專利名稱：雜環(huán)化合物的亞磺酰化方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新穎的雜環(huán)化合物的亞磺?；椒ā?br> 雜環(huán)化合物的亞磺?；匆隦S(0)-基團，系通過由式RSX(R和X的定義見后述)表示的化合物與雜環(huán)化合物中將被取代的碳上的氫原子反應而進行。因此，上述反應生成硫基雜環(huán)化合物，后者必須經(jīng)過氧化生成所需的亞磺?；衔铩Ｈ欢?，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，該氧化步驟常常不易進行。而且發(fā)現(xiàn)有些由式RSX表示的化合物毒性很大，例如化合物CF3SCl即是如此，因而使操作變得復雜。另一個常規(guī)的方法系通過使用化合物RX，將一中間體二硫化物的S-S鍵斷裂，生成烴硫基化合物，然后進一步氧化成亞磺?；衔?。該方法避免了化合物RSX的使用，但未能免去其后的氧化步驟。
因此，本發(fā)明的目的在于克服上述二個缺點(氧化困難和反應物有毒性)，提出一種不降低反應的總收率，而且能減少反應步驟的使用RS(O)X直接與雜環(huán)化合物反應而進行亞磺?；姆椒?。業(yè)已發(fā)現(xiàn)一種方法，它能全部或部分地滿足反應的容易性、得率和安全性等方面的要求，這一方法便是本發(fā)明的主題。
歐洲專利申請EP0，295，117、0，460，940和0，484，165列舉了一些制造亞磺?；碾s環(huán)化合物的方法，可歸納為以下二種類型第一種系首先制造烴硫基化合物，然后將其氧化，制得所需的化合物。烴硫基化合物由反應劑RSX與雜環(huán)化合物有關位置上的氫原子直接發(fā)生烴硫基化反應，或由有機鎂試劑或化合物R1I或R1Br(R1為烷基或鹵代烷基)與氰硫基雜環(huán)反應，或由二硫化物在化合物R1I的存在下還原而制得。歐洲申請EP-A-0，295，117描述了這些不同方法(參見11-12頁上的方法b、d1、d2和d3)。歐洲專利EP B1374，061描述了使用二硫化物的另一種方法。
第二種系亞磺?；衔锱c特定化合物反應，使該反應的產(chǎn)物能通過環(huán)化而生成亞磺?；s環(huán)化合物。關于這些方法的詳細說明，仍可參閱歐洲申請EP-A-0，295，117(參見11頁上的方法a和c)。
另外，在芳香系和非雜環(huán)系方面，已有關于芳族(苯環(huán))直接亞磺?；膱蟮?。例如，Bull.Chem.Soc.Jpn.46，(1973)3615描述了在催化劑AlCl3的存在下使用對甲基苯亞磺酰氯進行甲氧基苯的亞磺?；磻?。Zh.Org.Khim.，17(9)(1981)1800描述了該類型的另一個反應。在該反應中，格氏試劑即溴化甲苯基鎂和萘基亞磺酰氯一起使用。
本發(fā)明系一種新穎的雜環(huán)化合物的亞磺酰化方法，它包括化學式RS(O)X表示的衍生物與雜環(huán)化合物Het的反應，其中，式RS(O)X中的R表示C1-C4的有一或多個相同或不同的鹵原子取代的直鏈或支鏈烷基，X表示鹵原子、羥基或它們的鹽中的一個、二烷基氨基NR2R3，R2和R3表示C1-C4的烷基、鹵代烷基，或芳氧基，其芳基部分以可任意地有一或多個鹵原子或C1-C4的烷基、鹵代烷基取代基的苯基為優(yōu)選;
雜環(huán)化合物Het選自吡咯類、吡唑類、咪型類、噁唑類、異噁唑類、噻唑類、異噻唑類或三唑類，所有這些雜環(huán)Het上可任意地有選自下述原子或基團的一或多個取代基鹵素、無取代基的或有一或二個C1-C4烷基取代基的氨基、氰基、芳基、有一或多個鹵原子和/或一或多個烷基、鹵代烷基或SF5取代基的芳基，但Het為吡咯時，R不可以是正丁基，Het為2，5-二甲基吡咯時，R不可以是甲基。
在一較優(yōu)選的方法中，所用雜環(huán)Het選自吡咯類、吡唑類和咪唑類，并可在約等摩爾量的對甲苯磺酸的存在下加入化合物C以使反應完全，所述化合物C選自以二甲胺、吡啶、三甲胺、二乙胺或異丙胺為優(yōu)選的伯、仲或叔胺的甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽和甲磺酸鹽，或氣態(tài)氯化氫。
選自光氣(COCl2)、氯甲酸酯、PCl5或SOCl2的反應劑可被任選地用于上述反應的履行。
選擇有氨基取代的雜環(huán)較為有利。此氨基可與RS(O)X反應生成亞磺酰胺化合物，繼而重排，生成在帶有氨基的碳原子的一個鄰位碳上有亞磺?；碾s環(huán)化合物。
在本發(fā)明的一個具體實施例中，使用了化合物CF3S(O)X，其中，X為氯原子。業(yè)已知道，這里，化合物CF3S(O)Cl的毒性小于先前使用的化合物CF3SCl，這成為本發(fā)明的優(yōu)點之一。而且，如前已指出的那樣，還免去了隨后的氧化步驟。再有，CF3SCl在室溫下是氣態(tài)化合物，而CF3S(O)Cl是液體，因而操作更方便。
在本發(fā)明的另一個具體實施例中，使用了化合物CF3S(O)X，其中，X為N(CH3)2或N(C2H5)2。
在本發(fā)明的還有一個具體實施例中，使用了化合物CF3S(O)X，其中，X為羥基OH或ONa基團，這里，反應在光氣(COCl2)或SO-Cl2的存在下進行。
當雜環(huán)Het為下式A或B的化合物時，本發(fā)明的方法和其較佳實施例尤其合適 其中，R1表示鹵原子(以氟原子為佳)或烷基、鹵代烷基(以CF3或SF5為佳)。
本發(fā)明還涉及下式所示的4-亞磺?；吝虻闹圃?， 其中，R表示有一個或多個相同或不同的鹵原子取代基的C1～C4直鏈或支鏈烷基，R1表示鹵原子(以氟原子為優(yōu)選)、烷基或鹵代烷基(以CF3或SF5為優(yōu)選)。該法由下式所示化合物開始， 與化學式RS(O)X所示的反應劑反應而制得，式RS(O)X中，R表示有一個或多個相同或不同的鹵原子取代的C1～C4直鏈或支鏈烷基，X表示鹵原子、羥基或它們的鹽中的一個、二烷基氨基NR2R3(R2和R3表示C1～C4的烷基或鹵代烷基)、或芳氧基(芳基部分以苯基為優(yōu)選，可任意地有一個或多個鹵原子或C1～C4烷基或鹵代烷基取代基)。進行反應時，相對于上述4-H吡唑化合物，在反應液中加入摩爾過量的反應劑RS(O)X。過量程度在10-50%，以20-30%為優(yōu)選。
為使上述反應完全，在反應系中加入化合物C較為有利，所述化合物C選自任何伯、仲或叔胺(以二甲胺、吡啶、三甲胺或二乙胺、異丙胺為優(yōu)選)的甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽或甲磺酸鹽。它在有約等摩爾量的對甲苯磺酸存在下時可任選地使用?；衔顲也可以是氣態(tài)氯化氫，化合物C與雜環(huán)化合物的摩爾比以0.5～2為有利，以1～2為優(yōu)選。此外，反應系數(shù)在有機溶劑中進行，所述溶劑選自甲苯、1，2-二氯乙烷和二氯甲烷。反應溫度為0～100℃，以3～60℃為優(yōu)選，30～55℃更佳。
可在上述反應中使用的反應劑選自光氣(COCl2)、氯甲酸酯、PCl5或SOCl2。
上述吡唑的亞磺酰化尤其適用于制備下式所示的4-亞磺?；吝?人們可以按照上述方法及其實施例，或是將CF3S(O)Cl、CF3S(O)N(CH3)2或CF3S(O)N(C2H5)2，或是將CF3S(O)OH、CF3S(O)ONa與光氣或SOCl2、ClCO2C2H5，與下列結構式所示的4-H吡唑化合物之一反應，以制取4-亞磺酰基吡唑。
本發(fā)明還涉及式RS(O)NH-Het1所示的亞磺酰胺化合物中間體，其中，Het1-NH2為選自吡咯類、吡唑類、咪唑類、噁唑類、異噁唑類、噻唑類、異噻唑類和三唑類的有氨基取代基的雜環(huán)，所有這些雜環(huán)Het1-NH2可任意地被一個或多個原子或基團所取代，所述原子或取代基團選自鹵素、無取代的或有1或2個C1～C4烷基、氰基、芳基、一或多個鹵原子和/或一或多個烷基、鹵代烷基或SF5取代的芳基。
下列RS(O)NH-Het1化合物更有利地成了本發(fā)明的一部分其中，Het1-NH2為可任意地有一或多個原子或取代基團的、有氨基取代基的吡唑雜環(huán)，所述一或多個原子或基團選自鹵原子、無取代的或有一或二個C1～C4烷基取代基的氨基、氰基、芳基、有一或多個鹵原子和/或一或多個烷基、鹵代烷基或SF5基的芳基，而亞磺酰氨基位于該雜環(huán)的5位。
本發(fā)明對于下列化合物甚至更為有利5-(N-三氟甲基亞磺?；?氨基-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-CF3-苯基]-4-H-吡唑和5-(N-三氟甲基亞磺?；?氨基-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-SF5-苯基]-4-H-吡唑。
下面結合實施例，對本發(fā)明進行說明，但本發(fā)明并不受限于下述實施例。
實施例1用CF3S(O)Cl進行的亞磺?；?-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞磺?；吝虻暮铣蓪?.06g(25mmol)的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑和8.15g(38mmol)的二甲胺對甲苯磺酸鹽懸浮于50ml的甲苯中。往該反應混合物中迅速加入三氟甲基亞磺酰氯(5g，32mmol)。加熱反應物至50℃。在該溫度反應8小時后，用氬氣流沖洗反應物。然后將反應物冷卻至20℃。往反應物中加入20ml水，濾取沉淀，用水、甲苯洗滌沉淀物。將所得產(chǎn)物在真空下加熱干燥，得5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞磺?；吝?.77g，得率88%，純度＞95%(由HPLC測定)。
所得化合物的物理和光譜特性如下熔點196-198℃NMR分析1H-NMR(CDCl3，TMS)5.1ppm(S，2H)，7.8ppm(S，2H)13C-NMR(丙酮-d6，TMS)苯基C1135.4ppm，C2137.5ppm，C3127.6ppm，C4135.5ppm，C(CF3)123ppm吡唑基C3126.7ppm，C494.6ppm，C5152.3ppm，C(CN)111.7ppm，C(CF3)126.3ppm質(zhì)譜分析(EIMS)M+＝436(35Cl)。
實施例2用CF3S(O)Cl進行的亞磺?；?-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞磺酰基吡唑的合成將0.81g(2.5mmol)的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑和0.29g(2.5mmol)的干燥鹽酸吡啶溶解于5ml的1，2-二氯乙烷中。往該反應混合物中加入三氟甲基亞磺酰氯(0.5g，3.2mmol)。然后，將該反應混合物于50℃加熱10小時。其后，按與實施例1同樣的方法進行處理。被鑒定為產(chǎn)物5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞磺?；吝虻牡寐蕿?4%。
實施例3用CF3S(O)NMe2進行的亞磺?；?-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞磺?；吝虻暮铣蓪?.81g(2.5mmol)的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑和0.55g(2.5mmol)的干燥對甲苯磺酸懸浮于5ml的甲苯中。加入N，N-二甲基三氟甲基亞磺酰胺(0.53g，3.2mmol)，再加HCl(2.5mmol)在甲苯中的溶液。將該反應物于50℃加熱8小時。其后的處理與實施例1相同。被鑒定為產(chǎn)物5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞磺?；吝虻牡寐蕿?2%，實施例45-(N-三氟甲基亞磺?；?氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑的合成包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的亞磺酰氨基吡唑可按下述方法制備、分離將3.23g(10mmol)的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑和3.25g(15mmol)的二甲胺對甲苯磺酸鹽懸浮于20ml的甲苯中。將溫度調(diào)至50℃。迅速加入三氟甲基亞磺酰氯(2g，13mmol)。再加入二甲胺(5mmol)在甲苯中的溶液。于5℃攪拌反應物30分鐘。然后加入50ml的甲基叔丁基醚。濾去生成的沉淀，沖洗?；厥諡V液，用2×10ml的冰水洗滌。濃縮有機層。所得殘余物用甲苯結晶。得5-(N-三氟甲基亞磺酰基)氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑1.75g。
所得化合物的物理和光譜特性如下。
熔點123-124℃1H-NMR(丙酮-d6，HMDS)7.06ppm(S，1H)，8.06ppm(S，2H)
13C-NMR(丙酮-d6，TMS)苯基C1136.2ppm，C2137ppm C3127.4ppmC4135.2ppm，C(CF3)123.3ppm吡唑基C3128.5ppm，C4105.7ppm，C5140.7ppm，C(CN)113.5ppmC(CF3)124.5ppm實施例5通過將實施例4的亞磺?；吝蛑嘏哦M行的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞磺?；吝虻暮铣蓪?.109g(0.25mmol)的實施例4的亞磺?；吝蚝?.075g(0.33mmol)的二甲胺對甲苯磺酸鹽懸浮于甲苯中。加入鹽酸(0.25mmol)在甲苯中的溶液。于50℃加熱反應混合物10小時。被鑒定為產(chǎn)物5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞磺?；吝虻牡寐蕿?0%。
實施例6使用CF3S(O)ONa進行的亞磺?；?-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞磺酰基吡唑的合成將0.81g(2.5mmol)的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑、0.815g(3.8mmol)的二甲胺對甲苯磺酸鹽和0.51g(3.25mmol)的三氟甲基亞磺酸鈉懸浮于5ml的甲苯中。將該混合物冷卻至5℃，加入SOCl2，然后于室溫下攪拌約1小時。再將反應混合物于50℃加熱8小時。其后的處理與實施例1相同。
被鑒定為產(chǎn)物5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞磺?；吝虻牡寐蕿?6%。
權利要求
1.一種雜環(huán)化合物的亞磺?；椒?，其特征在于，化學式RS(O)X表示的衍生物與雜環(huán)化合物Het的反應，其中，式RS(O)X中的R表示C1-C4的有一或多個相同或不同的鹵素原子取代的直鏈或支鏈烷基，X表示鹵原子、羥基或它們的鹽中的一個、二烷基氨基MR2R3，R2和R3表示C1-C4的烷基、鹵代烷基或芳氧基，芳基部分以可任意地有一或多個鹵原子或C1-C4烷基、鹵代烷基取代基的苯基為優(yōu)選；雜環(huán)化合物Het選自吡咯類、吡唑類、咪唑類、噁唑類、異噁唑類、噻唑類、異噻唑類或三唑類，所有這些雜環(huán)Het上可任意地有選自下述原子或基團的一或多個取代基鹵素、無取代基的或有一或二個C1-C4烷基取代的氨基、氰基、芳基、有一或多個鹵原子和/或一或多個烷基、鹵代烷基或SF5取代基的芳基，但Het為吡咯時，R不可以是正丁基，Het為2，5-二甲基吡咯時，R不可以是甲基。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，Het選自吡咯類、吡唑類和咪唑類，并可任意地在對甲苯磺酸存在下，使用一種選自以二甲胺、吡啶、三甲胺、二乙胺或異丙胺為優(yōu)選的伯、仲或叔胺的對甲苯磺酸鹽，鹽酸鹽和甲磺酸鹽，或鹽酸的化合物以完成反應。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的方法，其特征在于，使用選自光氣(COCl2)、氯甲酸酯、PCl5或SOCl2的反應劑以完成反應。
4.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的方法，其特征在于，雜環(huán)有氨基取代基，后者與RS(O)X反應生成亞磺酰胺化合物，再經(jīng)過重排，生成在帶有氨基的碳原子的鄰位碳原子上有亞磺?；鵕S(O)的雜環(huán)化合物。
5.根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的方法，其特征在于，R為三氟甲基，X為氯原子。
6.根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的方法，其特征在于，R為三氟甲基CF3，X為N(CH3)2或N(C2H5)2。
7.根據(jù)權利要求3或4所述的方法，其特征在于，R為三氟甲基CF3，X為羥基OH或ONa，反應在光氣(COCl2)或SOCl2的存在下進行。
8.根據(jù)權利要求1至7中任一項所述的方法，其特征在于，雜環(huán)Het為下式A或B表示的化合物。 其中，R1表示以氟原子為優(yōu)選的鹵原子、烷基或以CF3為優(yōu)選的鹵代烷基、或SF5基。
9.一種制造下式表示的4-亞磺?；吝虻姆椒ǎ?其中，R表示C1-C4的、有一或多個相同或不同的鹵素原子取代的直鏈或支鏈烷基，R1表示以氟原子為優(yōu)選的鹵素原子、烷基或以CF3為優(yōu)選的鹵代烷基，或SF5基，其特征在于，下式表示的化合物與式RS(O)X表示的反應劑反應， 其中，R表示C1-C4的、有一或多個相同或不同的鹵原子取代的直鏈或支鏈烷基，X表示鹵原子、羥基或它們的鹽中的一個、二烷基氨基NR2R3，R2和R3表示C1-C4的烷基、鹵代烷基，或芳氧基，其芳基部分以可任意地有一或多個鹵素原子或C1-C4的烷基、鹵代烷基取代的苯基為優(yōu)選。
10.根據(jù)權利要求9所述的方法，其特征在于，可任意地在對甲苯磺酸存在下，使用一種選自以二甲胺、吡啶、三甲胺、二乙胺或異丙胺為優(yōu)選的任何伯、仲或叔胺的對甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽、和甲磺酸鹽，或鹽酸的化合物以完成反應。
11.根據(jù)權利要求9或10所述的方法，其特征在于，使用選自光氣(COCl2)、氯甲酸酯、PCl5或SOCl2的反應劑以完成反應。
12.根據(jù)權利要求9至11中任一項所述的制備下式表示的4-亞磺酰吡唑的方法，其特征在于， 或使用CF3S(O)Cl、CF3S(O)N(CH3)2或CF3S(O)N(C2H5)2;或使用CF3S(O)OH或CF3S(O)ONa和光氣或SOCl2或ClCO2C2H5與下式所示的4-H-吡唑之一進行反應。
13.式RS(O)HN-Het1表示的亞磺酰胺中間體，其特征在于，Het1-NH2為在權利要求1或2中的定義范圍內(nèi)的有氨基取代基的雜環(huán)化合物。
14.根據(jù)權利要求13所述的化合物，其特征在于，Het1-NH2為任意地可有一或多個原子或取代基團的、有氨基取代基的吡唑雜環(huán)，所述一或多個原子或基團選自鹵原子、無取代的或有一或二個C1-C4烷基取代基的氨基、氰基、芳基、有一或多個鹵原子和/或一或多個烷基、鹵代烷基或SF5取代基的芳基，而亞磺酰氨基位于該雜環(huán)的5位。
15.根據(jù)權利要求14所述的化合物，其特征在于，所述化合物為5-(N-三氟甲基亞磺?；?氨基-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-CF3-苯基]-4-H-吡唑。
16.根據(jù)權利要求14所述的化合物，其特征在于，所述化合物為5-(N-三氟甲基亞磺酰基)氨基-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-SF5-苯基]-4-H-吡唑。
全文摘要
一種使用RS(O)X直鏈將雜環(huán)化合物亞磺?；姆椒?。
文檔編號C07D231/38GK1110682SQ95100789
公開日1995年10月25日 申請日期1995年2月22日 優(yōu)先權日1994年2月22日
發(fā)明者米歇爾·卡薩多, 皮埃爾·勒魯瓦, 維爾日妮·佩韋勒 申請人:羅納·普朗克農(nóng)業(yè)化學公司