專利名稱：新山油柑堿類似物、它們的制備方法及含這些化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新山油柑堿類似物，涉及它們的制備方法以及含有這類化合物的藥物組合物。
山油柑堿是1948年首次分離到的一種生物堿，1966年由G.H.Svoboda等在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕献C實(shí)了它的抗腫瘤作用(見于J.Pharmaceut.Sci.，55(8)，1966，758-768)。
可是J.H.Scarffe等進(jìn)行的臨床研究(見于Cancer.Treat.Rep.，67(1)，1983，93-94)并未確認(rèn)山油柑堿的抗腫瘤作用，這可能是一方面由于它的溶解度太差無(wú)法靜脈給藥，另一方面可能是由于口服時(shí)生物利用度太低造成的。
不過，G.H.Svoboda等(見于Lloydia，29(3)，1966，206-244)在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕献C實(shí)山油柑堿具有較寬的活性譜，對(duì)實(shí)體瘤尤其有效。
申請(qǐng)者最近發(fā)現(xiàn)，新山油柑堿類似物的抗癌活性和效應(yīng)都比山油柑堿好，特別是溶解度好，使得可以靜脈給藥。
本發(fā)明特別涉及通式(Ⅰ)的化合物，其中X
為-OR′1，Y為 基，或X為 基，Y為 基，或X和Y共同形成 基，或X和Y共同形成 基，R1和R2可以相同也可以不同，各自獨(dú)立為C1-C6的直鏈或支鏈烷基，該烷基隨意被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基選自羥基、鹵素、硝基、氨基、烷氧基和?；?，R′1選自氫和R1，A為1價(jià)鍵或二價(jià)的烴基，該烴基被1個(gè)或多個(gè)C1-C6不飽和直鏈或支鏈烴基取代，該不飽和烴基取代基又被隨意地單取代或多取代，取代基來(lái)自羥基、鹵素、硝基、氨基、烷氧基和?；?，R3、R4和R6可以相同也可以不同，各自獨(dú)立為氫和烷基，R5為氫、羥基和烷氧基，這里使用的烷基、烷氧基和?；鶓?yīng)理解為烷基部分的含碳原子數(shù)為1至6，并隨意被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基為羥基、鹵素、硝基、氨基、烷氧基及酰基，本發(fā)明還涉及它們的可能的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、N-氧化物，以及它們與生理上可以接受的酸或堿生成的鹽。
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的化合物的制備方法，該制備方法的特征是在于在金屬氯化物的存在下，例如在氯化鋅的存在下，鄰氨基苯甲酸與通式(Ⅱ) 的化合物在無(wú)水醇性溶劑，例如在無(wú)水丁醇中反應(yīng)，在通式(Ⅱ)中R5的定義同上，生成通式(Ⅲ)的化合物，在通式(Ⅲ)中R5的定義同上，然后再與
通式(Ⅳ)的炔反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為非質(zhì)子溶劑， 例如二甲基甲酰胺，回流下反應(yīng)，堿金屬碳酸鹽作催化劑，例如碳酸鉀作催化劑，生成通式(Ⅵ)的化合物 (V1)其中R3、R4和R5的定義同上，并通過鹵代烷或二烷基硫酸酯在去質(zhì)子化試劑的存在下，例如在氫化鈉的存在下，在極性的非質(zhì)子化溶劑中作用，使它的氮原子烷基化，使用的極性的非質(zhì)子化溶劑例如可以是二甲基甲酰胺，得到通式(V2) (V2)
的化合物，其中R3、R4、R5的定義同上，R′6與上面定義的R6同，但不為氫，然后通式(V1)或(V2)的化合物在合適的溶劑中，例如在叔丁酸/四氫呋喃/水的混合溶劑中與四氧化鏻反應(yīng)，生成通式(Ⅵ)的順式鄰二酸，其中R3、R4、R5和R6的 (Ⅵ)定義同上，然后通式(Ⅵ)的化合物進(jìn)行下述反應(yīng)A.與N，N'-羰基二咪唑反應(yīng)，生成通式(I/A)的化合物，其中R3、R4、R5和R6的定義同上，
(I/A)B.與通式(Ⅶa)或(Ⅶb)的化合物反應(yīng)，其中 A的定義同上，生成通式(I/B)的化合物，其中 (I/B)
R3、R4、R5、R6和A的定義同上，C.與通式為R1-OH的醇反應(yīng)，其中R1的定義同上，用酸例如用鹽酸催化，生成通式(Ⅷ)的化合物，其中R1、R3、R4、R5和R6的定義同上， (Ⅷ)它的游離醇羥基在弱鹼，例如在吡啶的存在下用通式為(R2CO)2CO的酸酐酯化，其中R2的定義同上，生成通式(I/C)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義同上，
(I/C)D.或在同樣的實(shí)驗(yàn)條件下直接與通式(R2CO)2O的酸酐反應(yīng)，生成通式(I/D)的化合物，其中R2 (I/D)
R3、R4、R5和R6的定義同上，通式(I/D)的化合物可以在同樣的反應(yīng)條件下直接與通式(R1CO2)2O的酸酐反應(yīng)，生成通式(I/E)的化合物， (I/E)其中R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義同上，通式(I/A)至(I/E)的化合物的總體構(gòu)成了通式(Ⅰ)的化合物的總體，它們被純化，并使用常規(guī)的分離方法分離成對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，并隨意轉(zhuǎn)化為氮-氧化物，或用生理上可以接受的酸或堿轉(zhuǎn)化為鹽。
其中X和Y相同，而且為 的基的通式(Ⅰ)的化合物可以用通式為(R1CO)2O的酸酐直接與通式(Ⅵ)的二醇反應(yīng)制得。
當(dāng)R3＝R4＝CH3時(shí)，制備通式(Ⅵ)的化合物的最便利的方法是用四氧化鋨直接作用于山油柑堿(R5＝OMe，R6＝Me)，6-去甲氧基山油柑堿(R5＝H，R6＝Me)，6-O-去甲基山油柑堿(R5＝OH，R6＝CH3)，或N-去甲基-6-O-去甲基山油柑堿(R5＝OH，R6＝H)。
象山油柑堿一樣，本發(fā)明的化合物不僅顯示特別有價(jià)值的抗腫瘤作用。而且這些新化合物的抗腫瘤作用的活性和強(qiáng)度都遠(yuǎn)比山油柑堿優(yōu)越。此外，它們的溶解度卻很好，因而可以靜脈給藥。
在本發(fā)明中，申請(qǐng)者認(rèn)為新山油柑堿類似物的抗腫瘤作用可以用于治療目標(biāo)。后面實(shí)施例中的藥理研究表明這些新化合物無(wú)論是體外還是體內(nèi)對(duì)各種腫瘤都具有重要價(jià)值的治療作用。
本發(fā)明還涉及含有通式(Ⅰ)的化合物的藥物組合物，含有它的一種氮氧化合物的藥物組合物，或含有它與生理上可以接受的酸或堿生成的鹽的藥物組合物，或單獨(dú)使用，或與1種或多種惰性的無(wú)毒的賦型劑一塊使用。在本發(fā)明的藥物組合物中，可以提到的有適合于口服的、非腸道、滴鼻、直腸、經(jīng)舌、眼部或肺部給藥的藥物組合物，特別是注射劑、滴耳劑、滴眼劑、滴鼻劑、片劑、糖衣丸、薄膜包衣片、軟明膠膠囊、硬明膠膠囊、栓劑、乳劑、軟膏劑、皮膚凝膠劑等等。
劑量隨患者的年齡和體重、給藥途徑、疾病的性質(zhì)、可能的治療方式而變，劑量范圍為每24小時(shí)0.2mg至2g。
下面的實(shí)施例用來(lái)說明本發(fā)明，但沒有任何限制意味。用的原料為已知化合物或按已知方法制備。
制備A(±)-順式-1，2-二羥基-1，2-二氫山油柑堿往6.4ml 2-甲基丙醇-2的2.5%四氧化鋨溶液和1.68g(11mmol)N-甲基嗎啉的氮-氧化物水合物與45ml叔丁醇/四氫呋喃/水(10∶3∶1)的混合物中，加3.21g(10mmol)山油柑堿的反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?天。然后往里加120ml飽和硫酸氫鈉溶液。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取5次，每次80ml。按常規(guī)處理有機(jī)層，得4g殘留物，然后用閃式硅膠柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2至95∶5)的混合溶劑洗脫，得2.66g(7.5mmol)預(yù)期的產(chǎn)物。收率75%。紅外光譜(KBr)，Vmax(cm-1)為3400，2920，1650，1600，1585，1390，1095。
制備B(±)-順式-1，2-二羥基-1，2-二氫-6-去甲氧基-山油柑堿由6-去甲氧基山油柑堿按制備A中描述的方法制備。收率65%。紅外光譜(KBr)，Vmax(cm-1)3450，3290，3005，3000，2985，1605，1555，770，650。
制備C(±)-順式-1，2-二羥基-1，2-二氫-6-O-去甲基山油柑堿該化合物按照制備A中描述的方法，從6-O-去甲基山油柑堿制備。收率70%。紅外光譜Vmax(cm-1)3515，3330，3005，2985，1685，1595，1155，840，772。
制備D(±)-順式-1，2-二羥基-1，2-二氫-N-去甲基-6-O-去甲基山油柑堿。
該化合物按照制備A中描述的方法，從N-去甲基-6-O-去甲基山油柑堿制備。收率70%。紅外光譜(KBr)Vmax(cm-1)3500，3310，3005，2980，1690，1615，1490，1345，775。
實(shí)施例1(±)-順式-1，2-二乙酰氧基-1，2-二氫山油柑堿將1.775g(5mmol)制備A中制得的化合物加到預(yù)先冷卻的5ml無(wú)水吡啶和5ml乙酸酐的混合物中。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后傾入50ml冰水中。
濾出生成的沉淀，水洗后干燥，得2.034g期待的化合物。收率92%。紅外光譜(KBr)，Vmax(cm-1)3000，2950，2870，1752，1639，1590，1505，1245，1160，772。
實(shí)施例2(±)-順式-1，2-二乙酰氧基-1，2-二氫-6-去甲氧基-山油柑堿該化合物按照實(shí)施例1中描述的方法，從制備B中制得的化合物制備。收率91%。紅外光譜(KBr)，Vmax(cm-1)3010，3000，2970，1738，1625，1595，1230，765，645。
實(shí)施例3(±)-反式-1，2-二苯甲酰氧基-1，2-二氫-山油柑堿0.178g(0.5mmol)制備A中得到的化合物溶于3ml無(wú)水吡啶中，然后用1g(4mmol)苯甲酸酐處理。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)，室溫蒸發(fā)至干。殘留物用硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯/甲苯(70∶30)洗脫，得0.0281g期待的產(chǎn)品，以及得到實(shí)施例4和5中描述的化合物。收率10%。紅外光譜(KBr)Vmax(cm-1)3100，3000，2890，2795，1740，1630，1270，1220，1000，770，720。
實(shí)施例4(±)-順式-1，2-二苯甲酰氧基-1，2-二氫山油柑堿。
該化合物在用硅膠柱純化實(shí)施例3的粗產(chǎn)品時(shí)得到。收率7.5%。紅外光譜(KBr)，Vmax(cm-1)3100，2890，2795，1740，1630，1270，1220，1000，770，720。
實(shí)施例5(±)-順式-1，2-二苯甲酰氧基-1-羥基-1，2-二氫山油柑堿。
該化合物在用硅膠柱純化實(shí)施例3的粗品中得到。收率40%。紅外光譜(KBr)，Vmax(cm-1)3350，3100，3000，2795，1720，1630，1600，1270，1220，770，720。
實(shí)施例6(±)-順式-1-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-1，2-二氫-山油柑堿0.092g(0.2mmol)實(shí)施例5中制得的化合物加到預(yù)先冷卻的2.5ml無(wú)水吡啶和2.5ml乙酸酐的混合物中。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后室溫減壓濃縮至干。殘留物用硅膠柱層析純化，二氯甲烷洗脫，得0.1g預(yù)期的產(chǎn)物。收率95%。紅外光譜(KBr)Vmax(cm-1)3100，3005，2980，1730，1630，1600，1285，1225，1770，720。
實(shí)施例7(±)-順式-1，2-羰基二氧-1，2-二氫山油柑堿1.62g(10mmol)N，N'-羰基二咪唑加到0.710g(2mmol)制備A中得到的化合物與50ml丁酮-2的溶液中。在氬氣保護(hù)下將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)，然后溶入60ml 5%的碳酸鈉溶液中，并用乙酸乙酯萃取3次，每次用40ml乙酸乙酯。有機(jī)相按常規(guī)處理，得到的粗產(chǎn)品用二氯甲烷重結(jié)晶，得0.5g預(yù)期的產(chǎn)品。收率65.5%。紅外光譜(KBr)，Vmax(cm-1)3015，3000，2990，1085，1635，1610，1590，770，710。
實(shí)施例8(±)-反式-2-乙酰氧基-1-甲氧基-二氫山油柑堿0℃下將1ml用氯化氫氣體飽和的甲醇溶液加到由0.175g(0.5mmol)制備A中獲得的化合物和10ml甲醇配成的溶液中。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)后用琥石陰離子交換樹子IR50OH中和，過濾、減壓濃縮。殘留物主要由(±)順/反-2-羥基-1-甲氧基-1，2-二氫山油柑堿組成，該殘留物用2ml無(wú)水吡啶和2ml乙酸酐的混合物乙?；?。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后室溫減壓至干。殘留物用硅膠柱層析純化;環(huán)己烷/乙酸乙酯(70∶30至50∶50)洗脫，得0.042g預(yù)期的產(chǎn)物和0.040g實(shí)施例9的化合物。總收率40%。
實(shí)施例9(±)-順式-2-乙酰氧基-1-甲氧基-1，2-二氫山油柑堿該化合物在實(shí)施例8描述的粗品純化中得到。
藥理學(xué)研究實(shí)施例A體外活性使用的細(xì)胞株為鼠白血病細(xì)胞L1210。該細(xì)胞在強(qiáng)化的培養(yǎng)介質(zhì)RPMI1640中培養(yǎng)，內(nèi)含10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺、50單位/ml青霉素、50mg/ml鏈霉素和10mMHepes，pH為7.4。將細(xì)胞分布到微量板上并在細(xì)胞毒化合物中暴露48小時(shí)。用帕爾氏比色測(cè)定確定存活的細(xì)胞數(shù)，該檢測(cè)法亦稱微量培養(yǎng)四唑檢測(cè)法(見于J.Carmichael et al.，Cancer.Res.，47，936-942，1987)。結(jié)果以IC50表示，即用抑制被處理細(xì)胞增殖50%所需要的細(xì)胞毒化合物的濃度表示。結(jié)果列入表1。
表1對(duì)培養(yǎng)基中L1210細(xì)胞的毒性
所有本發(fā)明的化合物都比對(duì)照化合物(山油柑堿)的作用強(qiáng)很多。
實(shí)施例B體內(nèi)活性在本實(shí)施例中，化合物懸浮于吐溫80中，然后用水稀釋。在強(qiáng)劑量下吐溫的濃度達(dá)到最大值1%?？瞻讓?duì)照的動(dòng)物只服用載體。
B-1/抗細(xì)胞株P(guān)388的抗腫瘤活性細(xì)胞株P(guān)388(鼠白血病細(xì)胞)由國(guó)家癌癥研究所提供(Frederick USA)。腫瘤細(xì)胞(106個(gè)細(xì)胞)在第0天接種到雌性B6D2F1小鼠(Iffa-Credo，F(xiàn)rance)的腹腔。小鼠體重18g至20g，每組8只至10只。待測(cè)化合物經(jīng)腹膜內(nèi)給藥，第1天服用，或每天1次服4天(D1-4)，以及第1天經(jīng)靜脈給藥。
抗腫瘤活性以T/C%表示T/C%(小鼠)＝ (治療小鼠存活時(shí)間的中值)/(對(duì)照小鼠存活時(shí)間的中值) ×100表2給出了在各種給藥途徑和最佳劑量下的抗腫瘤活性。

所述化合物都具有很好的抗腫瘤活性，實(shí)施例1的化合物經(jīng)腹膜內(nèi)治療和靜脈注射時(shí)具有極好的抗腫瘤活性。
山油柑堿因?yàn)橥耆蝗芙猓蚨鵁o(wú)法靜脈注射。
B/2化合物抗結(jié)腸38的抗腫瘤活性結(jié)腸38(由NCI，F(xiàn)rederick，USA提供)以片段的形式通過皮下給藥插入雌性B6D2F1小鼠。在第2天和第9天待測(cè)化合物經(jīng)腹膜內(nèi)給藥，在第21天測(cè)定腫瘤體積(T/C體積，%)確定它們的抗腫瘤活性。
T/C%(體積)＝ (治療小鼠腫瘤體積的中值)/(對(duì)照小鼠腫瘤體積的中值) ×100結(jié)果列入下面的表3

實(shí)施例1的化合物對(duì)實(shí)體瘤有極好的療效，在25mg/kg劑量下活性與80mg/kg劑量的5-氟脲嘧啶相似，后者是臨床應(yīng)用的藥物，在此作為陽(yáng)性對(duì)照。
B/3對(duì)裸鼠異種移植HT-29的作用來(lái)自人結(jié)腸腺體癌的HT-29腫瘤細(xì)胞(American Type Culture，Collection，USA)經(jīng)皮下植入雌性裸鼠(Iffa Credo，F(xiàn)rance)。將腫瘤連續(xù)地通過對(duì)稱地植入小鼠兩肋的2-3mm3瘤塊而長(zhǎng)大。當(dāng)腫瘤體積達(dá)到50mm3(接種7于10天后)時(shí)，動(dòng)物隨機(jī)分組，每組7至10只，并按前面指定的方法治療。小鼠稱重，每周量?jī)纱文[瘤的體積。
按下式計(jì)算腫瘤體積V1= (a·b2)/2 a＝腫瘤的長(zhǎng)，b＝腫瘤的寬結(jié)果以腫瘤體積的中值表示(t時(shí)(Vt)Vt的中值)/(O時(shí)(V0)Vt的中值)用t時(shí)計(jì)算的T/C中值的最小值評(píng)價(jià)用于治療的化合物的抗腫瘤活性。
T/C%中值(體積) (治療組的(VtVo))/(對(duì)照組的(Vt/Vo)) ×100按照歐洲癌癥治療機(jī)構(gòu)(EORTC)的標(biāo)準(zhǔn)，用最終治療的后7天的最小值評(píng)價(jià)該參數(shù)的最小值。
小鼠每周經(jīng)腹膜內(nèi)給藥治療，給藥2周，施用實(shí)施例1的化合物。DO對(duì)應(yīng)于第1次給藥時(shí)第1次測(cè)得的腫瘤體積。
實(shí)施例1的化合物有極好的抗癌活性。表4給出了最佳的T/C值。

實(shí)施例C藥物組合物片劑制備20mg的片劑1000片的配方實(shí)施例1的化合物20g乳糖40g硬脂酸鎂10g玉米淀粉15g小麥淀粉15g硅膠5g羥丙基纖維素5g
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的化合物，它們的對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體，N-氧化物和其與酸或堿的藥用加成鹽，其中X為-O-R1′基，Y為-O-C-R2 基，或X為 基，Y為 基，或X和Y共同形成 基，或X和Y共同形成 基，R1和R2可以相同也可以不同，各自獨(dú)立為直鏈或支鏈C1-C6的烴基，該烴基隨意被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自羥基，鹵素、硝基、烷氧基和?；琑1′為氫和R1，A為1價(jià)鍵或2價(jià)烴基，該烴其隨意被不飽和C1-C6直鏈或支鏈烴基取代，該不飽和烴基隨意被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基為羥基、鹵素、硝基、氨基、烷氧基和?；?，R3、R4和R6可以相同也可以不同，各自獨(dú)立為氫和烷基，R5為氫、羥基和烷氧基，這里使用的烷基、烷氧基和?；耐榛糠謶?yīng)理解為含碳酸為1至6的直鏈或支鏈烷基，它們可隨意被1個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基為羥基、鹵素、硝基、氨基、烷氧基和?；?br> 2.權(quán)利要求1的化合物，它們的可能對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體，N-氧化合物，以及它們與生理上可以接受的酸或堿生成的藥用鹽，其中R3和R4均為甲基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，它的對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體，N-氧化合物，以及它與生理上可以接受的酸生成的藥用鹽，為1，2-二乙酰氧基-1，2-二氫山油柑堿。
4.權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物的制備方法，特點(diǎn)是在金屬氯化物存在下鄰氨基苯甲酸在無(wú)水醇溶劑中與通式(Ⅱ)的化合物回流反應(yīng)，在通式(Ⅱ) 中R5的定義同上，生成通式(Ⅲ)的化合物，其 (Ⅲ)中R5的定義同上，然后通式(Ⅲ)的化合物與通式(Ⅳ)的炔反應(yīng)，在通式(Ⅳ)中R3和R4的定義同上， (Ⅳ)反應(yīng)溶劑為非質(zhì)子溶劑，反應(yīng)溫度為回流溫度，催化劑為堿金屬碳酸鹽，生成通式(V1)的化合物， (V1)其中R3、R4、R5的定義同上，它的氮原子在脫質(zhì)子試劑存在下，在極性非質(zhì)子溶劑中隨意與鹵代烷或二烷基硫酸酯反應(yīng)而被取代，生成通式(V2)的化合物，在通式(V2)中R3、R4、R5的 (V2)意義同上，R6′與R6同，但不為氫，然后通式(V1)或(V2)的化合物在合適的溶劑中與四氧化鋨反應(yīng)，生成通式(Ⅵ)的順式鄰二醇，其中R3、R4、R5和R6的定 (Ⅵ)義同上，通式(Ⅵ)的化合物然后進(jìn)行下述反應(yīng)A.與N，N'-羰二咪唑反應(yīng)，生成通式(I/A)的化合物，其中R3、R4、R5和R6的定義同上， (I/A)B.與通式(Ⅶa)或(Ⅶb)的化合物反應(yīng)，其中 A的定義同上，生成通式(I/B)的化合物，其中 (I/B)R3、R4、R5、R6和A的定義同上，C.與通式R1-OH的醇反應(yīng)，其中R1的定義同上，以酸為催化劑，制得通式(Ⅷ)的化合物，其中 (Ⅷ)R1、R3、R4、R5、R6的定義同上，它的游離醇羥基在堿的催化下用通式為(R2CO)2O的酸酐酯化，其中R2的定義同上，生成通式(I/C)的化合物， (I/C)其中R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義同上，D.在與上步C相同的反應(yīng)條件下直接與通式(R2CO)2O的酸酐反應(yīng)，制得通式(I/D)的化合物，其中R2、 R3、R4、R5和R6的定義同上，通式(I/D)的化合物可以在同樣的反應(yīng)條件下與通式(R1CO)2O的酸酐反應(yīng)，生成通式(I/E)的化合物， (I/E)其中R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義同上，通式(I/A)至(I/E)的化合物的總體形成了通式(Ⅰ)化合物的總體，它們可以通過常規(guī)的分離方法適當(dāng)?shù)胤蛛x和純化，隨意地轉(zhuǎn)化為N-氧化合物，與生理上可以接受的酸或堿生成藥用鹽。
5.以權(quán)利要求1至3中至少1種化合物為活性組分的藥物組合物，它們可以單獨(dú)使用，也可以和1種或多種惰性的非毒性的藥物上可以接受的載體聯(lián)合使用。
6.含權(quán)利要求5的藥物組合物，它具有抗腫瘤活性，并用于癌癥治療。
全文摘要
通式(I)的化合物，其中R
文檔編號(hào)C07D491/153GK1113490SQ9510200
公開日1995年12月20日 申請(qǐng)日期1995年2月17日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月17日
發(fā)明者M·科克, F·蒂爾奎因, A-L·斯卡爾茨奧尼斯, Y·羅蘭, A·皮埃爾, G·阿特西 申請(qǐng)人:阿迪爾公司