X和Y可以是1，2-亞甲二氧基，而在所述取代基中所述C1-C8烷基或苯基又可被1-3個(gè)鹵素、C1-C8烷氧基取代基取代，并且對(duì)于苯基還可被C1-C8烷基取代；(b)R2選自COOC1-C8烷基，C1-C8烷基，C1-C8烷基羰基，并且在R1是芳環(huán)或雜芳環(huán)的情況下，R2可以是R5(CH)n-COO C1-C8烷基，而n是1-5，R5是氫，C1-C8烷基，而且R2也可以是C1-C3亞烷基鏈，這由實(shí)曲線標(biāo)明，鏈中可含有1個(gè)硫原子或1個(gè)氧原子，當(dāng)R1是5-10元單環(huán)或雙環(huán)稠合芳環(huán)時(shí)在所述芳環(huán)的相對(duì)于所述醇?xì)埢泥徫慌c所述R1連接，形成5-6元非芳稠環(huán)；(C)R3和R4獨(dú)立地選自C1-C8烷基或苯基，所述基團(tuán)可被1-3個(gè)C1-C8烷氧基，鹵素，三鹵-C1烷基取代基取代，而對(duì)于苯基還可被C1-C8烷取代基取代，該方法在不存在偶氮二羧酸二烷基酯情況下進(jìn)行。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R3和4均是苯基。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述溫度范圍是20-50℃。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述質(zhì)子受體是C6-C10二氮雜雙環(huán)烷烴或烯烴，1-5個(gè)C1-C3烷基取代的胍、C4-C9雜芳含氮化合物、或一或二個(gè)C1-C4烷基氨基取代的吡啶。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑是C5-C12飽和烴，C6-C10芳烴，并且所述烴可被1-3個(gè)鹵素或C1-C4烷基取代基取代，1-4個(gè)鹵代的C1-C6烷烴、C4-C6直鏈或環(huán)醚、N，N-二-C1-C2烷基甲酰胺、N，N-二-C1-C2烷基乙酰胺、C1-C2烷基腈。
6.權(quán)利要求1的方法，其中R1是芳環(huán)或雜芳環(huán)，選自苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基、咔唑基、異噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噻唑基、噁唑基和1，4-苯并二氮雜基，其中吲哚基，異吲哚基，咔唑基或苯并二氮雜基的NH部分被可除去的C1-C4烷?；Ｗo(hù)。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述醇(I)選自 其中G是C2-C4亞烷基，該亞烷基可被C1-C3烷基取代并且所述亞烷基鏈可含S(O)n環(huán)原子，式中n是0-2； 可用其形成相應(yīng)疊氮化物產(chǎn)物(III)，其中含有轉(zhuǎn)化的疊氮化物碳原子。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述醇I選自 其中X是H，p-CF3，p-CH3，m-OCH3，p-OCH3，并且波浪線可以是α或β鍵 其中X選自H，p-CF3，p-CH3，m-OCH3，p-OCH3，并且X和Y可一起表示1，2-亞甲二氧基，而波浪線可以是α或β鍵而所述相應(yīng)的轉(zhuǎn)化疊氮化物是 其中X是H，p-CF3，p-CH3，m-OCH3，p-OCH3 其中X和Y獨(dú)立地選自H，p-CF3，p-CH3，m-OCH3，p-OCH3，而且X和Y可一起表示1，2-亞甲二氧基其中波浪線指α或β鍵。
全文摘要
本發(fā)明提出用磷酰疊氮化物如二苯基磷酰疊氮化物經(jīng)SN
文檔編號(hào)C07D213/42GK1126992SQ94192719
公開日1996年7月17日 申請(qǐng)日期1994年7月5日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月8日
發(fā)明者A·S·湯普森, E·J·格拉寶斯基 申請(qǐng)人:麥克公司