專利名稱：治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的四氫異喹啉化合物、含有這些化合物的藥物組合物、制備這些化合物的方法以及這些化合物在止痛或治療精神病(例如精神分裂癥)、帕金森氏病、智力障礙綜合征、注意力缺乏癥或識別障礙或緩解藥物依賴性或遲發(fā)性運動障礙中的用途。
本發(fā)明提供了式I的四氫異喹啉化合物及其可藥用鹽以及O-?；难苌铮鼈?yōu)閱我坏膶τ丑w、外消旋體、或?qū)τ丑w的其它混合物的形式 其中R1表示一個或多個取代基，它們選自H、鹵代、羥基、1-3個碳原子的烷基(被羥基任意取代)、1-3個碳原子的烷氧基、1-3個碳原子的烷硫基、1-3個碳原子的烷基亞磺酰基、1-3個碳原子的烷基磺?；⑾趸?、氰基、1-3個碳原子的多鹵代烷基、1-3個碳原子的多鹵代烷氧基、苯基(被一個或多個選自鹵代、1-3個碳原子的烷基或1-3個碳原子的烷氧基的取代基任意取代)，或R1為被一個或二個各自獨立地有1-3個碳原子的烷基任意取代的氨基甲?；籖2表示被羥基或含有1-3個碳原子的烷氧基任意取代的含有1-3個碳原子的飽和或不飽和的脂族基團；E表示被一個或多個含有1-3個碳原子的烷基任意取代的含有2-5個碳原子的亞烷基鏈，G表示(a)含有3-8個碳原子的飽和或不飽和的脂環(huán)基團，它可被一個或多個選自下列基團的取代基任意取代1-3個碳原子的烷基、羥基、1-3個碳原子的烷氧基、1-3個碳原子的多鹵代烷基、氧代、1-3個碳原子的烷硫基、1-3個碳原子的烷基亞磺?；?-3個碳原子的烷基磺酰基，所述脂環(huán)基團任選與一個或多個另外的環(huán)(例如苯環(huán))稠合形成多環(huán)基團，或(b)含有1-12個碳原子的飽和或不飽和的脂族鏈基團，它可被一個或多個選自下列基團的取代基任意取代1-3個碳原子的烷基、羥基、1-3個碳原子的烷氧基、1-3個碳原子的多鹵代烷基、3-7個碳原子的環(huán)烷基、氧代、1-3個碳原子的烷硫基、1-3個碳原子的烷基亞磺酰基或1-3個碳原子的烷基磺?；?，或(c)含有一個或多個N或O原子或SOn基團(其中n為0、1或2)的5或6元雜環(huán)基，所述環(huán)可被一個或多個選自1-3個碳原子的烷基、1-3個碳原子的烷氧基、羥基或鹵代的取代基任意取代，所述環(huán)任選與一個或多個另外的環(huán)稠合形成多環(huán)基團。
在優(yōu)選的式I化合物中，羥基位于7位。因此，一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物為式II化合物及其可藥用鹽以及O-酰基化的衍生物，它們?yōu)閱我坏膶τ丑w、外消旋體、或?qū)τ丑w的其它混合物的形式， 其中R1、R2、E和G定義如上。
一組優(yōu)選的式I化合物的O-?；难苌餅槭絀II化合物及其可藥用鹽，它們?yōu)閱我坏膶τ丑w、外消旋體、或?qū)τ丑w的其它混合物的形式， 其中R1、R2、E和G定義如上，R7表示由具有6-20個碳原子(優(yōu)選7-18個碳原子)的羧酸衍生的酰基。在較優(yōu)選的式III化合物中，R7表示庚?；⒐秕；⑹轷；⑹轷；⑹送轷；Ｔ谧顑?yōu)選的式III化合物中，OR7位于7位。
在優(yōu)選的式I、II或III化合物中，R1表示H、鹵代、羥基、1-3個碳原子的烷基、1-3個碳原子的烷氧基、1-3個碳原子的烷硫基、硝基、1-3個碳原子的多氟代烷基、1-3個碳原子的多氟代烷氧基、或被氟、氯、溴、甲基或甲氧基任意取代的苯基。在較優(yōu)選的式I、II或III化合物中，R1表示H、氟、氯、溴、羥基、甲基、甲氧基、苯基或硝基。在特別優(yōu)選的式I、II或III化合物中，R1表示位于6位的一個取代基，它為H、氟、氯、溴、羥基、甲基、甲氧基或苯基。在尤其優(yōu)選的式I、II或III化合物中，R1表示位于6位的H或甲基。
在優(yōu)選的式I、II或III化合物中，R2表示被羥基或甲氧基任意取代的含有1-3個碳原子的烷基，或R2表示2或3個碳原子的鏈烯基。在較優(yōu)選的式I、II或III化合物中，R2表示甲基、乙基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基或烯丙基。在特別優(yōu)選的式I、II或III化合物中，R2表示甲基。
在優(yōu)選的式I、II或III化合物中，基團E表示-(CH2)2-、-(CH2)3--(CH2)4-、-(CH2)5-、或-CH2CMe2CH2-。在特別優(yōu)選的式I、II或III化合物中，基團E表示-(CH2)2-或-(CH2)3-。
在優(yōu)選的式I、II或III化合物中，G表示(a)含有5-7個碳原子的飽和或不飽和的脂環(huán)基團，它可被一個或多個選自下列基團的取代基任意取代1-3個碳原子的烷基、羥基、1-3個碳原子的烷氧基、1-3個碳原子的多氟代烷基、氧代、1-3個碳原子的烷硫基、1-3個碳原子的烷基亞磺?；?-3個碳原子的烷基磺?；鲋h(huán)基團任選與一個或多個另外的環(huán)(例如苯環(huán))稠合形成多環(huán)基團，或(b)含有1-10個碳原子的飽和或不飽和的脂族鏈基團，它可被一個或多個選自下列基團的取代基任意取代1-3個碳原子的烷基、羥基、1-3個碳原子的烷氧基、1-3個碳原子的多氟代烷基、3-7個碳原子的環(huán)烷基、氧代、1-3個碳原子的烷硫基、1-3個碳原子的烷基亞磺?；?-3個碳原子的烷基磺?；?，或(c)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、噁唑基、異噁基、噻唑基、異噻唑基、三嗪基、噠嗪基、吡喃基、呋咱基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、2，3-二氮雜萘基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、苯并噻唑基、苯并噁唑啉基、苯并二氧雜環(huán)己烯基或苯并吡喃基，及其部分和完全還原的形式，例如吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、苯并二氫吡喃基、嗎啉基、二氫苯并呋喃基或 苯并二氧雜環(huán)己基，它們可各自被一個或多個選自鹵代、1-3個碳原子的烷基、1-3個碳原子的烷氧基或羥基任意取代。
在較優(yōu)選的式I、II或III化合物中，G表示甲基烷基、環(huán)烷基甲基、環(huán)烯基、1，2，3，4-四氫萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基。在特別優(yōu)選的式I、II或III化合物中，G表示2-甲基丙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己-1-烯-3-基、1，2，3，4，-四氫萘-1-基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基或2-吡啶基。
具體的式I化合物為7-羥基-2-甲基-1-[1-(2-甲基丙基)環(huán)丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉；1-[1-(環(huán)戊基甲基)環(huán)丙基]-7-羥基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；1-[1-(環(huán)己-1-烯-3-基)環(huán)丁基]-7-羥基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-羥基-2，6-二甲基-1-[1-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-羥基-2，6-二甲基-1-[1-(2-噻吩基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-羥基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉；1-[1-(2-呋喃基)環(huán)丙基]-7-羥基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-羥基-2-甲基-1-[1-(2-吡啶基)環(huán)丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-羥基-2，6-二甲基-1-[1-(2-吡啶基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉；及其可藥用鹽，它們?yōu)閱我坏膶τ丑w、外消旋體、或?qū)τ丑w的其它混合物的形式。
式I化合物的具體的對映體為(-)-7-羥基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉及其可藥用鹽。
式I、II和III化合物可以與可藥用酸形成的鹽存在。這些鹽的實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、palmotes、甲基硫酸鹽、十二烷酸鹽以及與酸性氨基酸如谷氨酸形成的鹽。式I、II和III化合物及其鹽也可以溶劑化物(例如水合物)的形式存在。
式III化合物具有高脂溶性，因此適合用于所謂的儲存制劑，這種儲存制劑能提供活性化合物的來源，(例如通過肌內(nèi)注射)，使活性化合物定位在身體內(nèi)。這些化合物也可配制在可藥用的油中。
本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解到式I、II和III化合物含有手性中心。當式I、II和III化合物含有單一手性中心時，它存在兩種對映體。本發(fā)明包括單一的對映體和這些對映體的混合物。這些對映體可用本領(lǐng)域公知的方法制得，這些方法一般包括通過形成可被分離(例如用結(jié)晶)的非對映體鹽的拆分法；通過形成可被分離(例如用結(jié)晶、氣-液或液相色譜法)的非對映體衍生物或配合物的拆分法；一種對映體與特異的對映體試劑的選擇性反應(yīng)，例如酶酯化、氧化或還原；或在手性環(huán)境下的氣-液或液相色譜法，例如在手性載體如帶有結(jié)合的手性配位體的硅膠上或在手性溶劑存在下的氣-液或液相色譜法。很明顯，可用一種上述的分離方法，將所需的對映體轉(zhuǎn)化為另一種化學(xué)本體，接著需用另一步驟析出所需的對映體。另外，特定的對映體可通過使用旋光試劑、底物、催化劑或溶劑的不對稱合成，或通過不對稱轉(zhuǎn)化將一種對映體轉(zhuǎn)化為另一種對映體。
當式I、II和III化合物含有多于一個的手性中心時，它可存在非對映異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體對可用本領(lǐng)域公知的方法例如色譜法或結(jié)晶法分離，在各對中的單一的對映體可按上述方法分離。本發(fā)明包括式I或II化合物的各種非對映異構(gòu)體及其混合物。
某些式I、II或III化合物可以多種晶形存在，本發(fā)明包括各種晶形及其混合物。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，包括治療有效量的式I、II或III的化合物與可藥用的稀釋劑或載體。這些藥物制劑可用于止痛或治療精神病(例如精神分裂癥)、帕金森病、智力障礙綜合征、注意力缺乏癥或識別障礙或緩解藥物依賴性或遲發(fā)性運動障礙。
在下文中將使用術(shù)語“活性化合物”表示式I、II、III化合物。在治療應(yīng)用中，活性化合物可以口服、直腸、腸胃外或局部(優(yōu)選口服)給藥。因此，本發(fā)明的治療組合物可采用用于口服、直腸、腸胃外或局部給藥的任一公知的藥物組合物的劑型。適合用于這些組合物的可藥用載體在制藥領(lǐng)域是公知的。本發(fā)明的組合物可含有0.1-90％重量的活性化合物。本發(fā)明的組合物一般可制成單位劑型。
口服給藥組合物為本發(fā)明的優(yōu)選的組合物，用于這種給藥的公知的藥物劑型例如有片劑、膠囊劑、粒劑、糖漿劑、溶液劑和水性或油性懸浮液劑。用于這些組合物的制備的賦形劑為制藥領(lǐng)域公知的賦形劑。片劑可由活性化合物與下列物質(zhì)的混合物制備填充劑例如磷酸鈣；崩解劑，例如玉米淀粉；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；粘合劑，例如微晶纖維素或聚乙烯吡咯烷酮以及用公知的方法使混合物成片的本領(lǐng)域公知的其它任選成分。如果需要的話，片劑可用公知的方法和賦形劑包衣，包括使用例如鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素的腸溶包衣。片劑可按本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法配制以便持續(xù)釋放本發(fā)明的化合物。如果需要的話，這些片劑可用公知的方法例如使用乙酸鄰苯二甲酸纖維素提供腸溶包衣。同樣，含有活性化合物以及加有或未加有賦形劑的膠囊劑，例如硬和軟明膠膠囊劑，可用公知的方法制備，如果需要的話，可用公知的方法提供腸溶包衣。膠囊劑的內(nèi)含物可用公知的方法配制，以便持續(xù)釋放活性化合物。片劑和膠囊劑通常各自含有1-500mg活性化合物。
用于口服給藥的其它組合物包括例如在含水介質(zhì)中在無毒懸浮劑如羧甲基纖維素鈉存在下的含有活性化合物的水性懸浮液劑，以及在合適的植物油例如花生油中的含有本發(fā)明化合物的油性懸浮液劑。活性化合物也可配制成有或沒有其它賦形劑的粒劑。這些粒劑可被患者直接攝入或在攝入之前將其加到合適的液體載體(例如水)中。粒劑可含有崩解劑例如由酸和碳酸鹽或碳酸氫鹽形成的泡騰偶合物，以便容易分散在液體介質(zhì)中。
適合于直腸給藥的本發(fā)明的組合物為用于這種給藥的公知的藥物劑型，例如含有硬脂肪或聚乙二醇基料的栓劑。
適合于腸胃外給藥的本發(fā)明的組合物為用于這種給藥的公知的藥物劑型，例如在合適的溶劑中的無菌懸浮液劑或無菌溶液劑。
用于局部給藥的組合物可包括其中分散了本發(fā)明的藥理活性化合物的基質(zhì)，以便使化合物保持與皮膚接觸，從而經(jīng)皮施用化合物。另外，活性化合物可分散在可藥用乳油、凝膠或軟膏基料中。在局部制劑中含有的活性化合物的量應(yīng)為在局部制劑欲置于皮膚上的時間內(nèi)能夠給出治療有效量的化合物的量。
本發(fā)明的化合物也可通過從外源例如靜脈輸注或置于體內(nèi)的化合物內(nèi)源的連續(xù)輸注給藥。內(nèi)源包括含有被輸注的化合物的植入的貯存器，它通過滲透持續(xù)釋放出來，植入物可以是(a)液體如被輸注的化合物在可藥用的油中的懸浮液或溶液，化合物可采用微溶于水的衍生物如十二烷酸鹽或如上所述的式III化合物形式，或(b)固體如采用被輸注化合物的植入的載體形式，例如合成樹脂或蠟狀物質(zhì)載體。載體可以是含有所有化合物的單一物體或各自含有部分被給出的化合物的一系列物體。在內(nèi)源中存在的活性化合物的量應(yīng)為在較長時間內(nèi)能給出治療有效量的化合物的量。
在一些制劑中，最好使用本發(fā)明化合物的非常小的顆粒狀形式，例如可通過流能磨方法得到。
在本發(fā)明的組合物中，如果需要的話，活性化合物可與其它允許的藥物活性成分混合。
含有治療有效量的式I、II或III的化合物的本發(fā)明的藥物組合物可用于止痛或治療精神病(例如精神分裂癥)、帕金森病、智力障礙綜合征、注意力缺乏癥或識別障礙或緩解藥物依賴性或遲發(fā)性運動障礙。在這些治療中，每天可口服、直腸、腸胃外給藥的式I或II化合物的量為0.1-5000mg，優(yōu)選5-500mg，可以單劑量或分劑量在一天中可一次或多次給藥。
作為治療帕金森病的方法，式I、II或III化合物既可以單獨給藥也可以與多巴胺前體如左旋多巴和/或多巴脫羧酶抑制劑如甲基多巴肼或羥芐絲肼結(jié)合給藥。
另一方面，本發(fā)明提供了式I、II或III化合物在制備用于止痛或治療精神病(例如精神分裂癥)、帕金森病、智力障礙綜合征、注意力缺乏癥或識別障礙或緩解藥物依賴性或遲發(fā)性運動障礙的藥物中的用途。
下面描述式I化合物的制備方法。這些方法構(gòu)成了本發(fā)明的又一方面。式I化合物可通過式IV化合物的裂解來制備 其中R3為任意取代的烷基(例如甲基或芐基)，R4為R1基團或可轉(zhuǎn)化為R1基團的基團。脫甲基化可通過與氫溴酸任選在冰醋酸存在下反應(yīng)，或與三溴化硼、吡啶鹽酸鹽、乙硫醇鈉、氰化鈉或三甲基碘硅烷反應(yīng)進行。脫芐基化可通過水解例如酸水解或通過氫解例如使用鈀/炭催化劑進行。其中R1為羥基的式I化合物可通過裂解其中OR3和R4相同(例如甲氧基或芐氧基)的式IV化合物來制備?；鶊FR4的裂解與基團OR3的裂解同時進行。
在不導(dǎo)致羥基的烷基化或鏈烯基化的條件下烷基化或鏈烯基化式V化合物可制得式I化合物 例如，其中R2為甲基的式I化合物可通過例如使用甲醛和甲酸或甲醛和氰基硼氫化鈉甲基化式V化合物來制備。
其中R1不是H的式I化合物可通過本領(lǐng)域公知的取代反應(yīng)制備。例如其中R1為硝基的式I化合物可通過使用硝酸硝化其中R1為氫的式I化合物來制備，其中R1表示一個或多個氯原子的式I化合物可通過氯化例如使用次氯酸鈉或鹽酸來制備。
可用上述制備式I化合物的類似方法制備式II化合物。
式III化合物可通過使式I化合物與?；瘎├缡絉7Cl的羧酰氯或式(R7)2O的酸酐反應(yīng)制備。
式IV化合物可通過式VI化合物的烷基化或鏈烯基化來制備 例如通過與烷基鹵(例如甲基碘)或鏈烯基鹵(例如烯丙基碘或溴)反應(yīng)。式IV化合物也可通過還原烷基化式VI化合物來制備，例如通過與醛或酮和還原劑反應(yīng)。例如，其中R2為甲基的式IV化合物可通過例如使用甲醛和甲酸，甲醛和亞磷酸二氫鈉或甲醛和氰基硼氫化鈉甲基化式VI化合物來制備。
其中R2為甲基的式IV化合物可通過在導(dǎo)致式VII化合物還原和甲基化的條件下使式VII化合物反應(yīng)來制備 其中R5為R3基團，例如使式VII化合物與甲醛和還原劑如氰基硼氫化鈉或與甲酸和還原劑如硼氫化鈉反應(yīng)。
式IV化合物也可如下制備在酸例如鹽酸存在下使式VIII化合物與式IX化合物反應(yīng)。 其中R6為R2基團 式IV化合物也可如下制備例如用硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、甲硼烷、甲硼烷-二甲硫復(fù)合物、氫化鋁鋰或通過催化氫化還原式X化合物 其中Q合適的陰離子如碘離子或甲基硫酸根。也可使用手性還原劑如手性的三酰氧基硼氫化鈉{例如三(N-芐氧羰基脯氨酰氧基)硼氫化鈉或三[N-(2-甲基丙氧羰基)脯氨酰氧基]硼氫化鈉的合適的對映體)、手性的二烷氧基甲硼烷、手性的噁氮雜硼雜茂啶類化合物得到式IV化合物的一種對映體。式IV化合物的一種對映體可通過使用手性催化劑催化氫化來制備。合適的催化劑為手性的膦[例如2，3-O-亞異丙基-2，3-二羥基-1，4-雙(二苯基膦基)丁烷]與過渡金屬絡(luò)合物[例如氯化(1，5-環(huán)辛二烯)合銠(I)二聚物]反應(yīng)生成的絡(luò)合物。
式V化合物可通過裂解式VI化合物來制備，式VI中的R4為R1基團或按上述用于式I化合物的類似方法可轉(zhuǎn)化為R1基團的基團。
式V化合物也可通過例如使用類似上述式X化合物還原的還原條件還原其中R5為H的式VII化合物來制備。按還原上述式X化合物的類似方法，使用手性還原劑可得到式V化合物的一種對映體。
按上述制備式IV和V化合物的類似方法，通過還原其中R5為R3基團的式VII化合物可制備式VI化合物。
式VI化合物可通過例如使用催化氫化還原式XI化合物來制備 在酸例如鹽酸存在下使其中R6為H的式VIII化合物與式IX化合物反應(yīng)可制備式VI化合物。
式VII化合物可通過環(huán)化式XII化合物來制備 其中R5為H或R3。環(huán)化可在縮合劑存在下進行，縮合劑如磷酰氯、五氧化二磷、五氯化磷、多磷酸酯、多磷酸、氯化鋅、鹽酸、亞硫酰氯或硫酸。
式VII化合物可如下制備使式XIII化合物 與堿如二異丙基氨基鋰和式X-G化合物(其中X為離去基團如甲苯磺酰氧基或鹵代)反應(yīng)。
其中G基團為式XIV的羥基-取代的基團的式VII化合物可通過使式XIII化合物與堿如二異丙基氨基鋰和式XV化合物反應(yīng)來制備 其中R8和R9可相同或不同且表示任意取代的飽和或不飽和的脂族鏈或與它們所連的碳原子一起形成任意取代的飽和或不飽和的脂環(huán)基， 其中G基團為式XVI的羥基-取代的雜環(huán)基的式VII化合物可通過使式XIII化合物與堿如二異丙基氨基鋰和式XVII化合物反應(yīng)來制備 其中G’為被一個或多個O原子或被一個或多個式SOn基團間斷的鏈烯基鏈。 式IX化合物可制備如下用氫化二叔丁基鋁或氫化二異丁基鋁還原式XVIII的環(huán)烷甲腈或用三叔丁基氫化鋁鋰還原式XIX的環(huán)烷羰基氯。
式X化合物可通過使其中R5為R3基團的式VII化合物與式R2Q的烷基化劑例如甲基碘或硫酸二甲酯反應(yīng)來制備。
式XI化合物可通過環(huán)化式XX化合物來制備 該環(huán)化可在酸如硫酸存在下進行。
式XII化合物可如下制備例如在有機堿如三乙胺存在下，使式XXI的苯乙胺 其中R5為H或R3，與式XIX的環(huán)烷羰基氯反應(yīng)。式XII化合物也可通過使式XXI的苯乙胺與式XXII的環(huán)烷羧酸或其酯縮合來制備 例如通過融合或通過與縮合劑如1，1-羰基二咪唑或1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺反應(yīng)。
式XIII化合物可通過在類似上述式XII化合物環(huán)化的條件下環(huán)化式XXIII化合物來制備。 式XVIII的環(huán)烷甲腈可如下制備在堿如氫化鈉或氫氧化鉀存在下使式XXIV的腈G-CH2-CN XXIV與式XXV的二取代的化合物反應(yīng)Z-E-Z′ XXV其中Z和Z’可相同或不同且為離去基團如鹵代例如氯或溴。
式XVIII的環(huán)烷甲腈也可如下制備使式XXVI的腈 與堿如二異丙基氨基鋰和其中X為離去基團(例如鹵代)的式X-G化合物反應(yīng)。
式XIX的環(huán)烷羰基氯可由式XXII的環(huán)烷羧酸用本領(lǐng)域公知的方法例如與亞硫酰氯反應(yīng)制備。
式XX化合物可通過使式XXVII化合物與鹵代乙醛二甲基縮醛例如氯乙醛二甲基縮醛反應(yīng)制備。 式XXII的環(huán)烷羧酸可如下制備通過水解(例如堿水解)式XVIII的環(huán)烷甲腈或在堿存在下使過氧化氫與式XVIII的環(huán)烷甲腈反應(yīng)接著與亞硝酸反應(yīng)得到所需的羧酸。
式XXIII化合物可通過使式XXI的苯乙胺與式XXVIII的環(huán)烷羰基氯反應(yīng)制備。 式XXVII化合物可如下制備使式XXIX化合物 其中Y為鹵代(例如氯或溴)，與式XVIII的環(huán)烷甲腈反應(yīng)，接著例如用硼氫化鈉還原。
式XXIX化合物可通過使鎂與式XXX化合物反應(yīng)制備 其中Y為鹵代(例如溴或氯)。
式I或II化合物與多巴受體相互作用的能力通過下列試驗確證，該試驗證明在體外化合物抑制與多巴受體特別是D1或D2多巴受體結(jié)合的氚化的配體的能力。
將取自體重140-250g的雄性Charles River CD大鼠的大腦的紋狀體的試樣在冰冷卻的50mM Tris-HCl緩沖液(對于D1結(jié)合試驗當在25℃下測量時為pH7.4，對于D2結(jié)合試驗當在25℃下測量時為pH7.7)中均漿并且離心10分鐘(當用于D1結(jié)合試驗時，為21,000g，當用于D2結(jié)合試驗時，為40,000g)。將小丸再懸浮于同樣的緩沖液中，再次離心，將最后的沉淀物在-80℃下貯存。在各次試驗之前，將沉淀物再懸浮于含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和1mM MgCl2的50mM Tris-HCl的緩沖液中，對于D1結(jié)合試驗pH為7.4，對于D2結(jié)合試驗，加入6mM抗壞血酸，pH為7.7。然后將該懸浮液的等分試樣加到含有配體和試驗化合物或緩沖液的試管中。對于D1結(jié)合試驗，配體為氚化的SCH23390，將混合物在37℃下培養(yǎng)30分鐘，然后迅速過濾終止培養(yǎng)。對于D2結(jié)合試驗，配體為氚化的(S)-sulpiride，將混合物在4℃下培養(yǎng)40分鐘，然后迅速過濾終止培養(yǎng)。對于D1和D2受體分別加入飽和濃度的氯丙嗪或螺環(huán)哌啶酮實驗測定非特異結(jié)合。
用冰冷卻的Tris-HCl緩沖液洗滌濾紙并且干燥。將濾紙沖掉芯料至含有閃爍液的試管中，并且放置大約20小時，然后用閃爍分光光度測定法計數(shù)。在試驗化合物的濃度范圍內(nèi)繪制競爭性結(jié)合曲線，使用非線性曲線擬合計算機程序EBDA(Biosoft)由數(shù)據(jù)得到抑制系數(shù)Ki。
在上述對于下文的實施例的各個最終產(chǎn)物的D1和D2試驗中得到的Ki值列于下表中，還列出了對于兩個重要特征的兩個數(shù)值之比。
表I 本發(fā)明僅用所給的下面實施例來說明。在這些實施例中，所有溫度為攝氏溫度，各實施例的最終產(chǎn)物用一種或多種下面的方法特征化元素分析、核磁共振譜和紅外光譜。實施例1在室溫下，將環(huán)丁烷羰基氯(5.5g)加到2-(4-甲氧基苯基)乙胺(7g)和三乙胺(6.5ml)的乙醚(300ml)溶液中。將混合物攪拌過夜，傾入水中，用2M鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌、干燥并真空除去溶劑得到殘余物。將殘余物用石油醚洗滌并真空干燥得到固體N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)丁烷甲酰胺(9.54g)，mp 118-120℃。
將在含有磷酰氯(23.7ml)的無水乙腈(170ml)中的一部分固體(9g)加熱回流43小時，然后將冷卻的混合物傾入稀氨水溶液中，并用乙酸乙酯(3×150ml)萃取混合物。然后用稀鹽酸(3×100ml)萃取乙酸乙酯溶液，加入氨水溶液中和含水酸萃取液并用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用鹽水洗滌、干燥并且濃縮得到油狀物，在190℃/0.2mbar下蒸餾得到無色固體的1-環(huán)丁基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉(4g)，mp44-46℃。
在室溫下將正丁基鋰(2.83ml，1.8M的己烷溶液)滴加到二異丙胺(0.71ml)的無水四氫呋喃(5ml)溶液中，15分鐘后，將溶液冷卻至-23℃，用1-環(huán)丁基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉(1g)的四氫呋喃(11ml)溶液緩慢處理。將暗綠色溶液攪拌30分鐘，再冷卻至-78℃，用1-溴-2-甲基丙烷(5.1ml)處理。在-78℃下1小時后，將混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后加熱回?小時。將混合物傾入水中、酸化并且用乙醚洗滌。然后加入氫氧化鈉水溶液堿化水相并用乙酸乙酯萃取。真空蒸發(fā)溶劑得到橙色膠體，用硅膠快速色譜法純化，用乙酸乙酯和石油醚的1∶4的混合物作為洗脫劑，得到油狀的7-甲氧基-1-[1-(2-甲基丙基)環(huán)丁基]-3，4-二氫異喹啉(0.85g)。
將油狀物(0.98g，按上述類似方法制備)、四氫呋喃(15ml)和硼氫化鈉(1g)的混合物冷卻至0℃，非常緩慢滴加入甲酸(10.3ml)進行處理。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?天，將混合物傾入水中、加入氫氧化鈉水溶液堿化并用乙醚萃取。將萃取液干燥并且真空除去溶劑得到膠體，該膠體緩慢固化。將其溶于乙醚中，用外消旋的二苯甲酰基酒石酸的乙醚溶液處理，過濾出沉淀，并且真空干燥。所得的鹽用丙-2-醇重結(jié)晶得到7-甲氧基-2-甲基-1-[1-(2-甲基丙基)環(huán)丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉二苯甲?；剖猁}(0.8g)，mp 135-136℃。
中和上述鹽并且將游離的堿(0.3g)在48％氫溴酸(12ml)和乙酸(12ml)中緩慢加熱回流3小時。真空除去溶劑，殘余物與丙-2-醇共沸蒸餾干燥。將殘余物懸浮于丙-2-醇中，過濾收集。再用丙-2-醇洗滌濾餅，然后真空干燥得到純的7-羥基-2-甲基-1-[1-(2-甲基丙基)環(huán)丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴酸鹽(0.3g)，mp 241-244℃(分解)。實施例2在0℃攪拌下，將丁基鋰的己烷溶液(2.5M；80ml)加到二異丙胺(27.8ml)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(28.6ml)的四氫呋喃(188ml)溶液中。繼續(xù)攪拌0.5小時，然后將化合物冷卻至-78℃，加入環(huán)丙烷甲腈(13.4g)。在-78℃下再攪拌1小時，緩慢加入環(huán)戊基甲基溴(37.6g)，然后將混合物溫?zé)嶂潦覝?，再攪?8小時。將混合物傾入水(1L)中、然后用乙酸乙酯(4×150ml)萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后真空除去溶劑。過濾除去固體物質(zhì)，殘余的油狀物用乙醚研制，再過濾除去固體物質(zhì)。然后在減壓下蒸餾純化殘余的油狀物得到油狀的1-(環(huán)戊基甲基)環(huán)丙烷甲腈(8.9g)，bp 50℃/1mbar。
將上述反應(yīng)的產(chǎn)物(8.9g)、粉狀的氫氧化鉀(85％；6.6g)和1，2-乙二醇(65ml)一起加熱回流50小時。將混合物傾入水(200ml)中，然后用乙醚洗滌。水相用濃鹽酸酸化，然后用乙醚萃取(5×50ml)。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到褐色固體的1-(環(huán)戊基甲基)環(huán)丙烷甲酸(8.2g)，mp 42-45℃。
在0℃攪拌下，將1，1-羰基二咪唑(8.05g)的四氫呋喃(125ml)溶液滴加到上述反應(yīng)產(chǎn)物(8.2g)的四氫呋喃(125ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌18小時，然后加入2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙胺鹽酸鹽(8.9g)和三乙胺(6.27ml)的四氫呋喃(200ml)溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時，然后傾入水(500ml)中，用氨水溶液堿化。再用乙酸乙酯(5×100ml)萃取混合物，合并的萃取液用稀鹽酸洗滌，然后用鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑得到膠體的N-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基]-1-(環(huán)戊基甲基)環(huán)丙烷甲酰胺(10.6g)。
將上面反應(yīng)的產(chǎn)物(10.55g)、磷酰氯(21.3ml)和乙腈(170ml)的混合物加熱回流4.5小時，然后冷卻，并且傾入冰水(200ml)中。混合物用氨水溶液堿化，然后用乙酸乙酯(4×60ml)萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑得到粘性膠體，用硅膠快速色譜法部分純化，用石油醚(bp 60-80℃)和乙酸乙酯的2∶1的混合物作為洗脫劑，得到粗的1-[1-(環(huán)戊基甲基)環(huán)丙基]-7-甲氧基-6-甲基-3，4-二氫異喹啉(5.0g)，無需進一步純化則可使用。
將氰基硼氫化鈉(2.13g)一次加到冰冷卻的上面反應(yīng)的粗產(chǎn)物(5.0g)在甲醇(25ml)和乙酸(50ml)的混合物中的溶液中，在室溫下攪拌18小時后，將混合物傾入稀氫氧化鈉水溶液(150ml)中，然后用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑得到膠體，用硅膠快速色譜法純化，用石油醚(bp60-80℃)和三乙胺的5∶1的混合物作為洗脫劑，得到膠體的1-[1-(環(huán)戊基甲基)環(huán)丙基]-7-甲氧基-6-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(2.65g)。
將氰基硼氫化鈉(2.37g)加到上面反應(yīng)的產(chǎn)物(2.65g)和甲醛水溶液(37％；4.65ml)的甲醇(80ml)溶液中，將混合物攪拌5小時。將混合物傾入稀氨水溶液(150ml)中，然后用乙酸乙酯(4×60ml)萃取。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。將殘余物溶于乙醚(150ml)中，將氯化氫氣體通過溶液；濾出所得的沉淀并且干燥得到1-[1-(環(huán)戊基甲基)環(huán)丙基]-7-甲氧基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(2.1g)，mp 166-169℃。
將上面反應(yīng)的產(chǎn)物(2.0g)和溴化四丁基鏻(0.19g)在氫溴酸(48％；15ml)中在95℃下一起加熱24小時，然后傾入水(100ml)中，用氨水溶液堿化混合物?；旌衔镉靡宜嵋阴?4×40ml)萃取，合并的萃取液用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑得到殘余的紅色油狀物，其中還含有起始原料。然后將殘余物溶于乙酸(20ml)和氫溴酸(48％；20ml)的混合物中，混合物在95℃下加熱18小時，然后傾入水(150ml)中，用乙醚洗滌。水相用氨水溶液堿化，然后用乙酸乙酯(4×50ml)萃取，合并的萃取液用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑得到棕色油狀物，將其溶于乙酸(150ml)中，然后用過量的飽和的草酸的乙醚溶液處理。所得的沉淀用乙腈重結(jié)晶，但產(chǎn)物仍不純。通過在稀氨水溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之間分配再生成游離堿。分離出有機相，水相用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物用乙醚研制得到固體，用乙腈重結(jié)晶得到1-[1-(環(huán)戊基甲基)環(huán)丙基]-7-羥基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.15g)，mp 136-138℃。實施例3將環(huán)丁烷羰基氯(7g)滴加到2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙胺(11.36g)和三乙胺(13ml)的四氫呋喃(150ml)溶液中，將所得的懸浮液攪拌16小時。將混合物傾入水(150ml)中，用稀鹽酸酸化，用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。殘余物用石油醚(bp40-60℃)洗滌得到粗產(chǎn)物N-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基]環(huán)丁烷甲酰胺(12g)。用乙腈重結(jié)晶試樣得到的產(chǎn)物mp為103-104℃。
將上面反應(yīng)的粗產(chǎn)物(12g)和磷酰氯(28ml)的乙腈(240ml)溶液緩慢加熱回流2.75小時，冷卻，然后傾入稀氨水溶液(700ml)中，混合物用乙酸乙酯(4×80ml)萃取，合并的萃取液用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。殘余的膠體在乙醚(150ml)和鹽酸(3M；150ml)之間分配，有機相再用鹽酸(3M；3×60ml)萃取。合并的酸水溶液用乙醚洗滌，用氨水溶液堿化，然后用乙酸乙酯(6×80ml)萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到膠體的1-環(huán)丁基-7-甲氧基-6-甲基-3，4-二氫異喹啉(8.4g)，無需進一步純化則可使用。
在-78℃氮氣氛下，將叔丁基鋰的戊烷(1.7M；25.8ml)溶液滴加到上述反應(yīng)的粗產(chǎn)物(8.4g)的四氫呋喃(130ml)溶液中，將混合物在此溫度下攪拌1小時，滴加入3-溴環(huán)己烯(11.76g)，將溶液在-78℃下攪拌1小時，然后溫?zé)嶂潦覝亍?br> 將溶液傾入稀鹽酸(300ml)中，用乙醚洗滌。水相用氨水溶液堿化，然后用乙酸乙酯(4×60ml)萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到橙色油狀物。將其溶于乙醚(250ml)中，加入(±)二苯甲酰基酒石酸(0.3M；25ml)。攪拌20分鐘后，過濾并除去沉淀。濾液用濃氨水溶液中和，用乙醚(4×50ml)萃取。真空除去溶劑得到油狀物，用硅膠快速色譜法純化，用石油醚(bp 60-80℃)和三乙胺的5∶1的混合物作為洗脫劑，得到1-[1-(環(huán)己-1-烯-3-基)環(huán)丁基]-7-甲氧基-6-甲基-3，4-二氫異喹啉(5.9g)，它為緩慢固化的膠體，mp 70-73℃。
將氰基硼氫化鈉(0.6g)加到上述反應(yīng)產(chǎn)物(1.5g)的乙酸(16ml)和甲醇(8ml)的溶液中，將溶液攪拌16小時，加入氫氧化鈉水溶液(20％；150ml)，然后將混合物用乙酸乙酯(4×50ml)萃取，合并的有機萃取液用氫氧化鈉水溶液(0.1M)、水、鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到無色膠體的1-[1-(環(huán)己-1-烯-3-基)環(huán)丁基]-7-甲氧基-6-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1.47g)，無需進一步純化則可使用。
將甲醛水溶液(37％W/W；1.8ml)加到上述反應(yīng)產(chǎn)物(1.47g)的乙腈(60ml)溶液中，得到無色沉淀。加入氰基硼氫化鈉(0.47g)，在用乙酸中和之前將混合物攪拌20分鐘，50分鐘后，加入氫氧化鈉水溶液(10％；200ml)，用乙酸乙酯(4×50ml)萃取混合物，合并的有機萃取液用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。用乙腈(50ml)重結(jié)晶殘余的固體得到無色固體的1-[1-(環(huán)己-1-烯-3-基)環(huán)丁基]-7-甲氧基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1.1g)，mp 124-125℃。
將氫化鈉(60％油分散液；0.51g)分批加到冰冷卻的乙硫醇(0.94ml)的無水二甲基甲酰胺(7.6ml)溶液中，攪拌混合物同時在20分鐘內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?。緩慢加入上面反?yīng)的產(chǎn)物(0.9g)在無水二甲基甲酰胺(25ml)中的懸浮液，然后將混合物在140℃下加熱6小時。在室溫下放置2.5天后，將混合物傾入冰水(150ml)中，用石油醚(bp60-80℃)洗滌，然后用鹽酸(2M)將pH調(diào)節(jié)至6，混合物再用石油醚洗滌?；旌衔镉冒彼芤簤A化，用二氯甲烷(3×40ml)萃取，接著用乙酸乙酯(4×60ml)萃取。將乙酸乙酯萃取液合并，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。將殘余物溶于乙醚中，用過量的草酸的乙醚溶液處理。用工業(yè)上甲基化的酒精重結(jié)晶所得的沉淀得到1-[1-(環(huán)己-1-烯-3-基)環(huán)丁基]-7-羥基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉草酸鹽(0.28g)，它為非對映異構(gòu)體的混合物，mp 194-196℃。實施例4在-78℃氮氣氛下，將環(huán)丙烷甲腈(17.14g)滴加到二異丙基氨基鋰溶液(2M，在庚烷、四氫呋喃和乙基苯中；128ml)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(30ml)和四氫呋喃(240ml)的混合物中。在此溫度下繼續(xù)攪拌1小時，然后緩慢加入1-氯-1，2，3，4-四氫化萘(48.4g)的四氫呋喃(50ml)溶液，再1小時后，將溶液溫?zé)嶂潦覝兀缓缶徛訜峄亓?小時，真空除去溶劑，殘余物用濃鹽酸酸化，用乙酸乙酯(4×100ml)萃取。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到半固體，過濾并且用乙腈洗滌，然后用丙酮重結(jié)晶得到1-(1，2，3，4-四氫化萘-1-基)環(huán)丙烷甲腈(8.3g)，mp 91-93℃。
在氮氣氛下將上述反應(yīng)的產(chǎn)物(8.3g)、粉狀的氫氧化鉀(85％；4.66g)和1，2-乙二醇(50ml)的混合物一起緩慢加熱回流7天?；旌衔镉盟?200ml)稀釋，用乙醚充分洗滌。然后水相用濃鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取(5×150ml)。干燥萃取液，并且真空除去溶劑。所得的固體用乙腈重結(jié)晶得到1-(1，2，3，4-四氫化萘-1-基)環(huán)丙烷甲酸(2.25g)，mp 140-142℃。乙醚洗滌表明含有未反應(yīng)的原料腈，將其與在1，2-乙二醇(20ml)中的氫氧化鉀(85％；1.8g)加熱2.5天，按上述方法處理，接著用乙腈重結(jié)晶得到另外一批所需產(chǎn)物(2.45g)。
將1，1-羰基二咪唑(3.2g)的四氫呋喃(50ml)溶液緩慢加到上述反應(yīng)的產(chǎn)物(4.3g)的四氫呋喃(50ml)溶液中，將混合物攪拌18小時。加入2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙胺鹽酸鹽(4.0g)，然后加入三乙胺(2.8ml)，將混合物攪拌18小時。由于反應(yīng)未完成，再加入原料胺(3.09g)和三乙胺(2.1ml)的四氫呋喃(20ml)溶液，繼續(xù)攪拌三天。反應(yīng)仍未完成，加入稀氫氧化鈉水溶液(200ml)，繼續(xù)攪拌18小時。分離有機層，水層用乙酸乙酯(4×150ml)萃取。合并的有機液用鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。殘余物用石油醚(bp60-80℃)充分洗滌得到褐色膠體的粗產(chǎn)物N-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基]-1-(1，2，3，4-四氫化萘-1-基)環(huán)丙烷甲酰胺(7.0g)，無需進一步純化則可使用。
將上面反應(yīng)的粗產(chǎn)物(7.0g)、磷酰氯(11ml)和乙腈(90ml)的混合物加熱回流3小時，然后冷卻的溶液小心傾入稀氨水溶液(200ml)中，然后用乙酸乙酯(4×150ml)萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物用硅膠快速色譜法純化，用石油醚(bp 60-80℃)和乙酸乙酯的2∶1的混合物作為洗脫劑，得到暗色膠體的7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(1，2，3，4-四氫化萘-1-基)-環(huán)丙基]-3，4-二氫異喹啉(1.5g)。
將氰基硼氫化鈉(0.53g)一次加到上面反應(yīng)的產(chǎn)物(1.46g)在甲醇(7ml)和乙酸(14ml)的混合物中的溶液中，將混合物攪拌18小時。將混合物傾入水(150ml)中，然后用濃氨水溶液堿化，用乙酸乙酯(4×60ml)萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑得到黃色油狀物的7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(1，2，3，4-四氫化萘-1-基)-環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(1.58g)，無需進一步純化則可使用。
將氰基硼氫化鈉(0.47g)加到上述反應(yīng)產(chǎn)物(1.5g)和甲醛水溶液(37％；1.8ml)的乙腈(60ml)溶液中。20分鐘后，加入乙酸(2ml)，繼續(xù)攪拌1小時，然后將混合物傾入稀氨水溶液(150ml)中，用乙酸乙酯(4×100ml)萃取，干燥合并的萃取液，真空除去溶劑。殘余物用硅膠快速色譜法純化，用石油醚(bp 60-80℃)和乙酸乙酯的2∶1的混合物作為洗脫劑，得到無色油狀的7-甲氧基-2，6-二甲基-1-[1-(1，2，3，4-四氫化萘-1-基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(1.2g)。
將在乙酸(40ml)和氫溴酸(48％；40ml)的混合物中的上述反應(yīng)的產(chǎn)物(1.2g)在95℃下加熱3天，將冷卻的混合物傾入水(150ml)中，然后用乙醚洗滌。水相用濃氨水溶液堿化，用乙酸乙酯(5×100ml)萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到暗褐色膠體。用硅膠快速色譜法純化，用石油醚(bp 60-80℃)和乙酸乙酯的4∶1的混合物作為洗脫劑，得到膠體，將其溶于乙醚(150ml)中，然后用氯化氫處理，過濾出所得的沉淀并干燥得到7-羥基-2，6-二甲基-1-[1-(1，2，3，4-四氫化萘-1-基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉1.05鹽酸鹽0.7水合物(0.74g)，mp 160-163℃。實施例5將2-噻吩乙腈(50g)滴加到劇烈攪拌的50％W/W氫氧化鈉水溶液(190ml)、1，2-二溴乙烷(150g)和氯化芐基三乙基銨(10g)中。攪拌的混合物在75℃下加熱3小時，然后冷卻，用5M鹽酸酸化，過濾混合物，濾液用乙酸乙酯(4×100ml)萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥并真空除去溶劑。所得的黑色膠體用在沸騰的甲醇中的炭脫色得到褐色膠體(53.6g)。用石油醚洗滌膠體得到固體1-(2-噻吩基)環(huán)丙烷甲腈(42g)，mp118-122℃。
將在氫氧化鉀(31.2g)的乙二醇(300ml)的懸浮液中的上述固體(42g)進行攪拌，并緩慢加熱回流16小時。將冷卻的混合物傾入水(1000ml)中。所得的溶液用乙醚充分洗滌，然后酸化，并用乙酸乙酯(4×150ml)萃取。合并的有機萃取液用水洗滌，然后用鹽水洗滌并干燥。真空除去溶劑得到1-(2-噻吩基)環(huán)丙烷甲酸(37.6g)，mp116-118℃。
將在四氫呋喃(95ml)中的2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙胺(16g)、三乙胺(1.74ml)、1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(8.75g)、1-(2-噻吩基)環(huán)丙烷甲酸(7g)和1-羥基苯并三唑(5.6g)的混合物攪拌16小時。將混合物傾入水中，用氨水溶液堿化并過濾。濾液用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并的萃取液用1M鹽酸和鹽水洗滌，然后干燥，真空除去溶劑。用乙腈處理所得的膠體，過濾出不溶物。蒸發(fā)濾液得到固體粗產(chǎn)物N-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基]-1-(2-噻吩基)環(huán)丙烷甲酰胺(10.7g)，無需進一步純化則可使用。
將在乙腈(52ml)和磷酰氯(6.5ml)的溶液中的一部分上述甲酰胺(3.5g)加熱回流2.5小時。然后將冷卻的反應(yīng)混合物傾入稀氨水溶液中，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，然后干燥，真空除去溶劑，得到暗色膠體。將該膠體用硅膠快速色譜法純化，用石油醚和三乙胺的5∶1的混合物作為洗脫劑，得到粗產(chǎn)物7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(2-噻吩基)環(huán)丙基]-3，4-二氫異喹啉(4.4g)。
將上述二氫異喹啉(1.85g)的冰乙酸(20ml)和甲醇(10ml)溶液在冰中冷卻，分批加入氰基硼氫化鈉(0.77g)進行處理。將反應(yīng)混合物攪拌16小時，然后傾入水中，用濃氫氧化鈉溶液堿化，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的萃取液用1M氫氧化鈉溶液、水和鹽水洗滌，然后干燥，真空除去溶劑得到無色膠體的7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(2-噻吩基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉。
用氰基硼氫化鈉(0.67g)處理在乙腈(80ml)和37％W/W甲醛水溶液(2.6ml)中的膠體(2g，按上述同樣方法制備)。15分鐘后，用乙酸中和混合物，然后再攪拌45分鐘。加入2M氫氧化鈉溶液堿化混合物，然后用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。合并的萃取液用0.1M氫氧化鈉水溶液、水和鹽水洗滌，干燥，濃縮得到膠體。將膠體用硅膠快速色譜法純化，用甲醇和二氯甲烷的1∶49的混合物作為洗脫劑，得到固體粗產(chǎn)物7-甲氧基-2，6-二甲基-1-[1-(2-噻吩基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(1.1g)。
將上述的2，6-二甲基四氫異喹啉(2.07g，按上述的同樣方法制備)的二氯甲烷(10ml)溶液冷卻至-76℃，滴加入1M三溴化硼的二氯甲烷(6.6ml)溶液。在室溫下攪拌2天后，將混合物傾入甲醇(150ml)中，濃縮至近干。加入甲醇，再蒸發(fā)三次，然后最后加入丙-2-醇，真空除去所有的溶劑。殘余物用工業(yè)上的甲基化的酒精重結(jié)晶得到7-羥基-2，6-二甲基-1-[1-(2-噻吩基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴酸鹽(1.1g)，mp 245-246℃。實施例6在30-35℃下，將噻吩-3-乙腈(30g)和1-溴-2-氯乙烷(40.8ml)的二甲亞砜(120ml)溶液緩慢滴加到充分攪拌的氫化鈉(60％在礦物油中的分散液；38.8g)的二甲亞砜(800ml)的懸浮液中。溶液在室溫下攪拌21小時，然后小心地加入水(100ml)，接著加入鹽酸(2M；100ml)。用乙醚(6×80ml)萃取混合物，合并的萃取液用水(2×100ml)、鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用石油醚(bp 60-80℃)洗滌，然后減壓蒸餾，得到油狀的1-(3-噻吩基)環(huán)丙烷甲腈(26.3g)，bp 82-86℃/2 mbar。
將上述反應(yīng)的產(chǎn)物(26.0g)、粉狀的氫氧化鉀(85％；19.0g)與1，2-乙二醇(190ml)一起在稍低于回流溫度下加熱3天。將冷卻的反應(yīng)混合物傾入水(600ml)中，然后用乙醚洗滌。水相用濃鹽酸酸化，用乙酸乙酯(6×200ml)萃取。合并的萃取液用鹽酸洗滌，然后用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。殘余物用乙醚研制得到膏狀固體的1-(3-噻吩基)環(huán)丙烷甲酸(20g)，mp 132-133℃。
將N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺(24.76g)的四氫呋喃(30ml)溶液加到上述反應(yīng)的產(chǎn)物(20g)、2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙胺鹽酸鹽(22.2g)和4-(二甲基氨基)吡啶(13.4g)的四氫呋喃(150ml)溶液中，將混合物攪拌18小時?；旌衔镉盟♂?，用濃鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯(4×100ml)萃取，合并的萃取液用稀氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑得到淺黃色膠體的粗產(chǎn)物N-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基]-1-(3-噻吩基)環(huán)丙烷甲酰胺(38.4g)，無需進一步純化則可使用。
將上面反應(yīng)的產(chǎn)物(38.4g)、磷酰氯(60ml)和乙腈(500ml)的混合物加熱回流3.5小時。然后將冷卻的溶液傾入水(1L)中，用濃氨水溶液小心堿化?；旌衔镉靡颐?5×100ml)萃取，經(jīng)放置這些萃取液首先沉積出所需產(chǎn)物的晶體(3.8g)，過濾并干燥。將其它萃取液合并并用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。殘余物用乙腈重結(jié)晶得到第二批產(chǎn)物(8.8g)。蒸發(fā)母液，殘余物用硅膠快速柱色譜法純化，用乙酸乙酯和石油醚(bp 60-80℃)的2∶1的混合物作為洗脫劑，接著用乙腈重結(jié)晶得到第三批產(chǎn)物(2.0g)。將三批產(chǎn)物合并得到7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(3-噻吩基)環(huán)丙基]-3，4-二氫異喹啉(14.6g)，mp116-118℃。
將氰基硼氫化鈉(0.84g)一次加到上面反應(yīng)的產(chǎn)物(2.0g)在甲醇(10ml)和乙酸(20ml)的混合物中的溶液中，將混合物攪拌3小時后，將混合物傾入水(200ml)中，然后用濃氨水溶液堿化。混合物用乙酸乙酯(4×60ml)萃取，合并的萃取液用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到無色膠體的粗產(chǎn)物7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(3-噻吩基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(2.1g)。
將氰基硼氫化鈉(0.67g)加到在甲醛水溶液(37％；2.6ml)和乙腈(80ml)的混合物中的上述反應(yīng)的粗產(chǎn)物(2g)的溶液中。攪拌15分鐘后，混合物用乙酸酸化，繼續(xù)攪拌1小時后，傾入水(200ml)中，用濃氨水溶液堿化，用乙酸乙酯(4×60ml)萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。用乙腈重結(jié)晶殘余物得到無色固體的7-甲氧基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(1.7g)，mp 103-105℃。
將上面反應(yīng)的產(chǎn)物(1.7g)、氫溴酸(48％；60ml)和乙酸(60ml)的混合物攪拌并在150℃下加熱3小時。將混合物傾入水(300ml)中，用濃氨水溶液堿化，然后用乙酸乙酯(4×150ml)萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到膠體的7-羥基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(1.3g)。按1.47X的規(guī)模制備上述化合物的另一試樣(1.8g)。然后合并的產(chǎn)物用制備型手性高效液相色譜法分離為其對映體，用己烷和2-丙醇的95∶5的混合物作為洗脫劑，流速為30ml/min，在254nm處進行UV檢測。用過量的飽和的草酸的乙醚溶液處理單一的(-)對映體，[α]D＝-19.4℃(C＝0.95，CH2Cl2)，所得的鹽用工業(yè)上的甲基化的酒精重結(jié)晶得到(-)-7-羥基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉草酸鹽(140mg)，mp 222℃，[α]D＝-118.6℃(C＝1，MeOH)。實施例7將7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(3-噻吩基)環(huán)丙基]-3，4-二氫異喹啉(2.0g，按實施例6所述的同樣方法制備)的二氯甲烷(87ml)溶液緩慢加到冰冷卻攪拌的三[(S)-N-(叔丁基羰基)脯氨酰氧基]硼氫化鈉(11.4g)的二氯甲烷(70ml)溶液中，在約4℃下放置2天后，加入另一份還原劑(2.0g)，混合物在室溫下攪拌3小時，然后加入飽和的草酸水溶液(150ml)。將混合物攪拌1小時，然后用濃氨水溶液堿化，并用二氯甲烷(4×100ml)萃取。合并的萃取液用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到淺橙色膠體。將膠體溶于乙醚(150ml)中，用草酸的乙醚溶液(0.43M；20ml)處理，過濾出所得的沉淀，然后用乙醇重結(jié)晶得到單一的對映體7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(3-噻吩基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉草酸鹽(1.2g)，無需進一步特征化則可使用。
將氰基硼氫化鈉(0.28g)加到攪拌下的在乙腈(35ml)和甲醛水溶液(37％；1.1ml)的混合物中的上述反應(yīng)的產(chǎn)物(1.1g)的懸浮液中。3小時后，將混合物傾入水(150ml)中，用濃氨水溶液堿化，然后用乙酸乙酯(5×50ml)萃取。合并的萃取液用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。用乙腈重結(jié)晶殘余的固體得到無色晶體的(-)-7-甲氧基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.75g)，[α]D＝-44.8℃(C＝0.5，CH2Cl2)。
將上面反應(yīng)的產(chǎn)物(0.65g)、氫溴酸(48％；9ml)和乙酸(9ml)的混合物在150℃氮氣氛下加熱3小時。將混合物在乙醚(50ml)和水(100ml)之間分配，通過緩慢加入濃氨水溶液將水層調(diào)節(jié)至pH為8，然后分離出乙醚層，水層再用乙醚(2×100ml)萃取，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到淺黃色膠體，將其溶于乙醚(150ml)中，用草酸的乙醚溶液(0.43M；7ml)處理，過濾收集所得凝膠狀的沉淀。產(chǎn)物用工業(yè)上的甲基化的酒精重結(jié)晶得到兩批(-)-7-羥基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉草酸鹽(0.53g)，特性與實施例6制備的產(chǎn)物的特性相同。
將草酸鹽在乙醚(50ml)和水(100ml)之間分配，通過緩慢加入濃氨水溶液將水層調(diào)節(jié)至pH為8，分離出乙醚層，水層再用乙醚(2×100ml)萃取，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到淺黃色膠體，將膠體用二氯甲烷(2ml)研制得到相應(yīng)的游離的堿，為淺黃色固體(0.42g)mp155-157℃，[α]D＝-19.4℃(C＝0.95，CH2Cl2)。將游離的堿溶于乙醚(120ml)中，用氯化氫氣體處理1分鐘。過濾收集沉淀并真空干燥得到(-)-7-羥基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽0.8水合物(0.41g)，mp 149-152℃(分解)，[α]D＝-124.3℃(C＝0.6，MeOH)。實施例8按1.2X規(guī)模重復(fù)實施例6所述的脫甲基化方法，真空下從冷卻的反應(yīng)混合物除去溶劑，殘余物用丙酮重結(jié)晶得到灰白色固體的(±)-7-羥基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴酸鹽(1.1g)，mp 230℃(分解)。實施例9在通過偶然冷卻使內(nèi)溫稍微低于35℃下，將呋喃-2-乙腈(28.4g)和1-溴-2-氯乙烷(33.1ml)的二甲亞砜(50ml)溶液緩慢滴加到攪拌的氫化鈉(60％在礦物油中的分散液；31.85g)的無水二甲亞砜(300ml)的懸浮液中。在室溫下攪拌18小時后，用水(500ml)稀釋混合物，用乙醚(1×200，然后2×100ml)萃取。合并的萃取液用碳酸鉀干燥，蒸發(fā)得到油狀物，在減壓下蒸餾油狀物得到1-(2-呋喃基)環(huán)丙烷甲腈(28.0g)，為無色油狀物，bp 54℃/0.55mbar。
將上述反應(yīng)的產(chǎn)物(28.0g)、氫氧化鉀(25.0g)、甲醇(20ml)和水(250ml)的混合物加熱回流90分鐘。在減壓下蒸餾出甲醇，水溶液用乙醚洗滌，然后用冰冷卻的鹽酸(2M)酸化。過濾出沉淀，用水充分洗滌，空氣干燥，得到1-(2-呋喃基)環(huán)丙烷甲酸(27.5g)，為無色固體，mp113-114℃。
將上述反應(yīng)的產(chǎn)物(7.6g)的無水四氫呋喃(125ml)溶液加到1，1-羰基二咪唑(8.1g)的無水四氫呋喃(125ml)溶液中，將混合物在室溫下放置18小時，排除濕氣。加入2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙胺鹽酸鹽(9.8g)，接著加入三乙胺(14.4ml)，將混合物攪拌18小時，排除濕氣。加入水(200ml)，用氫氧化鈉水溶液(2M)使混合物為強堿性?；旌衔镉靡颐?3×80ml)萃取，合并的萃取液用碳酸鉀干燥，然后真空除去溶劑得到油狀的粗產(chǎn)物1-(2-呋喃基)-N-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基]環(huán)丙烷甲酰胺(13.4g)。
將上述反應(yīng)的粗產(chǎn)物(8.4g)的多磷酸乙酯(40g)溶液在95℃氮氣氛下旋流40分鐘，將混合物傾入冰(200g)和氨水溶液(60ml)的混合物中，然后用乙醚萃取(3×70ml)。從合并的萃取液蒸發(fā)出溶劑，殘余物用硅膠快速柱色譜法純化，用石油醚(bp 40-60℃)、乙醚和三乙胺的17∶2∶1的混合物作為洗脫劑，得到1-[1-(2-呋喃基)環(huán)丙基]-7-甲氧基-6-甲基-3，4-二氫異喹啉(1.36g)，為無色結(jié)晶固體，mp 98-100℃。
將硼氫化鈉(2.0g)分小批量地加到攪拌著的上述反應(yīng)產(chǎn)物(1.2g)在工業(yè)上的甲基化的酒精(100ml)中的溶液中，將混合物放置18小時，然后加熱回流1小時，真空除去溶劑，將水(100ml)加到殘余物中，然后用乙醚(2×50ml)萃取。合并的萃取液用碳酸鉀干燥，真空除去溶劑得到油狀的1-[1-(2-呋喃基)環(huán)丙基]-7-甲氧基-6-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1.2g)。
將氰基硼氫化鈉(0.7g)加到攪拌著的在甲醇(60ml)和甲醛水溶液(37％；3.0ml)的混合物中的上述反應(yīng)的產(chǎn)物(1.2g)的溶液中。攪拌18小時后，在低于40℃下真空除去甲醇，含水的殘余物用冰(50g)和濃氨水溶液(20ml)堿化，然后用乙醚(3×40ml)萃取。合并的萃取液用碳酸鉀干燥，真空除去溶劑，得到膠體的1-[1-(2-呋喃基)環(huán)丙基]-7-甲氧基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1.3g)。
將乙硫醇鈉(2.0g)加到攪拌著的上述反應(yīng)產(chǎn)物(1.3g)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液中，然后將混合物在180℃下加熱1.5小時，冷卻的混合物用水(200ml)稀釋，用冰冷卻的鹽酸(5M)酸化，然后用乙醚(3×80ml)萃取，水層用氨水溶液堿化，用乙醚(3×80ml)萃取。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到棕色油狀物，用硅膠快速色譜法純化，用石油醚(bp 40-60℃)、乙醚和三乙胺的50∶45∶5的混合物作為洗脫劑。產(chǎn)物用馬來酸的乙醚溶液處理，從所得的膠體中潷析出溶劑，然后用沸騰的乙酸乙酯研制。干燥所得的無色固體得到1-[1-(2-呋喃基)環(huán)丙基]-7-羥基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉馬來酸鹽(0.77g)，mp 155℃。實施例10在室溫下將環(huán)丁烷羰基氯(5.5g)加到2-(4-甲氧基苯基)乙胺(7g)和三乙胺(6.5ml)的乙醚(300ml)溶液中，將混合物攪拌過夜，傾入水中，用2M鹽酸酸化，然后產(chǎn)物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥并且真空除去溶劑得到殘余物，殘余物用石油醚洗滌，真空干燥得到N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)丁烷甲酰胺(9.54g)，mp118-120℃。
將在含有磷酰氯(23.7ml)的無水乙腈(170ml)中的上述酰胺(9g)的溶液加熱回流43小時，然后將冷卻的混合物傾入稀氨水溶液中，并用乙酸乙酯(3×150ml)萃取混合物。然后用稀鹽酸(3×100ml)萃取乙酸乙酯溶液，加入氨水溶液中和含水酸萃取液并用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用鹽水洗滌并且濃縮得到油狀物，在190℃/0.2mbar下蒸餾得到無色固體的1-環(huán)丁基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉(4g)，mp 44-46℃。
在室溫下將正丁基鋰(7.3ml，2.09M的己烷溶液)滴加到二異丙胺(2.12ml)的無水四氫呋喃(14ml)溶液中，15分鐘后，將溶液冷卻至-23℃，加入1-環(huán)丁基-7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉(3g)的四氫呋喃(34ml)溶液。30分鐘后，將混合物冷卻至-78℃，用2-氯吡啶(1.56ml)處理，攪拌1小時，然后溫?zé)嶂潦覝?。加熱回?分鐘，在室溫下攪拌16小時，然后加熱回流30分鐘。將反應(yīng)混合物傾入水中、用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥并濃縮，將殘余的橙色油狀物在90℃、13.3mbar下加熱除去過量的2-氯吡啶。殘余物用硅膠快速色譜法純化，用石油醚和三乙胺的5∶1的混合物作為洗脫劑，得到固體的7-甲氧基-1-[1-(2-吡啶基)環(huán)丁基]-3，4-二氫異喹啉(0.58g)。
在0-10℃下用氰基硼氫化鈉(0.47g)處理上述二氫異喹啉(1.06g，按上述的同樣方法制備)、冰乙酸(12ml)和甲醇(6ml)的混合物，攪拌16小時，然后傾入氫氧化鈉水溶液中。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取產(chǎn)物，合并的萃取液用稀氨水溶液和鹽水洗滌，然后干燥有機層，真空除去溶劑，將殘余的油狀物溶于乙醚中，用乙醚的草酸溶液處理。過濾收集所得的固體得到7-甲氧基-1-[1-(2-吡啶基)環(huán)丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉草酸鹽(1.06g)，mp 135-138℃。
用氰基硼氫化鈉(1g)處理在含有37％W/W甲醛水溶液(1.9ml)的甲醇(32ml)中的一部分上述固體(0.95g)，將反應(yīng)混合物攪拌16小時。然后濃縮混合物，用氫氧化鈉水溶液堿化殘余物，混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合并的萃取液用稀氨水溶液和鹽水洗滌。干燥萃取液，真空除去溶劑得到油狀物，將油狀物用硅膠快速色譜法純化，用石油醚和三乙胺的5∶1的混合物作為洗脫劑，得到油狀的7-甲氧基-2-甲基-1-[1-(2-吡啶基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.52g)。
將2-甲基四氫異喹啉(0.52g)在48％氫溴酸水溶液(15ml)和冰乙酸(15ml)中的溶液加熱回流4小時。真空除去溶劑，殘余物與丙-2-醇共沸蒸餾干燥。將殘余物用丙-2-醇結(jié)晶，得到固體氫溴酸鹽。過濾收集固體，中和并且轉(zhuǎn)化(用草酸的乙醚溶液處理)為7-羥基-2-甲基-1-[1-(2-吡啶基)環(huán)丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉草酸鹽，mp 95-97℃(分解)。實施例11
在25℃下，將50％氫氧化鈉水溶液(100ml)加到攪拌著的2-(2-吡啶基)乙腈(25g)、1-溴-2-氯乙烷(26.5ml)、氯化芐基三乙基銨(1g)和甲苯(100ml)的混合物中，然后混合物在70-75℃下加熱2小時，將溶液冷卻至室溫，加入炭，過濾(硅藻土)溶液。產(chǎn)物用乙醚(2×100ml)萃取，合并的有機萃取液用碳酸鉀干燥，真空除去溶劑得到紅色/橙色固體(28g)，將固體在150℃/10mbar下蒸餾得到固體1-(2-吡啶基)環(huán)丙烷甲腈(26.1g)。
將1-(2-吡啶基)環(huán)丙烷甲腈(26g)與10％氫氧化鉀水溶液(140ml)加熱回流2小時，冷卻后，溶液用甲苯(2×100ml)洗滌，加入濃硫酸(5.7ml)和水(50ml)的混合物酸化，真空除去溶劑，殘余物與甲醇共沸蒸餾干燥，將殘余物懸浮于甲醇(100ml)，過濾溶液，真空除去溶劑得到油狀的1-(2-吡啶基)環(huán)丙烷甲酸(28g)。
在氮氣氛下將原乙酸三甲基酯(38.0g)加到1-(2-吡啶基)環(huán)丙烷甲酸(17.2g)的甲苯(200ml)溶液中。將混合物在回流下攪拌24小時，然后冷卻至室溫，用氫氧化鈉水溶液(2M；2×100ml)和水(2×100ml)洗滌。然后用硫酸鈉干燥混合物，真空除去溶劑得到棕色油狀物(12.8g)。將產(chǎn)物用硅膠快速柱色譜法純化，用三乙胺和石油醚(bp40-60℃)的5∶1的混合物作為洗脫劑，得到1-(2-吡啶基)環(huán)丙烷甲酸甲酯，為黃色/綠色油狀物(11.5g)。
將1-(2-吡啶基)環(huán)丙烷甲酸甲酯(9.4g)和2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙胺(8.8g，通過中和其鹽酸鹽(14.6g)制備)在95℃氮氣氛下攪拌16小時。再將混合物在110℃氮氣氛下攪拌24小時，然后溶于二氯甲烷(100ml)中，用鹽酸水溶液(2M；2×100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥混合物，真空除去溶劑，得到粗產(chǎn)物N-(2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基1-(2-吡啶基)環(huán)丙烷甲酰胺(2.1g)。水層用氫氧化鈉水溶液堿化，然后用二氯甲烷(2×10ml)萃取。用硫酸鎂干燥有機層，與原來的甲酰胺(2.1g)合并，并且真空濃縮。將產(chǎn)物用硅膠快速柱色譜法純化，用乙酸乙酯和石油醚(bp40-60℃)的1∶1的混合物作為洗脫劑，得到N-(2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基1-(2-吡啶基)環(huán)丙烷甲酰胺(4.4g)，mp 65-66℃。
將上述酰胺(1.0g，按上述的同樣方法制備)的多磷酸酯(50％W/W的CHCl3；10g)溶液在95℃下加熱同時在氮氣氛下攪拌16小時，冷卻混合物，用冰水(100ml)驟冷，用乙醚(100ml)洗滌，用氨水溶液(25％V/V)堿化，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑得到7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(2-吡啶基)環(huán)丙基]-3，4-二氫異喹啉(0.9g)。
在0-10℃下將上述二氫異喹啉(3.1g，按上述的同樣方法制備)的甲醇(18ml)和冰乙酸(36ml)的溶液進行攪拌，并且用氰基硼氫化鈉(1.38g)處理，所得的溶液在室溫下攪拌14小時。加入氫氧化鈉水溶液(2N)堿化溶液，然后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，合并的有機層用氨水溶液(25％V/V；100ml)和鹽水(100ml)洗滌，然后用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，得到棕色油狀物(2.5g)。
將棕色油狀物(2.5g)溶于乙醚中，加入乙醚的草酸溶液。沉淀出白色膠體，通過潷析分離，然后通過重復(fù)用乙醚和乙醚與乙酸乙酯的3∶1混合物研制純化。所得的白色粉末用碳酸鈉水溶液堿化，用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到棕色油狀的7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(2-吡啶基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.7g)。
將四氫異喹啉(0.7g，按上述方法制備)的甲醇(30ml)和甲醛(37-40％W/W；1.9ml)進行攪拌，并且用氰基硼氫化鈉(1g)處理。將溶液攪拌5分鐘，然后加入冰乙酸，直至混合物的pH為6，將混合物再攪拌40分鐘，然后真空濃縮，并用氫氧化鈉水溶液(2N)堿化。產(chǎn)物用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，合并的有機萃取液用氨水溶液(25％V/V；100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑得到棕色油狀物，將油狀物溶于乙醚中，加入乙醚的草酸溶液。所得的沉淀用乙醚研制得到7-甲氧基-2，6-二甲基-1-[1-(2-吡啶基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.7g)。
在氮氣氛下，將7-甲氧基-2，6-二甲基-1-[1-(2-吡啶基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.7g)的48％氫溴酸(10ml)和冰乙酸(10ml)的溶液加熱回流5小時。將混合物冷卻至室溫，并且真空濃縮。加入水(50ml)，溶液用氫氧化鈉水溶液(2N)堿化，直至溶液的pH為8，用乙醚(100ml)和乙酸乙酯(200ml)萃取，合并的有機餾份用水(100ml)洗滌，用硫酸鈉干燥有機層，真空除去溶劑，得到棕色固體，用乙醚研制得到固體的7-羥基-2，6-二甲基-1-[1-(2-吡啶基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(0.3g)，mp 218℃(分解)。實施例12本發(fā)明的化合物在制備藥物組合物中的用途通過下面的描述來說明。在下面的描述中，術(shù)語“活性化合物”是指本發(fā)明的任一化合物，但任一化合物具體為上述實施例之一的最終產(chǎn)物。a)膠囊劑在制備膠囊劑中，將10份重量的活性化合物和240份重量的乳糖解聚并混合。將混合物裝入硬明膠膠囊中，各膠囊含有單位劑量或部分單位劑量的活性化合物。b)片劑片劑可由下列成分制備。
份(重量)活性化合物 10乳糖 190玉米淀粉 22聚乙烯吡咯烷酮 10硬脂酸鎂 3將活性化合物、乳糖和一些淀粉解聚、混合，并將所得的混合物用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液粒化。將干的顆粒與硬脂酸鎂和其余的淀粉混合，然后將混合物在壓片機上壓制得到片劑，各片劑含有單位劑量或部分單位劑量的活性化合物。c)腸溶包衣的片劑按上面(b)中所述的方法制備片劑。用常規(guī)方法使用20％乙酸鄰苯二甲酸纖維素和3％鄰苯二甲酸二乙酯在乙醇∶二氯甲烷(1∶1)中的溶液，使片劑進行腸溶包衣。d)栓劑在制備栓劑中，使100份重量的活性化合物與1300份重量的甘油三酯栓劑基料混合，將混合物制成栓劑，各栓劑含有治療有效量的活性化合物。e)注射液注射液由下列成分制備。
％W/V活性化合物 0.4酸式磷酸鈉BP 0.8磷酸鈉BP 0.02乙二胺四乙酸二鈉BP 0.05氯化鈉BP 0.1注射水BP 至100將活性化合物溶于注射水中，加入pH調(diào)節(jié)和/或緩沖劑。加入其它試劑，然后加入水至標準體積，然后過濾注射溶液除去沉淀物質(zhì)，用合適的方法滅菌(例如在高壓釜中加熱或無菌過濾)。將溶液裝入單位劑量的安瓿或注射器中。f)儲存(depot)注射液注射液由下列成分制備。
％W/V活性化合物2.5芝麻油BP 至100將活性化合物溶于芝麻油中，然后通過過濾滅菌，無菌下裝入單位劑量的安瓿或注射器中。
權(quán)利要求
1.式I的四氫異喹啉化合物及其可藥用鹽以及O-?；难苌?，它們?yōu)閱我坏膶τ丑w、外消旋體、或?qū)τ丑w的其它混合物的形式 其中R1表示一個或多個取代基，它們選自H、鹵代、羥基、1-3個碳原子的烷基(被羥基任意取代)、1-3個碳原子的烷氧基、1-3個碳原子的烷硫基、1-3個碳原子的烷基亞磺酰基、1-3個碳原子的烷基磺?；⑾趸?、氰基、1-3個碳原子的多鹵代烷基、1-3個碳原子的多鹵代烷氧基、苯基(被一個或多個選自鹵代、1-3個碳原子的烷基或1-3個碳原子的烷氧基的取代基任意取代)，或R1為被一個或二個各自獨立地有1-3個碳原子的烷基任意取代的氨基甲酰基；R2表示被羥基或含有1-3個碳原子的烷氧基任意取代的含有1-3個碳原子的飽和或不飽和的脂族基團；E表示被一個或多個含有1-3個碳原子的烷基任意取代的含有2-5個碳原子的亞烷基鏈，G表示(a)含有3-8個碳原子的飽和或不飽和的脂環(huán)基團，它可被一個或多個選自下列基團的取代基任意取代1-3個碳原子的烷基、羥基、1-3個碳原子的烷氧基、1-3個碳原子的多鹵代烷基、氧代、1-3個碳原子的烷硫基、1-3個碳原子的烷基亞磺?；?-3個碳原子的烷基磺?；?，所述脂環(huán)基團任選與一個或多個另外的環(huán)稠合形成多環(huán)基團，或(b)含有1-12個碳原子的飽和或不飽和的脂族鏈基團，它可被一個或多個選自下列基團的取代基任意取代1-3個碳原子的烷基、羥基、1-3個碳原子的烷氧基、1-3個碳原子的多鹵代烷基、3-7個碳原子的環(huán)烷基、氧代、1-3個碳原子的烷硫基、1-3個碳原子的烷基亞磺酰基或1-3個碳原子的烷基磺?；?，或(c)含有一個或多個N或O原子或SOn基團(其中n為0、1或2)的5或6元雜環(huán)基，所述環(huán)可被一個或多個選自1-3個碳原子的烷基、1-3個碳原子的烷氧基、羥基或鹵代的取代基任意取代，所述環(huán)任選與一個或多個另外的環(huán)稠合形成多環(huán)基團。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的四氫異喹啉化合物，其中R1表示H、鹵代、羥基、1-3個碳原子的烷基、1-3個碳原子的烷氧基、1-3個碳原子的烷硫基、硝基、1-3個碳原子的多氟烷基、1-3個碳原子的多氟烷氧基、或被氟、氯、溴、甲基或甲氧基任意取代的苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I的四氫異喹啉化合物，其中R1表示H、氟、氯、溴、羥基、甲基、甲氧基、苯基或硝基。
4.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的式I的四氫異喹啉化合物，其中R2表示被羥基或甲氧基任意取代的含有1-3個碳原子的烷基，或R2表示2或3個碳原子的鏈烯基。
5.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的式I的四氫異喹啉化合物，其中R2表示甲基、乙基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基或烯丙基。
6.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的式I的四氫異喹啉化合物，其中基團E表示-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、或-CH2CMe2CH2-。
7.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的式I的四氫異喹啉化合物，其中G表示(a)含有5-7個碳原子的飽和或不飽和的脂環(huán)基團，它可被一個或多個選自下列基團的取代基任意取代1-3個碳原子的烷基、羥基、1-3個碳原子的烷氧基、1-3個碳原子的多氟代烷基、氧代、1-3個碳原子的烷硫基、1-3個碳原子的烷基亞磺?；?-3個碳原子的烷基磺?；?，所述脂環(huán)基團任選與一個或多個另外的環(huán)稠合形成多環(huán)基團，或(b)含有1-10個碳原子的飽和或不飽和的脂族鏈基團，它可被一個或多個選自下列基團的取代基任意取代1-3個碳原子的烷基、羥基、1-3個碳原子的烷氧基、1-3個碳原子的多氟代烷基、3-7個碳原子的環(huán)烷基、氧代、1-3個碳原子的烷硫基、1-3個碳原子的烷基亞磺?；?-3個碳原子的烷基磺?；?，或(c)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、噁唑基、異噁基、噻唑基、異噻唑基、三嗪基、噠嗪基、吡喃基、呋咱基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、2，3-二氮雜萘基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、苯并噻唑基、苯并噁唑啉基、苯并二氧雜環(huán)己烯基或苯并吡喃基，及其部分和完全還原的形式，例如吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、苯并二氫吡喃基、嗎啉基、二氫苯并呋喃基或苯并二氧雜環(huán)己基，它們可各自被一個或多個選自鹵代、1-3個碳原子的烷基、1-3個碳原子的烷氧基或羥基任意取代。
8.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的式I的四氫異喹啉化合物，其中G表示甲基烷基、環(huán)烷基甲基、環(huán)烯基、1，2，3，4-四氫萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的四氫異喹啉化合物，它們?yōu)?-羥基-2-甲基-1-[1-(2-甲基丙基)環(huán)丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉；1-[1-(環(huán)戊基甲基)環(huán)丙基]-7-羥基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；1-[1-(環(huán)己-1-烯-3-基)環(huán)丁基]-7-羥基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-羥基-2，6-二甲基-1-[1-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-羥基-2，6-二甲基-1-[1-(2-噻吩基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-羥基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉；1-[1-(2-呋喃基)環(huán)丙基]-7-羥基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-羥基-2-甲基-1-[1-(2-吡啶基)環(huán)丁基]-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-羥基-2，6-二甲基-1-[1-(2-吡啶基)環(huán)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉；及其可藥用鹽，它們?yōu)閱我坏膶τ丑w、外消旋體、或?qū)τ丑w的其它混合物的形式。
10.式II的四氫異喹啉化合物及其可藥用鹽以及O-?；难苌铮鼈?yōu)閱我坏膶τ丑w、外消旋體、或?qū)τ丑w的其它混合物的形式 其中R1、R2、E和G如上述任一權(quán)利要求中所定義。
11.式III的四氫異喹啉化合物及其可藥用鹽，它們?yōu)閱我坏膶τ丑w、外消旋體、或?qū)τ丑w的其它混合物的形式， 其中R1、R2、E和G如在權(quán)利要求1-9的任一權(quán)項中所定義，R7表示由具有6-20個碳原子(優(yōu)選7-18個碳原子)的羧酸衍生的?；?；在較優(yōu)選的式III化合物中，R7表示庚酰基、癸?；⑹轷；⑹轷；?、十八烷?；辉谧顑?yōu)選的式III化合物中，OR7位于7位。
12.藥物組合物，包括治療有效量的式I化合物與可藥用的稀釋劑或載體。
13.止痛或治療精神病、帕金森氏病、智力障礙綜合征、注意力缺乏癥或識別障礙或緩解藥物依賴性或遲發(fā)性運動障礙的方法，包括給需要如此治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-9的任一權(quán)項的式I化合物。
14.權(quán)利要求13的方法用于治療精神分裂癥。
15.權(quán)利要求1-9的任一權(quán)項的式I化合物用作藥物的用途。
16.權(quán)利要求1-9的任一權(quán)項的式I化合物用作止痛或治療精神病、帕金森氏病、智力障礙綜合征、注意力缺乏癥或識別障礙或緩解藥物依賴性或遲發(fā)性運動障礙的藥物的用途。
17.權(quán)利要求1-9的任一權(quán)項的式I化合物在制備止痛或治療精神病、帕金森氏病、智力障礙綜合征、注意力缺乏癥或識別障礙或緩解藥物依賴性或遲發(fā)性運動障礙的藥物中的用途。
18.制備式I化合物的方法，所述方法是a)裂解式IV化合物 其中R3為任意取代的烷基，R4為R1基團或可轉(zhuǎn)化為R1基團的基團；或b)在不導(dǎo)致羥基的烷基化或鏈烯基化的條件下，烷基化或鏈烯基化式V化合物
全文摘要
式I的四氫異喹啉化合物及其可藥用鹽以及0-?；难苌?，這些化合物能提供親脂性酯，因此可用于止痛或治療精神病(例如精神分裂癥、)帕金森氏病、智力障礙綜合征、注意力缺乏癥或識別障礙或緩解藥物依賴性或遲發(fā)性運動障礙，其中各取代基的定義參見說明書。
文檔編號C07D217/04GK1128992SQ94193000
公開日1996年8月14日 申請日期1994年6月10日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月22日
發(fā)明者B·J·沙根, D·N·莊士敦, A·P·A·克魯 申請人:克諾爾有限公司