專利名稱：制備取代的苯乙酸衍生物及新中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備苯乙酸衍生物的新方法，該衍生物在α位上未被取代，而且是部分已知的，本發(fā)明還涉及新的中間體及其制備方法。
已經(jīng)知道取代的苯乙酸及其衍生物的制備是將適當(dāng)取代的芳族化合物氯甲基化或溴甲基化，得到氯甲基化或溴甲基化的芳族化合物，然后使其與氰化物反應(yīng)，接著水解成酸(例如參見J.Org.Chem.58，1262(1993);Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，第5/4卷，484頁，1960;Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，第Ⅷ卷，427頁，1952)。但是，此方法的缺點(diǎn)是，由于在鹵甲基化作用期間可能形成致癌的雙(鹵甲基)醚，在進(jìn)行反應(yīng)時(shí)必須采取更徹底的預(yù)防措施。
發(fā)表在J.Org.Chem.1991年56卷183-187頁的文章敘述了在AlCl3存在下用相應(yīng)的2-(磺酰氧)丙酸酯或2-(磺酰氧)丁酸酯將芳族化合物烷基化來制備2-芳基丙酸酯和2-芳基丁酸酯。沒有提到在α位上未被取代的苯乙酸的合成(例如還參見Org.Prep.Proc.Int.1989，21(3)，375-376;J.Amer.Chem.Soc.113，9630(1991);Tetrahedron Lett.，26，477(1985);J.Med.Chem.24，382(1981);J.Amer.Chem.Soc.95，3340(1973))。
另外，已知可以在相轉(zhuǎn)移條件下將芐基鹵羧基化來制得苯乙酸(Tetrahedron Lett.，24(37)，4005-4008(1983);J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，(24)，1090-1091(1978))。這些方法的一個(gè)重大缺點(diǎn)是，除了要用羰基鐵和羰基鈷以外，它們還必須部分地在壓力下進(jìn)行，而且生成反應(yīng)混合物。
本發(fā)明提供了(1)一種制備式(Ⅰ)的苯乙酸衍生物的方法其中Ar代表未取代的或被1至5個(gè)相同或不同的取代基取代的苯基，可能的取代基是鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基羰氨基、二烷基氨基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的芳氧基，和R1代表氰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷基氨基羰基或者基團(tuán)-COOR2，其中R2代表氫、取代或未取代的烷基、鏈烯基、鹵代烷基，或者R2代表取代的或未取代的芳基或芳烷基，該方法包括使式(Ⅱ)的磺酰氧活化的羥基乙酸衍生物與式(Ⅲ)的芳族化合物反應(yīng)，如果需要，在稀釋劑和酸存在下反應(yīng)，隨后若有必要，將所得的產(chǎn)物水解，
其中R1的定義如上，R3代表鹵素、烷基、鹵代烷基，或者代表取代的或未取代的芳基或芐基，
其中Ar的定義如上;
(2)一種制備式(Ⅱa)的磺?；蚀妓嵴□サ姆椒?其中R3的定義如上，該方法包括使式(Ⅳ)的甘醇酸正丁酯與式(Ⅴa)的磺酰鹵或式(Ⅴb)的磺酸酐反應(yīng)，如果需要，在稀釋劑和酸結(jié)合劑存在下反應(yīng)，
其中R3的定義如上，Hal代表氟、氯或溴，特別是氟或氯;
(3)式(Ⅰa)的新的苯乙酸酯其中Ar1代表被三個(gè)相同或不同的C1-C5烷基取代的苯基;
(4)式(Ⅱa)的新的磺?；蚀妓嵴□?其中R3的定義如上，但是[(氟代磺酰)氧]乙酸正丁酯化合物除外(Izv.Akad.Nauk.SSSR，Ser.Khim.，(4)，806-809，1979)。
根據(jù)本發(fā)明(1)的方法，通過用磺酰氧乙酸衍生物進(jìn)行弗瑞德-克萊福特烷基化以很高的產(chǎn)率得到了高純度的式(Ⅰ)苯乙酸衍生物，這一定是非常令人驚奇的，因?yàn)樵谶@些反應(yīng)條件下通常預(yù)期一定會(huì)有較高比例的不良的副產(chǎn)物和與此相聯(lián)系的低產(chǎn)率。根據(jù)本發(fā)明方法的另一優(yōu)點(diǎn)是避免了強(qiáng)烈致癌的雙(鹵代甲基)醚的形成，而在以芳族化合物的氯甲基化作為中間步驟來制備苯乙酸衍生物時(shí)則會(huì)形成。因此，這種新方法可以在安全和環(huán)境方面有重大改進(jìn)的情況下進(jìn)行。
與先有技術(shù)的方法相比，本發(fā)明的方法證明是合成式(Ⅰ)的苯乙酸衍生物的一種成本大大降低的方法，因此代表了對(duì)先有技術(shù)的寶貴補(bǔ)充。
根據(jù)本發(fā)明方法制備的化合物優(yōu)選是該式(Ⅰ)的化合物，其中Ar代表未取代的或用1到3個(gè)相同或不同的取代基取代的苯基，可能的取代基是氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷基羰氨基、二(C1-C4烷基)氨基、或者代表未取代的或被鹵素或C1-C6烷基取代的苯基和苯氧基，和R1代表氰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲基氨基羰基或者基團(tuán)-COOR2，其中R2代表氫、C1-18烷基、C3-C6鏈烯基、氟或氯取代的C1-18烷基，或者代表未取代的或被鹵素或C1-C6烷基取代的苯基或芐基。
用本發(fā)明方法制備的化合物特別優(yōu)選是以下的式(Ⅰ)化合物，其中Ar代表未取代的或或者用1到3個(gè)相同或不同的取代基取代的苯基，可能的取代基是氟、氯、溴、甲基、乙基、正和異丙基、正、異、仲和叔丁基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基羰氨基，或者代表未取代的或被氟、氯、溴、CN-、NO2-、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基取代的苯基和苯氧基，和R1代表氰基或者氨基羰基，羧基，甲氧羰基、乙氧羰基，正或異丙氧基羰基，正、異、仲或叔丁氧羰基，戊氧或己氧基羰基。
最好是，本發(fā)明的方法涉及式(Ⅰ)化合物的制備，其中Ar代表2，4，6-三甲基苯基，R1代表氰基或羧基、甲氧羰基、乙氧基羰基或正丁氧基羰基。
上面一般性地列出的或是作為優(yōu)選基團(tuán)列出的那些基團(tuán)的定義不僅適用于式(Ⅰ)的最終產(chǎn)物，也同樣適用于在各種情形的合成中所需要的起始物或中間體。
定義的這些基團(tuán)可以根據(jù)需要彼此組合，而且也可以在特別優(yōu)選和優(yōu)選的范圍內(nèi)組合。
例如，如果使用1，3，5-三甲基苯和甲磺酰氧乙酸正丁酯作為起始物、用氯化鋁作為路易斯酸，則本發(fā)明方法的反應(yīng)順序可以用以下示意圖表示 上面在(1)中所述的本發(fā)明方法中作為制備式(Ⅰ)的化合物的起始物使用的磺酰氧活化的羥基乙酸衍生物的一般定義由式(Ⅱ)規(guī)定。在式(Ⅱ)中，R1和R3優(yōu)選或特別優(yōu)選具有上面在敘述式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物時(shí)作為優(yōu)選或特別優(yōu)選的R1和R3已經(jīng)提到的含義。
式(Ⅱ)的磺酰氧活化的羥基乙酸衍生物有一些是文獻(xiàn)中原則上已知的(例如見，德國(guó)專利2431734，日本專利59010564，美國(guó)專利4260555，Bull.Chem.Soc.Jpn.43，1572-1573(1970)，J.Phys.Chem.94，8835-8839，(1990)，J.Org.Chem.42，3109-3113，(1977)，Izv.Akad.Nauk SSSR，Ser.Khim(7)，1682，1983)。已知和仍然未知的式(Ⅱ)磺酰氧-烷基化的羥乙酸衍生物可以根據(jù)在(2)中敘述的本發(fā)明的方法得到。
在以上(1)中敘述的本發(fā)明的方法中作為起始物使用的芳族化合物的一般定義由式(Ⅲ)規(guī)定。在式(Ⅲ)中，Ar優(yōu)選或特別優(yōu)選具有前面在敘述式(Ⅰ)化合物時(shí)作為優(yōu)選或特別優(yōu)選的Ar所提到的含義。
式(Ⅲ)的芳族化合物是已知的化學(xué)合成化合物。
在(1)中敘述的本發(fā)明的方法優(yōu)選在稀釋劑存在下進(jìn)行。
為進(jìn)行(1)中所述的方法所需的合適稀釋劑是在反應(yīng)條件下呈惰性的任何常用的有機(jī)溶劑。例如，它們特別包括惰性溶劑，如烴類、鹵代烴類、硝基烷類和硝基芳族化合物。實(shí)施例有己烷、環(huán)己烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、硝基甲烷或硝基苯。使用為進(jìn)行(1)中所述的本發(fā)明方法所需的式(Ⅲ)芳族化合物本身作為稀釋劑特別有利。
在進(jìn)行(1)中所述的本發(fā)明的方法時(shí)，反應(yīng)溫度可以在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變化。一般來說，反應(yīng)在-20℃至200℃之間的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選的溫度范圍為0℃至150℃。
在(1)中所述的本發(fā)明的方法一般是大氣壓下進(jìn)行。但是它也可以在高壓或低壓下進(jìn)行。
(1)中所述的本發(fā)明方法的步驟是在強(qiáng)酸存在下進(jìn)行的。這些酸的實(shí)施例包括路易斯酸，例如氯化鋁、溴化鋁、三氯化銻、氯化鐵、四氯化錫、氯化鋅、四氯化鈦、三氯化硼或三氟化硼;無機(jī)酸，例如硫酸或鹽酸(如果需要，可以以氣態(tài)形式使用)，以及磺酸類，例如對(duì)甲苯磺酸或三氟甲磺酸。最好是使用路易斯酸，其中特別優(yōu)選氯化鋁。
每摩爾式(Ⅱ)的磺酰氧活化的羥基乙酸衍生物在50-500毫升的上述的一種稀釋劑中使用例如1.0-10.0摩爾、優(yōu)選2.3-4.0摩爾、特別優(yōu)選2.75-4.0摩爾的路易斯酸、無機(jī)酸或磺酸以及1-20摩爾的芳族化合物。
在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，以下述方式進(jìn)行(1)中所述的本發(fā)明的方法首先將相應(yīng)的式(Ⅲ)芳族化合物本身作為稀釋劑加入，或者與一種路易斯酸(如氯化鋁)一起溶在上述的一種溶劑中，然后加入式(Ⅱ)的磺酰氧活化的羥基乙酸衍生物，接著將所形成的混合物在所述溫度下攪拌，直到反應(yīng)完成。
根據(jù)所選擇的起始物和反應(yīng)條件，可以得到苯乙酸酯、苯乙酸或者苯乙腈。
在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，進(jìn)行(1)中所述的本發(fā)明的方法時(shí)，首先加入式(Ⅱ)的磺酰氧活化的羥基乙酸衍生物和式(Ⅲ)的芳族化合物，如果需要，溶解在溶劑中，然后加入一種路易斯酸或無機(jī)酸或者磺酸，在所述溫度下攪拌所形成的混合物，直到反應(yīng)結(jié)束。
后處理可以用常用方法進(jìn)行，例如用10%鹽酸水解，用基本上與水不混溶的有機(jī)溶劑萃取，將有機(jī)相干燥，減壓除掉溶劑。這樣得到的粗產(chǎn)物可以用重結(jié)晶、色譜法或蒸餾法純化。
在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，如果需要，可以將用上述方法(1)得到的粗產(chǎn)物(酯或腈)用酸或堿水解，得到取代的苯乙酸或苯乙酰胺。水解可以用通常已知的方法進(jìn)行(例如參見，Houben-Weyl，Methodender Organischen Chemie，[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，第Ⅷ卷427頁;Bl.Soc.Chim.Belg.，64，91(1954);J.Am.Chem.Soc.，72，4091(1950);Org.Synth.Coll.Vol.Ⅲ557，558(1955))。例如，將1摩爾用上述方法(1)得到的粗產(chǎn)物加到1-50摩爾氫氧化鈉在甲醇/水中的溶液里，在20℃-150℃之間的溫度下攪拌所形成的混合物幾小時(shí)。為進(jìn)行后處理，用基本上不溶于水的有機(jī)溶劑萃取反應(yīng)混合物，水相用無機(jī)酸酸化，濾出或萃取出產(chǎn)物。
但是，用無機(jī)酸(例如濃硫酸或鹽酸)在20-150℃的溫度下于水中和用上述方法(1)得到的粗產(chǎn)物(酯或腈)反應(yīng)也可以很方便。該產(chǎn)物用過濾或萃取法分離。
如果需要，可以用常用方法(例如蒸餾、色譜或結(jié)晶法)將粗產(chǎn)物經(jīng)上述酸或堿水解得到的式(Ⅰ)最終產(chǎn)物的純度進(jìn)一步提高。
在(2)中所述的方法中作為起始物使用的式(Ⅳ)的甘醇酸正丁酯是有機(jī)化學(xué)中通常已知的化合物。
在上述(2)中的方法里同樣作為起始物提到的磺酰鹵和磺酰酸酐的一般定義由式(Ⅴa)和(Ⅴb)規(guī)定。在式(Ⅴa)和(Ⅴb)中，R3優(yōu)選或者特別優(yōu)選具有上面在敘述式(Ⅱ)化合物時(shí)已經(jīng)提到的優(yōu)選或特別優(yōu)選的R3的含義。Hal代表氟、氯或溴，優(yōu)選是氟或氯。
式(Ⅴa)的磺酰鹵和式(Ⅴb)的磺酸酐是已知的合成化學(xué)物。
在(2)中敘述的本發(fā)明制備式(Ⅱa)的磺?；蚀妓嵴□サ姆椒ㄗ詈檬窃谙♂寗┐嬖谙逻M(jìn)行。合適的稀釋劑是在反應(yīng)條件下呈惰性的任何常用的有機(jī)溶劑?？捎玫娜軇┳詈檬欠甲寤蛑鍩N類，例如甲苯、苯、正己烷、環(huán)己烷;鹵代烴類，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和鄰二氯苯;還有酮類，例如丙酮和甲基異丙基酮;醚類，例如乙醚、四氫呋喃和二噁烷;羧酸酯類，例如乙酸乙酯;以及強(qiáng)極性溶劑，例如二甲基亞砜和四氫噻吩砜。如果酰基鹵的水解穩(wěn)定性允許，反應(yīng)也可以在水存在的情況下進(jìn)行。
(2)中所述的本發(fā)明的方法優(yōu)選在酸結(jié)合劑存在下進(jìn)行。它們特別包括堿金屬碳酸鹽，(例如碳酸鉀)，堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鈣)，堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉和氫氧化鉀)，堿土金屬氧化物(如氧化鎂和氧化鈣)，脂族、芳族或雜環(huán)胺(如三甲胺、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基芐胺、重氮雙環(huán)辛烷(DABCO)、重氮雙烷壬烯(DBU)、吡啶、2-甲基-5-乙基-吡啶、二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基-吡啶)和咪唑類。
在進(jìn)行(2)中所述的本發(fā)明的方法時(shí)，反應(yīng)溫度可以在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變化。通常，該反應(yīng)在-50℃與+50℃之間的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在-20℃和室溫之間的溫度下進(jìn)行。
(2)中所述的本發(fā)明的方法一般在大氣壓下進(jìn)行。但是也可以在高壓或減壓下進(jìn)行。
在進(jìn)行(2)中所述的本發(fā)明的方法時(shí)，例如，1摩爾的式(Ⅳ)的羥基乙酸正丁酯與1至5摩爾、優(yōu)選1至2摩爾的式(Ⅴa)磺酰鹵，或者與1至5摩爾、優(yōu)選1至2摩爾的式(Ⅴb)的磺酸酐，以及1至5摩爾、優(yōu)選1至2摩爾的酸結(jié)合劑在100至500毫升稀釋劑中反應(yīng)。
在(2)中所述的本發(fā)明方法的一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，首先將式(Ⅳ)的甘醇酸正丁酯與酸結(jié)合劑一起在給定的溫度范圍內(nèi)加入到上述的一種惰性的有機(jī)溶劑中，同時(shí)加入式(Ⅴa)的磺酰鹵或式(Ⅴb)的磺酸酐。繼續(xù)攪動(dòng)反應(yīng)混合物幾小時(shí)。后處理可用常用方法進(jìn)行，例如利用該反應(yīng)混合物水解，用基本上不溶于水的有機(jī)溶劑(例如乙醚或二氯甲烷)萃取水相并將有機(jī)相干燥。隨后在減壓下蒸餾除掉該溶劑。這樣得到的粗產(chǎn)物可以進(jìn)一步地直接作為起始物用于(1)中所述的本發(fā)明方法，或者用蒸餾、結(jié)晶或色譜法進(jìn)一步純化。
(3)中所述的苯乙酸衍生物的一般定義由式(Ⅰa)規(guī)定。
Ar1優(yōu)選代表被三個(gè)相同或不同的C1-C8烷基取代的苯基。
Ar1特別優(yōu)選代表被三個(gè)相同或不同的C1-C6烷基取代的苯基。
Ar1最好是代表被三個(gè)選自甲基、乙基、正或異丙基的相同或不同的取代基取代的苯基。
式(Ⅰa)的苯乙酸衍生物是新化合物，由本發(fā)明提供。它們可以用本發(fā)明(1)的方法得到。
(4)中所述磺?；蚀妓嵴□サ囊话愣x由式(Ⅱa)規(guī)定。
R3優(yōu)選代表氯、溴、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基，或者代表未取代的或被1-3個(gè)相同或不同的取代基取代的苯基或芐基，這些取代基選自氰基、硝基、鹵素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或C1-C8鹵代烷氧基。
R3特別優(yōu)選代表氯、溴、甲基、乙基、正或異丙基，未取代的或者被選自氟、氯和/或溴的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的正、仲、異或叔丁基?；蛘叽砦慈〈幕虮贿x自氰基、硝基、氯或溴的1至3個(gè)相同或不同的取代基取代的苯基，或者是被甲基、乙基、正或異丙基、正、仲、異或叔丁基取代的苯基，這些取代基都是未取代的，或是被選自氟、氯和/或溴的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
文獻(xiàn)中尚未公開過式(Ⅱa)的磺?；蚀妓嵴□ィ挥谢衔颷(氟代磺酰)氧]乙酸正丁酯例外(Izv.Akad.Nauk.SSSR，Ser.Khim.，(4)，806-809，1979)。它們由本發(fā)明作為新物質(zhì)提供，可以根據(jù)上面(2)中所述的方法制備。
用本發(fā)明方法制備的式(Ⅰ)的取代的苯乙酸衍生物可以作為制備除草劑和農(nóng)藥的原料(例如見歐洲專利EP-A 528156)。
制備實(shí)施例實(shí)施例Ⅱ-1 CH3SO2OCH2COOCH3首先將18克(0.2摩爾)羥基乙酸甲酯加入到250毫升二氯甲烷中，將所形成的該溶液冷卻到0℃。向此溶液中加入20.2克(0.2摩爾)三乙胺，然后，在1小時(shí)內(nèi)于0℃下逐滴加入34.3克(0.3摩爾)甲磺酰氯。將批料在0℃下攪拌過夜。加入冰水，用二氯甲烷萃取水相幾次，合并的有機(jī)相在硫酸鈉上干燥。在將干燥劑過濾和蒸走溶劑后，進(jìn)行真空精餾。分離出29.7g(理論值的88%)甲磺酰氧乙酸甲酯，GC(氣相色譜)含量＞98%，沸點(diǎn)98°-101℃/0.1毫巴，為無色油狀物。
實(shí)施例Ⅱ-2 首先將18克(0.2摩爾)羥基乙酸甲酯和20.2克(0.2摩爾)三乙胺加入0℃的300毫升二氯甲烷中。然后，在此溫度下分小份加入41.9克(0.22摩爾)甲苯磺酰氯。在0℃下繼續(xù)攪拌批料過夜。加入冰水，分離兩相，用二氯甲烷萃取水相三次。該合并的有機(jī)相用水洗一次，干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除掉該溶劑。分離出48克(理論值的98%)GC含量為96%的甲苯磺酰氧乙酸甲酯，為無色固體。
實(shí)施例Ⅱ-a-1 CH3SO2OCH2COO-nC4H9首先在-5℃下向300毫升二氯甲烷中加入27.8克(0.2摩爾)羥基乙酸正丁酯(GC純度95%)和20.2克(0.2摩爾)三乙胺。然后在0-5℃下緩慢地逐滴加入34.4克(0.3摩爾)甲磺酰氯在50毫升二氯甲烷中的溶液。在0℃下繼續(xù)攪拌批料過夜，加入冰水，分出兩相，用二氯甲烷萃取水相兩次。將該合并的有機(jī)相干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除掉該溶劑，留下無色的油狀物，將其在真空下進(jìn)行初始蒸餾。分離出幾乎無色的油狀物甲磺酰氧乙酸正丁酯(40.5克，理論值的96.3%，GC含量91%)。
1H NMR＊(δ＝0.946(t，3H，CH3)，1.33-1.45(m，2H，CH2)，1.61-1.706(m，2H，CH2)，3.21(s，3H，CH3)，4.22(t，2H，CH2)，4.77(s，2H，CH2)).
實(shí)施例Ⅱ-a-2 用同樣方法從27.8克(0.2摩爾)羥基乙酸正丁酯、46克(0.26摩爾)芐基磺酰氯和20.2克(0.2摩爾)三乙胺得到45.8克(理論值的84%)苯基磺酰氧乙酸正丁酯。
1H NMR＊(δ＝0.83(t，3H，CH3)，1.19-1.31(m，2H，CH2)，1.45-1.55(m，2H，CH2)，4.05(t，2H，CH2)，4.54(s，2H，CH2)，7.47-7.89(m，5H，苯基).
實(shí)施例Ⅰ-1 先將39.9克(0.3摩爾)氯化鋁加到200毫升1，3，5-三甲基苯中，將該混合物加熱到40-45℃。攪拌0.5小時(shí)，在所述溫度下于1小時(shí)內(nèi)逐滴加入22.0克(0.1毫升)甲磺酰氧乙酸正丁酯(GC含量91%，0.095摩爾)。在40-45℃下再將批料攪拌過夜，然后用10%的鹽酸水解。分離出有機(jī)相，用乙醚萃取水相二次，將該有機(jī)相合并后干燥。在蒸走溶劑和1，3，5-三甲基苯之后，向所得的油狀粗產(chǎn)物中加入12克NaOH在25毫升水和80毫升甲醇中的溶液，將混合物回流5小時(shí)。該反應(yīng)混合物倒入水中，用乙醚萃取兩次，用濃鹽酸將水相酸化。用二氯甲烷萃取水相幾次，該有機(jī)相合并后干燥之，在蒸走溶劑后分離出14.0克的2，4，6-三甲基苯乙酸(理論值的82.7%，GC含量96%)。
實(shí)施例Ⅰ-2 先將79.8克(0.6摩爾)氯化鋁加到400毫升1，3，5-三甲基苯中，將所形成的混合物加熱到40-45℃。再攪拌1小時(shí)，在2-3小時(shí)內(nèi)于所述溫度下逐滴加入33.6克(0.2摩爾)甲磺酰氧乙酸甲酯(GC純度98%)。再將此批料在40-45℃下攪拌過夜，然后用10%的鹽酸水解。分離出有機(jī)相，用乙醚或二氯甲烷萃取水相兩次，將該有機(jī)相合并后干燥。在進(jìn)一步蒸走揮發(fā)性溶劑后，得到38.7克油狀的粗產(chǎn)物。為了分離出酯，可以將此粗產(chǎn)物蒸餾或者將它與25克NaOH在50毫升水和160毫升甲醇中回流5小時(shí)以轉(zhuǎn)化成2，4，6-三甲基苯乙酸。將該反應(yīng)溶液倒入水中，用乙醚將所形成的混合物萃取兩次，然后用濃鹽酸將水相酸化。抽氣濾出沉淀的產(chǎn)物。用二氯甲烷萃取幾次，將有機(jī)相合并干燥，在蒸走溶劑后分離出3.0克2，4，6-三甲基苯乙酸(理論值的84.2%，GC含量96%)。
實(shí)施例Ⅰ-3 首先將17.8克(0.133摩爾)氯化鋁加到1，3，5-三甲基苯中，將所形成的混合物加熱到40-45℃。在1-2小時(shí)內(nèi)逐滴加入10克(0.044摩爾)對(duì)甲苯磺酰氧乙酸甲酯。在40-45℃下再將混合物攪拌過夜，用100毫升10%的鹽酸水解，分離出有機(jī)相，用二氯甲烷萃取水相兩次，將有機(jī)相合并干燥。在蒸走溶劑后，將油狀的粗產(chǎn)物回流，直接與6克NaOH一起在20毫升水和50毫升甲醇中攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)溶液倒入水中，用乙醚萃取此混合物兩次，然后用濃鹽酸酸化水相，用二氯甲烷萃取混合物三次，將有機(jī)相合并干燥，蒸走溶劑后分離出6.6克(理論值的83%)2，4，6-三甲基苯乙酸。
實(shí)施例Ⅰ-4 8.0克(0.06摩爾)氯化鋁和5.4克(0.0198摩爾)苯磺酰氧乙酸正丁酯按照實(shí)施例7的方法在60毫升1，3，5-三甲基苯中反應(yīng)，該反應(yīng)混合物用5克的NaOH在15毫升水和50毫升甲醇中水解以得到酸。分離出3.0克(85%理論值)的2，4，6-三甲基苯乙酸。
實(shí)施例Ⅰa-1 首先將20克(0.15摩爾)氯化鋁加入到100毫升1，3，5-三甲基苯中，將所形成的混合物被加熱到40-45℃。在一小時(shí)內(nèi)逐滴加入10.6克(0.05摩爾)甲磺酰氧乙酸正丁酯。再攪拌此混合物過夜，然后用100毫升10%的鹽酸水解，分離出有機(jī)相，用二氯甲烷萃取水相。將有機(jī)相干燥，分離出溶劑。向所得的粗產(chǎn)物中加幾次石油醚，分離出剩余的無色固體。用這種方式直接分離出1.3克(理論值的14%)2，4，6-三甲基苯乙酸。將石油醚相濃縮，粗產(chǎn)物減壓蒸餾(0.01毫巴，沸點(diǎn)120℃)。分離出8.8克(理論值的75.1%)2，4，6-三甲基乙酸正丁酯。
1H NMR＊(δ＝0.90(t，3H，CH3)，1.29-1.37(m，2H，CH2)，1.54-1.61(m，2H，CH2)，2.25(s，3H，CH3)，2.29(s，6H，2xCH3)，3.63(s，2H，CH2)，4.07(t，2H，CH2)，6.85(m，2H，芳香氫))。
實(shí)施例Ⅰ-5 首先在40毫升的1，3，5-三甲基苯中加入8.0克(0.06摩爾)氯化鋁，將得到的該混合物加熱到40-45℃。加入4.1克(0.02摩爾)苯磺酰氧乙腈，將此混合物在40-45℃下攪拌6小時(shí)。然后加入100毫升10%的鹽酸，用二氯甲烷萃取該反應(yīng)混合物幾次。將該有機(jī)相干燥，蒸走溶劑，得到的粗產(chǎn)物與9毫升濃硫酸一起在11毫升水中回流6小時(shí)，加入冰水，用NaOH使該混合物呈堿性，并用乙醚萃取。用濃鹽酸將水相酸化，用二氯甲烷萃取3次，將有機(jī)相干燥。蒸走溶劑之后，得到2.3克(理論值的62%)2，4，6-三甲基苯乙酸。
實(shí)施例Ⅰ-6 首先將8.0克(0.06摩爾)氯化鋁加到0℃的40毫升1，3，5-三甲基苯中。然后加入4.1克(0.02摩爾)苯磺酰氧乙腈，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。將水解后得到的粗產(chǎn)物在硅膠上用二氯甲烷層析。分離出2.3克(理論值的72.3%)2，4，6-三甲基芐基氰。
實(shí)施例Ⅰ-7 首先將19.15克(0.144摩爾)的氯化鋁加入到40-50℃的70毫升苯中，然后加入10克(0.048摩爾)甲磺酰氧乙酸正丁酯。將該混合物再攪拌過夜，用10%鹽酸水解并用實(shí)施例6至9的方法進(jìn)行后處理。將所得的粗產(chǎn)物與6克的NaOH一起在15毫升水和50毫升甲醇中回流5小時(shí)。按照實(shí)施例6至9的方法進(jìn)一步的后處理。分離出5.17克(理論值的90.3%)苯乙酸。
＊)1H NMR譜是用四甲基硅烷(TMS)作為內(nèi)標(biāo)在氘化氯仿(CDCl3)中記錄的。化學(xué)位移以ppm為單位作為δ值列出。
權(quán)利要求
1.一種制備式(Ⅰ)的苯乙酸衍生物的方法其中Ar代表未取代的或者被1至5個(gè)相同或不同的取代基取代的苯基，可能的取代基是鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基羰氨基、二烷基氨基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的芳氧基，R1代表氰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷基氨基羰基或者基團(tuán)-COOR2其中R2代表氫、取代或未取代的烷基、鏈烯基、鹵代烷基，或者代表取代的或未取代的芳基或芳烷基，所述的方法包括使式(Ⅱ)的磺酰氧活化的羥基乙酸衍生物與式(Ⅲ)的芳族化合物反應(yīng)，如果需要，在稀釋劑和酸存在下反應(yīng)，然后根據(jù)需要將所形成的產(chǎn)物水解，其中R1的定義如上，R3代表鹵素、烷基、鹵代烷基，或者代表取代或未取代的芳基或芐基，其中的Ar的定義如上。
2.權(quán)利要求1中的制備式(Ⅰ)的苯乙酸衍生物的方法，其中Ar代表未取代的或者被1-3個(gè)相同或不同的取代基取代的苯基，可能的取代基是氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷基羰氨基、二(C1-C4烷基)氨基、或者代表未取代的或者被鹵素或C1-C5烷基取代的苯基和苯氧基，R1代表氰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲基氨基羰基或者基團(tuán)-COOR2，其中R2代表氫、C1-18烷基、C3-C5鏈烯基、氟或氯取代的C1-18烷基或者代表未取代的或者被鹵素或C1-C5烷基取代的苯基或芐基。
3.權(quán)利要求1中的制備式(Ⅰ)的苯乙酸衍生物的方法，其中Ar代表未取代的或者被1-3個(gè)相同或不同的取代基取代的苯基，可能的取代基是氟、氯、溴、甲基、乙基、正和異丙基、正、異、仲和叔丁基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基羰氨基，或者代表未取代的或被氟、氯、溴、CN-、NO2-、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基取代的苯基和苯氧基，和R1代表氰基或氨基羰基，羧基，甲氧羰基、乙氧羰基，正或異丙氧基羰基，正、異、仲或叔丁氧基羰基，戊氧或己氧基羰基。
4.權(quán)利要求1中的制備式(Ⅰ)的苯乙酸衍生物的方法，其中Ar代表2，4，6-三甲基苯基，和R1代表氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或正丁氧基羰基。
5.權(quán)利要求1中的方法，其中反應(yīng)是在-20℃至200℃之間的溫度下進(jìn)行。
6.權(quán)利要求1中的方法，其中使用一種路易斯酸作為酸。
7.式(Ⅱa)的一種磺酰化甘醇酸正丁酯 其中R3的定義與權(quán)利要求1中相同，但是化合物[(氟代磺酰)氧]乙酸正丁酯除外。
8.一種制備權(quán)利要求7中的式(Ⅱa)的磺?；蚀妓嵴□サ姆椒ǎ渲邪ㄊ故?Ⅳ)的甘醇酸正丁酯與式(Ⅴa)的磺酰鹵或式(Ⅴb)的磺酰酸酐反應(yīng)，如果需要，在稀釋劑和酸結(jié)合劑存在下反應(yīng) 其中，R3的定義如上，Hal代表氟、氯或溴。
9.式(Ⅰa)的一種苯乙酸酯其中Ar代表被3個(gè)相同或不同的C1-C5烷基類取代的苯基。
10.使用式(Ⅰ)的苯乙酸衍生物作為制備農(nóng)藥的原料。
全文摘要
一種制備式(I)的苯乙酸衍生物的新方法，Ar-CH
文檔編號(hào)C07B37/04GK1109871SQ9510161
公開日1995年10月11日 申請(qǐng)日期1995年1月27日 優(yōu)先權(quán)日1994年1月27日
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