專利名稱：Hiv蛋白酶抑制劑的制備方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用于合成能夠抑制由人類免疫缺陷病毒(HIV)編碼的蛋白酶的化合物，特別是L-735，524，或其藥物上可接受的鹽的新的中間體和方法。這類化合物在預(yù)防HIV感染、治療HIV感染以及治療獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)方面是具有價值的化合物。
更具體地講，本方法包括使親核性胺例如哌嗪衍生物與活化的縮水甘油基衍生物例如3-硝基苯磺酸2(S)-縮水甘油酯反應(yīng)，產(chǎn)生環(huán)氧化物中間體的過程，所述環(huán)氧化物中間體可用于制備HIV蛋白酶抑制劑化合物，包括L-735，524。本發(fā)明還提供了一種用于合成HIV蛋白酶抑制劑的特定的二烷基胺的改進的合成方法。
名為人類免疫缺陷病毒(HIV)的逆轉(zhuǎn)錄病毒是許多復(fù)雜疾病的發(fā)病病因，這些復(fù)雜疾病包括免疫系統(tǒng)進行性破壞(獲得性免疫缺陷綜合癥；AIDS)以及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)變性。這類病毒早先公知為LAV、HTLV-III或ARV。逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的共同特點在于，病毒編碼的蛋白酶進行廣泛的前體多蛋白翻譯后加工，以生成病毒組裝和功能所需的成熟病毒蛋白，因此，抑制此加工過程，可以防止正常感染病毒的產(chǎn)生。例如，Kohl，N.E.等人在Proc.Nat′l Acad.Sci.85，4686(1988)中闡明，遺傳學(xué)滅活HIV編碼的蛋白酶可導(dǎo)致未成熟、非感染病毒顆粒的產(chǎn)生。這些結(jié)果表明，抑制HIV蛋白酶是治療愛滋病以及預(yù)防或治療由HIV引起的感染的一種可行的方法。
HIV核苷酸序列顯示，在一開放可讀結(jié)構(gòu)中存在pol基因[Ratner，L等人，Nature，313，277(1985)]。氨基酸序列的同源性提供了pol序列編碼逆轉(zhuǎn)錄酶、內(nèi)核酸酶和HIV蛋白酶的證據(jù)[Toh，H.等人，EMBO J.4，1267(1985)；Power，M.D.等人，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.等人，Nature 329，351(1987)]?？梢杂伤鲂碌闹虚g體以及本發(fā)明方法制備的所述最終產(chǎn)物化合物，包括如下列實施例11中所述的L-735，524是HIV蛋白酶抑制劑并且公開于EPO 541，168(
公開日為1993年5月12日)中。
以前，L-735，524及有關(guān)化合物的合成過程十分復(fù)雜，需要經(jīng)過12步反應(yīng)，此方法需要使用被烷基化的羥基保護的二氫化-5(S)-羥甲基-3(2H)-呋喃酮并且還涉及到帶有哌啶基團的烷基化呋喃酮中醇離去基團的置換反應(yīng)。然后將所述偶合產(chǎn)物進行水解，使所述呋喃酮環(huán)開環(huán)，形成羥基酸基團，并最終將所述的酸與2(R)-羥基-1(S)-氨基-2，3-二氫化茚進行偶合。此方法公開于EPO541,168中。由于反應(yīng)過程(12步)過長，使得此方法費時、費力，并且此方法需要使用許多昂貴的試劑和原料。因此，需要一種反應(yīng)步驟較少并且試劑易得且省時的方法。
EPO 541,168中還公開了一種制備L-735，524的改進方法及相關(guān)化合物，此方法是基于將由N-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚-N，O-亞異丙基)-3-苯基-丙酰胺衍生的所述烯醇化物進行非對映體選擇性烷基化，其中以烯丙基的形式引入C3-C53碳單元并隨后進行氧化。這種方法也存在著一些問題(a)引入所述含3碳的縮水甘油基基團必須進行四步反應(yīng)，(b)在此方法中需要使用高毒性的OsO4以及(c)在二羥基化步驟中非對映體選擇性較低。因此，需要一種方法能夠在最適宜的手性被氧化產(chǎn)物中直接引入所述的3碳單元。
另外，由2-哌嗪羧酸合成所述手性哌嗪中間體化合物需要進行6步反應(yīng)并且需要使用昂貴的試劑例如BOC-ON和EDC。因此，需要一種反應(yīng)過程較短，而且無需使用昂貴試劑的方法，來制備哌嗪中間體。
將穩(wěn)定的負碳離子與縮水甘油和其衍生物(活化的或未活化的)進行縮合的各種實例是本領(lǐng)域公知的，但是，以較高的產(chǎn)率直接制備新的環(huán)氧化物的方法是未知的。參見，例如，Hanson，R.M.，Chem.Rev.，1991，91，437-475。在活化縮水甘油衍生物和碳親核試劑的情況下，這主要是因為親核試劑可以預(yù)見并且是不希望地“雙”加成到所述環(huán)氧化物產(chǎn)物中。
穩(wěn)定化的負碳離子與活化的非-外消旋縮水甘油衍生物之間的縮合反應(yīng)已有過闡述丙二酸酯負離子可以偶合到非-外消旋表氯醇i和非-外消旋縮水甘油基三氟甲磺酸酯(triflate)ii上，生成環(huán)丙基-內(nèi)酯iii。例如，參見Pirrung，M.C.等人，Helvetica Chimica Acta 1989，72，1301-1310和Burgess，K.等人，J.Org.Chem.1992，57，5931-936。因此，此時將所述環(huán)氧化物中間體進一步反應(yīng)，可得到環(huán)丙基環(huán)系。在化合物i的情況下，最初與丙二酸酯負離子的反應(yīng)發(fā)生在所述環(huán)氧化物的末端(C3)，而在化合物ii的情況下，最初的反應(yīng)發(fā)生在三氟甲磺酸酯的C1末端。 一個相關(guān)實例是由化合物v衍生的砜-穩(wěn)定的負碳離子與縮水甘油基對甲苯磺酸酯iv反應(yīng)制備羥基-對甲苯磺酸酯vi，可參見，例如，Baldwin，J.E.等人，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1992，1249-1251。此時，盡管所述負碳離子的雙加成反應(yīng)并不再是主要問題，但是仍然還需要多一步驟，以將所述羥基-對甲苯磺酸酯vi中間體轉(zhuǎn)變成所需環(huán)氧化物vii。
同樣，未見于文獻中并且不可預(yù)見的是，含氮親核試劑可以以較好的產(chǎn)率選擇性地加成到活化的縮水甘油衍生物上，而不存在雙加成的問題。
本領(lǐng)域還公知的是，將由N-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚-N，O-異亞丙基)-3-苯基丙酰胺7衍生的酰胺烯醇化物與被保護的α-氨基環(huán)氧化物viii進行縮合反應(yīng)，可以以較高的水平控制C2-(R)-立體異構(gòu)中心，生成所需的羥基1，2-亞乙基縮二氨酸異構(gòu)體中間體ix。例如，參見Askin，D.等人，J.Org，Chem.，1992，57，2771-2773和Askin，D.等人的美國專利5,169,952。水解后，得到脫保護的羥基1，2-亞乙基縮二氨酸異構(gòu)體抑制劑。 用(+)-CSA拆分2-哌嗪羧酸是公知的。例如，參見Felder，E.等人，Helvetica Chim.Acta，1960，43，888.但是，拆分哌嗪酰胺的實例還未見于文獻。
本發(fā)明提供了較早先公知的方法更優(yōu)越的制備HIV蛋白酶抑制劑的方法，從而可以以更短的反應(yīng)過程、更高的非對映異構(gòu)選擇性、更高的產(chǎn)率合成EPO 541,168中所公開的化合物，特別是L-735，524，而無需使用有毒試劑如四氧化鋨或昂貴試劑如(S)-(+)-二氫-5-(羥基-甲基)-2(3H)-呋喃酮。本發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備氨基-環(huán)氧化物中間體例如化合物3的新的合成方法，所述氨基-環(huán)氧化物中間體可用于合成HIV蛋白酶抑制劑。本發(fā)明的一個實施方案包括將胺親核試劑例如化合物1與活化的縮水甘油衍生物例如2(S)-縮水甘油基3-硝基苯磺酸酯反應(yīng)，以較高的產(chǎn)率得到環(huán)氧化物產(chǎn)物例如化合物3。此反應(yīng)的結(jié)果是不可預(yù)見的，因為預(yù)計環(huán)氧化物3會在所述偶合反應(yīng)條件下進一步進行反應(yīng)生產(chǎn)大量二聚物產(chǎn)物3-a，因而化合物3的產(chǎn)率會很低。
本發(fā)明的另一個實施方案包括將所述胺親核試劑與非-外消旋縮水甘油進行反應(yīng)，隨后用對甲苯磺酰氯(TsCl)，然后用堿處理，得到所述氨基-環(huán)氧化物中間體。
本發(fā)明還有一個實施方案包括將所述氨基-環(huán)氧化物中間體與如下定義的式VIII酰胺進行反應(yīng)，得到如下定義的式I中間體產(chǎn)物。
本發(fā)明另一個實施方案涉及制備所需手性構(gòu)型的化合物1的新的反應(yīng)路線，其可以通過下述過程以高效率并且以高產(chǎn)率實現(xiàn)，即用(+)-CSA或L-PGA處理外消旋2-叔丁基-甲酰胺哌嗪，隨后令手性產(chǎn)物析晶，然后用BOC2O進行保護。或者，所述化合物1也可以通過動態(tài)方法獲得。
在本申請文件中可能出現(xiàn)的一些縮寫如下所示。
縮寫名稱保護基BOC(Boc)叔丁氧羰基CBZ(Cbz)芐氧羰基(芐酯基)TBS(TBDMS) 叔丁基-二甲基甲硅烷基名稱活性基團Ts或tosyl或tosylate 對甲苯磺?；鵑s或nosyl或nosylate 3-硝基苯磺酰基Tf或triflyl或triflate三氟甲磺?；鵐s或mesyl或mesylate 甲磺酰基名稱 偶合劑BOP試劑 苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽BOP-Cl 雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酸氯EDC1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽其它BOC-ON 2-(叔丁基羰氧基亞氨基)-2-苯基乙腈(BOC)2O(BOC2O或 二碳酸二叔丁酯Boc2O)n-Bu4N+F- 氟化四丁基銨n-BuLi(n-Buli) 正丁基鋰(S)-CSA(1S)-(+)-10-樟腦磺酸DIEA或DIPEA二異丙基乙基胺DMAP 甲氨基吡啶DME二甲氧基乙烷DMF甲基甲酰胺Et3N 三乙胺EtOAc 乙酸乙酯h 小時IPA2-丙醇LDA異丙基氨化鋰L-PGA (L)-焦谷氨酸TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TLC薄層色譜法本發(fā)明詳細描述本發(fā)明提供了一種可用于制備HIV蛋白酶抑制劑，并且特別是EPO 541,168中所述化合物的式I和II中間體的新的制備方法。式I中間體的制備方法包括下列步驟 (1)按下列方法制得式II化合物 將下列式III胺 (a)在堿存在下，與下列式IV縮水甘油反應(yīng)，或者 (b)與下列式V縮水甘油反應(yīng) 制得下列式VI化合物 將化合物VI用選自下列的活化劑處理，所述活化劑為對甲苯磺酰氯(也稱作tosyl chloride或TsCl)、甲磺酰氯(也稱作mesyl chloride或MsCl)、三氟甲磺酸酐(也稱作triflicanhydride或Tf2O)和PBr3，制得下式產(chǎn)物VII 將化合物VII用強堿處理，得到式II化合物；和(2)在低溫、強堿存在下，將化合物II與下列式VIII酰胺反應(yīng) 其中立構(gòu)中心a為R構(gòu)型、S構(gòu)型或外消旋體形式；r為0至5并包括5的整數(shù)；G為選自3-硝基苯磺?；腿谆酋；幕鶊F；X為選自對甲苯磺?；?、甲磺?；腿谆酋；幕鶊F；R1和R2在各種情況下獨立地選自下列基團1)氫，2)未被取代的或被一個或多個下列基團取代的-C1-4烷基a)羥基，b)C1-3烷氧基，c)未被取代的或被一個或多個C1-4烷基、羥基或芳基取代的芳基，d)-W-芳基或-W-芐基，其中W為-O-或-S-，e)未被取代的或被一個或多個下列基團取代的5-7元環(huán)烷基，i)羥基，ii)C1-3烷氧基，或iii)芳基，f)未被取代的或被一個或多個下列取代基取代的雜環(huán)，所述取代基為羥基、C1-4烷基、被羥基取代的C1-4烷基或Boc，g)-NH-COOC1-3烷基，h)-NH-CO-C1-3烷基，i)-NH-SO2C1-3烷基，j)-COOR，或
k)-((CH2)mO)nR，或者3)未被取代的或被一個或多個下列取代基取代的芳基a)鹵素，b)羥基，c)-NO2或-N(R)2，d)C1-4烷基，e)未被取代的或被一個或多個-OH或C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基，f)-COOR，g)-CON(R)2，h)-CH2N(R)2，i)-CH2NHCOR，j)-CN，k)-CF3，l)-NHCOR，m)芳基C1-3烷氧基，n)芳基，o)-NRSO2R，p)-OP(O)(ORx)2，或q)-R5，如下定義；或者R1和R2可以與R1所連接的氮原子和R2所連接的碳原子一起形成一個由R1所連接的氮原子和2-9個碳原子構(gòu)成的、并且是未被取代的或被一個或多個下述取代基取代的3-10元飽和單或雙環(huán)系，例如 ，其中所述取代基為1)羥基，
2)未被取代的或被一個或多個下述取代基取代的C1-4烷基，所述取代基為a)鹵素，b)羥基，c)C1-3烷氧基，d)芳基，e)未被取代的或被一個或多個下述取代基取代的5-7元環(huán)烷基，所述取代基為i)羥基，ii)C1-3烷氧基，或iii)芳基，f)雜環(huán)，3)C1-3烷氧基，4)-NH-COOC1-3烷基，5)-NH-CO-C1-3烷基，6)-NH-SO2C1-3烷基，7)雜環(huán)，8)-W-芳基，或9)-W-CO-芳基，其中W如上定義；或者R1和R2可以與R1所連接的氮原子和R2所連接的碳原子一起形成一個由R1所連接的氮原子、1-8個碳原子以及一個或多個選自下列未被取代的或被取代的雜原子構(gòu)成的3-10元飽和單或雙環(huán)系，所述雜原子為1) 其中V不存在或者是-CO-Q-或-SO2-Q-，
R1為如上所述當R1獨立于并且不連接于R2時的定義，并且其中Q不存在或者是-O-、-NR-或可被-C1-4烷基任意取代的雜環(huán)，2) 3) 4) 5)-S(O)p-，其中p為0、1或2，或者6)-O-，例如 或 R3選自
1)氫，2)C1-4烷基，3)可被羥基任意取代的C5-C10環(huán)烷基，4)未被取代的或被下述一個或多個下列取代基取代的C6-C10芳基a)鹵素，b)羥基，c)-NO2或-N(R)2，d)C1-4烷基，e)未被取代的或被一個或多個-OH或C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基，f)-COOR，g)-CON(R)2，h)-CH2N(R)2，i)-CH2NHCOR，j)-CN，k)-CF3，l)-NHCOR，m)芳基C1-3烷氧基，n)芳基，o)-NRSO2R，p)-OP(O)(ORx)2，或q)-R5，如下述定義，或者5)含有1-3個選自N、O和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，例如，2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，并且所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)未被取代或被R5以及任意地被選自下列一個或多個基團取代，
a)鹵素，b)C1-4烷基，或c)C1-3烷氧基；m為2、3、4或5；n為0、1、2或3；R為氫或C1-4烷基；Rx為H或芳基；R4為直鏈或支鏈C1-5烷基，和R5為1)-W-(CH2)m-NR6R7其中W和m如上述定義，和R6和R7在各種情況下獨立地選自下列基團a)氫，b)未被取代的或被一個或多個下述基團取代的C1-6烷基i)C1-3烷氧基，ii)-OH，或iii)-NR2，c)未被取代的或被下述一個或多個取代基取代的芳族雜環(huán)，所述取代基為i)C1-4烷基，或ii)-N(R)2，d)或者R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成含有至多兩個其它的選自下列雜原子的5-7元雜環(huán)，例如嗎啉代，所述雜原子為-N(R)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，所述雜環(huán)可被C1-4烷基任意取代，
2)-(CH2)q-NR6R7，其中q為1-5的整數(shù)，并且R6和R7如上述定義，但除了R6或R7不是H或未取代的C1-6烷基的情況，或3)未被取代的或被C1-4烷基取代的苯并呋喃基、吲哚基、氮雜環(huán)烷基、氮雜雙環(huán)C7-11環(huán)烷基或苯并哌啶基。
下列反應(yīng)路線1和2闡明了此方法。但是，本發(fā)明方法并不受在下列反應(yīng)路線中所用任何特定取代基的限制，這些取代基只用于說明目的。
反應(yīng)路線1 反應(yīng)路線2 適宜的基團可以用于活化縮水甘油IV，例如3-硝基苯磺?；蛉谆酋；?，優(yōu)選3-硝基苯磺?；?。任何適宜的極性溶劑均可用于化合物III和化合物IV之間的反應(yīng)，例如二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、丁酮、乙腈、叔丁基醇、叔戊基醇、2-丙醇、N-乙基吡咯烷酮、1，1，3，3-四甲基脲、二甲亞砜、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、噻吩砜、四氫呋喃(THF)、1，4-二噁烷、吡啶和水，以及它們的混合物。優(yōu)選的極性溶劑為DMF、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、2-丁酮和乙腈，最優(yōu)選DMF。任何適宜的堿均可用于化合物III和化合物IV之間的反應(yīng)，此類堿包括，例如二異丙基乙基胺(DIEA)、碳酸鉀，碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶和二甲基苯胺。優(yōu)選DIEA和碳酸鉀，最優(yōu)選DIEA。在此反應(yīng)中，優(yōu)選使用化合物III化合物IV約為1∶1摩爾當量比。所述反應(yīng)優(yōu)選是在升高的溫度下進行，例如在約50℃-70℃范圍內(nèi)，優(yōu)選約60℃-65℃。
縮水甘油V與胺III的反應(yīng)以每摩爾化合物III約1-3摩爾當量比的化合物V的比率在適宜的溶劑中進行，優(yōu)選化合物V化合物III的摩爾當量比約為1.5∶1。適宜的溶劑包括，例如烴類、醚類如乙醚、醇類如甲醇、乙醇或異丙醇、腈類如乙腈，和酯類如乙酸乙酯，或者它們的混合物。優(yōu)選醇類。所述反應(yīng)可以在室溫至所用溶劑的回流溫度范圍內(nèi)進行，優(yōu)選在升高的溫度下進行。最優(yōu)選的是，所述溶劑為異丙醇和所述反應(yīng)在約85℃下進行。
用本領(lǐng)域公知的方法可將化合物VI中的羥基基團活化，形成化合物VII。為此，對于每摩爾當量的化合物VI可以使用約1-3摩爾當量的TsCl、MsCl或Tf2O，優(yōu)選活化劑∶化合物VI的摩爾當量比約為1.5∶1。X優(yōu)選是對甲苯磺酰基，因此，此步反應(yīng)中優(yōu)選使用TsCI。所述反應(yīng)優(yōu)選在室溫即約25℃下進行，但是也可以在較低或者較高的溫度下進行，例如-20℃-80℃。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何適宜的溶劑均可用于此步驟反應(yīng)，例如烴類、醚類、腈類、酯類和胺類如吡啶或者它們的混合物。作為所述溶劑，最優(yōu)選的是吡啶。優(yōu)選的是不用醇類溶劑。
盡管活化的中間體VII最終用強堿處理形成化合物II的反應(yīng)可在較低和較高的溫度下，例如0℃至所用溶劑的回流溫度下進行，但優(yōu)選是在室溫下進行。適宜的強堿包括NaH、KOC(CH3)3、KOC(CH3)2CH2CH3、NaOC(CH3)2CH2CH3、二異丙基氨化鋰(LDA)、正丁基鋰(n-BuLi)和二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰或本領(lǐng)域公知的類似的強堿，并且優(yōu)選NaH。對于每摩爾化合物VII通常使用約1-3摩爾當量的堿，優(yōu)選堿∶化合物VII的摩爾當量比約為1.5∶1。在此步反應(yīng)中可使用任何適宜的溶劑，例如烴類、醚類、腈類和酯類或者它們的混合物，優(yōu)選的溶劑為THF。優(yōu)選的是不用醇類溶劑。
在醚類溶劑中，用強堿可使中間體VIII和化合物II發(fā)生偶合。所述強堿必須是含金屬堿。所述強堿可以在或者可以不在無水惰性有機溶劑中，所述溶劑例如環(huán)狀或非環(huán)狀烴類，包括己烷、戊烷、環(huán)己烷等。適宜的強堿包括正丁基鋰(n-BuLi)、仲丁基鋰(s-BuLi)、叔丁基鋰(t-BuLi)、二異丙基氨化鋰(LDA)、異丙基環(huán)己基氨化鋰、吡咯鋰、四甲基哌啶鋰、苯基鋰、異丙基氯化鎂和異丁基氯化鎂以及本領(lǐng)域中公知的其它類似的強堿。優(yōu)選的強堿是n-BuLi、s-BuLi和LDA，最優(yōu)選的是n-BuLi。對于每摩爾當量的化合物VIII可以使用約1-2摩爾當量的堿；對于每摩爾當量的化合物VIII，優(yōu)選使用1.05-1.2摩爾當量的堿并且最優(yōu)選使用1.15摩爾當量的堿。所述化合物VIII與化合物II的反應(yīng)可以通過一鍋法將化合物VIII與化合物II合并，然后加入所述強堿來進行，或者可以按順序進行，即首先將胺VIII用堿處理，隨后再加入化合物II。
所述強堿對所述酰胺VIII羰基α-位進行金屬化作用，得到活化的金屬酰胺烯醇鹽，然后使所述環(huán)氧化物II在端位開環(huán)，得到化合物I。在所述產(chǎn)物等排物I的2-位形成了新的不對稱中心。
所述反應(yīng)優(yōu)選是在較低溫度下，例如在約-82℃-0℃的范圍內(nèi)進行。為了進行對所述酰胺VIII的金屬化作用，較優(yōu)選的是將所述溫度范圍控制在約-82℃至-40℃之間并且最優(yōu)選的是在約-50℃至-45℃之間。盡管所述反應(yīng)的時間長短可以根據(jù)反應(yīng)的規(guī)模和本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它因素而變化，但是為了使化合物VIII的金屬化的酰胺衍生物與所述縮水甘油衍生物II之間反應(yīng)生成化合物I，所述溫度范圍較優(yōu)選的是控制在約-50℃至-10℃之間，并且最優(yōu)選的是在約-30℃至-20℃之間反應(yīng)進行約4-5小時。
所述醚類溶劑可以是任何適用于此類偶合反應(yīng)中的溶劑，例如，包括THF、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚和甲基叔丁基醚，優(yōu)選THF。
式IV活化的縮水甘油可以用本領(lǐng)域公知的方法制備，例如J.Klunder等人在J.Org.Chem.，1989，54，1295-1304以及文中所引用的參考文獻中所述的方法。
式VIII化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如實施例1中所述的方法，利用適宜的起始原料制備。
在實施本發(fā)明過程中，當需要時可以使用保護基如氮原子保護基。例如2-叔丁基甲酰胺哌嗪的4-位氮原子可以用下述基團保護，所述基團例如BOC、CBZ、芐基、4-甲氧基-芐基、2，4-二甲氧基芐基、三氟乙酰胺、三烷基甲硅烷基或其它本領(lǐng)域公知的基團。
最終產(chǎn)物HIV蛋白酶抑制劑可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的脫保護方法，通過脫除殘存的保護基由式I化合物制得。例如，通過在甲醇存在下用酸處理化合物I，或者用酸的水溶液或在THF中用1N HCl處理化合物I脫除所述縮酮保護基，以制得最終的HIV蛋白酶抑制劑產(chǎn)物。式I化合物也可以通過本領(lǐng)域公知的方法進一步被取代。
在本發(fā)明的一個實施方案中，立構(gòu)中心a具有S構(gòu)型；r為1；G為3-硝基苯磺酰基；X為對甲苯磺?；?；R1和R2連接在一起形成一個選自下列的環(huán)結(jié)構(gòu) 和 R3選自苯基、 和 R4為叔丁基。
在此實施方案中，優(yōu)選的式II化合物的實例為下列式II-a中間體化合物 在此實施方案中，優(yōu)選的式I化合物的實例為下列式I-a和I-b中間體化合物 化合物I-b可以通過將式II-a的4N-甲基吡啶基衍生物與適宜的式VIII中的具體化合物直接偶合制得。優(yōu)選的是，所述最終產(chǎn)物L-735，524，如實施例10-11中所列舉的，可以通過式I-a化合物的脫保護并進行吡啶甲基化制備。
本發(fā)明另一個實施方案涉及手性中間體(S)-2-叔丁基甲酰胺-4-叔丁氧羰基哌嗪1的制備。化合物1可以通過用堿，隨后用Boc2O處理(S)-2-叔丁基甲酰胺哌嗪的鹽的形式獲得。氮原子保護基除了Boc以外，還可以使用例如CBZ、芐基等。
(S)-2-叔丁基甲酰胺哌嗪的鹽的形成和拆分可以通過下述新的方法來完成，所述方法包括下列步驟(a)在含水-有機混合溶劑中，將(S)(R)-2-叔丁基甲酰胺-哌嗪與酸反應(yīng)，其中所述的酸選自(+)或(-)酒石酸、(+)或(-)扁桃酸、(+)或(-)二苯甲?；剖?、D或L-焦谷氨酸、(+)或(-)二-O，O′-甲苯甲?；?酒石酸、(+)或(-)蘋果酸、(+)或(-)-10-樟腦磺酸、(+)或(-)-3-溴代-10-樟腦磺酸和(+)或(-)--3-氯代-10-樟腦磺酸；(b)將混合物加熱，以使生成的固體全部溶解；(c)將所述混合物冷卻；(d)由母液中分離沉淀出的結(jié)晶；和(e)當母液中主要含有所述(S)-對映體時，從母液中分離掉溶劑。
適用于所屬拆分過程中的有機溶劑包括，例如可與水混溶的溶劑如THF、1，4-二噁烷、乙腈、DMF、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、C1-4醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、正丁醇和仲丁醇，以及它們的混合物。優(yōu)選的是，所述有機溶劑為C1-4醇或者C1-4醇和乙腈的混合物，更優(yōu)選的是，所述醇選自1-丙醇和乙醇。盡管所述含水-有機混合溶劑中水的含量可以不相同，但優(yōu)選的是所述混合溶劑中水的體積百分比為百分之15或更低，更優(yōu)選百分之5或更低。
在此方法中，對于每摩爾當量的所述外消旋哌嗪衍生物較好的是使用約1-3摩爾當量的所述酸，并且優(yōu)選的是形成二-酸鹽。優(yōu)選的酸為(1S)-(+)-10-樟腦磺酸和(L)-焦谷氨酸，并且最優(yōu)選(L)-焦谷氨酸。
根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，進行步驟(b)和(c)時的溫度可以不同。通常，步驟(b)的溫度應(yīng)是可足以使所需的任何固體全部溶解時的溫度，并且所述溫度例如，可以是在約70℃至所用溶劑的回流溫度范圍內(nèi)。加熱的溶液應(yīng)當令其緩慢冷卻至室溫，優(yōu)選的是令其自然冷卻，并且在步驟(c)中可以進一步冷卻至約20-23℃?？梢赃x擇的是，所述溶液可以用(S)或(R)-2-叔丁基甲酰胺哌嗪的適宜的鹽接種晶種，以促進結(jié)晶過程。
由母液中分離出所述結(jié)晶沉淀后，可以用本領(lǐng)域公知的常規(guī)方法，例如手性HPLC試驗，測定所述結(jié)晶含有的主要是R-對映體，還是S-對映體。“主要”是指對映體余量(ee)為90％或更高。然后，S-對映體可以由所述沉淀或所述母液中回收。例如，當形成CSA鹽時，所述S-對映體由溶液中析出；而當形成L-PGA鹽時，所述S-對映體仍保留在母液中并且析出的是R-對映體。
本發(fā)明所述方法和中間體可用于制備這樣的最終化合物，即可用于抑制HIV蛋白酶，預(yù)防或治療由人免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染以及治療隨之產(chǎn)生的病理學(xué)疾病例如愛滋病的化合物。所述治療愛滋病或者預(yù)防或治療由HIV引起的感染定義為包括，但不僅限于，治療廣泛范圍的HIV感染性疾病AIDS、ARC(愛滋病有關(guān)征候群)、有癥狀和無癥狀的，以及當時沾染了HIV或可能沾染了HIV。例如，在猜測過去通過例如輸血、器官移植、體液交換、叮咬、意外針刺或者在外科手術(shù)過程中接觸病人血液而沾染了HIV后，可用本發(fā)明方法和中間體制備的最終產(chǎn)物化合物治療由HIV引起的感染。
最終產(chǎn)物HIV蛋白酶抑制劑還可用于制備抗病毒化合物以及進行抗病毒化合物的篩選試驗。例如，最終產(chǎn)物化合物可用于分離酶突變體，它是一種更有效的抗病毒化合物的優(yōu)秀篩選手段。另外，此化合物還可用于例如通過競爭抑制作用確定或測定其它抗病毒藥與HIV蛋白酶的結(jié)合部位。因此，用本發(fā)明方法和中間體制備的所述最終產(chǎn)物化合物是用于這些目的的具有商業(yè)價值的可出售產(chǎn)品。
可由本發(fā)明中間體和方法制備的HIV蛋白酶抑制劑化合物公開于EPO 541,164中。所述HIV蛋白酶抑制劑化合物可以以藥物組合物的形式給需要此種治療的患者施用，所述藥物組合物含有藥物載體和治療有效量的所述化合物或其藥物上可接受的鹽。EPO 541,164中公開了適宜的藥物制劑、用藥方式、鹽的形式以及所述化合物的劑量。
本發(fā)明化合物可能具有不對稱中心并且可以以外消旋物、外消旋混合物以及單一的非對映異構(gòu)體或?qū)τ丑w形式存在，而所有這些異構(gòu)體形式均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
當在所有組分部分或者式I-VIII中任何變量(例如芳基、雜環(huán)、R、R1、R2、n、X等)出現(xiàn)多于一次時，每一種情況下的定義均獨立于其它每種情況的定義。只有當取代基和/或各種變化的組合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物時，這種組合才是允許的。
除非另有說明，本文所用“烷基”是指包括具有特定碳原子數(shù)的直鏈-和支鏈飽和脂族烴基(Me為甲基、Et為乙基、Pr為丙基、Bu為丁基、t-Bu為叔丁基)；“烷氧基”表示通過氧橋連接的指明了碳原子數(shù)的烷基；“環(huán)烷基”是指包括飽和環(huán)狀基團，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基(Cyh)和環(huán)庚基?！版溝┗笔侵赴ň哂锌纱嬖谟阪湹娜魏畏€(wěn)定部位的一個或多個碳-碳雙鍵構(gòu)型的直鏈或支鏈烴基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等?！版溔不笔侵赴ň哂锌纱嬖谟阪湹娜魏畏€(wěn)定部位的一個或多個碳-碳三鍵構(gòu)型的直鏈或支鏈烴基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。本文中所用“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。本文中所用“芳基”是指苯基(Ph)或萘基。
除非另有說明，所述術(shù)語雜環(huán)和雜環(huán)基表示穩(wěn)定的5-至7-元單-或雙環(huán)或者7-至10-元雙環(huán)雜環(huán)系，其中任何一個環(huán)均可是飽和或不飽和的，并且由碳原子和1-3個選自N、O和S的雜原子構(gòu)成，其中所述氮和硫雜原子可任意地被氧化，并且所述氮雜原子可任意地被季銨化，而且包括其中任何一個如上定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠合的任何雙環(huán)基。所述雜環(huán)可連接在任何雜原子或碳原子上，只要能夠得到穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，此類雜環(huán)基部分的實例包括哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧基、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基，苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、氫糠基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫雜嗎啉基、硫雜嗎啉基亞砜、硫雜嗎啉基砜和噁二唑基。嗎啉代如同嗎啉基。
利用所述新方法的有代表性的實施例如下文所述。這些方法只是用來舉例說明，而對本發(fā)明的新方法不應(yīng)起任何限定作用。
實施例1酰胺7的制備 將在裝有熱電偶探測器、機械攪拌器和氮氣入口接管和鼓泡器的50升圓底燒瓶中的(-)-順式-1-氨基-2，3-二氫化茚-2-醇11(884g，5.93mol)的17.8L無水THF(KF＝55mg/mL)和三乙胺(868mL，6.22mol)溶液冷卻至15℃，然后于75分鐘內(nèi)加入3-苯基丙酰氯(1000g，5.93mol)，同時用冰-水冷浴使內(nèi)溫保持在14-24℃。加完后，將所述混合物在18-20℃老化30分鐘并HPLC分析檢測11是否消失。
所述反應(yīng)進程用高效液相色譜(HPLC)分析進行監(jiān)測25cm Dupont C8-RX柱，60∶40乙腈/10mM(KH2PO4/K2HPO4)，1.0mL/min，注射量＝20mL，檢測值＝200nm，樣品制劑＝500×稀釋。保留時間約為保留時間(分鐘)鑒定結(jié)果4.1 羥基酰胺6.3 順式-氨基-2，3-二氫化茚醇將所述反應(yīng)用對甲苯磺酸吡啶鎓(241g，0.96mol，0.16當量)處理并攪拌10分鐘(將1mL樣品用等體積的水稀釋后所述混合物的pH值在4.3-4.6之間)。然后加入2-甲氧基丙烯(1.27L，13.24mol，2.2當量)并將反應(yīng)加熱至38-40℃2小時。將所述混合物冷卻至20℃并在乙酸乙酯(12L)和5％NaHCO3水溶液(10L)之間配分，將所述混合物攪拌并分層。將乙酸乙酯萃取液用5％NaHCO3水溶液(10L)和水(4L)洗滌，用常壓蒸餾干燥乙酸乙酯萃取液并且將溶劑轉(zhuǎn)變成環(huán)己烷(總體積約為30L)。蒸餾并濃縮(乙酸乙酯萃取液的20％體積比)完成時，令熱環(huán)己烷溶液緩慢地冷卻至25℃，以結(jié)晶出所述產(chǎn)品。將所得漿狀物進一步冷卻至10℃并老化1小時，經(jīng)過濾分離出所述產(chǎn)品并將濕濾餅用冷(10℃)環(huán)己烷(2×800mL)洗滌。將經(jīng)洗滌的濾餅于40℃真空(26″Hg)下干燥，得到1.65kg酮化合物7(86.4％，HPLC測定面積比為98％)，1H NMR(300.13MHz，CDCl3，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ7.36-7.14(m，9H)，5.03(d，J＝4.4，1H)，4.66(m，1H)3.15(m，2H)，3.06(brs，2H)，2.97(m，2H)，1.62(s，3H)，1.37(s，3H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δc 168.8，140.9，140.8，140.6，128.6，128.5，128.4，127.1，126.3，125.8，124.1，96.5，78.6，65.9，38.4，36.2，31.9，26.5，24.1.元素分析C21H23NO2計算值C，78.47；H，7.21；N，4.36.實測值C，78.65；H，7.24；N，4.40.
實施例2吡嗪-2-叔丁基甲酰胺13 2-吡嗪甲酸(12) 3.35kg(27mol)草酰氯 3.46kg(27.2mol)叔丁基胺(KF＝460μg/ml)9.36L(89mol)EtOAc(KF＝56μg/ml)27LDMF120mL1-丙醇 30L在氮氣氛和機械攪拌下，在72L三口瓶中，將所述羧酸12懸浮于27L EtOAc和120mL DMF中并將懸浮液冷卻至22。加入所述草酰氯，將溫度保持在5-8℃。
所述加料過程在5小時內(nèi)完成。在放熱加料過程中，放出CO和CO2，溶液中殘存有大量形成的HCl。所生成的沉淀物可能是所述吡嗪酰氯的鹽酸鹽。通過驟冷與叔丁基胺反應(yīng)的無水樣品對酰氯的形成進行分析，反應(yīng)完成時，殘存的酸12小于0.7％。
分析酰氯形成的完成是十分重要的，這是因為若反應(yīng)不完全，則會導(dǎo)致雜質(zhì)二-叔丁基草酰胺的形成。
所述反應(yīng)可以用HPLC進行監(jiān)測25cm DupontZorbax RXC8柱，流量為1mL/min(分鐘)并且在250nm進行檢測；30分鐘時，線性梯度為98％的0.1％H3PO4水溶液和2％CH3CN轉(zhuǎn)換至50％H3PO4水溶液和50％CH3CN。保留時間酸12＝10.7min，酰胺13＝28.1min。
所述反應(yīng)混合物于5℃下老化1小時。將所得漿狀物冷卻至0℃并且在保持內(nèi)溫低于20℃的速度下加入所述叔丁基胺。
所述加料過程需要6小時，此時反應(yīng)大量放熱。由反應(yīng)物中刮出少量松散的白色固體狀所生成的叔丁基銨鹽酸鹽。
在18℃下，將所述混合物再老化30分鐘。過濾除去沉淀出的銨鹽，濾餅用12LEtOAC洗滌。合并有機相，用6L3％NaHCO3和2×2L飽和NaCl水溶液洗滌。有機相用200gDarco G60碳黑處理并且經(jīng)Solka Flok過濾，濾餅用4LEtOAc洗滌。用碳黑充分處理可脫去所述產(chǎn)物中的部分紅紫色。
在10mbar下，將化合物13的EtOAc溶液濃縮至起始體積的25％。加入30L1-丙醇，并且繼續(xù)地進行蒸餾，直至最終體積達到20L。
此時，EtOAc低于1H NMR檢測限定的標準(＜1％)。此溶劑的內(nèi)溫變化低于30℃，在常壓下，化合物13的1-丙醇/EtOAc溶液對于回流可穩(wěn)定數(shù)天。
將一份等分試樣蒸發(fā)，得到棕色固體，m.p.87-88℃；13CNMR(75MHz，CDCl3，ppm)161.8，146.8，145.0，143.8，142.1，51.0，28.5。
實施例3外消旋-2-叔丁基-甲酰胺-哌嗪14 原料吡嗪-2-叔丁基甲酰胺13(2.4kg，13.4mol)的1-丙醇溶液12L、20％Pd(OH)2/C(含重量比16％的水)144g。
將哌嗪-2-叔丁基甲酰胺13/1-丙醇溶液置于5gal壓熱器中。加入所述催化劑并將混合物于40psi(3atm)H265℃下進行氫化。
24小時后，反應(yīng)溶解了理論量的氫并且GC分析表明化合物13低于1％。將所述混合物冷卻，用N2清洗并且經(jīng)SolkaFloc過濾除去催化劑，所述催化劑用2L溫熱的1-丙醇洗滌。
使用溫熱的1-丙醇洗滌濾餅可以改善過濾過程并且降低產(chǎn)物在濾餅中的損失。
所述反應(yīng)用GC(氣相色譜法)進行監(jiān)測30mMegabore柱，以10℃/min的速度由100℃升至160℃，保持5分鐘，然后以10℃/min的速度升至250℃，保留時間化合物13＝7.0分鐘，化合物14＝9.4分鐘。所述反應(yīng)也可以用TLC(薄層色譜法)進行監(jiān)測，用EtOAc/MeOH(50∶50)作溶劑并且用茚三酮作展開劑。
將等分試樣進行蒸發(fā)表明，酰胺化和氫化反應(yīng)的總產(chǎn)率為88％并且化合物14的濃度為133g/L。
將等分試樣進行蒸發(fā)，得到白色固體狀化合物14，m.p.150-151℃；13C NMR(75MHz，D2O，ppm)173.5，59.8，52.0，48.7，45.0，44.8，28.7。
實施例4(S)-2-叔丁基-甲酰胺-哌嗪雙(S)-樟腦磺酸鹽(S)-15 原料外消旋-2-叔丁基-甲酰胺-哌4.10kg(22.12mol)嗪14的1-丙醇溶液 25.5kg溶劑(S)-(+)-10-樟腦磺酸10.0kg(43.2mol)1-丙醇 12L乙腈 39L水 2.4L
將胺14的1-丙醇溶液加入到與間歇式濃縮器相連的100L燒瓶中，在10mbar和溫度低于25℃下，將所述溶液濃縮至體積約為12L。
此時，產(chǎn)物由所述溶液中沉淀出，但是當將混合物加熱至50℃時，產(chǎn)物又重新溶入溶液中。
對均相等分試樣進行分析表明，化合物14的濃度為341g/L。所述濃縮過程用HPLC進行檢測25cm DupontZorbax RXC8柱，流量為1.5mL/min并且在210nm進行檢測，沖洗劑(98/2)CH3CN/0.1％H3PO4水溶液?；衔?4的保留時間2.5分鐘。
加入乙腈(39L)和水(2.4L)，得到澄清的淺褐色溶液。
用KF滴定測定水的含量并且用1H NMR積分法測定CH3CN/1-丙醇比，結(jié)果表明，CH3CN/1-丙醇/H2O的比為26/8/1.6。溶液濃度為72.2g/L。
在20℃下，30分鐘內(nèi)分四份加入(S)-樟腦磺酸，加入CSA后，溫度升至40℃。幾分鐘后，生成粘稠的白色沉淀，將所述白色漿狀物加熱至76℃，使固體全部溶解，然后令淺棕色溶液在8小時內(nèi)冷卻至21℃。
所述產(chǎn)物在62℃下沉淀出。將所述產(chǎn)物過濾，而無需在21℃下進行老化，濾餅用5L CH3CN/1-丙醇/H2O26/8/1.6溶劑混合物進行洗滌，在真空烘箱中于35℃通入N2的情況下將其干燥，得到5.6kg(39％)白色結(jié)晶固體狀化合物15，m.p.288-290℃(分解)[α]D25＝18.9°(c＝0.37，H2O).13C NMR(75MHz，D2O，ppm)222.0，164.0，59.3，54.9，53.3，49.0，48.1，43.6，43.5，43.1，40.6，40.4，28.5，27.2，25.4，19.9.19.8.
根據(jù)如下所述手性HPLC分析，所述產(chǎn)物的對映體余量(ee)為95％將化合物15的等分試樣(33mg)懸浮于4mLEtOH和1mL Et3N中，加入Boc2O(11mg)并且令反應(yīng)混合物老化1小時。真空下，完全除去溶劑，并將所述殘余物溶于約1mL EtOAc中，用EtOAc作洗脫劑，經(jīng)裝填有SiO2的Pasteur管過濾。將經(jīng)蒸發(fā)的含有產(chǎn)物的級份以約1mg/mL溶于己烷中，用流速為1mL/min的己烷/IPA(97∶3)溶劑系統(tǒng)并且在228nm進行檢測，在Daicel Chiracell AS柱上分離所述對映體，保留時間S對映體＝7.4分鐘，R對映體＝9.7分鐘。
實施例5由鹽15制備(S)-2-叔丁基甲酰胺-4-叔丁氧羰基-哌嗪1 原料(S)-2-叔丁基-甲酰胺-哌嗪雙(S)-(+)-CSA鹽15、對映體5.54kg(8.53mol)余量為95％二碳酸二叔丁基酯1.86kg(8.53mol)LacamasEt3N 5.95L(42.6mol)AldrichEtOH Punctilious20055LproofEtOAc 2LN2氣氛下，向裝有加液漏斗的100L三口瓶中的(S)-CSA鹽22中加入EtOH，隨后在25℃下加入三乙胺，當加入Et3N后，所述固體易于溶解。將Boc2O溶于EtOAc中并加入到加液漏斗中。以保持溫度低于25℃的速度下加入Boc2O的EtOAc溶液，加料過程持續(xù)3小時。在加完Boc2O溶液后，將反應(yīng)混合物老化1小時。
所述反應(yīng)可以用HPLC進行監(jiān)測25cm DupontZorbax RXC8柱，流速為1mL/min并且在228nm進行檢測，異構(gòu)體(50/50)CH3CN/0.1M KH2PO4，用NaOH調(diào)至pH＝6.8?；衔?的保留時間＝7.2分鐘。用上步中所述相同的系統(tǒng)進行手性分析。所述反應(yīng)也可以用TLC進行監(jiān)測，用100％EtOAc作溶劑(Rf＝0.7)。
然后，于間歇式濃縮器中，在10mbar、內(nèi)溫低于20℃下，將所述溶液濃縮至約10L。通過緩慢注入到20LEtOAc中完成溶劑的更換并且再濃縮至約10L。用60LEtOAc將所述反應(yīng)混合物洗到萃取器中，有機相用16L5％Na2CO3水溶液、2×10L Di水和2×6L飽和氯化鈉水溶液洗滌。合并的水洗液用20L EtOAc反萃取并將有機相用2×3L水和2×4L飽和氯化鈉水溶液洗滌。于10mbar、內(nèi)溫低于20℃下，在100L間歇式濃縮器中將合并的EtOAc萃取液濃縮至約8L。通過緩慢注入到約20L環(huán)己烷中，將溶劑轉(zhuǎn)換成環(huán)己烷，并且再濃縮至約8L。向漿狀物中加入5L環(huán)己烷和280mL EtOAc并將混合物加熱回流，直至全部溶解。將溶液冷卻并在58℃下加入晶種(10g)，將所述漿狀物在4小時內(nèi)冷卻至22℃并在22℃下老化1小時后過濾分離出所述產(chǎn)物。濾餅用1.8L環(huán)己烷洗滌并在通入N2下于35℃真空烘箱中干燥，得到1.87kg淺褐色粉末狀化合物1(77％，經(jīng)HPLC測定面積比大于99.9％，R-異構(gòu)體低于檢測水平)。[α]D25＝22.0°(c＝0.20，MeOH)，m.p107℃；13CNMR(75MHz，CDCl3，ppm)170.1，154.5，79.8，58.7，50.6，46.6，43.6，43.4，28.6，28.3.
實施例6(S)-2-叔丁基-甲酰胺-哌嗪雙(L)-焦谷氨酸16 原料外消旋-2-叔丁基-甲酰胺-哌(0.11mol)嗪14的1-丙醇溶液 155ml，檢定結(jié)果＝22.1gL-焦谷氨酸 28g(0.21mol)水 5ml將外消旋-2-叔丁基-甲酰胺-哌嗪14的1-丙醇溶液加入到裝有回流冷凝管、機械攪拌器和氮氣入口的500ml圓底燒瓶中，一起加入水和L-焦谷氨酸并將所得漿狀物加熱回流。將均相黃色溶液冷卻至50℃并加入晶種所述R胺的雙-(L)-PGA鹽(50mg)，立刻有固體開始生成。將所述溶液進一步冷卻至25℃并老化16小時，于22℃下將固體濾出并將濾餅用35ml冷1-丙醇/1％水洗滌．在通入N2下于35℃真空烘箱中將濾餅進行干燥，得到23.74g(48％)(R)-2-叔丁基-甲酰胺-哌嗪雙(L)-焦谷氨酸。根據(jù)上述手性HPLC分析，所述產(chǎn)物的對映體余量為98％。黃色母液含有22.6g(46％)(S)-2-叔丁基-甲酰胺-哌嗪雙(L)-焦谷氨酸鹽16并且手性HPLC分析表明，其對映體余量為95％。將母液蒸發(fā)并直接用于保護步驟。
由(S)-2-叔丁基-甲酰胺-哌嗪雙(L)-焦谷氨酸鹽16制備(S)-2-叔丁基甲酰胺-4-叔丁氧羰基-哌嗪1 原料(S)-2-叔丁基-甲酰胺-哌嗪雙(L)-焦谷氨酸鹽，對映體余 22.6g(50.1mmol)量為95％二碳酸二叔丁基酯11.1g(50.1mmol)Et3N 35.5mL(0.254mol)1-丙醇 226mlEtOAc 24ml于N2氣氛下向裝有加液漏斗的500ml三口瓶中的(S)-2-叔丁基-甲酰胺-哌嗪雙(L)-焦谷氨酸鹽中加入1-丙醇，加入Et3N后樹膠狀黃色固體順利溶解。于22℃下2小時內(nèi)加入Boc2O的EtOAc溶液。加料完成后，將反應(yīng)混合物老化1小時。
所述反應(yīng)可以用化合物15轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?時所述相同的方法經(jīng)HPLC(高效液相色譜法)和TLC進行檢測。
然后將所述溶液濃縮并將溶劑轉(zhuǎn)換為乙酸乙酯(200ml)。將反應(yīng)混合物用50ml 7％Na2CO3水溶液、2×30ml水洗滌并干燥(Na2SO4)、過濾。將EtOAc溶液濃縮并將溶劑轉(zhuǎn)換為環(huán)己烷(60ml)。加入EtOAc(1mL)并將混合物加熱回流，直至固體全部溶解。將所述混合物冷卻并在52℃下加入晶種(50mg)。在2小時內(nèi)將漿狀物冷卻至22℃并在22℃下老化1小時后過濾分離出所述產(chǎn)品。濾餅用8ml環(huán)己烷洗滌并在通入N2下于35℃真空烘箱中進行干燥，得到10.8g灰白色粉末狀化合物(74％，HPLC分析表明面積比大于99.9％，R-異構(gòu)體低于監(jiān)測水平)。
實施例71-((R)-2′，3′-環(huán)氧丙基)-(S)-2-叔丁基甲酰胺-4-叔丁氧羰基-哌嗪3 原料(S)-2-叔丁基甲酰胺-4-叔丁氧羰基-哌嗪111.0g(38.4mmol)(2S)-(+)-3-硝基苯磺酸縮水 9.96g(38.4mmol)甘油基酯二異丙基乙基胺5.5mL(42.2 mmol)DMF 38mLN2氣氛下，在裝有電磁攪拌器的250mL燒瓶中，將哌嗪1和(2S)-(+)-3-硝基苯磺酸縮水甘油基酯2溶于DMF和DIEA中。將所得均相溶液加熱至60-62℃9小時。
TLC(100％EtOAc作溶劑，茚三酮染色)顯示，哌嗪1已消耗完全。
通過加入30mL 5％NaHCO3水溶液使反應(yīng)驟停，反應(yīng)混合物用400mL乙酸異丙基酯萃取。有機相用水(3×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到黃色油狀物。經(jīng)閃式色譜分離(4cm×20cm柱，SiO2，用30∶70EtOAc∶己烷-60∶40 EtOAc∶己烷進行梯度洗脫)并蒸發(fā)含有所述產(chǎn)物的流份，得到9.24g(產(chǎn)率為71％)油狀化合物3[α]D25＝-17.7°(c＝0.12，MeOH)；13CNMR(100MHz，CDCl3，-25℃，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體ppm)170.0，154.1，80.2，66.7，56.3，51.7，50.8，50.2，47.0，44.0，41.9，28.3，28.1.
實施例8由哌嗪1和(S)-縮水甘油4制備環(huán)氧化物3
將哌嗪1(2.00g，7.00mmol)和(S)-縮水甘油4(930μL，14.0mmol)在19mL異丙醇中回流下加熱17小時，然后將混合物用100mL乙酸乙酯和50mL水配分。分層，并將乙酸乙酯層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥并濃縮，得到2.4g膠狀物。將部分所述膠狀物(241mg)用2mL吡啶和對甲苯磺酰氯(130mg，0.68mmol)處理過夜，然后將其濃縮，得一油狀物。將所述油狀物用25mL乙酸乙酯和10mL水進行配分，將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得一油狀物。將油狀粗產(chǎn)物溶于2mL THF中并用100mg 60％NaH的油分散液處理。1小時后，混合物用乙酸乙酯(50mL)和10mL水進行配分。將乙酸乙酯層用MgSO4干燥并濃縮，得到所需要的環(huán)氧化物3(參見上述試驗的圖譜數(shù)據(jù))。
實施例9由酰胺7和環(huán)氧化物3制備偶合產(chǎn)物8
在氮氣氛下，于裝有熱電偶溫度計和電磁攪拌器的100mL圓底燒瓶中，將酮化合物7(216mg，0.67mmol)和N-叔丁氧羰基-哌嗪環(huán)氧化物3(229g，0.67mmol，1.0當量)的3.5mL THF(KF＝22μg/mL)(KF表示費歇爾滴定水)溶液冷卻至-78℃，然后，加入正丁基鋰的己烷溶液(0.9mL，1.6M，2.1當量)，此時保持內(nèi)溫在-78℃至-73℃之間。將反應(yīng)混合物于-76℃下攪拌1小時，然后令其在1小時內(nèi)溫熱至-25℃，反應(yīng)混合物在-25--22℃攪拌2.5小時，然后于-15℃下將反應(yīng)混合物用DI水(5mL)驟冷并用乙酸乙酯(20mL)配分。攪拌混合物并令其分層。乙酸乙酯萃取液用飽和NaCL(10mL)洗滌并在減壓(Hg28″)下濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其在硅膠柱上進行色譜分離，用乙酸乙酯/己烷(3∶2)作洗脫劑，得到淡黃色糖漿狀所述偶合產(chǎn)物8(84mg，20％)13CNMR(CDCl3，75.4MHz)δ172.6，170.2，154.6，140.8，140.4，139.6，129.5，128.8，128.1，127.2，126.8，125.6，124.1，96.7，80.4，79.2，65.9，65.8，62.2，51.3，50.1.45.3，43.5，39.5，39.1，36.2，28.8，28.4，26.5，24.2.
實施例10penultimate 9的制備
于0℃向化合物8(5.79g，8.73mmol)的25.5mL異丙醇溶液中加入20ml 6NHCl水溶液，15分鐘后，加入10mL濃HCl。1小時后，將混合物溫熱至20℃并老化4小時。然后，將所述混合物冷卻至0℃，并用13mL50％NaOH水溶液將pH調(diào)至12.5，此時保持溫度≤29℃。所述混合物用2×80mLEtOAc萃取，并將萃取液用MgSO4干燥并濃縮，得到5.46g無色泡沫狀所述產(chǎn)物913CNMR(75.4MHz，CDCl3)δ 175.2，170.5，140.8，140.5，139.9，129.1，128.5，127.9，126.8，126.5，125.2，124.2，73.0，66.0，64.8，62.2，57.5，49.5，47.9，46.4，45.3，39.6，39.3，38.2，28.9.
實施例11L-735，524-一水合物的制備
向由上述步驟獲得的化合物9的EtOAc(10.5L，KF＝10mg/mL)溶液中加入20L分子篩干燥的DMF(KF＜30mg/L)并在30″Hg真空下，用蒸汽浴加熱所述混合物，以蒸除大部分水和/或任何殘存的異丙醇或乙酸乙酯溶劑，最終濃縮至體積為13.5L(KF＝1.8mg/mL)，然后向25℃溶液中加入三乙胺(2.86L，20.51mol)，隨后加入3-吡啶甲基氯化物鹽酸鹽(96％，1287g，7.84mol)。將所得漿狀物加熱至68℃。
反應(yīng)進程用HPLC分析跟蹤，使用與上步所述相同的條件，保留時間約為保留時間(min) 鑒定結(jié)果2.7DMF4.23-吡啶甲基氯化物4.8L-735，5249.1penultimate 9將所述混合物于68℃進行老化，直至HPLC分析表明殘余的penultimate化合物9百分面積比低于0.3％，HPLC條件為25cm Dupont C8-RX柱，60∶40乙腈/10mM(KH2PO4/K2HPO4)，1.0ml/min，檢測波長＝220nM。
將所述混合物于68℃下攪拌4小時，然后冷卻至25℃并用乙酸乙酯(80L)和24L飽和NaHCO3水溶液和蒸餾水(14L)的混合液進行配分。將混合物于55℃下攪拌并分層。于55℃下將乙酸乙酯層用水(20L)洗滌三次，常壓下將洗滌的乙酸乙酯層濃縮，最終體積為30L。在常壓濃縮完成時，向所述熱溶液中加入水(560mL)并將混合物冷卻至55℃，加入L-735，524一水合物晶種。將所述混合物冷卻至4℃并過濾收集所述產(chǎn)品。將所述產(chǎn)品用冷乙酸乙酯(2×3L)洗滌，并于25℃常壓下干燥，得到2905g(70.7％)白色固體狀L-735，524。
實施例12(S/R)-2-叔丁基甲酰胺-4-叔丁氧羰基-哌嗪17動態(tài)拆分成化合物1 原料(S/R)-2-叔丁基甲酰胺-4-叔丁氧羰基-哌嗪171.40g粗品(S)-2-叔丁基甲酰胺-4-叔丁氧羰基-哌嗪1(對 4×0.14g映體余量＞99.5％)含有2％(v/v)EtOAc的甲基環(huán)己烷14mL通過加熱至90℃將所述樹膠狀化合物17粗品溶于14mL所述混合溶劑中。令溶液冷卻，并以10℃為間隔用0.14g化合物1(對映體余量＞99.5％)將所述溶液接種析晶。55℃時，第4批0.14g晶種不再溶解，進一步緩慢冷卻至室溫，同時形成白色結(jié)晶物。將反應(yīng)混合物過濾，用3mL甲基環(huán)己烷/EtOAc混合溶劑洗滌并在通入N2的條件下于真空烘箱中干燥，得到0.95g白色固體。用Chiracell AS柱測定對映體純度表明，對映體余量為93％。
實施例13反式-3-(4-吡啶基)丙烯酸的制備 向4-吡啶甲醛(36.7mL，0.384mol)和丙二酸(40g，0.384mol)的31mL吡啶溶液中加入哌啶(0.12mL)并將混合物溫熱至100℃。注意有大量CO2放出。0.5小時后，將反應(yīng)冷卻至室溫(RT)并令溶液固化。將其用240mL水研制并過濾，用2×50mL水洗滌。于42℃真空(10mmHg)下將固體干燥過夜，得到37.1g白色固體；mp 295-297℃。
實施例14N-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-反式-3-(4-吡啶基)丙烯酰胺的制備 向反式-3-(4-吡啶基)丙烯酸(10.0g，0.067mol)的500mL THF懸浮液中加入三乙胺(10.29mL，0.0738mol)并將溶液冷卻至0℃。加入三甲基乙酰氯(8.68mL，0.0704mol)并將反應(yīng)攪拌0.5小時。經(jīng)導(dǎo)管加入溶于260mL THF中的2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚(10.0g，0.067mol)，2小時后，反應(yīng)溫熱至室溫并再攪拌15小時。真空除去溶劑，所得固體用冷乙酸乙酯(150mL)研制并過濾。將其于真空(0.5mmHg)下干燥過夜，得到18.5g白色固體；mp 205-207℃。
實施例15N-(1，2-N，O-異亞丙基-2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-反式-3-(4-吡啶基)丙烯酰胺的制備 向N-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-反式-3-(4-吡啶基)丙烯酰胺(18.5g，0.066mol)的700mL二氯甲烷懸浮液中加入二甲氧基丙烷(49.0mL，0.402mol)，隨后加入(+/-)樟腦磺酸(46.8g，0.201mol)。20分鐘后，反應(yīng)變成均相。將反應(yīng)混合物攪拌3小時并用飽和NaHCO3(2×150mL)洗滌，水層用二氯甲烷(3×200mL)萃取并將合并的有機萃取液用MgSO4干燥，，過濾并濃縮，得一油狀物。經(jīng)閃式色譜法(100×150mm硅膠柱；用1∶30∶69，2∶30∶68，3∶30∶67，5∶30∶65 MeOH∶NH3飽和的CHCl3∶CH2Cl2梯度洗脫)純化，得到16.0g白色泡沫狀物。(Rf0.46，展開劑為5∶30∶65 MeOH∶NH3飽和的CHCl3∶CH2Cl2)
實施例16N-(1，2-N，O-異亞丙基-2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-3-(4-吡啶基)丙酰胺的制備 向溶于乙醇(200mL)和THF(200mL)中的N-(1，2-N，O-異亞丙基-2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-反式-3-(4-吡啶基)丙烯酰胺(16.0g，0.0499mol)中加入14.0g Pd(OH)2/C(重量比為20％)。然后向燒瓶中通入H2并攪拌9小時。將溶液通入氬氣，經(jīng)硅藻土過濾并用乙醇(100mL)洗滌。真空除去溶劑并將產(chǎn)物經(jīng)閃式柱色譜純化(100×150mm硅膠柱；用1∶30∶69，2∶30∶68，3∶30∶67，5∶30∶65 MeOH∶NH3飽和的CHCl3∶CH2Cl2梯度洗脫)，得到13.8g白色泡沫狀物。(Rf0.5，展開劑為5∶30∶65 MeOH∶NH3飽和的CHCl3∶CH2Cl2)實施例17N-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-反式-3-(3-吡啶基)丙烯酰胺的制備
用制備N-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-反式-3-(4-吡啶基)丙烯酰胺基本相同的方法，只是使用適宜的原料，制得所述標題化合物。物理常數(shù)為mp 119-120℃，元素分析C17H16N2O2·0.65H2O計算值C，69.92；H，5.97；N.9.59。實測值C，69.94；H，5.74；N，9.84。
實施例18N-(1，2-N，O-異亞丙基-2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-反式-3-(3-吡啶基)丙烯酰胺的制備 用制備N-(1，2-N，O-異亞丙基-2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-反式-3-(4-吡啶基)丙烯酰胺基本相同的方法，只是使用適宜的原料，制得所述標題化合物。物理常數(shù)為mp134-136℃，元素分析C20H20N2O2·0.25H2O計算值C，73.94；H，6.36；N.8.62。實測值C，73.95；H，6.18；N，8.70。
實施例19N-(1，2-N，O-異亞丙基-2(R)-羥基-1(S)-2，3二氫化茚基)-反式-3-(3-吡啶基)丙酰胺的制備 用制備N-(1，2-N，O-異亞丙基-2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-反式-3-(4-吡啶基)丙酰胺基本相同的方法，只是使用適宜的原料，制得所述標題化合物。
上述說明只教導(dǎo)了本發(fā)明的原則，而實施例只用于說明目的，可以理解的是，本發(fā)明的實施方式包括了所有常規(guī)變化、改編和修改，并且包括在下列權(quán)利要求和其等同方案的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備下列式I化合物的方法， 所述方法包括在低溫、強堿存在下，將下列式II化合物與下列式VIII酰胺反應(yīng)； 其中立構(gòu)中心a為R構(gòu)型、S構(gòu)型或外消旋體形式；r為0至5并包括5的整數(shù)；R1和R2在各種情況下獨立地選自下列基團1)氫，2)未被取代的或被一個或多個下列基團取代的-C1-4烷基a)羥基，b)C1-3烷氧基，c)未被取代的或被一個或多個C1-4烷基、羥基或芳基取代的芳基，d)-W-芳基或-W-芐基，其中W為-O-或-S-，e)未被取代的或被一個或多個下列基團取代的5-7元環(huán)烷基，i)羥基，ii)C1-3烷氧基，或iii)芳基，f)未被取代的或被一個或多個下列取代基取代的雜環(huán)，所述取代基為羥基、C1-4烷基、被羥基取代的C1-4烷基或Boc，g)-NH-COOC1-3烷基，h)-NH-CO-C1-3烷基，i)-NH-SO2C1-3烷基，j)-COOR，或k)-((CH2)mO)nR，或者3)未被取代的或被一個或多個下列取代基取代的芳基a)鹵素，b)羥基，c)-NO2或-N(R)2，d)C1-4烷基，e)未被取代的或被一個或多個-OH或C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基，f)-COOR，g)-CON(R)2，h)-CH2N(R)2，i)-CH2NHCOR，j)-CN，k)-CF3，l)-NHCOR，m)芳基C1-3烷氧基，n)芳基，o)-NRSO2R，p)-OP(O)(ORx)2，或q)-R5，如下定義；或者R1和R2可以與R1所連接的氮原子和R2所連接的碳原子一起形成一個由R1所連接的氮原子和2-9個碳原子構(gòu)成的、并且是未被取代的或被一個或多個下述取代基取代的3-10元飽和單或雙環(huán)系，所述取代基為1)羥基，2)未被取代的或被一個或多個下述取代基取代的C1-4烷基，所述取代基為a)鹵素，b)羥基，c)C1-3烷氧基，d)芳基，e)未被取代的或被一個或多個下述取代基取代的5-7元環(huán)烷基，所述取代基為i)羥基，ii)C1-3烷氧基，或iii)芳基，f)雜環(huán)，3)C1-3烷氧基，4)-NH-COOC1-3烷基，5)-NH-CO-C1-3烷基，6)-NH-SO2C1-3烷基，7)雜環(huán)，8)-W-芳基，或9)-W-CO-芳基，其中W如上定義；或者R1和R2可以與R1所連接的氮原子和R2所連接的碳原子一起形成一個由R1所連接的氮原子、1-8個碳原子以及一個或多個選自下列未被取代的或被取代的雜原子構(gòu)成的3-10元飽和單或雙環(huán)系，所述雜原子為1) 其中V不存在或者是-CO-Q-或-SO2-Q-，R1為如上所述當R1獨立于并且不連接于R2時的定義，并且其中Q不存在或者是-O-、-N(R)-或可被-C1-4烷基任意取代的雜環(huán)，2) 3) 4) 5)-S(O)p-，其中p為0、1或2，或者6)-O-，R3選自下列基團1)氫，2)-C1-4烷基，3)可被羥基任意取代的C5-C10環(huán)烷基，4)未被取代的或被一個或多個下列取代基取代的C6-C10芳基a)鹵素，b)羥基，c)-NO2或-N(R)2，d)C1-4烷基，e)未被取代的或被一個或多個-OH或C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基，f)-COOR，g)-CON(R)2，h)-CH2N(R)2，i)-CH2NHCOR，j)-CN，k)-CF3，l)-NHCOR，m)芳基C1-3烷氧基，n)芳基，o)-NRSO2R，p)-OP(O)(ORx)2，或q)-R5，如下述定義，或者5)含有1-3個選自N、O和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，并且所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)未被取代或被R5以及任意地被選自下列一個或多個基團取代，a)鹵素，b)C1-4烷基，或c)C1-3烷氧基；m為2、3、4或5；n為0、1、2或3；R為氫或C1-4烷基；Rx為H或芳基；R4為直鏈或支鏈C1-5烷基；和R5為1)-W-(CH2)m-NR6R7其中W和m如上述定義，和R6和R7在各種情況下獨立地選自下列基團a)氫，b)未被取代的或被一個或多個下述基團取代的C1-6烷基i)C1-3烷氧基，ii)-OH，或iii)-N(R)2，c)未被取代的或被下述一個或多個取代基取代的芳族雜環(huán)，所述取代基為i)C1-4烷基，或ii)-N(R)2，d)或者R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成含有至多兩個其它的選自下列雜原子的5-7元雜環(huán)，所述雜原子為-N(R)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，所述雜環(huán)可被C1-4烷基任意取代，2)-(CH2)q-NR6R7，其中q為1-5的整數(shù)，并且R6和R7如上述定義，但除了R6或R7不是H或未取代的C1-6烷基的情況，或3)未被取代的或被C1-4烷基取代的苯并呋喃基、吲哚基、氮雜環(huán)烷基、氮雜雙環(huán)C7-11環(huán)烷基或苯并哌啶基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述強堿選自正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、二異丙基氨化鋰、異丙基環(huán)己基氨化鋰、吡咯鋰、四甲基哌啶鋰、苯基鋰、異丙基氯化鎂和異丁基氯化鎂。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述低溫是在約-82℃至-40℃的范圍內(nèi)，以使所述酰胺VIII金屬化，并且所述溫度是在約-50℃至-10℃的范圍內(nèi)，以使所述化合物VIII的金屬化的衍生物和化合物II反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中立構(gòu)中心a為S構(gòu)型；r為1；R1和R2連接在一起形成一個選自下列的環(huán)結(jié)構(gòu) 和 R3選自苯基、 和 和R4為叔丁基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述的強堿為正丁基鋰，R3為苯基以及R1和R2一起代表
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，所述方法還包括制備式II化合物的步驟，即在堿存在下，將下列式III胺與下列式IV縮水甘油進行反應(yīng)； 其中G為選自3-硝基苯磺酰基和三氟甲磺?；谋Ｗo基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中G為3-硝基苯磺酰基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述式III胺為(S)-2-叔丁基甲酰胺-4-叔丁氧羰基-哌嗪。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，所述方法還包括下列步驟(a)在含水-有機混合溶劑中，使(S)(R)-2-叔丁基甲酰胺-哌嗪溶液與酸接觸，其中所述的酸選自(+)或(-)酒石酸、(+)或(-)扁桃酸、(+)或(-)二苯甲酰基酒石酸、D或L-焦谷氨酸、(+)或(-)二-O，O′-甲苯甲酰基-酒石酸、(+)或(-)蘋果酸、(+)或(-)-10-樟腦磺酸、(+)或(-)-3-溴代-10-樟腦磺酸和(+)或(-)-3-氯代-10-樟腦磺酸；(b)將混合物加熱，以使生成的固體全部溶解；(c)將所述混合物冷卻；(d)以沉淀出的結(jié)晶形式或者由母液中回收(S)-2-叔丁基甲酰胺-哌嗪；和(e)用堿，隨后用Boc2O處理所回收的(S)對映體；以制備(S)-2-叔丁基甲酰胺-4-叔丁氧羰基-哌嗪。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，所述方法還包括下列步驟(a)將下列式III胺 與下列式V縮水甘油反應(yīng) 制得下列式VI化合物 (b)將化合物VI用選自對甲苯磺酰氯、甲磺酰氯和三氟甲磺酸酐的活化劑處理，制得下列化合物VII 和(c)將化合物VII用強堿處理，制得所述式II化合物；其中X選自對甲苯磺酰基、甲磺?；腿谆酋；?。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中步驟(c)中所述強堿選自NaH、KOC(CH3)3、KOC(CH3)2CH2CH3、NaOC(CH3)2CH2CH3、二異丙基氨化鋰、正丁基鋰和二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰；和X為對甲苯磺?；?br> 12.一種制備式II化合物的方法 所述方法包括，在堿存在下，將下列式III胺與下列式IV縮水甘油進行反應(yīng)， 其中立構(gòu)中心a為R構(gòu)型、S構(gòu)型或外消旋體形式；G為選自3-硝基苯磺酰基和三氟甲磺?；谋Ｗo基；R1和R2在各種情況下獨立地選自下列基團1)氫，2)未被取代的或被一個或多個下列基團取代的-C1-4烷基a)羥基，b)C1-3烷氧基，c)未被取代的或被一個或多個C1-4烷基、羥基或芳基取代的芳基，d)-W-芳基或-W-芐基，其中W為-O-或-S-，e)未被取代的或被一個或多個下列基團取代的5-7元環(huán)烷基，i)羥基，ii)C1-3烷氧基，或iii)芳基，f)未被取代的或被一個或多個下列取代基取代的雜環(huán)，所述取代基為羥基、C1-4烷基、被羥基取代的C1-4烷基或Boc，g)-NH-COOC1-3烷基，h)-NH-CO-C1-3烷基，i)-NH-SO2C1-3烷基，j)-COOR，或k)-((CH2)mO)nR，或者3)未被取代的或被一個或多個下列取代基取代的芳基a)鹵素，b)羥基，c)-NO2或-N(R)2，d)C1-4烷基，e)未被取代的或被一個或多個-OH或C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基，f)-COOR，g)-CON(R)2，h)-CH2N(R)2，i)-CH2NHCOR，j)-CN，k)-CF3，l)-NHCOR，m)芳基C1-3烷氧基，n)芳基，o)-NRSO2R，p)-OP(O)(ORx)2，或q)-R5，如下定義；或者R1和R2可以與R1所連接的氮原子和R2所連接的碳原子一起形成一個由R1所連接的氮原子和2-9個碳原子構(gòu)成的、并且是未被取代的或被一個或多個下述取代基取代的3-10元飽和單或雙環(huán)系，所述取代基為1)羥基，2)未被取代的或被一個或多個下述取代基取代的C1-4烷基，所述取代基為a)鹵素，b)羥基，c)C1-3烷氧基，d)芳基，e)未被取代的或被一個或多個下述取代基取代的5-7元環(huán)烷基，所述取代基為i)羥基，ii)C1-3烷氧基，或iii)芳基，f)雜環(huán)，3)C1-3烷氧基，4)-NH-COOC1-3烷基，5)-NH-CO-C1-3烷基，6)-NH-SO2C1-3烷基，7)雜環(huán)，8)-W-芳基，或9)-W-CO-芳基，其中W如上定義；或者R1和R2可以與R1所連接的氮原子和R2所連接的碳原子一起形成一個由R1所連接的氮原子、1-8個碳原子以及一個或多個選自下列未被取代的或被取代的雜原子構(gòu)成的3-10元飽和單或雙環(huán)系，所述雜原子為1) 其中V不存在或者是-CO-Q-或-SO2-Q-，R1為如上所述當R1獨立于并且不連接于R2時的定義，并且其中Q不存在或者是-O-、-N(R)-或可被-C1-4烷基任意取代的雜環(huán)，2) 3) 4) 5)-S(O)p-，其中p為0、1或2，或者6)-O-，m為2、3、4或5；n為0、1、2或3；R為氫或C1-4烷基；Rx為H或芳基；和R4為直鏈或支鏈C1-5烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述的堿選自二異丙基乙基胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶和二甲基苯胺。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中反應(yīng)是在選自下列的溶劑中進行二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、丁酮、乙腈、叔丁醇、叔戊醇、2-丙醇、N-乙基吡咯烷酮、1，1，3，3-四甲基脲、二甲基亞砜、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、四氫噻吩砜、四氫呋喃、1，4-二噁烷、吡啶和水，以及它們的混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述的堿選二異丙基乙基胺和碳酸鉀，并且所述的溶劑選自二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、2-丁酮和乙腈。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述立構(gòu)中心a為S構(gòu)型；G為3-硝基苯磺?；籖1和R2連接在一起形成一個選自下列的環(huán)結(jié)構(gòu) 和 R4為叔丁基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述溶劑為二甲基甲酰胺并且所述的堿為二異丙基乙基胺。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中R1和R2一起代表
19.下列式II化合物 其中立構(gòu)中心a為R構(gòu)型、S構(gòu)型或外消旋體形式；R1和R2在各種情況下獨立地選自下列基團1)氫，2)未被取代的或被一個或多個下列基團取代的-C1-4烷基a)羥基，b)C1-3烷氧基，c)未被取代的或被一個或多個C1-4烷基、羥基或芳基取代的芳基，d)-W-芳基或-W-芐基，其中W為-O-或-S-，e)未被取代的或被一個或多個下列基團取代的5-7元環(huán)烷基，i)羥基，ii)C1-3烷氧基，或iii)芳基，f)未被取代的或被一個或多個下列取代基取代的雜環(huán)，所述取代基為羥基、C1-4烷基、被羥基取代的C1-4烷基或Boc，g)-NH-COOC1-3烷基，h)-NH-CO-C1-3烷基，i)-NH-SO2C1-3烷基，j)-COOR，或k)-((CH2)mO)nR，或者3)未被取代的或被一個或多個下列取代基取代的芳基a)鹵素，b)羥基，c)-NO2或-N(R)2，d)C1-4烷基，e)未被取代的或被一個或多個-OH或C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基，f)-COOR，g)-CON(R)2，h)-CH2N(R)2，i)-CH2NHCOR，j)-CN，k)-CF3，l)-NHCOR，m)芳基C1-3烷氧基，n)芳基，o)-NRSO2R，p)-OP(O)(ORx)2，或q)-R5，如下定義；或者R1和R2可以與R1所連接的氮原子和R2所連接的碳原子一起形成一個由R1所連接的氮原子和2-9個碳原子構(gòu)成的、并且是未被取代的或被一個或多個下述取代基取代的3-10元飽和單或雙環(huán)系，所述取代基為1)羥基，2)未被取代的或被一個或多個下述取代基取代的C1-4烷基，所述取代基為a)鹵素，b)羥基，c)C1-3烷氧基，d)芳基，e)未被取代的或被一個或多個下述取代基取代的5-7元環(huán)烷基，所述取代基為i)羥基，ii)C1-3烷氧基，或iii)芳基，或f)雜環(huán)，3)C1-3烷氧基，4)-NH-COOC1-3烷基，5)-NH-CO-C1-3烷基，6)-NH-SO2C1-3烷基，7)雜環(huán)，8)-W-芳基，或9)-W-CO-芳基，其中W如上定義；或者R1和R2可以與R1所連接的氮原子和R2所連接的碳原子一起形成一個由R1所連接的氮原子、1-8個碳原子以及一個或多個選自下列未被取代的或被取代的雜原子構(gòu)成的3-10元飽和單或雙環(huán)系，所述雜原子為1) 其中V不存在或者是-CO-Q-或-SO2-Q-，R1為如上所述當R1獨立于并且不連接于R2時的定義，并且其中Q不存在或者是-O-、-N(R)-或可被-C1-4烷基任意取代的雜環(huán)，2) 3) 4) 5)-S(O)p-，其中p為0、1或2，或者6)-O-，m為2、3、4或5；n為0、1、2或3；R為氫或C1-4烷基；Rx為H或芳基；和R4為直鏈或支鏈C1-5烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中所述立構(gòu)中心a為S構(gòu)型；R4為叔丁基；和R1和R2連接在一起形成一個選自下列的環(huán)結(jié)構(gòu) 和
21.下式化合物
22.一種制備并拆分(S)-2-叔丁基甲酰胺哌嗪的方法，所述方法包括下列步驟(a)在含水-有機混合溶劑中，使(S)(R)-2-叔丁基甲酰胺-哌嗪溶液與酸接觸，其中所述的酸選自(+)或(-)酒石酸、(+)或(-)扁桃酸、(+)或(-)二苯甲?；剖?、D或L-焦谷氨酸、(+)或(-)二-O，O′-對甲苯甲酰基-酒石酸、(+)或(-)蘋果酸、(+)或(-)-10-樟腦磺酸、(+)或(-)-3-溴對代-10-樟腦磺酸和(+)或(-)--3-氯代-10-樟腦磺酸；(b)將混合物加熱，以使生成的固體全部溶解；(c)將所述混合物冷卻；(d)當所沉淀出的結(jié)晶主要含有所述(S)-對映體時，由母液中分離沉淀出的結(jié)晶；和(e)當母液中主要含有所述(S)-對映體時，將所沉淀出的結(jié)晶與母液分離并由母液中回收所述(S)-對映體。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述的酸選自(1S)-(+)-10-樟腦磺酸和(L)-焦谷氨酸。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述含水-有機混合溶劑中的有機溶劑選自四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、C1-4醇或它們的混合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述有機溶劑選自C1-4醇或者C1-4醇和乙腈的混合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中所述C1-4醇選自1-丙醇和乙醇。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中水的體積百分比為百分之15或更低。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中水的體積百分比為百分之5或更低。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中步驟(c)中的冷卻在溫度約20℃至室溫的溫度范圍內(nèi)進行。
全文摘要
結(jié)構(gòu)式(A)的中間體可由伯胺或仲胺與縮水甘油或活化的衍生物反應(yīng)制得。所述方法和中間體可用于合成HIV蛋白酶抑制劑化合物。
文檔編號C07D263/52GK1130905SQ94193331
公開日1996年9月11日 申請日期1994年7月11日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月16日
發(fā)明者D·阿斯金, P·賴達, K·羅森, R·J·瓦索羅納, K·M·韋爾斯 申請人:麥克公司