專利名稱：奧美拉唑鎂的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備奧美拉唑鎂鹽的新方法；新物理形態(tài)的奧美拉唑鎂鹽，尤其是作為上述新方法產(chǎn)物的鎂鹽；新形態(tài)的奧美拉唑鎂鹽在制備藥物制劑中的應(yīng)用；以及新形態(tài)的奧美拉唑鎂鹽在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
俗名為奧美拉唑的化合物描述于歐洲專利說(shuō)明書0005129等中。
奧美拉唑可用于抑制胃酸分泌，在哺乳動(dòng)物和人體內(nèi)具有胃粘膜保護(hù)活性。在更一般的意義上講，奧美拉唑可用于預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物和人的與胃酸有關(guān)的疾病及胃腸炎性疾病，包括胃炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍。
本說(shuō)明書所用的術(shù)語(yǔ)“奧美拉唑”指中性形式的化合物，即不含成鹽陽(yáng)離子的形式。
歐洲專利說(shuō)明書0124495中描述了某些奧美拉唑鹽。該專利說(shuō)明書中強(qiáng)調(diào)了對(duì)藥物制劑貯存穩(wěn)定性的要求及其重要性。該歐洲專利說(shuō)明書中描述了在貯存穩(wěn)定性等方面具有優(yōu)越性質(zhì)的鹽。
在EP0124495中，實(shí)施例5和6公開了奧美拉唑鎂鹽的合成。
所述的奧美拉唑鎂鹽工業(yè)生產(chǎn)中的分離和純化，有一個(gè)重大的難題就是奧美拉唑鎂鹽晶體很脆，使得采用該晶體的方法在工業(yè)生產(chǎn)中缺少誘惑力。如果不經(jīng)奧美拉唑鎂結(jié)晶步驟就進(jìn)行該方法，則得到的產(chǎn)品不太適合作為藥物。
為在制備主要供口服的藥物制劑如片劑過(guò)程中以工業(yè)規(guī)模使用奧美拉唑的鎂鹽(在本說(shuō)明書中稱為奧美拉唑鎂)，有必要使所述奧美拉唑鎂具有某種性質(zhì)組合，以使工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)成為可行。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種工業(yè)生產(chǎn)奧美拉唑鎂的方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種新形態(tài)的奧美拉唑鎂鹽，這種奧美拉唑鎂鹽可用于工業(yè)生產(chǎn)藥物制劑如片劑。
本發(fā)明的新奧美拉唑鎂產(chǎn)品的結(jié)晶度、粒徑、密度、吸濕性、含水量和其他溶劑含量等物理性質(zhì)的組合是很有利的，允許生產(chǎn)出其形態(tài)具有所期望性質(zhì)的奧美拉唑鎂。
新形態(tài)的奧美拉唑鎂還可制成供口服和其他給藥方式(如直腸給藥)的其他劑型。制劑的例子有片劑、丸劑、粒劑、膠囊劑、懸浮劑和栓劑。
本發(fā)明我們現(xiàn)提供一種具有所期望的物理性質(zhì)組合的新形態(tài)奧美拉唑鎂鹽。這使工業(yè)生產(chǎn)奧美拉唑鎂及工業(yè)生產(chǎn)其藥物制劑成為可行。
新的奧美拉唑鎂生產(chǎn)方法還克服了上述生產(chǎn)難題，并使奧美拉唑鎂在傳統(tǒng)化工設(shè)備中的回收和后處理成為可能。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，下列性質(zhì)對(duì)獲得所述產(chǎn)品具有重要意義a)結(jié)晶態(tài)，用X-射線粉末衍射法測(cè)得的結(jié)晶度不低于70％，優(yōu)選高于75％。
該產(chǎn)品最好還具有下列性質(zhì)b)用激光衍射技術(shù)測(cè)得的以平均質(zhì)量直徑(MMD)表示的粒徑小于30μm，優(yōu)選小于20μm。
c)用粉末比重瓶測(cè)得的密度在1.33g/cm3和1.35g/cm3之間。
d)在最高為94％的相對(duì)空氣濕度下貯存一月后，用重量分析法測(cè)得的吸濕性不超過(guò)2％增重。
e)用費(fèi)歇爾滴定法測(cè)得的含水量在5％和10％(重量)之間。
f)在用甲醇作溶劑的情況下，用氣相色譜法測(cè)得的甲醇含量低于0.1％(重量)，優(yōu)選低于0.05％。
本發(fā)明的另一方面涉及一種制備新形態(tài)奧美拉唑鎂的方法。該方法將在后面更詳細(xì)地?cái)⑹觥?br> 本發(fā)明涉及在“發(fā)明領(lǐng)域”部分中給出的所有方面。
生產(chǎn)新形態(tài)奧美拉唑鎂的方法的特征是下列連續(xù)步驟a)用醇鎂溶液處理奧美拉唑或其鹽；b)從反應(yīng)混合物中分出無(wú)機(jī)鹽；c)結(jié)晶奧美拉唑鎂；d)分離所得到的結(jié)晶奧美拉唑鎂；e)任選用常規(guī)方法純化和干燥結(jié)晶奧美拉唑鎂。
生產(chǎn)所述新產(chǎn)品的方法可以以如下方式描述在0℃和回流溫度之間的溫度下，用經(jīng)過(guò)稱重的鎂在極性溶劑的溶液中處理低級(jí)醇，如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，優(yōu)選甲醇。溫度應(yīng)優(yōu)選在10和30℃之間。溶液中加入鎂后，第二步中的溫度可以在0℃和回流溫度之間進(jìn)一步提高，優(yōu)選提高到20-50℃。反應(yīng)終止后，溫度降至0-40℃，優(yōu)選10-25℃。然后在溶液中加入奧美拉唑或奧美拉唑鹽，反應(yīng)終止后，將混合物冷卻至-10℃至+20℃，優(yōu)選-5℃至+5℃。然后將溶劑蒸發(fā)至原體積的40-60％，使無(wú)機(jī)鹽沉淀。從反應(yīng)液中分離出沉淀物，例如用離心或過(guò)濾法，并將溶液加熱至5℃至30℃，而后溶液用奧美拉唑鎂晶體接種。加入約等于溶液體積的水開始結(jié)晶。將溶液冷卻至-10至+20℃，優(yōu)選0-10℃，以使結(jié)晶完全。然后從母液中分離出晶體，例如用離心法或過(guò)濾法，并用極性溶劑洗滌，優(yōu)選用低級(jí)醇水溶液如甲醇水溶液洗滌。最后，對(duì)所得晶體進(jìn)行干燥，優(yōu)選在減壓和加熱條件下干燥。
新形態(tài)奧美拉唑鎂的制備方法不同于先前已知方法之處是，先從母液中分出無(wú)機(jī)鹽，再在醇(優(yōu)選甲醇)水溶液中進(jìn)行受控結(jié)晶步驟，然后回收產(chǎn)品。該步驟出人意料地達(dá)到較高的結(jié)晶度，產(chǎn)品具有較高的純度且更加穩(wěn)定而不易吸水分解?？梢赃M(jìn)行干燥步驟而不會(huì)結(jié)塊。該新方法有可能在常規(guī)化工設(shè)備中實(shí)施，所得產(chǎn)品的產(chǎn)率比迄今已知的方法要高。
以下詳述的實(shí)施例1用于說(shuō)明按照本發(fā)明以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)奧美拉唑鎂的方法。在

圖1和圖2中，樣品A是按該實(shí)施例生產(chǎn)的。
實(shí)施例1在一個(gè)反應(yīng)器中裝入2026升甲醇。啟動(dòng)攪拌器，將溫度調(diào)至20℃。在容器中加入3.90kg鎂，然后緊接著加入1.0升CH2Cl2。將反應(yīng)器加熱至40℃并保持該溫度60分鐘。然后冷卻至15℃，再加入99.9kg奧美拉唑。將反應(yīng)器保持在該溫度60分鐘，然后冷卻到0℃。溫度保持在該水平30分鐘，然后真空蒸發(fā)1000升甲醇，通過(guò)先離心再過(guò)濾，從液體中分離出無(wú)機(jī)固體鹽。將液體加熱至10℃，液體用奧美拉唑鎂晶體接種，然后加入900升水使奧美拉唑鎂鹽沉淀。再將混合物冷卻到5℃。結(jié)晶完全后離心出奧美拉唑鎂晶體，然后用50升甲醇和150升水的混合物洗滌。生成的奧美拉唑鎂經(jīng)減壓干燥，最終生成92.5kg結(jié)晶產(chǎn)物，相當(dāng)于產(chǎn)率為81.4％。
實(shí)施例1的新形態(tài)奧美拉唑鎂鹽具有下列性質(zhì)a)結(jié)晶態(tài)，用X-射線粉末衍射法測(cè)得的結(jié)晶度為76％。
b)用激光衍射技術(shù)測(cè)得的以平均質(zhì)量直徑(MMD)表示的粒徑為19μm。
c)用粉末比重瓶測(cè)得的密度為1.342g/cm3。
d)在最高為94％的相對(duì)空氣濕度下貯存一月后，用重量分析法測(cè)得的吸濕性為1.62％增重。
e)用費(fèi)歇爾滴定法測(cè)得的含水量為7.6％(重量)。
f)用氣相色譜法測(cè)得的甲醇含量為0.006％(重量)。
圖1和圖2示出用先有技術(shù)方法進(jìn)行兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室規(guī)模實(shí)驗(yàn)而得到的兩個(gè)不同的奧美拉唑鎂樣品與本發(fā)明的新形態(tài)奧美拉唑鎂的比較。在這兩個(gè)附圖中，A代表在工業(yè)生產(chǎn)設(shè)備中生產(chǎn)的本發(fā)明新形態(tài)奧美拉唑鎂。樣品B代表通過(guò)用Mg(OCH3)2處理奧美拉唑進(jìn)行合成而得到的制備產(chǎn)物。樣品C代表通過(guò)用MgCl2處理奧美拉唑鈉而得到的制備產(chǎn)物。
圖1表明，方法A的產(chǎn)品以平均質(zhì)量直徑表示的粒徑為19μm，小于方法B產(chǎn)品和方法C產(chǎn)品的相應(yīng)粒徑，后兩者分別為25μm和大于600μm。
圖2表明，方法A的產(chǎn)品顆粒的結(jié)晶度為76％，高于樣品B產(chǎn)品和樣品C產(chǎn)品的相應(yīng)數(shù)值，后兩者分別為0％和67％。
權(quán)利要求
1.奧美拉唑鎂，其特征在于用X-射線粉末衍射法測(cè)得的結(jié)晶度高于70％。
2.權(quán)利要求1的奧美拉唑鎂，其中結(jié)晶度高于75％。
3.權(quán)利要求1的奧美拉唑鎂，其中用激光衍射技術(shù)測(cè)得的平均粒徑小于30μm，優(yōu)選小于20μm。
4.權(quán)利要求1的奧美拉唑鎂，其中用粉末比重瓶測(cè)得的密度在1.33g/cm3和1.35g/cm3之間。
5.權(quán)利要求1的奧美拉唑鎂，其中在最高為94％的相對(duì)空氣濕度下貯存一月后，用重量分析法測(cè)得的吸濕性低于2％增重。
6.權(quán)利要求1的奧美拉唑鎂，其中用費(fèi)歇爾滴定法測(cè)得的含水量在5％至10％(重量)之間。
7.權(quán)利要求1的奧美拉唑鎂，其中用氣相色譜法測(cè)得的溶劑含量小于0.1％(重量)。
8.權(quán)利要求1的奧美拉唑鎂，其中用氣相色譜法測(cè)得的溶劑含量小于0.05％(重量)。
9.一種生產(chǎn)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的奧美拉唑鎂的方法，其特征在于以下連續(xù)步驟a)用醇鎂溶液處理奧美拉唑或其鹽；b)從反應(yīng)混合物中分出無(wú)機(jī)鹽；c)結(jié)晶奧美拉唑鎂；d)分離所得到的結(jié)晶奧美拉唑鎂；e)任選用常規(guī)方法純化和干燥結(jié)晶奧美拉唑鎂。
10.權(quán)利要求9的方法，其中醇鎂是甲醇鎂。
11.權(quán)利要求9的方法，其中溶劑是甲醇。
12.權(quán)利要求9的方法，其中通過(guò)加入水進(jìn)行結(jié)晶。
13.權(quán)利要求9的方法，其中通過(guò)離心分離晶體而進(jìn)行奧美拉唑鎂的分離。
14.權(quán)利要求9的方法，其中通過(guò)結(jié)晶后過(guò)濾晶體而進(jìn)行奧美拉唑鎂的分離。
15.權(quán)利要求9的方法，其中通過(guò)用極性溶劑的溶液洗滌晶體而進(jìn)行奧美拉唑鎂晶體的純化。
16.權(quán)利要求9的方法，其中優(yōu)選在減壓下干燥奧美拉唑鎂晶體。
17.權(quán)利要求9的方法，其中通過(guò)加熱蒸發(fā)剩余的溶劑而進(jìn)行奧美拉唑鎂晶體的干燥。
18.用權(quán)利要求9-17中任一項(xiàng)的方法制得的奧美拉唑鎂。
19.一種藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的奧美拉唑鎂作為活性成分。
20.一種供口服的藥物制劑，該制劑含有權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的奧美拉唑鎂作為活性成分。
21.一種片劑，該片劑含有權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的奧美拉唑鎂作為活性成分。
22.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的奧美拉唑鎂，它用于治療。
23.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的奧美拉唑鎂，它用于抑制哺乳動(dòng)物和人的胃酸分泌。
24.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的奧美拉唑鎂，它用作在哺乳動(dòng)物和人體內(nèi)具有胃粘膜保護(hù)活性的藥劑。
25.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的奧美拉唑鎂，它用于治療哺乳動(dòng)物和人的與胃酸有關(guān)的疾病。
26.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的奧美拉唑鎂在制備用于抑制胃酸分泌的藥物中的應(yīng)用。
27.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的奧美拉唑鎂在制備用于獲得胃粘膜保護(hù)活性的藥物中的應(yīng)用。
28.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的奧美拉唑鎂在制備用于治療與胃酸有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
29.一種抑制哺乳動(dòng)物和人胃酸分泌的方法，該方法是給有此需要的宿主施用治療有效劑量的權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的奧美拉唑鎂。
30.一種治療哺乳動(dòng)物和人的與胃酸有關(guān)的疾病的方法，該方法是給有此需要的宿主施用治療有效劑量的權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的奧美拉唑鎂。
全文摘要
描述了一種可用于制備藥物制劑的新化合物形態(tài)的奧美拉唑鎂、該產(chǎn)品的應(yīng)用及其生產(chǎn)方法。
文檔編號(hào)C07F3/02GK1126993SQ9419273
公開日1996年7月17日 申請(qǐng)日期1994年7月8日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月9日
發(fā)明者L·A·卡斯特龍, M·A·奈格倫 申請(qǐng)人:阿斯特拉公司