專利名稱：用作α-2腎上腺素能受體興奮劑的6-(2-咪唑啉基氨基)喹喔啉化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些取代的6-(2-咪唑啉基氨基)喹喔啉化合物。這些化合物已被發(fā)現(xiàn)是選擇性的α2腎上腺素能受體興奮劑，可用于一種或多種呼吸道疾病，特別是鼻塞；眼病，特別是青光眼；和胃腸道疾病，特別是腹瀉。
背景技術(shù)：
以下文獻(xiàn)揭示了有關(guān)α腎上腺素能受體，興奮劑和抑制劑以及結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明的化合物相關(guān)的化合物的有關(guān)信息Timmermans，P.B.M.W.M.，A.T.Chiu & M.J.M.C.Thoolen，″12.1α-A-drenergic Receptors″，Comprehensive Medicinal Chemistry，Vol.3，Membranes & Receptors，P.G.Sammes & J.B.Taylor，eds.，Pergamon Press(1990)，pp.133-185；Timmermans，P.B.M.W.M.& P.A.van Zwieten，″α-Adrenoceptor Agonists andAntagonists″，Drugs of the Future，Vol.9，No.1，(January，1984)，pp.41-55；Megens，A.A.H.P.，J.E.Leysen，F(xiàn).H.L.Awouters & C.J.E.Niemegeers，″Further Validation of in vivoand in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the α1 andα2-Selectivity of Test Compounds(2)α-Adrenoceptor Agonists″，European Journal of Pharmacology，Vol.129(1986)，pp.57-64；Timmermans P.B.M.W.M.，A.de Jonge，M.J.M.C.Thoolen，B.Wilffert.H.Batink & P.A.van Zwieten，″Quantitative Rela-tionships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists″，Journal of MedicinalChemistry，Vol.27(1984)pp.495-503；van Meel，J.C.A.，A.de Jonge，P.B.M.W.M.Timmermans & P.A.van Zwieten，″Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for PeripheralAlpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat″，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，Vol.219，No.3(1981)，pp.760-767；Chapleo，C.B.，J.C.Doxey，P.L.Myers，M.Myers，C.F.C.Smith & M.R.Still-ings，″Effect of 1，4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Ac-tivity of Some Standard α-Adrenoreceptor Agents″，EuropeanJournal of Medicinal Chemistry，Vol.24(1989)，pp.619-622；Chapleo，C.B.，R，C，M.Butler，D.C.England，P.L.Myers，A.G.Roach，C.F.C Smith，M.R，Stillings & I.F.Tulloch，″Heteroaromatic Analogues of the α2-Adrenoreceptor Partial Ago-nist Clondine″，J.Med.Chem.，Vol.32(1989)，pp.1627-1630；Clare，K.A.，M.C.Scrutton & N.T.Thompson，″Effects of α2-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregationof and on Adenylate Cyclase Activity in，Human Platelets″，Br.J.Pharmac.，Vol.82(1984)，pp.467-476；1992年6月17日授予Danielewicz，Snarey & Thomas的美國(guó)專利No.3,890,319和1992年2月25日授予Gluchowski的美國(guó)專利No.5,091,528。但是，在結(jié)構(gòu)方面與本發(fā)明有關(guān)的許多化合物并未提供在治療呼吸、眼科或胃腸疾病時(shí)所需的活性和特異性。
與本發(fā)明尤其相關(guān)的，是發(fā)現(xiàn)是有效的鼻減充血?jiǎng)┑幕衔锍１话l(fā)現(xiàn)有不良的副作用，如導(dǎo)致高血壓和失眠。需要一種新的藥物，它能緩解鼻塞但不會(huì)產(chǎn)生這些不良的副作用。
本發(fā)明目的之一是提供一種在預(yù)防和治療鼻塞方面有顯著活性的新型化合物。
本發(fā)明目的之二是提供不會(huì)產(chǎn)生低血壓、困倦、高血壓、失眠或其它不良的副作用的這類化合物。
本發(fā)明目的之三是提供用于治療咳嗽、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)和/或氣喘的新化合物。
本發(fā)明目的之四是提供用于治療青光眼和/或腹瀉的新型化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供通過(guò)口服和/或局部給藥具有良好活性的這類化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及治療鼻塞的方法，包括向需要這種治療的人或低等動(dòng)物施用安全有效量的下列結(jié)構(gòu)式的化合物 其中，(a)R是未取代的C1-C3鏈烷基或鏈烯基；和(b)R′選自氫；未取代的C1-C3鏈烷基或鏈烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羥基；巰基和鹵素。
本發(fā)明還涉及用這些化合物預(yù)防和治療其他呼吸系統(tǒng)、眼和/或腸胃疾病。
本發(fā)明具體說(shuō)明在本文中，“鏈烷基”指直鏈或支鏈的，來(lái)取代或取代的飽和烴取代基。
在本文中，“鏈烯基”指直鏈或支鏈的，來(lái)取代或取代的有一個(gè)雙鍵的烴取代基。
在本文中，“烷硫基”指具有Q-S-結(jié)構(gòu)的取代基，其中的Q為鏈烷基或鏈烯基。
在本文中，“烷氧基”指具有Q-O-結(jié)構(gòu)的取代基，其中的Q為鏈烷基或鏈烯基。
本發(fā)明涉及具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物 在以上結(jié)構(gòu)式中，R是具有1至約3個(gè)碳原子的未取代的鏈烷基或鏈烯基。較好的R是鏈烷基。更好的是甲基或乙基，最好是甲基。
在以上結(jié)構(gòu)式中，R′選自氫；具有1至約3個(gè)碳原子的未取代的鏈烷基或鏈烯基；具有1至約3個(gè)碳原子的未取代的烷硫基或烷氧基；羥基；巰基；和鹵原子。較好的R′是氫；R′是鏈烷基也較好，更好的是甲基或乙基，最好是甲基。R′是烷硫基或烷氧基時(shí)，較好的是飽和的，C1或C2也較好，更好的是甲硫基或甲氧基。R′是鹵原子時(shí)，較好的是氯或溴，更好的是氯。
本發(fā)明中優(yōu)選的是具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物
其中的R和R′的意義如下表所示化合物號(hào)R R′1 CH3H本發(fā)明的化合物對(duì)與過(guò)敏、感冒有關(guān)的鼻塞和與鼻塞有關(guān)的其它鼻病以及它們的繼發(fā)癥(如鼻竇炎和耳炎)的治療特別有用。同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)可避免低血壓、困倦、高血壓或失眠等不良的副作用。雖然不受特定作用機(jī)制的限制，本發(fā)明的化合物據(jù)信通過(guò)它們與α-2腎上腺素能受體的相互作用而優(yōu)于相關(guān)化合物。本發(fā)明的化合物已被發(fā)現(xiàn)是α-2腎上腺素能受體的興奮劑，可導(dǎo)致鼻甲外周血管床的收縮。已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物只有很弱的α-1興奮活性，而對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)很少或完全沒(méi)有影響。
本發(fā)明的化合物還可用于治療與眼內(nèi)壓增高有關(guān)的眼病，如青光眼。這些化合物可以口服或局部給藥(如直接用于哺乳動(dòng)物眼表面的滴眼液、凝膠或霜?jiǎng)?。
本發(fā)明的化合物還可通過(guò)對(duì)胃腸道的抗運(yùn)動(dòng)或抗分泌作用治療胃腸道運(yùn)動(dòng)障礙，如腹瀉。
本發(fā)明的化合物的藥理活性和選擇性可用公知的試驗(yàn)方法來(lái)測(cè)定?；衔锏摩?選擇性是通過(guò)測(cè)量對(duì)種種已知具有α-2和/或α-1受體的組織的受體結(jié)合親和性和體外功能強(qiáng)度來(lái)測(cè)定的(參見(jiàn)，例如，The α-2 Adrenergic Receptors，L.E.Limbird，ed.，HumanaPress，Clifton，NJ.)。以下體內(nèi)測(cè)試通常在嚙齒類或其它種動(dòng)物進(jìn)行。中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性是通過(guò)測(cè)量運(yùn)動(dòng)活性，作為鎮(zhèn)靜作用指數(shù)來(lái)測(cè)定的。(參見(jiàn)，例如，Spyraki，C.& H.Fibiger，″Clonidine-inducedsedation in RatsEvidence for Mediation by Postsynaptic α-2 A-drenoreceptors″，J.Neural.Trans，.Vol.54(1982).pp.153-163)。鼻部減充血活性作為鼻氣道阻力的估計(jì)值是利用鼻塞測(cè)壓計(jì)測(cè)定的，(參見(jiàn)，如，Salem，S.& E.Clemente，″A New Experimen-tal Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity″，Arch.Oto-larynng，Vol.96(1972).pp.524-529)?？骨喙庋刍钚允峭ㄟ^(guò)測(cè)量眼內(nèi)壓來(lái)測(cè)定的(參見(jiàn)，如，Potter.D.，″Adrenergic Pharmacologyof Aqueous Human Dynamics″，Pharmacol，Rev.，Vol.13(1981)，pp.133-153)?？垢篂a活性是通過(guò)測(cè)量化合物抑制前列腺素誘導(dǎo)的腹瀉的能力來(lái)測(cè)定的(參見(jiàn)，如，Thollander，M.，P.Hellstrom & T.Svensson，″Suppression of Castor Oil-Induced Diarrheba Byα-2Adrenoceptor Agonists″，Aliment.Pharmacol.Therap.Vol.5(1991)，pp.255-262)?？箽獯钚允峭ㄟ^(guò)測(cè)量化合物對(duì)與吸入抗原等對(duì)肺刺激有關(guān)的支氣管收縮的作用來(lái)測(cè)定的(參見(jiàn)，如，Chang，J.J.Musser & J.Hind，″Effects of a Novel Leukotriene D4 Antago-nist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity，Wy-45，911，on Leukotriene-D4-and Antigen-Induced Bron-choconstriction in Guinea Pig″，Int.Arch.Allergy Appl.Im-mun.，Vol.86(1988)，pp.48-54；和Delehunt，J.，A.Perru-chound，L.Yerger，B.Marchette，J.Stevenson & W.Abraham，″The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the LateBronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep″，Am.Rev.Respir.Dis.，Vol.130(1984)，pp.748-754)。治療咳嗽的活性是通過(guò)測(cè)量對(duì)吸入檸檬酸等呼吸刺激引起的咳嗽反應(yīng)的次數(shù)和潛伏期來(lái)測(cè)定的(參見(jiàn)，如，Callaway，J.& R.King″Effects ofInhaled α-2-Adrenoceptor and GABAB Receptor Agonists on CitricAcid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs″，Eur.J.Pharmacol.，Vol.220(1992)，pp.187-195)。
本發(fā)明的化合物是用下列通法合成的
在上面的流程中，R’是烷氧基或烷硫基時(shí)，相應(yīng)的羥基或巰基化合物是利用標(biāo)準(zhǔn)的脫烷基方法由最終化合物衍生而來(lái)的(Bhatt等，″Cleavage of Ethers″，Synthesis，1983，pp.249-281)。
以下非限制性實(shí)施例提供了用于本發(fā)明的6-(2-咪唑啉基氨基)喹喔啉化合物合成的具體說(shuō)明。
實(shí)施例1合成6-(2-咪唑啉基氨基)-5-甲基喹喔啉 2，3-二氨基-6-硝基甲苯。向3-甲基-2，4-二硝基苯胺(30克，按A.J.Boulton，P.B.Ghosh，A，R，Katritzky，J.ChemSoc(B)，1011(1966)的方法制備)在沸騰的乙醇(750毫升)中的溶液，在90分鐘內(nèi)滴加硫化鈉九水合物(109.6g)在水(750毫升)中的溶液。在加料結(jié)束后，混合物回流30分鐘，然后倒在冰(2000g)上，任其放置直至所有的冰都溶化。混合物用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用硫酸鎂干燥并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。殘留物在硅膠柱上經(jīng)閃式色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到2，3-二氨基-6-硝基甲苯，為橙色固體。
5-甲基-6-硝基喹喔啉。向水(150毫升)和2，3-二氨基-6-硝基甲苯(4.2克)的85℃的混合物中，加入乙二醛亞硫酸氫鈉復(fù)合物(8.6g)。在攪拌2小時(shí)后，將得到的混合物冷卻至室溫，再用固體氫氧化鈉處理使pH為12-13，然后用9∶1的氯仿/甲醇混合物(4×500毫升)萃取。合并的有機(jī)層用碳酸鉀干燥、過(guò)濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到一殘留物。該殘留物于120℃真空升華，得到5-甲基-6-硝基喹喔啉。
6-氨基-5-甲基喹喔啉。將5-甲基-6-硝基喹喔啉(1.4g)、乙醇(100毫升)和二氯化錫二水合物(7.2g)的混合物回流加熱3小時(shí)，在冰浴中冷卻至室溫之下，用1.0N氫氧化鈉溶液(120毫升)處理?；旌衔镌儆寐确?2×1000毫升)萃取。合并的萃取液用碳酸鉀干燥，過(guò)濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到6-氨基-5-甲基喹喔啉。
6-(N’-氨基乙基硫脲基)-5-甲基喹喔啉。向苯甲酰異硫氰酸(1.6g)在無(wú)水丙酮(20毫升)中的回流溶液，在30分鐘內(nèi)滴加6-氨基-5-甲基喹喔啉(1.2g)在無(wú)水丙酮(50毫升)中的溶液。混合物再回流2小時(shí)，冷卻至室溫，并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到一殘留物。將該殘留物懸浮于10％氫氧化鈉溶液(50毫升)中形成混合物，將混合物于90℃加熱30分鐘，然后冷卻至室溫，通過(guò)加入濃鹽酸將pH調(diào)至8。接著將混合物在冰浴上冷卻，吸濾。收集的固體硫脲中間體在真空管(16小時(shí)，0.5毫米汞柱)中干燥，懸浮于溴苯(50毫升)中，然后加熱回流6小時(shí)以完成向異硫氰酸酯中間體的轉(zhuǎn)化，該中間體不分離。溶液冷卻后，滴加至乙二胺(5.0毫升)在甲苯(10毫升)中的溶液。形成的混合物攪拌16小時(shí)，過(guò)濾。固體用甲苯(20毫升)洗滌，真空干燥，得到6-(N’-氨基乙基硫脲基)-5-甲基喹喔啉。
6-(2-咪唑啉基氨基)-5-甲基喹喔啉。將6-(N’-氨基乙基硫脲基)-5-甲基喹喔啉(0.95g)和乙酸汞(1.22g)在甲醇(100毫升)中的溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，經(jīng)硅藻土層過(guò)濾，隨后用甲醇(2×300毫升)淋洗。合并的甲醇層經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到一殘留物，該殘留物在苯中結(jié)晶，得到6-(2-咪唑啉基氨基)-5-甲基喹喔啉。母液經(jīng)部分蒸發(fā)和結(jié)晶后可得第二批產(chǎn)物。
本發(fā)明涉及含有安全有效量的本發(fā)明的化合物或其藥劑上可接受的鹽和藥劑上可接受的載體的組合物的用途。本文中“安全有效量”系指一定量的化合物，根據(jù)可靠的醫(yī)學(xué)判斷，該量足以顯著改善所治療的疾病，但又小到足以避免嚴(yán)重的副作用(具有合理的療效/風(fēng)險(xiǎn)比)。本發(fā)明的化合物的安全有效量隨被治療的病人的年齡、生理情況，病情嚴(yán)重程度，療程長(zhǎng)短，聯(lián)用的治療手段的特性，具體使用的藥用載體等治療醫(yī)師所了解的因素而不同。
較好的本發(fā)明的組合物含約0.0001％至約99％(重量)的本發(fā)明的化合物，更好的是約0.01％至90％；約10％至50％約5％至10％約1％至5％約0.1％至1％也較好。
除本發(fā)明的化合物外，本發(fā)明組合物還含有藥劑上可接受的載體。本文中的“藥劑上可接受的載體”系指適于給予人體或較低等動(dòng)物的一種或多種可配伍的固體或液體填充劑、稀釋劑或膠囊材料?！翱膳湮椤痹诒疚闹邢抵?，組合物中各組份可與本發(fā)明的化合物混合，并可相互混合，這種混合在一般使用條件下不會(huì)發(fā)生明顯降低組份藥效的相互作用。當(dāng)然，藥劑上可接受的載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性以使它們適于給予接受治療的人或較低等動(dòng)物。
可用作藥劑上可接受的載體或其組份的物質(zhì)的實(shí)例有糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、甲基纖維素；粉狀西黃耆膠；麥芽糖；明膠；滑石粉；固體潤(rùn)滑劑，如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，如花生油、棉籽油、麻油、橄欖油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化劑，如葉溫；濕潤(rùn)劑，如十二烷基硫酸鈉；色素；增味劑；造粒劑；穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無(wú)熱原的水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩沖液。
主要根據(jù)該化合物的給藥方式選擇與本發(fā)明的化合物聯(lián)用的藥用載體。
如果該化合物是注射給藥的，較好的藥用載體是滅菌生理鹽水，其中含與血液相容的懸溶劑，pH被調(diào)節(jié)至約7.4。
本發(fā)明的化合物的較好的給藥方式是口服。所以優(yōu)選的單位劑型是片劑，膠囊，錠劑，咀嚼片等。這種單位劑型中含有安全有效量的本發(fā)明的化合物，較好的是約0.01mg至200mg，更好的是0.1mg至50mg，約0.5mg至25mg更加好，約1mg至10mg也較好。適于制備口服單位劑型的的藥用載體在本領(lǐng)域中是熟知的。片劑中通常含有作為惰性稀釋劑的常規(guī)的藥劑上可配伍的助劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；粘合劑，如淀粉、明膠和蔗糖；崩解劑，如淀粉、藻酸和交聯(lián)羧甲基纖維素(croscarmelose)；潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉。如二氧化硅等助流劑可被用于改善混合粉劑的流動(dòng)性。為美化外觀可加入色素，如FD&C染料。對(duì)咀嚼片來(lái)說(shuō)，如阿斯巴滕(N-L-α-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯)、糖精、醇、薄荷和水果香精等甜味劑和增味劑是有用的助劑。膠囊中通常含有一種或多種上述固體稀釋劑。載體組份的選擇取決于對(duì)口味、成本和保存時(shí)間等次要因素的考慮，這對(duì)本發(fā)明的目的來(lái)說(shuō)并不是關(guān)鍵性的，本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員容易的作出選擇。
口服組合物也包括液體溶液、乳劑、懸浮劑等。適于制備這些組合物的藥用載體在本領(lǐng)域中是熟知的。這類液體口服組合物以含有約0.001％至5％的本發(fā)明的化合物為佳，更好的是約0.01％至0.5％。用于糖漿、酏劑、乳劑和懸浮劑的載體的典型組份是乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。對(duì)懸浮劑來(lái)說(shuō)，典型的懸溶劑有甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AvicelRC-591、西黃耆膠和藻酸鈉；典型的濕潤(rùn)劑有卵磷脂和葉溫80；典型的防腐劑有羥苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉?？诜后w組合物還可以含有一種或多種上述的甜味劑、增味劑和色素等組份。
可用于達(dá)到本發(fā)明的化合物的全身給藥的其它組合物有舌下和頰含劑型。這類組合物通常含有一種或多種可溶性填充劑，如蔗糖、山梨醇和甘露醇；粘合劑，如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。還可以包括上述助流劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、色素、抗氧化劑和增味劑。
本發(fā)明的化合物的優(yōu)選給藥方式是在需要產(chǎn)生作用的部位局部用藥治鼻塞的鼻內(nèi)給藥，治氣喘的吸入劑，治眼病的滴眼液，凝膠和霜?jiǎng)?，和治胃腸疾病的口服劑。
本發(fā)明的優(yōu)選的組合物包括含安全有效量的用于局部鼻內(nèi)給藥的本發(fā)明的化合物的水溶液。這類組合物以含有約0.001％至5％的本發(fā)明的化合物為佳，更好的是約0.01％至0.5％。這類組合物通常還含有安全有效量的防腐劑，如苯扎氯銨和硫柳汞；緩沖劑，如磷酸鹽緩沖液和乙酸鹽緩沖液；增味劑；和根據(jù)需要調(diào)節(jié)這些含水組合物的pH值的酸和堿。
本發(fā)明中的優(yōu)選的組合物包括水溶液、懸浮劑和干粉劑，其中含有安全有效量的用于噴霧和局部吸入給藥的本發(fā)明的化合物。這類組合物以含有約0.1％至50％的本發(fā)明的化合物為佳，約1％至20％更好。這類組合物通常裝在帶噴霧裝置的容器中。這類組合物還常含有推進(jìn)劑，如氯氟烴12/11和12/114；溶劑，如水、甘油和乙醇；穩(wěn)定劑，如維生素C和偏亞硫酸氫鈉；防腐劑，如氯化十六烷基吡啶鎓；滲透壓調(diào)節(jié)劑，如氯化鈉；和增味劑，如糖精鈉。
本發(fā)明的優(yōu)選的組合物包括欲用于局部眼內(nèi)給藥的含安全有效量的本發(fā)明化合物的水溶液。這類組合物以含約0.0001％至5％的本發(fā)明的化合物為佳，約0.01％至0.5％更好。這類組合物通常還含有一種或多種防腐劑，如苯扎氯銨、硫柳汞、醋酸苯汞；載體，如泊洛沙姆，改性纖維素，聚維和純水；滲透壓調(diào)節(jié)劑，如氯化鈉、甘露醇和甘油；緩沖劑，如乙酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽和硼酸鹽緩沖液；抗氧化劑，如偏亞硫酸氫鈉、丁基化羥基甲苯和乙酰半胱氨酸；用于根據(jù)需要調(diào)節(jié)這些制劑的pH值的酸和堿。
本發(fā)明的優(yōu)選的組合物包括固體，如片劑和膠囊；液體，如溶液，懸浮液和乳液(最好裝于軟明膠膠囊中)，其中含有欲通過(guò)口服而在胃腸道中局部給藥的安全有效量的本發(fā)明化合物。這類組合物最好每劑含約0.01mg至100mg，以約0.1mg至5mg更好。這類組合物可以利用常規(guī)方法進(jìn)行包衣，通常使包衣在一定pH或一定時(shí)間溶解，從而使本發(fā)明的化合物在胃腸道中在所要求的局部附近釋放，或在不同的時(shí)間產(chǎn)生所希望的作用。這類劑型通常包括但不限于一種或多種鄰苯二甲酸醋酸纖維素，鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素，Eudragit包衣，蠟和蟲(chóng)膠。
本發(fā)明的組合物可以任意包括其它藥物活性成份?？捎糜诒景l(fā)明的組合物中的藥物活性成份的非限制性實(shí)例和它們的典型劑量為呼吸道藥物活性成份經(jīng)典抗組胺藥，如氯苯那敏，每劑約1至4mg和苯海拉，每劑約10至50mg；非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，如特非那定，，每劑約30至60mg，氯雷他定(loratadine)，每劑約5至10mg及西替利嗪(cetirizine)，每劑約5至10mg；祛痰藥，如愈創(chuàng)木酚甘油醚，每劑約100至200mg；鎮(zhèn)咳藥，如右美沙芬，每劑約5至30mg；鎮(zhèn)痛藥，如布洛芬，每劑約100至800mg，和撲熱息痛，每劑約80至1000mg；眼藥如乙酰膽堿酯酶抑制劑，如乙膦硫膽堿，局部用溶液中約含0.03％至0.25％；胃腸道活性成份止瀉藥，如洛哌丁胺，每劑約0.1至1.0mg和堿式水楊酸鉍，每劑約25至300mg。
本發(fā)明涉及預(yù)防或治療鼻塞的方法，即將安全有效量的本發(fā)明的化合物給予患或者可能患鼻塞的人或較低等的動(dòng)物。這種鼻塞與人體疾病或障礙有關(guān)，其中包括(但并不限于)季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎、急性上呼吸道病毒感染、鼻竇炎、常年性鼻炎和血管舒縮性鼻炎。每次給予該化合物的劑量?jī)?yōu)選為約0.001-10mg化合物/kg，較佳地為約0.01-5mg化合物/kg，更佳地為約0.1-1mg化合物/kg?？诜@種劑量是優(yōu)選的。給予本發(fā)明的化合物的次數(shù)優(yōu)選為每天約1-6次，較佳地為每天約2-4次。這種劑量和次數(shù)對(duì)于治療其他呼吸系統(tǒng)疾病如中耳炎、咳嗽、COPD和氣喘，也是優(yōu)選的。
本發(fā)明的另一方面涉及預(yù)防或治療青光眼的方法，即將安全有效量的本發(fā)明的化合物給予患或者可能患青光眼的人或較低等的動(dòng)物。每次給予該化合物的劑量?jī)?yōu)選的為約0.01μg-10mg化合物/kg，較佳地為約0.001-1mg化合物/kg，更佳地為約0.01-0.1mg化合物/kg。眼內(nèi)給予這種劑量是優(yōu)選的。給予本發(fā)明的化合物的次數(shù)優(yōu)選為每天約1-6次，較佳地為每天約2-4次。
本發(fā)明的另一方面涉及預(yù)防或治療功能性腸道疾病例如腹瀉的方法，即將安全有效量的該化合物給予患或者可能患腹瀉的人或較低等的動(dòng)物。每次給予該化合物的劑量?jī)?yōu)選為約0.001-10mg化合物/kg，較佳地為約0.01-5mg化合物/kg，更佳地為約0.1-1mg化合物/kg?？诜@種劑量是優(yōu)選的。給予本發(fā)明的化合物的次數(shù)優(yōu)選為每天約1-6次，較佳地為約每天2-4次。
組合物和方法的實(shí)施例下列不起限定作用的實(shí)施例用于闡述使用本發(fā)明的化合物、組合物和使用方法。
實(shí)施例2口服片劑組合物成分 每片含量(mg)本發(fā)明的化合物120.0微晶纖維素(Avicel PH 80.0102)磷酸二鈣 96.0熱解二氧化硅(Cab-O-Sil) 1.0硬脂酸鎂 3.0總計(jì)＝ 200.0鼻塞病人吞服一片，鼻塞癥狀基本上消除。
實(shí)施例3咀嚼片組合物成分 每片含量(mg)本發(fā)明的化合物1 15.0甘露醇 255.6微晶纖維素(Avicel PH 101) 100.8糊精化的蔗糖(Di-Pac) 199.5人造橙味調(diào)味劑 4.2糖精鈉 1.2硬脂酸 15.0硬脂酸鎂 3.0FD&C黃色#6染料 3.0熱解二氧化硅(Cab-O-Sil) 2.7總計(jì)＝ 600.0鼻塞病人咀嚼和吞服一片，鼻塞癥狀大大減輕。
實(shí)施例4舌下片組合物成分 每片含量(mg)本發(fā)明的化合物1 2.00甘露醇 2.00微晶纖維素(Avicel PH 101) 29.00薄荷調(diào)味劑 0.25糖精鈉 0.08總計(jì)＝ 33.33鼻塞病人的舌下放置一片，讓其溶解，鼻塞癥狀迅速基本消除。
實(shí)施例5滴鼻液組合物成分 組份(％w/v)本發(fā)明的化合物1 0.20苯扎氯銨0.02硫柳汞 0.002d-山梨醇5.00甘氨酸 0.35香料0.075純水適量總計(jì)＝ 100.00將0.1毫升的組合物用泵噴入鼻塞病人的每一鼻孔。鼻塞基本上消除。
實(shí)施例6鼻內(nèi)用凝膠組合物成分 組份(％w/v)本發(fā)明的化合物1 0.10苯扎氯銨0.02硫柳汞 0.002羥丙基甲基纖維素(Metolose 65SH4000) 1.00香料0.06氯化鈉(0.65％) 適量總計(jì)＝ 100.00將0.2毫升的組合物用滴管涂敷鼻塞病人的每一鼻孔。鼻塞基本上消除。
實(shí)施例7吸入氣霧劑組合物成分 組份(％w/v)本發(fā)明的化合物1 5.0酒精 33.0抗壞血酸 0.1薄荷醇0.1糖精鈉0.2推進(jìn)劑(F12，F(xiàn)114) 適量總計(jì)＝100.00從計(jì)量吸入器噴射氣霧劑組合物兩次讓氣喘病人吸入。氣喘癥狀被有效地緩解。
實(shí)施例8眼部外用組合物成分 組份(％w/v)本發(fā)明的化合物1 0.10苯扎氯銨 0.01EDTA 0.05羥乙基纖維素(Natrosol M) 0.50偏亞硫酸氫鈉 0.10氯化鈉(0.9％) 適量總計(jì)＝100.00將0.1毫升的組合物直接滴入青光眼病人的每一眼。眼內(nèi)壓明顯下降。
實(shí)施例9口服液組合物成分 含量/15毫升劑量本發(fā)明的化合物1 15mg撲爾敏4mg丙二醇1.8g乙醇(95％)1.5ml薄荷醇12.5mg桉葉油7.55mg調(diào)味劑0.05ml蔗糖 7.65g羧甲基纖維素(CMC) 7.5mg微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉187.5mg(Avicel RC591)吐溫803.0mg甘油 300mg山梨醇300mgFD&C紅色#40染料 3mg糖精鈉22.5mg磷酸二氫鈉44mg檸檬酸鈉一水合物 28mg純水 適量總計(jì)＝15ml將15毫升劑量的液體組合物給因過(guò)敏性鼻炎而鼻塞和流鼻涕的病人吞服。能有效地減輕鼻塞和流鼻涕的癥狀。
實(shí)施例10
口服液組合物成分含量/15毫升劑量本發(fā)明的化合物1 30mg蔗糖 8.16g甘油 300mg山梨醇 300mg羥苯甲酸甲酯 19.5mg羥苯甲酸丙酯 4.5mg薄荷醇 22.5mg桉葉油 7.5mg調(diào)味劑 0.07mlFD&C紅色#40染料 3.0mg糖精鈉 30mg純水 適量總計(jì)＝ 15ml將15毫升劑量的不含酒精的液體藥劑給鼻塞病人吞服。鼻塞癥狀明顯消除。
盡管描述了本發(fā)明的具體實(shí)施例，但是對(duì)于本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員而言，很明顯可以在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)和變化。因此，在所附的權(quán)利要求書中，包括所有這些在本發(fā)明范圍之內(nèi)的這類變動(dòng)。
權(quán)利要求
1.一種化合物用于制備治療鼻塞的藥劑的用途，其特征在于，該化合物具有下列結(jié)構(gòu) 其中，(a)R是未取代的具有1-3個(gè)碳原子的鏈烷基或鏈烯基；和(b)R′選自氫；未取代的具有1-3個(gè)碳原子的鏈烷基或鏈烯基；未取代的具有1-3個(gè)碳原子的烷硫基或烷氧基；羥基；巰基和鹵素。
2.一種化合物用于制備預(yù)防或治療青光眼的藥劑的用途，其特征在于，該化合物具有下列結(jié)構(gòu) 其中，(a)R是未取代的具有1-3個(gè)碳原子的鏈烷基或鏈烯基；和(b)R′選自氫；未取代的具有1-3個(gè)碳原子的鏈烷基或鏈烯基；未取代的具有1-3個(gè)碳原子的烷硫基或烷氧基；羥基；巰基和鹵素。
3.一種化合物用于制備預(yù)防或治療腹瀉的藥劑的用途，其特征在于，該化合物具有下列結(jié)構(gòu) 其中，(a)R是未取代的具有1-3個(gè)碳原子的鏈烷基或鏈烯基；和(b)R′選自氫；未取代的具有1-3個(gè)碳原子的鏈烷基或鏈烯基；未取代的具有1-3個(gè)碳原子的烷硫基或烷氧基；羥基；巰基和鹵素。
4.一種化合物用于制備預(yù)防或治療氣喘的藥劑的用途，其特征在于，該化合物具有下列結(jié)構(gòu) 其中，(a)R是未取代的具有1-3個(gè)碳原子的鏈烷基或鏈烯基；和(b)R′選自氫；未取代的具有1-3個(gè)碳原子的鏈烷基或鏈烯基；未取代的具有1-3個(gè)碳原子的烷硫基或烷氧基；羥基；巰基和鹵素。
5.如權(quán)利要求1-4中任一化合物的用途，其特征在于，該化合物是口服的。
6.如權(quán)利要求1-5中任一化合物的用途，其特征在于，R′的烷基部分是甲基。
7.如權(quán)利要求1-6中任一化合物的用途，其特征在于，R是鏈烷基，更佳地為甲基。
8.如權(quán)利要求1-7中任一化合物的用途，其特征在于，R′是氫或鏈烷基。
9.如權(quán)利要求1-7中任一化合物的用途，其特征在于，R′選自氫、甲基、乙基、甲氧基、氯、和溴，更佳地R’是氫。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療鼻塞的方法，包括給予需要這種治療的人或較低等動(dòng)物以安全有效量的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，其中(a)R是未取代的C
文檔編號(hào)C07D401/12GK1137755SQ94194534
公開(kāi)日1996年12月11日 申請(qǐng)日期1994年12月15日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月17日
發(fā)明者P·J·莫勒 申請(qǐng)人:普羅克特和甘保爾公司