專利名稱：聯(lián)苯基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及聯(lián)苯基衍生物。更詳細(xì)地說，本發(fā)明涉及具有多巴胺2受體拮抗作用和/或5—羥色胺2受體拮抗作用并且臨床上用作治療和改善精神錯(cuò)亂藥物的聯(lián)苯基衍生物，這些精神疾病包括腦血管疾病，由于老年性癡呆引起的過分行為，精神興奮，漂游癖，妄想，幻覺，運(yùn)動(dòng)過度，精神分裂癥，情緒紊亂，抑郁癥，神經(jīng)官能癥，精神生理疾病和焦慮性神經(jīng)機(jī)能癥。
老年人中經(jīng)常出現(xiàn)精神錯(cuò)亂如腦血管紊亂和癡呆，隨著老齡社會(huì)的逼近，這成了嚴(yán)重的問題。在很多情況下，這些疾病伴隨具體表現(xiàn)為妄想，幻覺，運(yùn)動(dòng)過度，漂游癖，精神興奮或其它癥狀的精神和/或行為疾病。這些癥狀不但對(duì)病人本身有不利作用，而且必需每天護(hù)理，給病人周圍的人也帶來治重的負(fù)擔(dān)。在這種情況下，不僅病人及其家屬，而且社會(huì)都希望在醫(yī)學(xué)上開發(fā)出能治療上述精神疾病的高臨床應(yīng)用價(jià)值的藥物。
目前僅胺甲磺茴胺被授權(quán)作為上述疾病的治療藥和改善藥，但也使用抗精神分裂癥藥鹵吡醇，盡管這些疾病不包含在該藥有效的適應(yīng)癥中。
作為具有抗精神病活性的新化合物，苯并異噻唑衍生物和苯并異惡唑衍生物公開于歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?96132中，吡啶衍生物公開于美國(guó)專利號(hào)5021421中。
胺甲磺茴胺和鹵吡醇是具有多巴胺2(D2)受體拮抗作用的藥物。這類藥物有引起錐體束外綜合癥包括肌張力障礙(肌張力過度或肌張力減退)，少動(dòng)癥(失運(yùn)動(dòng)能)，運(yùn)動(dòng)過度(不正常運(yùn)動(dòng))以及不利反應(yīng)等問題，盡管該藥臨床上是有效的。
在美國(guó)，英國(guó)和加拿大已授權(quán)在上述歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?96132中公開的苯并異惡唑的代表例子Risperidone作抗精神分裂癥藥。然而，這種藥也存在問題，因?yàn)樵撍幐擀?阻斷活性引起副反應(yīng)—血壓降低，心電圖中QTc間隔拖長(zhǎng)導(dǎo)致心律不齊，尤其當(dāng)對(duì)老齡病人給藥時(shí)更不理想。
上述美國(guó)專利號(hào)5021421中公開的吡啶衍生物如胺甲磺茴胺或鹵吡醇對(duì)多巴胺2受體也表現(xiàn)出強(qiáng)拮抗作用，因此擔(dān)心它們引起錐體束外綜合癥，而且，該吡啶衍生物至今還未臨床應(yīng)用，所以它們?cè)谘舆t應(yīng)用上的安全性并不明顯。
如上所述，還未發(fā)現(xiàn)任何治療或改善精神錯(cuò)亂如腦血管疾病，由于老年性癡呆引起的過分行為，精神興奮，漂游癖，妄想，幻覺，運(yùn)動(dòng)過度，精神分裂癥，情緒紊亂，抑郁癥，神經(jīng)官能癥，精神生理疾病和焦慮性神經(jīng)機(jī)能癥的藥物，它具有高度臨床實(shí)用性及極好的安全性。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新的聯(lián)苯基衍生物和其藥理上可接受鹽，它們對(duì)多巴胺2受體拮抗和/或?qū)?—羥色胺2受體拮抗，臨床上用作治療和改善精神疾病的藥物，與先有技術(shù)中多巴胺2受體拮抗劑如胺甲磺茴胺和鹵吡醇相比在不利的錐體束外綜合癥方面有所改善，并且排除了由上述苯并異惡唑衍生物(如Risperidone)引起的副反應(yīng)如血壓降低和誘發(fā)心律不齊。
本發(fā)明的另一目的是提供制備上述聯(lián)苯基衍生物。
本發(fā)明的另一目的是提供苯基哌嗪衍生物和其鹽，它們用于生產(chǎn)上述聯(lián)苯基衍生物和其藥理上可接受鹽的中間體。
本發(fā)明人廣泛研究，發(fā)現(xiàn)了對(duì)精神疾病極其安全和有用的治療和改善藥，它們對(duì)多巴胺2受體拮抗，不引起錐體束外綜合癥，血壓降低，誘發(fā)心律不齊或其它副反應(yīng)，同時(shí)他們的著眼點(diǎn)放在既對(duì)多巴胺2受體拮抗又對(duì)5—羥色胺2受體拮抗作用的化合物。結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)了特定的聯(lián)苯基衍生物及其藥理上可接受鹽，它們是對(duì)精神疾病具有極好治療作用和改善作用的新化合物，它們安全性極好，并且解決了上述問題?；诖税l(fā)現(xiàn)完成本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供了由下面式(I)表示的聯(lián)苯基衍生物或其藥理上可接受的鹽 其中R1代表氫原子，鹵素原子，羥基，氨基，氰基，吡咯烷基，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，氰基低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，氨基低級(jí)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，低級(jí)烷氧基烷基，雜芳基烷基，鹵代雜芳基烷基，低級(jí)?；榛?，雜芳基烷氧基烷基，環(huán)烷基氧基烷基，芳烷基氧基烷基，鏈烯基氧基烷基，低級(jí)烷氧基羰基烷基，低級(jí)烷氧基烷氧基烷基，芳基羥基烷基，羥基雜芳基烷基，環(huán)烷基烷氧基烷基，鏈烯基，鹵代鏈烯基，炔基，芳烷基，鹵代芳烷基，羥基芳烷基，鹵代羥基亞氨基芳烷基，低級(jí)烷氧基，鹵代低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基烷氧基，芳基，羥基芳基，鹵代芳基，低級(jí)烷氧基芳基，雜芳基，羥基雜芳基，鹵代雜芳基，低級(jí)烷氧基雜芳基，甲?；⒌图?jí)?；?，芳基酰基，雜芳基酰基，芳烷基羰基，環(huán)烷基烷基羰基，雜芳基烷基羰基，鹵代芳烷基羰基，低級(jí)烷氧基羰基，芳基氧基羰基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷基磺酰基氨基，鹵代低級(jí)烷基磺?；被?，芳基磺?；被?，鹵代芳基磺酰基氨基，芳烷基磺酰基氨基，環(huán)醚基，低級(jí)環(huán)縮醛基，低級(jí)環(huán)硫縮醛基，低級(jí)烷基亞磺?；?，芳基亞磺?；纪榛鶃喕酋；?，雜芳基亞磺?；?，低級(jí)烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳烷基磺?；?，雜芳基磺?；?，環(huán)烷基磺酰基，氨基磺?；?，低級(jí)烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺?；卩ね榛酋；?，環(huán)烷基氨基磺酰基，鹵代低級(jí)烷基磺酰基，鹵代芳基氧基低級(jí)烷基磺?；蚯杌图?jí)烷基磺酰基；R2和R3相同或不同，各自代表氫原子，鹵素原子，氰基，羥基，低烷烷基，鹵代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基烷基，低級(jí)烷氧基或鹵代低級(jí)烷氧基；R4代表氫原子，鹵素原子，低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，羥基亞氨基甲基或甲?；?；R5代表氫原子，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，雜芳基烷基，芳烷基，低級(jí)烷氧基羰基或芳基氧基羰基；并且n為0或1到3的整數(shù)。
在上面描述的聯(lián)苯衍生物及其藥理學(xué)上可接受的鹽中，下式(II)代表的那些衍生物及其藥理學(xué)上可接受的鹽是優(yōu)選的 其中R1，R2，R3，R4，R5和n各自與上面定義相同。
在上面描述的聯(lián)苯衍生物及其藥理學(xué)上可接受的鹽中，上式(I)代表的，其中R1是鹵代低級(jí)烷基或低級(jí)烷基磺?；被?；R2是鹵素原子或低級(jí)烷氧基；R3是鹵素原子，低級(jí)烷基或氰基；R4是氫原子或鹵素原子；R5是氫原子，低級(jí)烷基或羥基低級(jí)烷基；以及n是0的那些衍生物及其藥理學(xué)上可接受的鹽是特別優(yōu)選的。
在上面描述的聯(lián)苯衍生物及其藥理學(xué)上可接受的鹽中，下式(II’)代表的那些衍生物及其藥理學(xué)上可接受的鹽是特別優(yōu)選的 其中R1代表氫原子，鹵素原子，羥基，氨基，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵代低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基烷基，低級(jí)烷氧基烷氧基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，鹵代雜芳基烷基，氰基低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，氨基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基羰基，芳基氧基羰基，氰基，甲酰基，低級(jí)酰基，芳烷基羰基，環(huán)醚基，鏈烯基，炔基，低級(jí)烷基亞磺酰基，低級(jí)烷基磺?；?，低級(jí)烷基氨基磺?；蓟被酋；?，低級(jí)烷基磺?；被?，鹵代低級(jí)烷基磺?；被蚍蓟酋；被?；R2和R3相同或不同，各自代表氫原子，鹵素原子，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵代低級(jí)烷氧基或氰基；R5代表氫原子或鹵素原子；R5代表氫原子，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基羰基或芳基氧基羰基；以及n是0或1到3的整數(shù)。
而且，本發(fā)明提供了一種治療和改善精神疾病的藥物，其中包含上面提到的式(I)聯(lián)苯衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為活性成份。
另外，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其中包含有一種治療或改善有效量的上述式(I)聯(lián)苯衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，以及一種藥理學(xué)上可接受的賦形劑；上面提到的式(I)聯(lián)苯衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽用于制備治療或改善多巴胺2受體拮抗作用和/或5—羥色胺2受體拮抗作用對(duì)其有效的疾病的藥物的用途，以及治療或改善疾病的方法，包括讓患有多巴胺2受體拮抗作用和/或5—羥色胺2受體拮抗作用有效的疾病的病人服用藥理學(xué)上有效量的上述式(I)聯(lián)苯衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
另外，本發(fā)明提供了生產(chǎn)上述聯(lián)苯衍生物的方法，這些方法將在下面明確敘述。
本發(fā)明提供了下面通式(XXVII)代表的苯基哌嗪衍生物或其鹽 其中R2代表氫原子，鹵素原子，氰基，羥基，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基烷基，低級(jí)烷氧基或鹵代低級(jí)烷氧基；R10代表鹵代低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，鹵素原子，低級(jí)烷基磺?；图?jí)烷氧基羰基，羧基，鏈烯基，(吡啶基硫基)羰基或低級(jí)酰基；以及R11代表氫原子，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，三(低級(jí)烷基)甲硅烷基氧基低級(jí)烷基，雜芳基烷基，芳烷基，低級(jí)烷氧基羰基，芳基氧基羰基或氨基保護(hù)基。
上面所述的苯基哌嗪衍生物及其鹽中，上面式(XXVII)所代表的，其中R2如上所定義；R10代表鹵代低級(jí)烷基或羥基低級(jí)烷基；R11代表氫原子，羥基低級(jí)烷基或氨基保護(hù)基的那些衍生物及其鹽是優(yōu)選的。
上述的苯基哌嗪衍生物及其鹽中，上面式(XXVII)代表的，其中R2代表氫原子，鹵素原子，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵代低級(jí)烷氧基或氰基；R10代表鹵代低級(jí)烷基或羥基低級(jí)烷基；以及R11代表氫原子，羥基低級(jí)烷基或氨基保護(hù)基的那些衍生物及其鹽特別優(yōu)選。
從下文給出的詳細(xì)描述將明顯看出本發(fā)明更廣的范圍和適用性。然而，應(yīng)該清楚的是在說明本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案時(shí)，詳細(xì)描述和具體實(shí)施例只通過舉例說明的方式給出，因?yàn)閷?duì)本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的熟練人員來說，從本發(fā)明的詳細(xì)描述中將明顯看出本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)的各種變化和修改。
關(guān)于以上對(duì)上述通式的定義，鹵素原子的特定例子包括氯原子，氟原子，溴原子和碘原子，其中氟原子和氯原子是優(yōu)選的低級(jí)烷基的特定例子包括含有1到6個(gè)碳原子的烷基，如甲基，乙基，正—丙基，異—丙基，正—丁基，異—丁基，叔—丁基，戊基和己基；鹵代低級(jí)烷基是其中至少一個(gè)氫原子被鹵原子取代的上述低級(jí)烷基，其特定例子包括氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟乙基，氟丙基，氯丁基和氯戊基；低級(jí)烷氧基是鍵合一個(gè)氧原子的上述低級(jí)烷基，其特定的例子包括甲氧基，乙氧基和丙氧基；鹵代低級(jí)烷氧基是其中至少一個(gè)氫原子被鹵原子取代的上述低級(jí)烷氧基，其特定例子包括氟甲氧基和氯乙氧基；低級(jí)烷氧基烷基是其中一個(gè)氫原子被低級(jí)烷氧基取代的上述低級(jí)烷基，其特定例子包括甲氧基甲基，甲氧基乙基和甲氧基丙基；低級(jí)烷氧基烷氧基是其中一個(gè)鍵合到碳原子上的氫原子被低級(jí)烷氧基取代的上述低級(jí)烷氧基，其特定例子包括甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基和甲氧基丙氧基；芳基的特定例子包括苯基，甲苯基(—C6H4CH3)，二甲苯基[—C6H3(CH3)2]，甲氧基苯基，氯苯基，溴苯基，氟苯基，硝基苯基和氰基苯基；芳烷基的特定例子包括芐基，甲基芐基，苯乙基和苯基丙基；雜芳基的特定例子包括噻吩基，呋喃基，吡喃基，咪唑基，噻唑基，吡啶基和吡唑基(pygazyl)；雜芳基烷基的特定例子包括噻吩基甲基，糠基，咪唑基甲基，噻唑基甲基，吡啶基甲基和吡唑基甲基；鹵代雜芳基烷基是其中至少有一個(gè)氫原子被鹵原子取代的上述雜芳基烷基；氰基低級(jí)烷基是其中至少一個(gè)氫原子被氰基取代的上述低級(jí)烷基；羥基低級(jí)烷基是其中至少一個(gè)氫原子被羥基取代的上述低級(jí)烷基；氨基低級(jí)烷基是其中至少一個(gè)氫原子被氨基取代的上述低級(jí)烷基；低級(jí)烷氧基羰基是其中鍵合上一個(gè)羰基的上述低級(jí)烷氧基，其特定例子包括甲氧基羰基和乙氧基羰基；芳氧基羰基是與一個(gè)羰基相鏈合的氧原子鍵合到其上的上述的芳基，其特定例子包括苯氧基羰基，甲苯基氧基羰基和二甲苯基氧基羰基；低級(jí)?；囚驶I合到其上并含有1到6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，其特定例子包括乙酰基，丙?；?，丁酰基和戊?；?；芳?；奶囟ɡ影ū郊柞；?，甲氧苯甲?；趸郊柞；却郊柞；?，氰基苯甲?；?，甲苯?；投妆锦；画h(huán)醚基特定的例子包括四氫呋喃基和四氫吡喃基；鏈烯基特定的例子包括乙烯基，丙烯基和丁烯基；炔基特定的例子包括炔丙基低級(jí)烷基亞磺酰基是亞磺?；?—SO—)鍵合到其上的上述低級(jí)烷基，其特定例子包括甲基亞磺?；鸵一鶃喕酋；?；低級(jí)烷基磺?；腔酋；?—SO2—)鍵合到其上的上述低級(jí)烷基，其特定例子包括甲基磺?；鸵一酋；?；低級(jí)烷基氨基磺酰基是N原子上鍵合有一個(gè)上述的低級(jí)烷基并且一個(gè)氫原子結(jié)合其上，或者鍵合有兩個(gè)上述的低級(jí)烷基的氨基磺?；?＞NSO2—)，其特定例子包括甲基氨基磺?；投谆被酋；?；芳基氨基磺酰基是N原子上鍵合一個(gè)上述的芳基，或結(jié)合兩個(gè)上述的芳基的氨基磺?；涮囟ɡ影ū交被酋；投交被酋；坏图?jí)烷基磺?；被腔酋；被?—SO2NH—)鍵合到其上的上述低級(jí)烷基，其特定例子包括甲基磺酰氨基，乙基磺酰氨基，丙基磺酰氨基和丁基磺酰氨基；鹵代低級(jí)烷基磺酰氨基是至少有一個(gè)氫原子被鹵素原子取代的上述低級(jí)烷基磺酰氨基；芳基磺酰氨基是磺酰氨基(—SO2NH—)鍵合到其上的上述的芳基，其特定例子包括苯磺酰基氨基和甲苯磺酰基氨基；環(huán)縮醛基，即烷基二氧基甲基，其例子包括1，3—二氧雜環(huán)戊—2—基和1，3—二氧雜環(huán)己—2—基；環(huán)硫縮醛基，即烷基二硫基甲基，其例子包括1，3—二噻烷—2—基。特別優(yōu)選的是R1為鹵代低級(jí)烷基或低級(jí)烷基磺酰基氨基，R2為鹵素原子或低級(jí)烷氧基，R3為鹵素原子，低級(jí)烷基或氰基，R4為氫原子或鹵素原子，R5為氫原子，低級(jí)烷基或羥基低級(jí)烷基，以及n為0。此外，盡管取代基的位置不特別限定，但優(yōu)選的是式—(CH2)—哌嗪—R5代表的取代基鍵合在1，1’—聯(lián)苯骨架的3—位上。
本發(fā)明上式(I)或(II)代表的聯(lián)苯衍生物更具體的例子包括下列化合物，然而上式(I)或(II)代表的聯(lián)苯衍生物不限于這些(1)1—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(2)1—(2—羥乙基)—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(3)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙氧基羰基]苯基哌嗪，(4)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—氨基]苯基哌嗪，(5)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(6)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(7)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丁基磺?；被鵠苯基哌嗪，(8)1—甲基—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(9)1—乙基—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(10)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(11)1—(2—羥乙基)—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(12)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(13)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(14)1—(2—羥乙基)—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(15)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(16)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙基磺?；被鵠苯基哌嗪，(17)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙基磺?；被鵠苯基哌嗪，(18)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丁基磺?；被鵠苯基哌嗪，(19)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—乙基磺?；被鵠苯基哌嗪，(20)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丙基磺?；被鵠苯基哌嗪，(21)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丁基磺?；被鵠苯基哌嗪，(22)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—乙基磺?；被鵠苯基哌嗪，(23)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(24)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丁基磺?；被鵠苯基哌嗪，(25)1—乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙基磺?；被鵠苯基哌嗪，(26)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—氯甲基]苯基哌嗪，(27)1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[1—氟—(4—戊烯基)]}苯基哌嗪，(28)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪，(29)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟戊基)]苯基哌嗪，(30)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪，(31)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氟—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪，(32)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟—3—甲基丁基)]苯基哌嗪，(33)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟—乙基)]苯基哌嗪，(34)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪，(35)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪，(36)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1，1—二氟丙基)]苯基哌嗪，(37)1—乙基—4—[3，5—二苯基—4—甲氧基)]苯基哌嗪，(38)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基)苯基哌嗪，(39)1—乙基—4—(3，5—二苯基—4—羥基)苯基哌嗪，(40)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—丙基)苯基哌嗪，(41)1—乙基—4—(3，5—二苯基—4—異丙氧基)苯基哌嗪，(42)1—乙基—4—(3—苯基—4—異丙氧基)苯基哌嗪，(43)1—乙基—4—(3—苯基—4—羥基)苯基哌嗪，(44)1—乙基—4—[2—甲氧基—3—苯基—5—(3—羥基丙基)]苯基哌嗪，(45)1—羥乙基—4—(3，5—二苯基—4—甲氧基)苯基哌嗪，(46)1—乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基)]苯基哌嗪，(47)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—羥基乙基)]苯基哌嗪，(48)1—乙基—4—[2—甲氧基—3—苯基—5—(2—羥基乙基)]苯基哌嗪，(49)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(3—甲氧基丙基)]苯基哌嗪，(50)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(3—甲氧基甲氧基丙基)]苯基哌嗪，(51)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—乙基)苯基哌嗪，(52)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(3—氰基丙基)]苯基哌嗪，(53)1—(2—氟乙基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(54)1—乙基—4—[3—(4—甲氧基苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(55)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—甲氧基羰基)苯基哌嗪，(56)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—羥基丙基)]苯基哌嗪，(57)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—氟乙基)]苯基哌嗪，(58)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(3—氟丙基)]苯基哌嗪，(59)1—乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—異丙基]苯基哌嗪，(60)1—乙基—4—[3—(4—氟苯基)——4—甲氧基—6—異丙基]苯基哌嗪，(61)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—羥基異丙基)]苯基哌嗪，(62)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—丁氧基丙基)]苯基哌嗪，(63)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—丙酰基]苯基哌嗪，(64)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—羥基丙基)]苯基哌嗪，(65)1—乙基—4—[3—(2—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(66)1—乙基—4—[3—(4—三氟甲基苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(67)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟異丙基)]苯基哌嗪，(68)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—羥基異丙基)]苯基哌嗪，(69)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(70)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—氰基]苯基哌嗪，(71)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—呋喃基)]苯基哌嗪，(72)1—乙基—4—[3—(2，4—二氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(73)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基乙酰基)苯基哌嗪，(74)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(4—氟苯基)乙?；鵠苯基哌嗪，(75)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5(1—羥基苯乙基)]苯基哌嗪，(76)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—四氫呋喃基)]苯基哌嗪，(77)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟苯乙基)]苯基哌嗪，(78)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—吡啶基)]苯基哌嗪，(79)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—[4—氟—(1—羥基亞氨基)苯乙基]}苯基哌嗪，(80)1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[1—氟—2—(2—吡啶基)乙基]}苯基哌嗪，(81)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—丙烯基)]苯基哌嗪，(82)1—乙基—4—[3—(3—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(83)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—羥基甲基)苯基哌嗪，(84)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(4—吡啶基)乙酰基]苯基哌嗪，(85)1—乙基—4——(3—苯基—4—甲氧基—5—甲基亞磺?；?苯基哌嗪，(86)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—乙基亞磺?；?苯基哌嗪，(87)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—甲?；?苯基哌嗪，(88)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1，3—二氧雜環(huán)己—2—基)]苯基哌嗪，(89)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—環(huán)丙基乙?；?苯基哌嗪，(90)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—吡啶基羰基)]苯基哌嗪，(91)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—氨基)苯基哌嗪，(92)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—乙氧基羰基乙基)]苯基哌嗪，(93)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—吡啶基)羥基甲基]苯基哌嗪，(94)1—乙基—4—(3—苯基—5—丙基—6—甲氧基)苯基哌嗪，(95)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—乙?；一?]苯基哌嗪，(96)1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[1—(2—吡啶基甲氧基)丙基]}苯基哌嗪，(97)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(98)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—丙基氨基)苯基哌嗪，(99)1—(3—苯基—4—羥基—5—苯基乙酰基)苯基哌嗪，(100)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—芐基亞磺?；?苯基哌嗪，(101)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基磺?；被?苯基哌嗪，(102)1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[1—氟—2—(4—吡啶基)乙基]}苯基哌嗪，(103)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(N—乙磺?；狽—甲基氨基)]苯基哌嗪，(104)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—乙基氨基磺?；?苯基哌嗪，(105)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—氨基磺?；?苯基哌嗪，(106)1—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基乙?；?苯基哌嗪，(107)1—芐基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基乙?；?苯基哌嗪，(108)1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1—氯丙基)]苯基哌嗪，(109)1—羥乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基乙?；?苯基哌嗪，(110)1—乙基—4—[3—苯基—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(111)1—乙基—4—(3—苯基—5—丙酰基)苯基哌嗪，(112)1—乙基—4—[3—(2—甲基基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(113)1—乙基—4—[3—(2—甲氧基苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(114)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—乙磺?；?苯基哌嗪，(115)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—二甲基氨基磺?；?苯基哌嗪，(116)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—吡咯烷基磺?；?]苯基哌嗪，(117)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(2，2，2—三氟乙基)磺?；被鵠苯基哌嗪，(118)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(4—氟苯基磺?；被?]苯基哌嗪，(119)1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1—羥基丙基)]苯基哌嗪，(120)1—乙基—4—(3—苯基—4—氯—5—乙磺酰基)苯基哌嗪，(121)1—乙基—4—(3—苯基—4—氯—5—丙?；?苯基哌嗪，(122)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—吡咯烷基磺酰基)]苯基哌嗪，(123)1—乙基—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—(1—氟丙基)}苯基哌嗪，(124)1—乙基—4—[3—(2—甲氧基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)苯基哌嗪，(125)1—乙基—4—[3—(2，4—二氟苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)苯基哌嗪，(126)1—乙基—4—[3—(2—甲氧基甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)苯基哌嗪，(127)1—乙基—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—環(huán)丙基氨基磺酰基}苯基哌嗪，(128)1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1—甲基丙基)]苯基哌嗪，(129)1—乙基—4—(3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—環(huán)丙基甲基磺?；鶀苯基哌嗪，(130)1—乙基—4—(3—苯基—4—氯—5—乙磺?；?苯基哌嗪，(131)1—[3—(4—吡啶基)丙基]—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(132)1—丙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(133)1—乙基—4—[3—(2—羥甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(134)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙磺?；被鵠苯基哌嗪，(135)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—二甲基氨基磺?；鵠苯基哌嗪，(136)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4——氟—5—甲磺?；鵠苯基哌嗪，(137)1—乙基—4—[3—(2—氯—4—氟苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(138)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—乙基丙基)]苯基哌嗪，(139)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—甲磺?；鵠苯基哌嗪，(140)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙磺?；鵠苯基哌嗪，(141)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟—4—戊烯基)]苯基哌嗪，(142)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙基氨基磺?；鵠苯基哌嗪，(143)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙磺酰基氨基]苯基哌嗪，(144)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(2，2，2—三氟乙基)磺?；被鵠苯基哌嗪，(145)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氰基—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(146)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(3—氯丙基)磺?；被鵠苯基哌嗪，(147)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—苯基氨基磺?；鵠苯基哌嗪，(148)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—芐基氧基甲基]苯基哌嗪，(149)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙氧基甲基]苯基哌嗪，(150)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(4—吡啶基)甲氧基甲基]苯基哌嗪，(151)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—丙磺?；?苯基哌嗪，(152)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—丁磺?；?苯基哌嗪，(153)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—(2—氟乙基)磺酰基]苯基哌嗪，(154)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙氧基甲基]苯基哌嗪，(155)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—羥基丁基)]苯基哌嗪，(156)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—烯丙基氧基甲基]苯基哌嗪，(157)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—環(huán)丙基甲氧基甲基]苯基哌嗪，(158)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—吡咯烷基)]苯基哌嗪，(159)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪，(160)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—芐基磺?；被鵠苯基哌嗪，(161)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丙基磺?；鵠苯基哌嗪，(162)1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[3—(4—氟苯氧基)丙基]磺酰基}苯基哌嗪，(163)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—異丙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(164)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—氰基乙基磺酰基)]苯基哌嗪，(165)1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—丙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(166)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—二氟甲基]苯基哌嗪，(167)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1，1—二氟丙基)]苯基哌嗪，(168)1—乙基—4—[3—(4—甲氧基苯基)—4—氯—5—丙基磺?；被鵠苯基哌嗪，(169)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—甲磺?；被鵠苯基哌嗪，(170)1—乙基—4—[3—(2，4—二氯苯基)—4—氯—5—丙基磺?；被鵠苯基哌嗪，(171)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙二硫代]苯基哌嗪，(172)1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1，3—二噻烷—2—基)]苯基哌嗪，(173)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙磺?；被鵠苯基哌嗪，(174)1—乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙磺?；鵠苯基哌嗪，(175)1—乙基—4—[3—(2—乙基苯基)—4—氯—5—丙磺酰基氨基]苯基哌嗪，(176)1—羥乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺?；鵠苯基哌嗪，(177)1—乙基—4—[3—(2—甲?；交?—4—氯—5—丙磺?；被鵠苯基哌嗪，(178)1—乙基—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—丙磺酰基氨基]苯基哌嗪，(179)1—(2—吡啶基乙基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺酰基]苯基哌嗪，(180)1—(2—吡啶基甲基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺酰基]苯基哌嗪，(181)1—(3—吡啶基甲基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺?；鵠苯基哌嗪，(182)1—(4—吡啶基乙基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺?；鵠苯基哌嗪，(183)1—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺?；鵠苯基哌嗪，(184)1—(2—氟乙基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺?；鵠苯基哌嗪，(185)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—丙烯基)]苯基哌嗪，(186)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氯丙基)]苯基哌嗪，(187)1—甲基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(188)1—甲基—4—[3—(2—羥甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(189)1—乙基—4—[3—(2—氟甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(190)1—甲基—4—[3—(2—氟甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(191)1—乙基—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—(1—氟丙基)}苯基哌嗪，(192)1—[2—(2—吡啶基)乙基]—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(193)1—[2—(2—吡啶基)乙基]—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(194)1—乙基—4—[3—(2，6—二甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(195)1—乙基—4—[3—(2—三氟甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(196)1—乙基—4—[3—(2—乙基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(197)1—(2—羥乙基)—4—[3—(2—乙基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(198)1—(2—羥乙基)—4—[3—(2—三氟甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(199)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，和(200)1—(2—羥乙基)—4—(3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪。
本發(fā)明的式(I)或(II)代表的聯(lián)苯衍生物可通過如下方法制備，然而此衍生物的制備方法并不限于這些。(1)式(I)或(II)代表的聯(lián)苯衍生物，其中R1是鹵化低級(jí)烷基，R3是氰基，R5是羥基低級(jí)烷基，以及n是0苯基哌嗪衍生物(III)經(jīng)保護(hù)形成受保護(hù)的苯基哌嗪衍生物(IV)；此衍生物(IV)與鹵化烷基鎂反應(yīng)生成受保護(hù)的羥基烷基苯基哌嗪衍生物(V)；此衍生物(V)與鹵化劑，如六氟丙烯二乙胺，三氟化二乙基氨基硫(下文中縮寫為“DAST”)，亞硫酰氯，磺酰氯反應(yīng)生成受保護(hù)的鹵代烷基苯基哌嗪衍生物(VI)；此衍生物(VI)與2—(1，3，2—二氧雜硼雜環(huán)己2—基)苯甲醛(2—(1，3，2—dioxabori-nan—2—y1)benzaldehyde)在四(三苯基磷)鈀(O)和碳酸銫存在下反應(yīng)生成受保護(hù)的鹵代烷基聯(lián)苯基哌嗪衍生物(VII)；衍生物(VII)與羥胺反應(yīng)生成受保護(hù)的鹵代烷基肟聯(lián)苯哌嗪衍生物(VIII)；衍生物(VIII)與乙酐在吡啶和4—二甲基氨基吡啶存在下反應(yīng)生成受保護(hù)的鹵代烷基氰基聯(lián)苯基哌嗪衍生物(IX)；衍生物(IX)與一種酸反應(yīng)生成鹵代烷基氰基聯(lián)苯基哌嗪衍生物(X)；以及衍生物(X)與鹵代鏈烷醇反應(yīng)。
受保護(hù)的羥基烷基苯基哌嗪衍生物(V)和隨后的化合物在其分子中都可含有一個(gè)不對(duì)稱碳原子，如果有必要，可通過相應(yīng)化合物的旋光拆開或通過不對(duì)稱合成制得有光學(xué)活性的目的化合物。在旋光拆開中，光學(xué)活性的順—2—苯甲酰氨基環(huán)己基羧酸(下文中縮寫為“順?biāo)帷?，光學(xué)活性的二苯甲?；剖?下文中縮寫為“DBTA”)，二—對(duì)甲苯甲?；剖?下文中縮寫為“DTTA”)等可用作旋光拆開試劑。這一方法用下面的反應(yīng)式說明 其中R2，R4，R6，R7，R8和R9各自如同上面所定義。(2)式(I)或(II)代表的聯(lián)苯衍生物，其中R1是鹵代低級(jí)烷基；R3是包括氰基的各種基團(tuán)之于；R5是包括羥基低級(jí)烷基的各種基團(tuán)之一；以及n是0這種聯(lián)苯衍生物可通過下面三種方法之一制備(i)硝基苯甲酸酯衍生物(XIV)水解，所得產(chǎn)物與氯化劑，如草酰氯反應(yīng)生成硝基苯甲酰氯衍生物(XV)；此衍生物(XV)與一烷基丙二酸酯在一種堿存在下反應(yīng)生成丙二酸酯衍生物(XVI)；用酸或堿處理這種衍生物(XVI)生成?；趸窖苌?XVII)；用硼氫化鈉，diisopinocanephenylboron B—Chloride(Dip—chloride)或其類似物還原此衍生物(XVII)；所得產(chǎn)物與鹵化劑反應(yīng)生成鹵代的烷基硝基苯衍生物(XVIII)；將此衍生物(XVIII)還原成鹵代烷基苯胺衍生物(XIX)；此衍生物(XIX)與二(2—氯乙基)胺反應(yīng)生成鹵代的烷基苯基哌嗪衍生物(XX)；此衍生物(XX)與2—(1，3，2—二氧雜硼雜環(huán)己—2—基)苯衍生物或其類似物在三苯基膦鈀[Pd(PPh3)4]和磷酸三鉀存在下反應(yīng)生成聯(lián)苯基哌嗪衍生物(XXI)；以及此衍生物(XXI)與一鹵代鏈烷醇或其類似物反應(yīng)。
鹵代烷基硝基苯衍生物(XVIII)及后續(xù)化合物的分子中都可含有一個(gè)不對(duì)稱碳原子，如果需要，可以通過相應(yīng)化合物的旋光拆開或通過不對(duì)稱合成制得具有光學(xué)活性的目的化合物。
(ii)由硝基苯甲酸酯衍生物(XIV)衍生而來的苯基哌嗪衍生物(III)，經(jīng)保護(hù)生成受保護(hù)的哌嗪基苯甲酸衍生物(XXII)；此衍生物(XXII)與2—巰基吡啶或類似物反應(yīng)生成一活性酯；這種酯與格氏試劑，如溴化烷基鎂反應(yīng)生成受保護(hù)的?；交哙貉苌?XXIII)；用硼氫化鈉或類似物還原此衍生物(XXIII)生成受保護(hù)的羥基烷基苯基哌嗪衍生物(V)；此衍生物(V)與鹵化劑反應(yīng)生成受保護(hù)的鹵代烷基苯基哌嗪衍生物(VI)；此衍生物(VI)經(jīng)去保護(hù)生成鹵代烷基苯基哌嗪衍生物(XX)；以及用一種類似于方法(i)的方式處理該衍生物(XX)。
受保護(hù)的羥基烷基苯基哌嗪衍生物(V)及后續(xù)化合物的分子中都可含有一個(gè)不對(duì)稱碳原子，若有必要，可以通過相應(yīng)化合物的旋光拆開或通過不對(duì)稱合成制得具有光學(xué)活性的目的化合物。
(iii)二溴苯胺衍生物(XXIV)與二(2—氯乙基)胺反應(yīng)生成二溴苯基哌嗪衍生物(XXV)；此衍生物(XXV)經(jīng)保護(hù)生成受保護(hù)的二溴苯基哌嗪衍生物(XXVI)；通過衍生物(XXVI)與一種堿和酸酐反應(yīng)生成受保護(hù)的?；交哙貉苌?XXIII)，并將衍生物(XXIII)轉(zhuǎn)變成衍生物(V)，或者通過衍生物(XXVI)與一種堿及低級(jí)脂肪醛反應(yīng)可將衍生物(XXVI)轉(zhuǎn)變成受保護(hù)的羥基烷基苯基哌嗪衍生物(V)；以及用一種類似于方法(ii)的方式處理此衍生物(V)。
(i)到(iii)的這些方法可用下面的反應(yīng)式說明 其中，R2，R3，R4，R7和R9各自如同上面的定義；R12代表低級(jí)烷基；L代表一離去基團(tuán)；Ph代表苯基。(3)式(I)或(II)代表的聯(lián)苯衍生物，其中R1是低級(jí)烷基磺?；被?，R3和R5相同或不同，各自是低級(jí)烷基或其類似物；以及n是0苯基哌嗪衍生物(III)與鹵代烷反應(yīng)生成苯基烷基哌嗪衍生物(XI)此衍生物(XI)與甲苯基硼酸在醋酸鈀存在下反應(yīng)生成聯(lián)苯基烷基哌嗪衍生物(XII)；水解此衍生物(XII)；水解產(chǎn)物與氯甲酸乙酯在三乙胺存在下反應(yīng)；所得產(chǎn)物相繼與疊氮化鈉和堿反應(yīng)生成氨基聯(lián)苯基烷基哌嗪衍生物(XIII)；以及此衍生物(XIII)與烷基磺酰鹵反應(yīng)。
這種方法用下面的反應(yīng)式說明 其中R2，R3，R4，R6和R9各自如同上面的定義。
例如，根據(jù)一種上述的制備方法用已知的2—苯基—[1，3，2]—二氧雜硼雜環(huán)己烷衍生物和已知的苯基硼酸衍生物來制備本發(fā)明的聯(lián)苯衍生物，這兩種已知的衍生物的具體例子將在下面描述。
下面的2—苯基—[1，3，2]—二氧雜硼雜環(huán)己烷(2—phenyl—[1，3，2]—dioxaborinane)衍生物和苯基硼酸衍生物也可按已知的合成方法制備。2—苯基—[1，3，2]—二氧雜硼雜環(huán)己烷衍生物的具體例子(括號(hào)內(nèi)的數(shù)字為CAS登記號(hào))(1)2—苯基—[1，3，2]—二氧雜硼雜環(huán)己烷[4406—7—3]，(2)2—(4—氟苯基)—[1，3，2]—二氧雜硼雜環(huán)己烷[156942—21—1]，(3)2—(4—溴苯基)—[1，3，2]—二氧雜硼雜環(huán)己烷[54947—91—0]，(4)2—(4—甲氧基苯基)—[1，3，2]—二氧雜硼雜環(huán)己烷[155826—85—0]，(5)2—(4—氰基苯基)—[1，3，2]—二氧雜硼雜環(huán)己烷[152846—62—3]，(6)2—(2—甲氧基苯基)—[1，3，2]—二氧雜硼雜環(huán)己烷[141522—26—1]，(7)2—(2，4—二氯苯基)—[1，3，2]—二氧雜硼雜環(huán)己烷[73852—21—8]。苯基硼酸衍生物的具體例子(括號(hào)內(nèi)的數(shù)字為CAS登記號(hào))(1)苯基硼酸[98—80—6]，(2)2—氟苯基硼酸[1993—03—9]，(3)3—氟苯基硼酸[768—35—4]，(4)4—氟苯基硼酸[1765—93—1]，(5)2—氯苯基硼酸[3900—89—8]，(6)3—氯苯基硼酸[63503—60—6]，(7)4—氯苯基硼酸[1679—18—1]，(8)3—溴苯基硼酸[89598—96—9]，(9)4—溴苯基硼酸[5467—74—3或130869—99—7]，(10)4—碘苯基硼酸[5122—99—6]，(11)2—氰基苯基硼酸[138642—62—3]，(12)3—氰基苯基硼酸[150255—96—2]，(13)4—氰基苯基硼酸[126747—14—6]，(14)2—三氟甲基苯基硼酸[1423—27—4]，(15)3—三氟甲基苯基硼酸[1423—26—3]，(16)4—三氟甲基苯基硼酸[128796—39—4]，(17)2—乙基苯基硼酸[90002—36—1]，(18)3—乙基苯基硼酸[90555—65—0]，(19)4—乙基苯基硼酸[63139—21—9]，(20)2—甲?；交鹚醄40138—16—7]，(21)3—甲?；交鹚醄87199—16—4]，(22)4—甲酰基苯基硼酸[87199—17—5]，(23)2—羥基苯基硼酸[87199—14—2]，(24)3—羥基苯基硼酸[87199—15—3]，(25)4—羥基苯基硼酸[59106—93—2]，(26)2—甲氧基苯基硼酸[5720—06—9]，(27)3—甲氧基苯基硼酸[10365—98—7]，(28)4—甲氧基苯基硼酸[5720—07—0]，(29)2，4—二氯苯基硼酸[68716—47—2]，(30)2，3—二氟苯基硼酸[121219—16—7]，(31)2，3，4—三甲氧基苯基硼酸[118062—05—8]，(32)2—氟—3—三氟甲基苯基硼酸[157834—21—4]，(33)3，4—二氯苯基硼酸[151169—75—4]，(34)2，3—二氯苯基硼酸[151169—74—3]，(35)3—三氟甲基—4—甲氧基苯基硼酸[149507—36—8]，(36)3—氟甲基—4—甲氧基苯基硼酸[149507—26—6]，(37)3—氯—4—氟苯基硼酸[144432—85—9]，(38)3—氟—4—氯苯基硼酸[137504—86—0]，(39)2，4—二氟苯基硼酸[144025—03—6]，(40)2，4—二(三氟甲基)苯基硼酸[153254—09—2]，(41)3—甲氧基—4—氯苯基硼酸[89694—47—3]，(42)2，4—二甲氧基苯基硼酸[133730—34—4]，(43)3，4—二甲氧基苯基硼酸[122775—35—3]，(44)2，3—二甲氧基苯基硼酸[40972—86—9]，(45)2—甲?；?—甲氧基苯基硼酸[139962—95—1]，和(46)3—甲酰基—4—甲氧基苯基硼酸[121124—97—8]。
雖然本發(fā)明的聯(lián)苯衍生物可以立體異構(gòu)體形式出現(xiàn)，但本發(fā)明不限于此，而且該衍生物可以是其任意的立體異構(gòu)體或者是這些異構(gòu)體的混合物。另外，本發(fā)明的聯(lián)苯衍生物可以是其任意的幾何異構(gòu)體或者這些異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明的聯(lián)苯衍生物的藥理學(xué)上可接受的鹽，包括無機(jī)酸加成鹽，如鹽酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，高氯酸鹽和磷酸鹽；有機(jī)酸加成鹽，如草酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽和琥珀酸鹽；磺酸加成鹽，如甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對(duì)—甲苯磺酸鹽和樟腦磺酸鹽；以及氨基酸加成鹽。
本發(fā)明還涉及到上式(XXVII)代表的苯基哌嗪衍生物或其鹽。該鹽的種類沒有限制。式(XXVII)代表的苯基哌嗪衍生物是新穎化合物，并且是制備本發(fā)明式(I)或(II)代表的聯(lián)苯衍生物有用的中間體。
式(XXVII)代表的苯基哌嗪衍生物的具體例子包括下列化合物，然而衍生物(XXVII)并不局限于這些化合物。(1)1—[3—溴—4—氯—5—(1—羥乙基)]苯基哌嗪，(2)1—[3—溴—4—氯—5—(1—羥丙基)]苯基哌嗪，(3)1—[3—溴—4—氯—5—(1—羥丁基)]苯基哌嗪，(4)1—[3—溴—4—氯—5—(1—羥戊基)]苯基哌嗪，(5)1—[3—溴—4—氯—5—(1—羥己基)]苯基哌嗪，(6)1—羥甲基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(7)1—羥乙基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(8)1—羥丙基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(9)1—羥丁基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(10)1—羥戊基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(11)1—羥己基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(12)1—羥乙基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氯丙基)]苯基哌嗪，(13)1—羥乙基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—溴丙基)]苯基哌嗪，(14)1—羥乙基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—碘丙基)]苯基哌嗪，(15)1—(叔—丁氧基)羰基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(16)1—乙氧基羰基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(17)1—芐氧基羰基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(18)1—甲酰基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(19)1—乙酰氧基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(20)1—芐基—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(21)1—(2—三甲基甲硅烷基氧基乙基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—羥丙基)]苯基哌嗪，(22)1—(2—三甲基甲硅烷基氧基乙基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(23)1—(2—三甲基甲硅烷基氧基乙基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氯丙基)]苯基哌嗪，(24)1—(2—三甲基甲硅烷基氧基乙基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—溴丙基)]苯基哌嗪，(25)1—(2—三甲基甲硅烷基氧基乙基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—碘丙基)]苯基哌嗪，(26)1—(3，5—二溴—4—氯)苯基哌嗪，(27)1—(叔—丁氧基羰基)—4—(3，5—二溴—4—甲氧基)苯基哌嗪，(28)1—(叔—丁氧基羰基)—4—(3，5—二溴—4—氯)苯基哌嗪，(29)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙磺?；被鵠苯基哌嗪，(30)1—(3—溴—4—氯—5—乙氧基羰基)苯基哌嗪，(31)1—(叔—丁氧基羰基)—4—(3—溴—4—氯—5—乙氧基羰基)苯基哌嗪，(32)1—乙基—4—(3—溴—4—氯—5—乙氧基羰基)苯基哌嗪，(33)1—[3—溴—4—氯—5—(1—丙烯基)]苯基哌嗪，(34)1—(叔—丁氧基羰基)—4—(3—溴—4—氯—5—羧基)苯基哌嗪，(35)1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—溴—4—氯—5—(2—吡啶基硫基)羰基]苯基哌嗪，和(36)1—(叔—丁氧基羰基)—4—(3—溴—4—氯—5—丙?；?苯基哌嗪。
本發(fā)明化合物顯示出極高的LD50值和極高的安全性。
本發(fā)明的聯(lián)苯衍生物或其藥理學(xué)上可以接受的鹽可作為治療和改善精神疾病藥物的活性成份。精神疾病包括腦血管疾病，老年性癡呆引起的過分行為，精神興奮，漂游癖，譫忘，幻覺，運(yùn)動(dòng)過度，精神分裂癥，情緒紊亂，抑郁癥，神經(jīng)官能癥，精神生理學(xué)疾病和焦慮性神經(jīng)機(jī)能癥。也就是說，可臨床應(yīng)用的本發(fā)明的聯(lián)苯衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽所治療的疾病是多巴胺2受體拮抗作用和/或5—羥色胺2受體拮抗作用有效的疾病。
本發(fā)明化合物的劑型包括口服給藥制劑，如粉劑，細(xì)顆粒，粒劑，片劑，糖衣片和膠囊，外用制劑，如軟膏，膏藥和栓劑；以及注射劑。即本發(fā)明的藥物組合物包含治療或改善有效量的上述聯(lián)苯衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽和藥理學(xué)上可接受的賦形劑。
這些制劑都可按常規(guī)方法，用常用賦形劑，填料或載體制得。按本發(fā)明，口服給藥制劑可通過向聯(lián)苯衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽中加入賦形劑或填料，若需要可加入粘合劑，崩解劑，潤(rùn)滑劑，著色劑和/或矯正藥，并將所得混合物制成粉，細(xì)顆粒，粒劑，片，糖衣片，膠囊等等。
賦型劑或填料包括乳糖，玉米淀粉，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，山梨醇，晶狀纖維素和二氧化硅；粘合劑包括聚乙烯醇，聚乙烯基醚，甲基纖維素，乙基纖維素，阿拉伯膠，黃蓍膠，明膠，紫膠，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮，聚丙二醇—聚氧乙烯嵌段共聚物和麥格魯明(meglumine)；崩解劑包括淀粉、瓊脂，明膠粉，晶狀纖維素，碳酸鈣，碳酸氫鈉，檸檬酸鈣，糊精，果膠和羧甲基纖維素鈣；潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂，滑石粉，聚乙二醇，硅石和硬化植物油；著色劑包括允許用作藥用添加劑的那些著色劑；矯正藥包括可可粉，薄荷醇，芳香粉，薄荷油，冰片和粉碎的肉桂皮。當(dāng)然，若需要，片劑和粒劑可適當(dāng)?shù)匕绿腔蝾愃莆铩?br> 本發(fā)明的注射劑可通過向聯(lián)苯衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽中加入pH調(diào)節(jié)劑，增溶劑，等滲劑，若需要的話，加入助溶劑和/或穩(wěn)定劑，并用常規(guī)方法配制。
本發(fā)明的外用制劑的制備方法沒有限制，可用任何一種常用方法。用于此制劑的基質(zhì)包括常用于制備藥，準(zhǔn)藥，化妝品等的各種材料。
用于外用制劑的基質(zhì)具體包括動(dòng)物和植物油，礦物油，酯油，蠟，高級(jí)醇，脂肪酸，硅油，表面活性劑，磷脂，醇，多羥基醇，水溶性聚合物，粘土礦物和凈化水，根據(jù)需要所任選的材料包括pH調(diào)節(jié)劑，抗氧劑，螯合劑，防腐劑，殺直菌物質(zhì)，著色劑和香料，然而所用的材料并不限于這些。外用制劑還可以含有分化誘導(dǎo)劑(differ-entiation—inducing agent)，血流加速劑，消毒劑，消炎劑，細(xì)胞活化劑，維生素，氨基酸，濕潤(rùn)劑和/或角質(zhì)溶解劑。在配制外用制劑時(shí)，所用的每一種上述基質(zhì)的量為得到平常預(yù)定濃度的量。
本發(fā)明的聯(lián)苯衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽的劑量隨癥狀及病情，年齡，并發(fā)癥等的不同而變化，因此劑量不能限定。此外，劑量還隨鹽的種類或給藥途徑而變化。成年人口服，靜脈注射，栓劑或經(jīng)皮給藥每日劑量通常為0.01到1000毫克，優(yōu)選的是0.1到500毫克，更優(yōu)選的是0.5到100毫克。
本發(fā)明必需的2—苯基—[1，3，2]—二氧雜硼雜環(huán)己烷衍生物和苯基硼酸衍生物的制備方法將在此作為制備實(shí)施例具體描述。其它衍生物亦可按類似的方法制得。
制備實(shí)施例制備實(shí)施例1 2—氰基苯基硼酸的合成 在-76℃，約10分鐘內(nèi)將12.4ml 1.6M叔丁基鋰的正—戊烷溶液滴加到23ml THF中。然后在-76℃，約20分鐘內(nèi)向所得混合物中滴加2.0g(11.0mmol)2—溴芐腈的3.0ml THF溶液，接著在7分鐘內(nèi)滴加2.3ml(19.8mmol)三甲氧基甲硼烷。在-76℃下攪拌所得混合物20分鐘，隨后加入13.8ml 2N的鹽酸。室溫下攪拌所得混合物30分鐘并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和飽和鹽水洗滌，干燥并蒸除溶劑。向所得殘余物中加入15ml二氯甲烷和15ml正—己烷。室溫下攪拌所得混合物30分鐘得到沉淀，過濾沉淀物，干燥得0.9g標(biāo)題化合物(收率55.7％)。m.p.237—240℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5-8.1(5H，m).
8.77(1H，m).
1H-NMR(400MHz，CDCl3＋D2O)；δ(ppm)7.56(1H，dd，J＝6.2，7.3Hz)，7.64(1H，dd，J＝6.2，7.3Hz)，7.71(1H，d，C＝7.3Hz)，8.05(1H，dd，J＝7.3Hz).
IR(cm-1，nujol)2200制備實(shí)施例2 2—(1，3，2—二氧雜硼雜環(huán)己—2—基)芐腈的合成 將543mg(3.7mmol)2—氰基苯基硼酸加到280mg(3.7mmol)1，3—丙二醇的5.4ml二氯甲烷溶液中。在室溫下攪拌所得混合物1.5小時(shí)，然后除去生成的水。減壓蒸除所得混合物中的溶劑得0.7g標(biāo)題化合物(收率100％)。
m.p.；45-48℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.11(2H，m)，4.23(4H，d，J＝5.5Hz)，7.48(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.54(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.68(1H，d，J＝7.6Hz)，7.87(1H，dd，J＝7.6Hz).
MS m/z188[MH]+.
在此給出實(shí)施例以詳細(xì)說明本發(fā)明，盡管不必說，本發(fā)明不僅僅限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例實(shí)施例1 5—硝基水楊酸乙酯的合成 將1.5kg(8.2mol)5—硝基水楊酸溶于2000ml原甲酸三乙酯中。加熱所得溶液回流3小時(shí)，蒸餾除去生成的乙醇。冷卻反應(yīng)液并減壓濃縮。所得殘余物從異丙醚中結(jié)晶得1.74kg無色晶狀標(biāo)題化合物。
m.p.；85℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)11.5(1H，s)，8.9(1H，d)，8.3(1H，d-d)，7.1(1H，d)，4.5(2H，q)，1.5(3H，t)，實(shí)施例2 3—溴—5—硝基—水楊酸乙酯的合成 將1.74kg(8.2mol)5—硝基水楊酸乙酯和700g醋酸鉀溶于5000ml酯酸中。室溫下，在1小時(shí)內(nèi)將1.312kg溴滴加到所得溶液中。此后，繼續(xù)攪拌所得混合物1小時(shí)，然后減壓濃縮。將所得殘余物溶于乙酸乙酯中。水洗，脫水并減壓濃縮。所得殘余物從異丙基醚中結(jié)晶得到2.38kg無色晶狀標(biāo)題化合物。m.p.；108℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)12.3(1H，s)，8.9(H，d)，8.6(1H，d)，4.5(2H，q)，1.5(3H，t).實(shí)施例3 2—氯—3—溴—5—硝基苯甲酸乙酯的合成 將2.38kg(8.2mol)3—溴—5—硝基水楊酸乙酯溶于3000mlDMF中，隨后在室溫下滴加1.26kg三氯氧化磷。加熱所得混合物至90℃并在此溫度下加熱維持10小時(shí)。冷卻并減壓濃縮。將所得殘余物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌，脫水，減壓濃縮得到2.25kg無色油狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.6(1H，d)，8.5(1H，d)，4.5(2H，q)，1，4(3H，t).實(shí)施例4 2—氯—3—溴—5—氨基苯甲酸乙酯的合成 將2.25kg(7.3mol)2—氯—3—溴—5—硝基苯甲酸乙酯溶于4000mol濃鹽酸和4000ml乙醇的混合液中。將1kg鐵粉分批加到所得溶液中，以保持整個(gè)溶液溫度為80℃。冷卻反應(yīng)混合物，隨后加入飽和鹽水。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)干燥，減壓濃縮得1.8kg無色油狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.1(1H.d)，6.9(1H，d)，4.4(2H，q)，3.9(2H，s)，1.2(3H，t).實(shí)施例5 1—(3—溴—4—氯—5—乙氧基羰基)苯基哌嗪鹽酸鹽的合成 將1.8kg(6.5mol)2—氯—3—溴—5—氨基苯甲酸乙酯和1.2kg(6.7mol)二(2—氯乙基)胺鹽酸鹽溶于5000ml間二氯苯中。加熱所得溶液回流3小時(shí)，此后靜置冷卻，析出結(jié)晶。過濾并干燥得2.4kg標(biāo)題化鹽。熔點(diǎn)250℃或更高1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.2(1H，d)，7.1(1H，d)，4.4(2H，q)，3.2(4H，m)，3.0(4H，m)，1.4(3H，t).實(shí)施例6 1—(叔—丁氧基羰基)—4—(3—溴—4—氯—5—乙氧基羰基)苯基哌嗪的合成 將880g(2.3mol)1—(3—溴—4—氯—5—乙氧基羰基)苯基哌嗪鹽酸鹽懸浮于500g(5mol)三乙胺和2000ml乙腈的混合物中，然后在冰冷卻下滴加500g碳酸二叔丁基酯。滴完后，繼續(xù)在室溫下攪拌所得混合物1小時(shí)，然后濃縮。將所得殘余物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌，干燥并減壓濃縮。所得殘余物用異丙基醚結(jié)晶得1kg無色晶狀標(biāo)題化合物。
m.p.；115℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.2(1H，d)，7.1(1H，d)，4.4(2H，q)，3.6(4H，t)，3.2(4H，t)，1.5(9H，s)，1.4(3H，t).實(shí)施例7 1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—羥丙基)]苯基哌嗪的合成
將1kg(2.23mol)1—(叔丁氧基羰基)—4—13—溴—4—氯—5—乙氧基羰基)苯基哌嗪溶于4000ml THF中，然后在冰冷卻下滴加5.5mol溴化乙基鎂。在室溫下繼續(xù)攪拌所得混合物1小時(shí)，然后加入飽和的氯化銨水溶液。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗滌，干燥并減壓濃縮得1kg無色油狀標(biāo)題化合物1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.1(1H，d)，7.05(1H，d)，5.0(1H，m)，3.6(4H，t)，3.1(4H，t)，1.6(2H，m)，1.5(9H，s)，1.0(3H，t).實(shí)施例8 1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪的合成 將1kg(2.3mol)1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—羥丙基)]苯基哌嗪溶于2000ml無水二氯甲烷中，然后在-70℃下滴加425g(2.6mol)二乙基氨基三氟化硫(DAST)。滴完后，繼續(xù)攪拌所得混合物30分鐘并倒入水中。水相用二氯甲烷萃取。用水洗滌二氯甲烷相，干燥并減壓濃縮。所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯和己烷洗脫)得900g無色油狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.1(1H，d)，7.0(1H，d)，5.7(1H，m)，3.6(4H，m)，3.2(4H，m)，1.8(2H，m)，1.5(9H，m)，1.0(3H，t).實(shí)施例9 1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—(2—甲?；交?—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪的合成 將174g(0.4mol)1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，114g(0.6mol)2—(1，3，2—二氧雜硼雜環(huán)己—2—基)苯甲醛(10)(synlett，(3)，207—210，1992)，1g四(三苯基磷)鈀(O)和195g(0.6mol)碳酸銫溶于1000mlDMF中，所得溶液在100℃維持反應(yīng)3小時(shí)。冷卻并倒入水中。用乙酸乙酯萃取所得混合物。有機(jī)相用水洗滌，干燥并減壓濃縮。所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化并用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得165g無色晶狀標(biāo)題化合物。m.p.；135C1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)9.8(1H，d)，8.0(1H，m)，7.7(1H，m)，7.5(1H，m)，7.3(1H，m)，7.1(1H，d)，6.8(1H，d)，5.8(1H，m)，3.6(4H，m)，3.2(4H，m)，1.9(2H，m)，1.5(9H，s)，1.1(3H，t).實(shí)施例10 1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—(2—羥基亞氨基甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪的合成 將165g(0.36mol)1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—(2—甲?；交?—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪和50g(0.72mol)鹽酸羥胺溶于100ml 5N的NaOH水溶液中，隨后加入200ml乙醇。加熱回流所得混合物2小時(shí)，冷卻并減壓濃縮。殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)相用水洗滌，干燥并減壓濃縮得到154g無色油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.0(1H，m)，7.8，(1H，d)，7.6(1H.m)，7.4(1H，m)，7.2(1，m)，7.1(1H，m)，6.7(1H，m)，5.8(1H，m)，3.6(4H，m)，3.2(4H，m)，1.9(2H，m)，1.5(9H，s)，1.1(3H，t).實(shí)施例11 1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪的合成 將154g(0.32mol)1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—(2—羥基亞氨基甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪和40g N，N—二甲氨基吡啶溶于100ml乙酸酐和100ml吡啶的混合物中。加熱所得溶液至100℃度在此溫度下維持1小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。冷卻并倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中。所得混合物用乙酸乙酯萃取得140g無色晶狀標(biāo)題化合物。
m.p.；120℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.8(1H，d)，7.6(1H，t)，7.5(1H，t)，7.4(1H，d)，7.1(1H，d)，6.8(1H，d)，5.9(1H，m)，3.6(4H，m)，3.2(4H，m)，2.0(2H，m)，1.5(9H，s)，1.1(3H，t).實(shí)施例12 1—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪的合成 將140g(0.3mol)1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪溶于500ml三氟乙酸酐和500ml氯仿的混合物中。在0℃下攪拌所得溶液5小時(shí)并蒸餾除去溶劑。殘余物用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶得100g無色晶狀的標(biāo)題化合物。m.p.；159℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.8(1H，d)，7.6(1H，t)，7.5(1H，t)，7.4(1H，d)，7.1(1H，d)，6.8(1H，d)，5.9(1H，m)，3.5(1H，b-s)，3.2(4H，m)，3.0(4H，m)，1.9(2H，m)，1.1(3H，t).實(shí)施例13 1—(2—羥乙基)—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪的合成
將32.1g(0.09mol)1—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，12.5g 2—溴乙醇和20g三乙胺溶于100mlDMF中。加熱所得溶液至50℃，并在此溫度下維持24小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。冷卻反應(yīng)混合物并在乙酸乙酯和水之間分配。乙酸乙酯相用水洗滌，干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(用二氯甲烷/甲醇洗脫)得22g無色油狀的標(biāo)題化合物。此油狀產(chǎn)物用—光學(xué)活性柱分離以得到右旋級(jí)分。這樣得到10g無色油狀的光學(xué)活性標(biāo)化合物。用鹽酸處理此產(chǎn)物得其鹽酸鹽。用甲醇/乙醚重結(jié)晶得無色晶狀標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。m.p.(鹽酸)；244-245℃[a]D＝+6.3°(c＝1.03，甲醇)(鹽酸；)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.8(1H，d)，7.6(1H，t)，7.5(1H，t)，7.4(1H，d)，7.1(1H.d)，6.8(1H，d)，5.8(1H，m)，3.7(2H，t)，3.3(4H，m)，2.7(4H，m)，2.6(2H，t)，1.9(2H，m)，1.1(3H.t).實(shí)施例14 1—乙基—4—(3—溴—4—氯—5—乙氧基羰基)本基哌嗪的合成
將347g(1mol)1—(3—溴—4—氯—5—乙氧基羰基)苯基哌嗪鹽酸鹽溶于1000ml DMF后，加入207g(1.5mol)碳酸鉀和120g(1.1mol)溴乙烷。所得混合物在室溫下攪拌過夜，然后加水，所得混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水洗滌。干燥并減壓濃縮得338g無色油狀標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.2(1H，d)，7.1(1H，d)，4.4(2H，q)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.4(3H.t)，1.1(3H，t).實(shí)施例15 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙氧基羰基]苯基哌嗪的合成 將338g(0.9mol)1—乙基—4—(3—溴—4—氯—5—乙氧基羰基)苯基哌嗪和136g(1mol)2—甲苯基硼酸[CH3C6H4B(OH)3]溶于3000ml DMF后，加入20g乙酸鈀，55g三苯基膦和35g三乙胺。在100℃下攪拌所得混合物過夜，冷卻并在乙酸乙酯和水之間分配。乙酸乙酯相用水洗滌，干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(用二氯甲烷/乙醇洗脫)得221g無色油狀標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.0(1H，s)，7.3-7.1(4H，m)，6.8(1H，d)，4.4(2H，q)，3.2(1H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.4(3H，t)，1.2(3H，t)，1.1(3H，t).實(shí)施例16 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—氨基]苯基哌嗪的合成 將193g(0.5mol)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙氧基羰基]苯基哌嗪溶于100ml 5N NaOH和500ml甲醇的混合物中。室溫下攪拌所得溶液3小時(shí)并減壓濃縮。殘余物溶于300mlDMF中，然后加入61g(0.6mol)三乙胺。在冰冷卻下向所得混合物中滴加65g(0.6mol)氯甲酸乙酯。所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后加入39g(0.6mol)疊氮化鈉。所得混合物反應(yīng)2小時(shí)后倒入水中沉淀出白色結(jié)晶。過濾并立即將所得白色結(jié)晶溶于500ml甲苯中。加熱所得溶液1小時(shí)，然后加入300ml濃鹽酸。加熱所得混合物在100℃維持1小時(shí)，冷卻，用8N NaOH堿化并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水洗滌，干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化得83g無色油狀標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3-7.1(4H，m)，6.3(1H，m)，6.2(1H，m)，4.0(2H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.4(2H，q)，2.2(3H，m)，1.1(3H，m).實(shí)施例17 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙磺?；被鵠苯基哌嗪鹽酸鹽的合成 將3.3g(10mmol)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—氨基]苯基哌嗪溶于5ml吡啶中，然后加入2.9g(20mmol)丙磺酰氯。室溫下攪拌所得混合物過夜，所得混合物在水和乙酸乙酯中分配，用水洗滌乙酸乙酯相，干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(用二氯甲烷/乙醇洗脫)得2.6g無色油狀標(biāo)題化合物。用鹽酸處理此油狀物生成其鹽酸鹽，用甲醇/乙醚重結(jié)晶得白色晶狀標(biāo)題化合物。m.p.；135℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3(4H，m)，7.0(1H，d)，6.8(1H，m)，4.8(1H，t)，4.4(2H，d)，3.2(4H，m)，2.9(2H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.1(3H，s)，1.8(2H，m).1.1(3H，t)，1.0(3H，t).
用乙磺酰氯或丁磺酰氯代替丙磺酰氯，按與實(shí)施例17類似的方法制備下列化合物。實(shí)施例18 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙磺?；被鵠苯基哌嗪 m.p.；155℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7-7.2(4H，m)，7.1(1H，d)，6.6(1H，m)，3.7(2H，q)，3.3(4H，m)，2.4(2H，q)，2.1(3H，s)，1.4(3H，t)，1.2(3H，t)，1.1(3H，t).實(shí)施例19 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丁磺?；被鵠苯基哌嗪 m.p.；175℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7-7.2(4H，m)，7.1(1H，d)，6.6(1H，d)，3.2(4H，m)，3.1(2H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.1(3H，s)，1.8(2H，m)，1.4(2H，m)，1.1(3H，t)，0.9(3H，t).
用碘甲烷或碘乙烷代替2—溴乙醇，按與實(shí)施例13類似的方法制得下列無色油狀化合物，收率分別為85％和90％。實(shí)施例20 1—甲基—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.8(1H，d)，7.65(1H，t)，7.5(1H，t)，7.4(1H，d)，7.1(1H，d)，6.8(1H，d)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.4(3H，s)，2.0(2H，m)，1.1(3H，t).實(shí)施例21 1—乙基—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.8(1H，d)，7.6(1H，t)，7.5(1H，t)，7.0(1H，d)，7.1(1H，d)，6.8(1H，d)，5.8(1H，m)，3.3(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.0(3H，m)，1.2(3H，t)，1.1(3H，t).
用2—氯苯基—1，3，2—二氧雜硼雜環(huán)己烷代替2—(1，3，2)—二氧雜硼雜環(huán)己—2—基)苯甲醛，參照實(shí)施例9中描述的方法，接下來參照實(shí)施例12或13描述的方法制備下列化合物。實(shí)施例22 1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5(1H，m)，7.3(2H，m)，7.2(1H，m)，7.1(1H，d)，6.8(1H，s)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.3(3H，s)，2.0(H，m)，1.0(3H.t).實(shí)施例23 1—(2—羥乙基)—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5(1H，m)，7.3(2H，m)，7.2(1H，m)，7.05(1H，d)，6.8(1H，d)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.0(2H，m)，1.2(3H，t)，1.1(3H，d-t).實(shí)施例24 1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5-7.2(4H，m)，7.1(1H，d)，6.8(1H，m)，5.8(1H，m)，3.7(4H，m)，3.2(4H，m)，2.7(4H，m)，2.6(2H，m)，2.0(2H，m)，1.6(1H，b-s)，1.1(3H，d-t).
用2—甲苯基—1，3，2—二氧雜硼雜環(huán)己烷代替2—(1，3，2—二氧雜硼雜環(huán)己—2—基)苯甲醛，按與實(shí)施例9類似的方法制備下列化合物。實(shí)施例25 1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3-7.2(3H，m)，7.1(1H，m)，7.0(1H，d)，6.7(1H，d)，6.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.3(3H，s)，2.1(3H，d)，1.9(2H，m)，1.1(3H，m).實(shí)施例26 1—(2—羥乙基)—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3-7.2(3H，m)，7.1(1H，m)，7.0(1H，d)，6.7(1H，d)，5.8(1H，m)，3.7(2H，t)，3.2(4H，m)，2.7(2H，t)，2.6(2H，t)，2.1(3H，d)，1.9(2H，m)，1.1(3H，m).實(shí)施例27 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3-7.2(3H，m)，7.1(1H，m)，7.0(1H，d)，6.7(1H，d)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.1(3H，d)，1.9(2H，m)，1.15(3H，t)，1.05(3H，m).
首先用碘甲烷代替溴乙烷，按與實(shí)施例14相同的方法，然后再用2—氟硼酸代替2—甲苯基硼酸或仍用2—甲苯基硼酸，按與實(shí)施例15相同的方法制備下列化合物實(shí)施例28 1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙磺酰基氨基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3(4H，m)，7.1(1H，d)，6.6(1H，d)，3.3(4H，m)，3.2(2H，q)，2.6(4H，m)，2.4(3H，s)，2.1(3H，s)，1.4(3H，t).實(shí)施例29 1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙磺酰基氨基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5(1H，m)，7.4-7.2(4H，m)，6.5(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.4(3H，s)，1.2(3H，m).實(shí)施例30 1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丁磺?；被鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(pp)7.3(4H，m)，7.1(1H，d)，6.6(1H，m)，3.2(4H，m)，3.1(2H，m)，2.6(4H，m)，2.3(3H，s)，2.1(3H，s)，1.8(2H，m)，1.4(2H，m)，0.9(3H，t).實(shí)施例31 1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—乙磺?；被鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7(2H，m)，7.2-7.5(4H，m)，6.6(1H，d)，3.3(4H，m)，3.1(2H，q)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.4(3H，t)，1.1(3H，t).實(shí)施例32 1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丙磺?；被鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5(1H，m)，7.4(2H，m)，7.3(1H，m)，7.0(1H，d)，6.8(1H，d)，3.8(2H，m)，3.6(4H，m)，3.2(2H，m)，3.1(4H，m)，1.7(2H，q)，1.2(3H，t)，0.9(3H，t).實(shí)施例33 1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丁磺?；被鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7-7.2(5H，m)，6.6(1H，m)，3.2(4H，m)，3.1(2H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.8(2H，m)，1.4(2H，m)，1.1(3H，t)，0.9(3H，t).實(shí)施例34 1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—乙磺?；被鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5(1H，m)，7.4-7.2(4H，m)，6.8(1H，b-s)，6.6(1H，d)，3.25(4H，m)，3.2(2H，q)，2.6(4H，m)，2.4(3H，s)，1.4(3H，t).實(shí)施例35 1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丙磺?；被鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5(1H，m)，7.4-7.2(4H，m)，6.6(1H，d)，3.2(4H，m)，3.1(2H，m)，2.6(4H，m)，2.4(3H，s)，1.2(3H，m)，1.0(3H，t).實(shí)施例36 1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丁磺?；被鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5(1H，m)，7.4-7.2(4H，m)，6.6(1H，m)，3.2(4H，m)，3.1(2H，m)，2.6(4H，m)，2.4(3H，s)，1.8(2H，m)，1.4(2H，m)，0.9(3H，t).實(shí)施例37 1—(叔—丁氧基羰基)—4—(3，5—二溴—4—甲氧基)苯基哌嗪的合成 用350g(1—3，5—二溴—4—甲氧基)苯基哌嗪，按與實(shí)施例6類似的方法制得440g標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.0(2H，m)，3.8(3H，s)，3.5(4H，m)，3.0(4H，m)，1.2(9H，s).實(shí)施例38 1—(叔—丁氧基羰基)—4—(3—溴—4—甲氧基—5—乙磺?；?苯基哌嗪的合成 將440g(0.97mol)1—(叔—丁氧基羰基)—4—(3，5—二溴—4—甲氧基)苯基哌嗪溶于2000ml THF中，然后在-78℃滴加1.2當(dāng)量的正—丁基鋰。所得混合物繼續(xù)攪拌30分鐘。通二氧化硫氣體1小時(shí)，然后加入1.2當(dāng)量的碘乙烷。反應(yīng)混合物慢慢升至室溫并在水和乙酸乙酯中分配。有機(jī)相經(jīng)水洗，干燥并減壓濃縮得250g標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4(1H，m)，7.3(1H，m)，4.0(3H，s)，3.6(4H，m)，3.4(2H，q)，3.2(4H，m)，1.5(9H，s)，1.2(3H，t).實(shí)施例39 1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺?；鵠苯基哌嗪的合成 用440g 1—(叔—丁氧基羰基)—4—(3—溴—4—甲氧基—5—乙磺?；?苯基哌嗪，按與實(shí)施例9類似的方法制得250g標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.4(1H，m)，7.2(2H，m)，7.0(1H，m)，3.6(4H，m)，3.5(2H，q)，3.4(3H，s)，3.2(4H，m)，1.5(9H，s)，1.3(3H，t).實(shí)施例40 1—乙基—4—[3—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺?；鵠苯基哌嗪的合成 用250g 1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺?；鵠苯基哌嗪；按與實(shí)施例12或13類似的方法制得180g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.4(1H，m)，7.2(2H，m)，7.05(1H，m)，3.5(2H，q)，3.4(3H，s)，3.3(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.3(3H，t)，1.1(3H，t).實(shí)施例41 1—[3—溴—4—氯—5—(1—羥丙基)]苯基哌嗪的合成
將41.7g(0.1mol)1—(叔—丁氧基羰基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—羥丙基)]苯基哌嗪溶于100ml 10％的鹽酸/乙醇中。室溫下攪拌所得溶液一天一夜，然后蒸除溶劑。殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機(jī)相經(jīng)去水并蒸除溶劑，得30g無色油狀標(biāo)題化合物(收率95％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.1(2H，m)，5.0(1H，m)，3.3(4H，m)，3.1(4H，m)，1.7(2H，m)，10(3H，t).實(shí)施例42 1—(2—羥乙基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—羥丙基)]苯基哌嗪的合成 將30g(0.095mol)1—[3—溴—4—氯—5—(1—羥丙基)]苯基哌嗪溶于100ml干燥的DMF中，加入20g碳酸鉀和12.5g(0.1mol)溴乙醇。在50℃下攪拌所得混合物一天一夜，并在水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)相經(jīng)去水并減壓濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化(用二氯甲烷/甲醇洗脫)得17.1g無色油狀標(biāo)題化合物(收率50％)1H-NMR(40)0MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.1(2H，m)，5.0)(1H，m)，3.6(2H，m)，3.2(4H，m)，2.7(4H，m)，2.6(2H，m)，1.7(2H.m)，1.0(3H，t).實(shí)施例43 1—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪的合成 將38g(0.09mol)1—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪溶于10％的鹽酸/乙醇中。在室溫下攪拌所得溶液一天一夜。然后蒸除溶劑。殘余物在乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機(jī)相經(jīng)去水并蒸除溶劑得28.99無色油狀標(biāo)題化合物(收率100％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.1(1H，d)，7.0(1H，d)，5.7(1H，m)，3.2(4H，m)，3.1(4H，m)，1.9(2H，m)，1.0(3H，t).實(shí)施例44 1—(2—羥乙基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪的合成 將28.99(0.09mol)1—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪溶于50ml干燥的DMF中，然后加入18.6g(0.135mol)碳酸鉀和12.5g(0.1mol)溴乙醇。在50℃下攪拌所得混合物一天一夜。加入乙酸乙酯和水使反應(yīng)混合物在兩相中分配。有機(jī)相去水并減壓濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化(用二氯甲烷/甲醇洗脫)得22.8g無色油狀標(biāo)題化合物(收率70％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm) 7.1(1H，d)，7.0(1H，d)，5.7(1H，m)，3.6(2H，m)，3.2(4H，m)，2.7(4H，m)，2.6(2H，m)，1.9(2H，m)，1.0(3H，t).
下列化合物中的每一種都是按與上述類似的方法制備的。實(shí)施例45 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—氯甲基)苯基哌嗪 1H-NMR(400Mz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H，m)，7.45(2H，m)，7.4(1H，m)，7.1(1H，m)，6.95(1H，m)，4.75(2H，s)，3.7(4H，m)，3.3(3H，s)，3.2-3.0(6H，m)，1.25(3H，t).實(shí)施例46 1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[1—氟—(4—戊烯基)]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(3H，m)，7.0(1H，s)，6.9(1H，s)，5.9(1H，m)，5.8(1H，m)，5.0(2H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.2(4H，m)，1.1(3H，t).Mass；MH+383實(shí)施例47 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟—丁基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(3H，m)，7.0(1H，d)，6.8(1H，d)，5.8(1H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.9(2H，m)，1.5(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).實(shí)施例48 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟—戊基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(3H，m)，7.0(1H，d)，6.8(1H，d)，5.8(1H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.0(2H，m)，1.4(4H，m)，1.1(3H，t)，0.9(3H，t).實(shí)施例49 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400Mz，CDCl3)；δ(ppm)7.3-7.1(5H，m)，6.7(1H，d)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.1(3H，d)，1.9(2H，m)，1.6(4H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).實(shí)施例50 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氟—5—(1—氟 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.2(4H，m)，7.0(1H，m)，6.7(1H，m)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.2(3H，s)，1.8(4H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).
Mass；MH+373實(shí)施例51 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟—3—甲基丁基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3-7.0(5H，m)，6.7(1H，d)，5.9(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.4(2H，q)，2.1(3H，m)，2.0-1 6(3H，m)，1.1(3H，m)，1.0)(6H，d-t).Mass；MH+403實(shí)施例52 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟乙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3-7.1(5H，m)，6.7(1H，m)，6.0(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.1(3H，m)，1.6(3H，m)，1.1(3H，t).Mass；MH+361實(shí)施例53 1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3(3H，m)，7.1(2H，m)，6.7(1H，m)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.4(3H，s)，2.1(3H，d)，1.9(2H，m)，1.6(2H，m)，1.0(3H，m).實(shí)施例54 1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3(4H，m)，7.1(1H，m)，6.8(1H，m)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.9(2H，m)，1.6(2，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).實(shí)施例55 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1，1—二氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4-7.1(5H，m)，6.8(1H，d)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5-2.3(4H，m)，2.1(3H，s)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).實(shí)施例56 1—乙基—4—(3，5—二苯基)—4—甲氧基)—苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(4H，m)，7.4(4H，m)，7.35(2H，m)，6.9(2H，s)，3.25(4H，m)，3.0(3H，s)，2.6(4H，m)，2.5(2H.q)，1.1(3H，t).實(shí)施例57 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5(2H，m)，7.4(2H，m)，7.3(1H，m)，7.0(1H，m)，6.9(1H，m)，3.75(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.1(3H，t).實(shí)施例58 1—乙基—4—(3，5—二苯基—4—羥基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(4H，m)，7.45(4H，m)，7.4(2H，m)，6.9(2H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.1(3H，t).實(shí)施例59 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—丙基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H.d)，7.4(2H，m)，7.3(1H，m)，6.8(2H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.6(2H，t)，2.5(2H，q)，1.6(2H，m)，1.15(3H，t)，1.0(3H，t).實(shí)施例60 1—乙基—4—(3，5—二苯基—4—異丙氧基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(4H，d)，7.4(4H，m)，7.3(2H，m)，6.9(2H，s)，3.4(1H，m)，3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5 (2H，q)，1.1(3H，t)，1.6(6H，d).實(shí)施例61 1—乙基—4—(3—苯基—4—異丙氧基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(4H，d)，7.4(2H，m)，7.3(1H，m)，7.0-6.0(3H，m)，4.2(1H，m)，3.2(4H，m)，2，6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.2(3H，t).實(shí)施例62 1—乙基—4—(3—苯基—4—羥基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5(4H，m)，7.4(1H，m)，6.9(2H，m)，6.85(1H，m)，3.15(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.1(3H，t).實(shí)施例63 1—乙基—4—[2—甲氧基—3—苯基—5—(3—羥基丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.60(2H，d)，7.40(2H，m)，7.35(1H，m)，6.8(2H，s)，3.6(2H，t)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.8(2H，t)，2.6(5H，m)，2.5(2H，q)，1.9(2H，m)，1.15(3H，t).實(shí)施例64 1—(2—羥基乙基)—4—(3，5—二苯基—4—甲氧基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(4H，m)，7.4(4H，m)，7.35(2H，m)，6.9(2H，s)，3.65(2H，m)，3.2(4H，m)，3.1(3H，s)，2.7(4H，m)，2.6(2H，t).實(shí)施例65 1—乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.1(2H，m)，6.75(2H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.65(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).實(shí)施例66 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—羥基乙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.4(2H，m)，7.35(1H，m)，6.8(2H，m)，3.8(2H，t)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，3.1(2H，t)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.1(3H，t).實(shí)施例67 1—乙基—4—[2—甲氧基—3—苯基—5—(2—羥基乙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.4(2H，m)，7.35(1H，m)，6.8(2H，s)，3.9(2H，t)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.9(2H，t)，2.6(4H，m)，2.5(2H，m)，1.1(3H，t).實(shí)施例68 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(3—甲氧基丙基)]苯基哌嗪
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(2H，t)，7.3(1H，m)，6.8(2H，m)，3.45(2H，m)，3.40(3H，s)，3.30(3H，s)，3.20(4H，m)，2.7(2H，t)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.9(2H，m)，1.1(3H，t).實(shí)施例69 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(3—甲氧基甲氧基丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(2H，m)，7.35(1H，m)，6.8(2H，m)，3.6(2H，t)，3.4(3H，s)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.8(2H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.0(2H，m)，1.1(3H，t).實(shí)施例70 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—乙基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(2H，m)，7.35(1H，m)，6.8(2H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.7(2H，q)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.25(3H，t)，1.1(3H，t).實(shí)施例71 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(3—氰基丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(2H，m)，7.35(1H，m)，6.8(2H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.8(2H，t)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.4(2H，t)，2.0(2H，m)，1.1(3H，t).實(shí)施例72 1—(2—氟乙基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.1(2H，m)，6.75(2H，m)，4.6(2H，d-t)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.7(4H，m)，2.7(2H，m)，1.7(2H，m)，1.0(3H，t).實(shí)施例73 1—乙基—4—[3—(4—甲氧基苯基)—4—甲氧基—5—丙基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5(2H，m)，6.95(2H，m)，6.75(2H，m)，3.85(3H，s)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.7(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).實(shí)施例74 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—甲氧基羰基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(2H，m)，7.3(1H，m)，7.0(1H，m)，3.95(3H，s)，3.4(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.1(3H，t).實(shí)施例75 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—羥基丙基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(2H，m)，7.35(1H，m)，6.8(2H，s)，4.1(1H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，3.0(1H，b-s)，2.8(2H，m)，2.6(4H，m)，2.4(2H，q)，1.25(3H，d)，1.1(3H，t).實(shí)施例76 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—氟乙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(2H，m)，7.35(1H，m)，6.8(2H，m)，4.75(2H，t)，4.6(2H，t)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，3.1(2H，t)，3.05(2H，t)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.15(3H，t).實(shí)施例77 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(3—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(2H，m)，7.35(1H，m)，6.8(2H，s)，4.6(2H，t)，4.45(2H，t)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.8(2H，m)，2.6(4H，m)，2.5(H，q)，2.05(2H，m)，1.15(3H，t).實(shí)施例78 1—乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—異丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H，m)，7.1(2H，m)，6.8(1H，m)，6.7(1H，m)，3.4(1H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.25(6H，s)，1.1(3H，t).實(shí)施例79 1—乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—6—異丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H，m)，7.4(1H，m)，7.1(2H，m)，6.85(1H，m)，3.8(3H，s)，3.6(1H，m)，2.9(4H，m)，2.5(2H，q)，1.55(4H，b-s)，1.25(6H，d)，1.1(3H，t).實(shí)施例80 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—羥基異丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(2H，m)，7.35(1H，m)，6.95(1H，m)，6.8(1H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.6(6H，s)，1.1(3H，t).實(shí)施例81 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—丁氧基丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.4(2H，m)，7.35(1H，m)，7.0(1H，d)，6.8(1H，m)，4.6(1H，m)，3.4(1H，m)，3.35(1H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.75(2H，m)，1.6(2H，m).1.4(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t)，0.9(3H，t).實(shí)施例82 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—丙酰)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H，m)，7.4(3H，m)，7.0(2H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，3.0(2H，q)，2.6(4H，m)，3.42(2H，q)，1.2(3H，t)，1.1(3H，t).實(shí)施例83 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—羥基丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5(2H，m)，7.35(3H，m)，7.0(1H，m)，6.7(1H，m)，4.9(1H，m)，4.0(1H，b-s)，3.25(3H，s)，3.2-3.0(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，m)，1.8(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).實(shí)施例84 1—乙基—4—[3—(2—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4-73(2H，m)，7.2-7.1(2H，m)，6.8(1H，d)，6.7(1H，d)，3.3(3H，s).3.2(4H，m)，2.6(6H，m)，2.5(2H，q)，1.7(2H，m)，1.15(3H，t)，1.0(3H，t).實(shí)施例85 1—乙基—4—[3—(4—三氟甲基苯基)—4—甲氧基— 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7(4H，m)，6.8(1H，m)，6.7(1H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(6H，m)，2.45(2H，q)，1.7(2H，m)，1.15(3H，t)，1.0(3H，t)，實(shí)施例86 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟異丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.55(2H，m)，7.4(3H，m)，7.1(1H，d).6.8(1H，d)，3.2(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.8(6H，d)，1.15(3H，t)，實(shí)施例87 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—羥基異丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(2H，t)，7.35(1H，m)，6.8(2H，m)，3.75(2H，d)，3.4(1H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.95(2H，m)，1.6(2H，m)，1.3(3H，d)，1.1(3H，t).實(shí)施例88 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.4(3H，m)，7.0(1H，m)，6.85(1H，m)，5.75(1H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.0(2H，m)，1.15(3H，t)，1.05(3H，t).實(shí)施例89 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—氰基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3；δ(ppm)7.5(2H，m)，7.4(3H，m)7.1(1H，d)，7.1(1H，d)，3.6(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.1(3H，t).實(shí)施例90 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—呋喃基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.5-7.3(5H，m)，7.0(1H，d)，6.8(11，d)，6.5(1H，d)，3.3(3H，s)，5.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.2(3H，t).實(shí)施例91 1—乙基—4—[3—(2，4—二氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4(1H，m)，7.0-6.9(2H，m)，6.8(1H，m)，6.65(1H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(6H，m)，2.5(2H，q)，1.7(2H，m)，1.15(3H，t)，1.0(3H，t).實(shí)施例92 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基—乙?；?苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.45-7.2(8H，m)，7.0(2H，s)，4.35(2H，s)，3.35(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，m)，1.1(3H，t).實(shí)施例93 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(4—氟苯 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(3H，m)，7.25(2H，m)，7.0(4H，m)，4.3(2H，s)，3.35(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.1(3H，t).實(shí)施例94 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—羥基苯乙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.4-7.2(8H，m)，7.0(1H，m)，6.8(1H，m)，5.2(1H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，3.0(1H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.1(3H，t).實(shí)施例95 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—四氫呋喃基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.4(2H，t)，7.35(1H，t)，7.0(1H，s)，6.8(1H，s)，5.2(1H，t)，4.1(1H，m)，3.95(1H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，m)，2.0(2H，m)，1.8(2H，m)，1.15(3H，t).實(shí)施例96 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟苯乙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4-7.2(8H，m)，6.95(1H，m)，6.85(1H，m)，6.0(1H，m)，3.25(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.1(3H，t).實(shí)施例97 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—吡啶基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.7(1H，m)，7.8(1H，d)，7.7(1H，t)，7.6(2H，d)，7.4(2H，t)，7.35(1H，m)，7.3(1H，d)，7.0(1H，d)，3.3(4H，m)，3.2(3H，s)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.1(3H，t).實(shí)施例98 1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—{4—氟—(1—羥基亞氨基)苯乙基]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H，m)，7.4(3H，m)，7.1(2H，m)，6.9(2H，m)，6.7(2H，m)，4.2(2H，s)，3.3(3H，s)，3，2(4H，m)，2.65(4H，m)，2.5(2H，m)，1.2(3H，t).實(shí)施例99 1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[1—氟—2—(2—吡啶基)乙基]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.6(1H，m)，7.6(3H，m)，7.4(2H，m)，7.35(1H，m)，7.25(1H，m)，7.15(1H，m)，7.05(1H，d)，6.9(1H，m)，6.25(1H，m)，3.4(2H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.15(3H，t)，實(shí)施例100 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—丙烯基)]苯基哌嗪鹽酸鹽 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm) 7.95(1H，m)，7.6(1H，m)，7.5(2H，m)，7.4(3H，m)，6.7(1H，d)，6.45(1H，m)4.75(2H，t)，4.3(2H，m)，3.7(4H，m)，3.4(3H，s)，3.2(2H，m)，2.0(3H，d)，1.5(3H，t).實(shí)施例101 1—乙基—4—[3—(3—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4-7.2(3H，m)，7.0(1H，m)，6.75(2H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(6H，m)，2.45(2H，q)，1.7(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).實(shí)施例102 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—羥基甲基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.4(3H，m)，6.9(1H，m)，6.8(1H，m)，4.7(2H，s)，3.35(3H，s)，3.2(4H，m)，2.65(4H，m)，2.5(2H，q)，1.2(3H，t).實(shí)施例103 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(4—吡啶基)乙?；鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.6(2H，m)，7.6(2H，m)，7.4(3H，m)，7.2(2H，d)，7.05(2H，m)，4.4(2H，s)，3.35(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.1(3H，t).實(shí)施例104 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—甲基亞磺酰基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(4H，m)，6.95(1H，d)，3.35(3H，s)，3.3(4H，m)，2.9(3H，s)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.05(3H，t).實(shí)施例105 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—乙基亞磺?；?苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.4(3H，m)，7.3(1H，m)，6.95(1H，m)，3.35(3H，s)，3.3(4H，m)3.15(2H，m)，2.9(2H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，m)，1.3(3H，t)，1.15(3H，t).實(shí)施例106 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—甲?；?—苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)10.43(1H，s)，7.34-7.6(5H，m)，7.17(2H，m)，3.46(3H，s)，3.40(4H，m)，2.81(4H，m)，2.66(2H，q)，1.25(3H，t).實(shí)施例107 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1，3—二氧雜環(huán)己—2—基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3-7.54(5H，m)，7.18(1H，d)，6.89(1H，d)，5.85(1H，s)，4.26(2H，d-d)，4.04(2H，d-t)，3.34(3H，s)，3.25(4H，m)，2.62(4H，m)，2.51(2H，q)，2.25(1H，m)，1.45(1H，m)，1.15(3H，t).實(shí)施例108 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—環(huán)丙基乙?；?苯基哌嗪 1H-NMR(4003MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(3H，m)，7.0(2H，m)，5.9(1H，m)，5.1(2H，m)，3.35(3H，s)，3.2(4H，m)，3.15(2H，t)，2.6(4H，m)，2.45(4H，m)，1.1(3H，t).實(shí)施例109 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—吡啶基 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.7(1H，m)，8.05(1H，d)，7.85(1H，m)，7.6(2H，m)，7.4(3H，m)，7.35(1H，m)，7.05(1H，m)，7.0(1H，m)，3.2(4H，m)，3.1(3H，s)，2.66(4H，m)，2.5(2H，q)，1.1(3H，t).實(shí)施例110 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—氨基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.4-7.3(3H，m)，6.35(1H，m)，6.3(1H，m)，3.9(2H，b-s)，3.7(2H，q)，3.35(3H，s)，3.2(4H，m)，2，6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.2(3H，t)，1.1(3H，t).實(shí)施例111 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—乙氧基羰基乙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3-7.59(5H，m)，6.78(2H，m)，4.14(2H，q)，3.30(3H，s)，3.21(4H，m)，2.97(2H，t)，2.65(2H，t)，2.62(4H，m)，2.50(2H，q)，1.25(3H，t)，1.14(3H，t).實(shí)施例112 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—吡啶基)羥基甲基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.6(H，m)，7.65(1H，t)，7.6(2H，m)，7.4(3H，m)，7.35(1H，m)，7.2(1H，m)，6.9(1H，m)，6.8(1H，m)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.55(4H，m)，2.4(2H，q)，1.1(3H，t).實(shí)施例113 1—乙基—4—(3—苯基—5—丙基—6—甲氧基)苯基哌嗪鹽酸鹽 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)13.5(1H，b-s)，8.05(1H，m)，7.6(2H，m)，7.5(1H，s)，7.45(2H，t)，7.4(1H，t)，4.8(2H，m)，4.4(2H，b-s)，4.2(3H，s)，3.8(2H，d)，3.6(2H，d)，3.25(2H，b-s)，2.8(2H，t)，1.75(2H，m)，1.6(3H，b-s)，1.0(3H，t).實(shí)施例114 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—乙?；一?]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.30-7.59(5H，m)，6.75(2H，s)，3.28(3H，s)，3.19(4H，m)，2.89(2H，m)，2.82(2H，m)，2.61(4H，m)，2.47(2H，q)，2.17(3H，s)，1.12(3H，t).實(shí)施例115 1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[1—(2—吡啶基甲氧基)丙基]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.7(1H，d)，8.2(1H，t)，7.85(1H，d)，7.6(1H，t)，7.5(2H，m)，7.4(1H，m)，7.35(1H，m)，7.1(1H，s)，6.8(1H，s)，4.8(3H，m)，3.6(6H，m)，3.25(3H，s)，3.15(2H，q)，3.0(2H，m)，1.9(2H，m)，1.5(3H，t)，1.0(3H，t).實(shí)施例116 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.18-7.25(4H，m)，6.78(1H，d)，6.59(1H，d)，3.24(3H，s)，3.18(4H，m)，2.58-2.62(6H，m)，2.48(2H，q)，2.19(3H，s)，1.66(2H，m)，1.13(3H，t)，0.99(3H，t).實(shí)施例117 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—丙基氨基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.4(2H，t)，7.3(1H，m)，6.25(1H，d)，6.2(1H，d)，4.3(1H，b-s)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，3.1(2H，t)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.7(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).實(shí)施例118 1—(3—苯基—4—羥基—5—苯基乙?；?苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H，d)，7.4-7.25(5H，m)，4.35(2H，s)，3.2(8H，m).實(shí)施例119 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—芐基亞磺?；?苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.5-7.35(4H，m)，7.25(2H，m)，7.1(2H，m)，6.9(2H，m)，4.2(2H，q)，3.4(3H，s)，3.1(4H，m)，2，55(4H，m)，2.45(2H，q)，1.1(3H，t).實(shí)施例120 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基磺?；被?苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.8(2H，m)，7.6-7.3(8H，m)，7.2(1H，d)，6.6(1H，d)，3.2(4H，m)，2.9(3H，s)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.55(3H，t).實(shí)施例121 1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[1—氟—2—(4—吡啶基)乙基]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.5(2H，d)，7.6(2H，m)，7.4(2H，m)，7.35(1H，m)，7.2(2H，d)，6.85(2H，m)，5，95(1H，m)，3.2(3H，s)，3.15(4H，m)，2.6(4H，m)，2.4(2H，q)，1.1(3H，t).實(shí)施例122 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(N—乙基磺?；狽—甲基氨基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(1H，m)，7.5(2H，m)，7.4(3H，m)，6.8(1H，d)，3.7(2H，m)，3.4(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.25(3H，t)，1.15(3H，t).實(shí)施例123 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—乙基氨基磺?；?苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H，d)，7.4(4H，m)，7.0(1H，d)，5.0(1H，t)，3.4(3H，s)，3.25(4H，m)，3.05(2H，q)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.15(3H，t).實(shí)施例124 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—氨基磺?；?苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H，d)，7.4(4H，m)，7.0(1H，d)，5.4(2H，s)，3.4(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.1(3H，s).實(shí)施例125 1—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基乙?；?苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.5-7.2(8H，m)，7.0(2H，s)，4.4(2H，s)，3.35(3H，s)，3.1(4H，m)，3.0(4H，m).實(shí)施例126 1—芐基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基乙酰基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.45-7.2(8H，m)，7.0(2H，s)，4.35(2H，s)，3.6(2H，s)，3.35(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m).實(shí)施例127 1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4(5H，m)，7.05(1H，d)，6.8(1H，d)，5.8(1H，m)，3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.0(2H，m)，1.15(3H，t)，1.05(3H，t).實(shí)施例128 1—(2—羥基乙基)—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基乙?；?苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.5-7.2(8H，m)，7.0(2H，s)，4.4(2H，s)，3.65(2H，t)，3.35(3H，s)，3.2(4H，m)，2，65(4H，m)，2.6(2H，t).實(shí)施例129 1—乙基—4—[3—苯基—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(2H，m)，7.35(1H，m)，7.05(1H，s)，6.9(1H，s)，5.4(1H，m)，3.3(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.0(2H，m)，1.15(3H，t)，1.0(3H，t).實(shí)施例130 1—乙基—4—(3—苯基—5—丙酰基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.6-7.3(7H，m)，3.35(4H，m)，3.0(2H，q)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.2(3H，t)，1.1(3H，t).實(shí)施例131 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1— 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)12.9(1H，b-s)，7.4-7.2(3H，m)，7.1(2H，m)，6.8(1H，s)，5.8(1H，m)，3.8-3.6(6H，m)，3.2(2H，b-s)，3.0(2H，b-s)，2.1(3H，d)，1.9(2H，m)，1.5(3H，t)，1.05(3H，t).實(shí)施例132 1—乙基—4—[3—(2—甲氧基苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm) 7.3(2H，m)，7.0(2H，m)，6.75(2H，m)，3.8(3H，s)，3.3(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(6H，m)，2.45(2H，q)，1.7(2H，m)，1.15(3H，t)，1.0(3H，t).實(shí)施例133 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—乙基磺?；?苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，d)，7.4(4H，m)，7.1(1H，d)，3.5(2H，q)，3.4(3H，s)，3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.3(3H，t)，1.1(3H，t).實(shí)施例134 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—二甲基氨基磺?；?苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)76(2H，d)，7.5-7.3(4H，m)，7.0(1H，d)，3.4(3H，s)，3.2(4H，m)，2.95(6H，s)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.15(3H，t).實(shí)施例135 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—吡咯烷基磺酰基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H，m)，7.4(4H，m)，7.0(1H，d)，3.45(4H，m)，3.4(3H，s).3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.9(4H，m)，1.15(3H，t).實(shí)施例136 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(2，2，2—三氟乙基)磺?；被鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4-7.2(4H，m)，7.1(1H，m)，6.6(1H，m)，5.1(1H，b-s)，3.85(2H，q)，3.2(4H，m)，2.65(4H，m)，2.6(2H，q)，2.1(3H，s)，1.2(3H，t).實(shí)施例137 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(4—氟苯基磺?；被?]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.8(2H，m)，7.3-7.1(4H，m)，7.1(2H，m)，7.0(1H，d)，6.55(1H，s)，3.2(H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.85(3H，s)，1.1(3H，t).實(shí)施例138 1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1—羥基丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.27-7.43(5H，m)，7.16(1H，d)，6.62(1H，d)，5.06(1H，d-d)，3.12(2H，m)，2.95(2H，m)，2.56(4H，m).2.38-2.54(2H，m)，1.64-1.83(2H，m)，1.17(3H，t)，1.02(3H，t).實(shí)施例139 1—乙基—4—(3—苯基—4—氯—5—乙基磺?；?苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7(1H，d)，7.5-7.4(5H，m)，7.0(1H，m)，3.5(2H，q)，3.3(4H，m)，2.6(4，m).2.5(2H，q)，1.35(3H，t)，1.15(3H，t).實(shí)施例140 1—乙基—4—(3—苯基—4—氯—5—丙?；?苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.30-7.43(5H，m)，6.89(1H，d)，6.80(1H，d)，3.22(4H，m)，2.94(2H，q)，2.58(4H，m)，2.45(2H，q)，1.22(3H，t)，1.11(3H，t).實(shí)施例141 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—吡咯烷基磺?；?]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7(1H，d)，7.4-7.2(3H，m)，7.1(1H，d)，6.8(1H，m)，3.4(4H，m)，3.3(4H，m)，2.45(2H，q)，2.1(3H，s)，1.9(4H，m)，1.1(3H，t).實(shí)施例142 1—乙基—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—(1—氟丙基)]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.1-7.0(2H，m)，7.0-6.9(2H，m)，6.7(1H，d)，5.8(2H.m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.9(2H，m)，2.1(3H，d)，1.1(3H，t)，1.05(3H，m).實(shí)施例143 1—乙基—4—[3—(2—甲氧基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4(1H，m)，7.2(1H，m)，7.0(3H，m)，6.8(1H，d)，5.8(1H，m)，3.8(3H，s)，3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.15(3H，t)，1.05(3H，t)實(shí)施例144 1—乙基—4—[3—(2，4—二氟苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.2(1H，m)，7.1(1H，m)，7.0-6.9(2H，m)，6.8(1H，m)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.9(2H，m)，1.1(3H，t)，1.05(3H，m).實(shí)施例145 1—乙基—4—[3—(2—甲氧基甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(1H，m)，7.4(1H，m)，7.35(1H，m)，7.2(1H，m)，7.05(1H，m)，6.8(1H，m)，5.75(1H，m)，4.3-4.1(2H，m)，3.3(4H，m)，3.25(3H，d)，2.7(4H，m)，2.55(2H，m)，2.0(2H，m)，1.2(3H，t)，1.05(3H，t).實(shí)施例146 1—乙基—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—環(huán)丙基氨基磺?；鶀苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.75(1H，s)，7.1-6.8(5H，m)，5.55(1H，s)，3.3(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.2(1H，m)，2.1(3H，s)，1.1(3H，t)，0.7-0.6(4H，m).實(shí)施例147 1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1—甲基丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4(5H，m)，6.69(2H，d)，6.65(2H，d)，3.18-3.30(1H，m)，3.18(4H，m)，2.60(4H，m)，2.48(2H，m)，1.17-1.92(2H，m)，1.2(3H，d)，1.12(3H，t)，0.89(3H，t).實(shí)施例148 1—乙基—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—環(huán)丙基甲基磺?；鶀苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.75(1H，d)，7.05(1H，m)，7.0-6.9(3H，m)，3.4(2H，d)，3.3(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.1(3H，s)，1.1(3H，t)，1.0(1H，m)，0.6(2H，m)，0.25(2H，m).實(shí)施例149 1—乙基—4—(3—苯基—4—氟—5—乙基磺?；?苯基哌嗪 NMR(CDCl3)d；7.55-7.4(5H，m)，7.2(1H，m)，3.35(2H，q)，3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.3(3H，t)，1.1(3H，t).實(shí)施例150 1—[3—(4—吡啶基)丙基]—4—[3—(2—甲苯苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.48(2H，d)，7.20-7.32(4H，m)，7.1(2H，d)，7.02(1H，d)，6.71(1H，d)，5.78(1H，d-t)，3.22(4H，m)，2.68(2H，t)，2.60(4H，m)，2.41(2H，t)，2.12(2H，q)，2.08(3H，d)，1.80-1.94(2H.m)，1.07(3H，d-t).實(shí)施例151 1—丙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.1-7.28(4H，m)，7.02(1H，d)，6.70(1H，d)，5.78(1H，d-t)，3.22(4H，m)，2.59(4H，m)，2.37(2H，d-d)，2.11(3H，d)，1.8-1.96(2H，m)，1.5-1.6(2H，m)1.06(3H，d-t)，0.92(3H，t).實(shí)施例152 1—乙基—4—[3—(2—羥基甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(1H，m)，7.45(1H，m)，7.35(1H，m)，7.2(1H，d)，7.05(1H，d)，6.75(1H，d)，5.75(1H，m)，4.5-4.4(2H，m)，3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.9(2H，m)，1.15(3H，t)，1.05(3H，t).實(shí)施例153 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙基磺?；被鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4(1H，t)，7.4-7.2(3H，m)，7.2-7.0(2H，m)，3.2(4H，m)，3.1(2H，d-d)，2.6(4H，m)，2.5(3H.s)，2.45(2H，q)，1.8(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t)，實(shí)施例154 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—二甲基氨基磺?；鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.65(1H，t)，7.3-7.2(3H，m)，7.1(1H，m)，6.9(1H，d)，3.25(4H，m)，2.9(6H，s)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.1(3H，s)，1.1(3H，t).實(shí)施例155 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氟—5—甲基磺?；鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4(1H，m)，7.4-7.2(4H，m)，7.0(1H，m)，3.25(4H，m)，3.2(3H，s)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.2(3H，s)，1.1(3H，t).實(shí)施例156 1—乙基—4—[3—(2—氯—4—氟苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4(2H.m)，7.0(2H，m)，6.7(1H，m)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.0(2H，m)，1.1(3，t)，1.05(3H，m).實(shí)施例157 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—乙基丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.06-7.24(4H，m)，6.74(1H，d)，6.61(1H，d)，3.20(4H，m)，3.15(1H，m)，2.60(4H，m)，2.46(2H，q)，2.00(3H，s)，1.23(3H，t)，1.56-1.74(4H，m)，0.78(3H，t)，0.76(3H，t).實(shí)施例158 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—甲基磺?；鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7(1H，d)，7.3(3H，m)7.1(1H，m)，6.95(1H，d)，3.3(3H，s)，33.3(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.1(3H，s)，1.1(3H，t).實(shí)施例159 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙基磺?；鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.75(1H，m)，7.4-7.2(3H，m)，7.1(1H，d)，6.95(1H，d)，3.4(2H，m)，3.3(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.1(H，s)，1.8(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).實(shí)施例160 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟—4—戊烯基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3-7.2(4H，m)，7.15(1H，m)，7.05(1H，m)，5.9-5.8(1H，m)，5.1-5.0(2H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.3(2H，m)，2.1(3H，m)，2.0(2H，m)，1.1(3H，t).實(shí)施例161 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙基氨基磺?；鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.75(1H，d)，7.4-7.2(3H，m)，7.1(1H，d)，6.9(1H，d)，5.1(1H，t)，3.3(4H，m)，2.95(2H，q)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.1(3H，s)，1.5(2H，m)，1.1(3H，t)，0.9(3H，t).實(shí)施例162 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙基磺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7(1H，m)，7.45(1H，m)，7.25(3H，m)，7.1(1H，m)，3.2(4H，m)，3.15(2H，q)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，21(3H，s)，1.4(3H，t)，1.1(3H，t).實(shí)施例163 1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(2，2，2—三氟乙基)磺?；被鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7(2H，m)，7.5(2H，m)，7.4(2H，m)，6.65(1H，d)，3.9(2H，q)，3.2(H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.1(3H，t)實(shí)施例164 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氰基—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3-7.2(4H，m)，7.0(1H，m)，6.65(1H，d)，5.75(1H，m)，3.4(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.2(3H，d)，2.0(2H，m)，1.1(3H，t)，1.05(3H，t).實(shí)施例165 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(3— 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7(2H，m)，7.55(1H，m)，7.45(2H，m)，7.3(1H，m)，3.6(2H，t)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，m)，2.3(2H，m)，2.1(3H，s)，1.1(3H，t).實(shí)施例166 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—苯基氨基磺?；?]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(1H，d)，7.4-7.0(9H，m)，6.8(1H，d)，3.2(4H，m)，2.55(4H，m)，2.4(2H，q)，2.0(3H，s)，1.1(3H，t).實(shí)施例167 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—芐基氧 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.65(1H，m)，7.6-7.1(9H，m)，6.7(1H，d)，4.65(2H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.1(3H，s)，1.1(3H，t).實(shí)施例168 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙氧基 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.65(1H，m)，7.45(1H，m)，7.3-7.2(2H，m)，7.1(1H，m)，6.7(1H，d)，4.6(2H，s)，3.6(2，t)，3.2(4H，m)，2.t(4H.m)，2.45(2H，q)，2.1(3H，s)，1.7(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).實(shí)施例169 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(4—吡啶基)甲氧基甲基]苯基哌嗪 1H-NR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.6(2H，m)，7.4-7.2(5H，m)，7.15(2H，m)，6.75(1H，d)，4.71(2H，s)，4.70(2H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2，45(2H，q)，2.1(3H，s)，1.1(3H，t).實(shí)施例170 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—丙基磺?；?苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(1H，d)，7.4(4H，m)7.1(1H，m)，3.45(2H，m)，3.4(3H，s)，3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.8(2H，m)，1.15(3H，t)，1.0(3H，t).實(shí)施例171 1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—丁基磺酰基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(1H，d)，7.4(4H，m)，7.1(1H，d)，3.45(2H，m)，3.4(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.75(2H，m)，1.4(2H，m)，1.1(3H，t)，0.95(3H，t).實(shí)施例172 1—乙基—4—[3—苯基—4-甲氧基—5—(2—氟乙基)磺?；鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(1H，d)，7.4(4H，m)，7.1(1H，m)，4.9(1H，t)，4.8(1H，t)，3.95(1H，t)，3.85(1H，t)，3.4(3H，s)，3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.1(3H，t).實(shí)施例173 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙氧基 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7(1H，m)，7.45(1H，m)，7.25(1H，m)，7.1(2H，m)，6.7(1H，m)，4.6(2H，s)，3.65(2H，q)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.1(3H，s)，1.3(3H，t)，1.1(3H，t).實(shí)施例174 1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—羥基丁基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.3-7.1(5H，m)，6.65(1H，m)，5.15(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.35(3H，s)，2.1(3H，d)，1.8-1.4(4H，m)，1.0(3H，t).實(shí)施例175 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—烯丙基 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.25(3H，m)，7.1(2H，m)，6.7(1H，d)，6.0(1H，m)，5.3(2H，m)，4.6(2H，s)，4.2(2H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.1(3H，s)，1.1(3H，t).實(shí)施例176 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—環(huán)丙基 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.25(3H，m)，7.1(2H，m)，6.7(1H，d)，4.6(2H，s)，3.4(2H，d)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.1(3H，s)，1.25(1H，m)，1.1(3H，t)，0.6(2H，m)，0.25(2H，m).實(shí)施例177 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—吡咯烷基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.18-7.28(4H，m)，6.21(1H，d)，6.10(1H，d)，3.51(4H，m)，3.26(4H，m)，2.61(1H，d)，2.48(2H，q)，2.30(3H，s)，1.99(4H，m)，1.14(3H，t).實(shí)施例178 1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.45(1H，m)，7.3(3H，m)，7.1(1H，d)，6.75(1H，d)，5.5(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.3 5(3H，s)，1.9(2H，m)，1.6(2H，m)，1.0(3H，t).實(shí)施例179 1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—芐基磺 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5(1H，m)，7.4(5H，m)，7.25(4H，m)，6.6(1H，d)，4.4(2H，d-d)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.4(3H，s).實(shí)施例180 1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丙基磺?；鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7(1H，d)，7.5(1H，m)，7.4(2H，m)，7.25(1H，m)，7.0(1H，d)，3.5-3.4(2H，m)，3.3(4H，m)，2.6(4H，m)，2.4(3H，s)，1.8(2H，m).1.6(3H，s)，1.0(3H，t).實(shí)施例181 1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[3—(4—氟苯氧基)丙基磺?；鵠}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H，m)，7.4(3H，m)，7.1(1H，d)，7.0(2H，m)，6.8(2H，m)，4.0(2H，t)，3.7(2H，d-d)，3.4(3H，s)，3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.25(2H，m)，1.1(3H，t)實(shí)施例182 1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—異丙基磺?；被鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.41-7.46(2H，m)，7.30-7.38(2H，m)，7.24(1H，m)，6.60(1H，d)，3.24(1H，m)，3.21(4H，m)，2.57(4H，m)，2.35(3H，s)，1.96(6H，d).實(shí)施例183 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—氰基乙 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.5-7.4(4H，m)，7.15(1H，d)，3.8(2H，t)，3.4(3H，s)，3.25(4H，m)，2.85(2H，t)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.15(3H，t).實(shí)施例184 1—乙基—4—(3—苯基—4—氯—5—丙基磺酰基氨基)苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.36-7.48(5H，m)，7.24(1H，d)，6.65(1H，d)，3.26(4H，m)，3.10(2H，m)，2.58(4H，m)，2.46(2H，q)，1.82-1.90(2H，m)，1.12(3H，t)，1.02(3H，t).實(shí)施例185 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—二氟甲基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4-7.2(4H，m)，7.1(1H，m)，6.85(1H，m)，3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.1(3H，s)，1.1(3H，t).實(shí)施例186 1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1，1—二氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(2H，m)，7.4(3H，m)，7.05(1H，d)，6.95(1H，d)，3.25(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.4(2H，m)，1.15(3H，t)，1.0(3H，t).實(shí)施例187 1—乙基—4—[3—(4—甲氧基苯基)—4—氯—5—丙基磺酰基氨基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.35(2H，m)，7.25(1H，m)，7.0(2H，m)，6.65(1H，m)，3.85(3H，s)，3.25(4H，m)，3.1(2H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.85(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).實(shí)施例188 1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—甲基磺 1H-NMR(400Mz，CDCl3)；δ(ppm)7.23-7.48(5H，m)，6.62(1H，d)，3.24(4H，m)，3.02(3H，s)，2.54(4H，m)，2.34(3H，s).實(shí)施例189 1—乙基—4—[3—(2，4—二氯苯基)—4—氯—5—丙基磺?；被鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7(2H，m)，7.5(2H，m)，7.3(1H，m)，3.25(4H，m)，3.1(2H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.85(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).實(shí)施例190 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙二硫基]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.45(2H，d)，7.3-7.2(3H，m)，7.15(1H，d)，6.7(1H，m)，6.1(1H，s)，3.5-3.3(4H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.1(3H，s)，1.1(3H，t).實(shí)施例191 1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1，3—二噻烷—2—基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.7(2H，m)，7.5-7.4(4H，m)，7.0(1H，d)，3.4(2H，m)，3.3(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.8(2H，m)，1.15(3H，t)，1.0(3H，t).實(shí)施例192 1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙基磺?；被谆鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.65(2H，m)，7.45(2H，m)，7.1(1H，m)，6.6(1H，d)，3.2(4H，m)，3.1(2H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.1(3H，s)，11.85(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).實(shí)施例193 1—甲基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基磺?；鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H，m)，7.4(1H，d)，7.2(2H，m)，7.05(1H，d)，3.4(2H，m)，3.4(3H，s)，3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.4(3H，s)，1.8(2H，m)，1.05(3H，t).實(shí)施例194 1—乙基—4—[3—(2—乙基苯基)—4—氯—5—丙基 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4-7.2(4H，m)，7.1(1H，d)，6.6(1H，d)，3.2 5(4H，m)，3.1(2H，m)，2.6(4H，m)，2.5-2.3(4H，m)，1.85(2H，m)，1.2-1.0(9H，m).實(shí)施例195 1—(2—羥基乙基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙基磺?；鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400NHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H，m)，7.4(1H，d)，7.2(2H，m)，7.05(1H，d)，3.7(2H，t)，3.5(2H，q)，3.4(3H，s)，3.2(4H，m)，2.7(4H，m)，2.6(2H，t)，1.3(3H，t).實(shí)施例196 1—乙基—4—[3—(2—甲?；交?—4—氯—5—丙 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)9.8(1H，s)，8.0(1H，d)，7.35(2H，m)，6.6(1H，m)，3.3(4H，m)，3.1(2H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.9(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).實(shí)施例197 1—乙基—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—丙基磺?；被鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.8(1H，d)，7.7(2H，m)，7.5(2H，m)，6.6(1H，m)，3.3(4H，m)，3.1(2H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.9(2H，m)，1.1(3H，t)，1.0(3H，t).實(shí)施例198 1—[2—(2—吡啶基)乙基]—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙基磺?；鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.6(1H，m)，7.6(1H，m)，7.55(2H，m)，7.4(1H，d)，7.2(1H，d)，7.15(3H，m)，7.05(1H，d)，3.5(2H，q)，3.4(3H，s)，3.25(4H，m)，3.0(2H，m)，2.8(2H，m)，2.7(4H，m)，1.3(3H，t)，實(shí)施例199 1—(2—吡啶基甲基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙基磺?；鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.6(1H，m)，7.7(1H，m)，7.55(2H，m)，7.4(2H，m)，7.2-7.1(3H，m)，7.05(1H，d)，3.75(2H，s)，3.5(2H，q)，3.4(3H，s)，3.3(4H，m)，2.7(4H，m)，1.3(3H，t).實(shí)施例200 1—(3—吡啶基甲基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙基磺?；鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.6(1H，s)，8.55(1H，m)，7.7(1H，m)，7.55(2H，m)，7 4(1H，d)，7.3(1H，m)，7.2(2H，m)，7.0(1H，d)，3.6(2H，s)，3.5(2H，q)，3.4(3H，s)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，1.3(3H，t)，1.2(3H，t).實(shí)施例201 1—[2—(4—吡啶基)乙基]—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙基磺?；鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.5(2H，m)，7.55(2H，m)，7.45(1H，d)，7.2(4H，m)，7.05(1H，d)，3.5(2H，q)，3.4(3H，s)，3.25(4H，m)，2.8(2H，m)，2.7(6H，m)，1.3(3H，t)，1.2(3H，t).實(shí)施例202 1—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙基磺?；鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H.m)，7.45(1H，s)，7.2(2H，m)，7.05(1H，d)，3.9(1H，b-s)，3.5(2H，q)，3.4(3H，s)，3.25(4H，m)，3.1(4H，m)，1.3(3H，t).實(shí)施例203 1—(2—氟乙基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙基磺?；鵠苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.55(2H，m)，7.4(1H，m)，7.15(2H，m)，7.05(1H，d)，4.6(2H，m)，3.5(2H，q)，3.4(3H，s)，3.25(4H，m)，2.75(2H，d-t)，2.7(4H，m).實(shí)施例204 1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1— 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.5(1H，m)，7.3(3H，m)，7.05(1H，m)，6.8(1H，m)，6.7(1H，d)，6.2(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，1.95(3H，d)，1.15(3H，t).實(shí)施例205 1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氯丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.46(1H，m)，7.17-7.36(4H，m)，6.73(1H，d)，5.40(1H，m) 3.23(4H，m)，2.60(4H，m)，2.46(2H，q)，2.02-2.13(2H，m)，1.13(3H，t)，1.08(3H，t).實(shí)施例206 1—甲基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4(5H，m)，7.05(1H，d)，6.8(1H，s)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.35(3H，s)，2.0(2H，m)，1.05(3H，t).實(shí)施例207 1—甲基—4—[3—(2—羥基甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(1H，m)，74(1H，t)，7.35(1H，m)，7.2(1H，d)，7.05(1H，d)，6.75(1H，d)，5.75(1H，m)，4.45(2H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.3(3H，s)，2.0(2H，m)，1.05(3H，t).實(shí)施例208 1—乙基—4—[3—(2—氟甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(1H，m)，7.4(2H，m)，7.2(1H，d)，7.05(1H，d)，6.8(1H，d)，5.75(1H，m)，5.3-5.0(2H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，2.0(2H，m)，1.1(3H，t)，1.05(3H，t).實(shí)施例209 1—甲基—4—{3—(2—氟甲基苯基)—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(1H，m)，7.4(2H，m)，7.2(1H，d)，7.05(1H，d)，6.8(1H，d)，5.75(1H，m)，5.3-5.0(2H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.35(3H，s)，1.9(2H，m)，1.05(3H，t).實(shí)施例210 1—甲基—4—{3—(2—氟甲基苯基)—4—氯—5—[1—(S)—氟丙基]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.6(1H，m)，7.4(2H，m)，7.2(1H，d)，7.05(1H，d)，6.8(1H，d)，5.75(1H，m)，5.3-5.0(2H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.35(3H，s)，1.9(2H，m)，1.05(3H，t).實(shí)施例211 1—乙基—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—[1—(S)—氟丙基]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.1-7.0(2H，m)，7.0-6.9(2H，m)，6.7(1H，d)，5.75(1H，m)，3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.1(3H，d)，1.15(3H，t)，1.05(3H，m).實(shí)施例212 1—乙基—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.1-7.0(2H，m)，7.0-6.9(2H，m)，6.7(1H，d)，5.75(1H，m)，3.25(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.1(3H，d)，1.15(3H，t)，1.05(3H，m).實(shí)施例213 1—[2—(2—吡啶基)乙基]—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.55(1H，d)，7.6(1H，m)，7.3-7.2(4H，m)，7.1(2H，m)，7.05(1H，d)，6.7(1H，d)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，3.0(2H，m)，2.8(2H，m)，2.7(4H，m)，2.1(3H，d)，1.9(2H，m)，1.05(3H，m).實(shí)施例214 1—[2—(2—吡啶基)乙基]—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氯丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.55(1H，d)，7.8(1H，d)，7.6(2H，m)，7.45(2H，m)，72(1H，d)，7.1(2H，m)，6.8(1H，d)，5.8(1H，m)，3.25(4H，m)，3.0(2H，m)，2.8(2H，m)，2.7(4H，m)，2.0(2H，m)，1.05(3H，t).實(shí)施例215 1—乙基—4—[3—(2，6—二甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.2-7.0(4H，m)，6.65(1H，d)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5(2H，q)，2.0(6H，d)，1.9(2H，m)，1.15(3H，t)，1.05(3H，t).實(shí)施例216 1—乙基—4—{3—(2—三氟甲基苯基)—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.8(1H，m)，7.6(1H，m)，7.5(1H，m)，7.25(1H，m)，7.05(1H，d)，6.75(1H，m)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.9(2H，m)，1.15(3H，t)，1.05(3H，d-t).實(shí)施例217 1—乙基—4—[3—(2—乙基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4-7.2(3H，m)，7.1(1H，d)，7.05(1H，m)，6.75(1H，d)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.5-2.3(4H，m)，1.9(2H，m)，1.2-1.0(6H，m).實(shí)施例218 1—(2—羥基乙基)—4—[3—(2—乙基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.4-7.2(3H，m)，7.1(1H，d)，7.05(1H，d)，6.75(1H，d)，5.8(1H，d)，3.6(2H，t)，3.2(4H，m)，2.65(4H，m)，2.60(2H，t)， 2.40(2H，m)，1.9(2H，m)，1.05(6H，m).實(shí)施例219 1—(2—羥基乙基)—4—{3—(2—三氟甲基苯基)—4—氯—5—(1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.8(1H，m)，7.6(1H，m)，7.5(1H，m)，7.25(1H，m)，7.05(1H，d)，6.75(1H，m)，5.8(1H，m)，3.2(4H，m)，2.6(4H，m)，2.45(2H，q)，1.9(2H，m)，1.15(3H，t)，1.05(3H，d-t).實(shí)施例220 1—甲基—4—{3—(2—甲苯基)—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.09-7.28(4H，m)，7.03(2H，d)，6.71(2H，d)，5.78(1H，m)，3.22(4H，m)，2.58(4H，m)，2.37(3H，s)，2.12(3H，d)，1.82-2.03(2H，m)，1.07(3H，d-t).實(shí)施例221 1—甲基—4—{3—(2—甲苯基)—4—氯—5—[1—(S)—氟丙基]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.09-7.28(4H，m)，7.03(2H，d)，6.71(2H，d)，5.78(1H，m)，3.22(4H，m)，2.58(4H，m)，2.37(3H，s)，2.12(3H，d)，1.82-2.03(2H，m)，1.07(3H，d-t).實(shí)施例222 1—(2—羥基乙基)—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氟—5—[1—(S)—氟丙基]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.1(2H，m)，6.95(2H，m)，6.7(1H，d)，5.8(1H，m)，3.7(2H，m)，3.2(4H，m)，2.7(4H，m)，2.6(2H，m)，2.1(3H，d)，1.9(2H，m)，1.05(3H，m).實(shí)施例223 1—(2—羥基乙基)—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.1(2H，m)，6.95(2H，m)6.7(1H，d)，5.8(1H，m)，3.7(2H，m)，3.2(4H，m)，2.7(4H，m)，2.6(2H，m)，2.1(3H，d)，1.9(2H，m)，1.05(3H，m).實(shí)施例224 2—氯—3—溴—5—硝基苯甲酸的合成 將26.63g(86.3mmol)2—氯—3—溴—5—硝基苯甲酸乙酯溶于150ml乙醇和80ml THF的混合物中，然后加入55ml 2N的氫氧化鈉水溶液。在室溫下攪拌所得混合物1小時(shí)后，加入水和19ml 6N的鹽酸。減壓濃縮所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。用飽和的食鹽水溶液洗滌乙酸乙酯相，干燥、蒸餾除去溶劑，得到24.11g的標(biāo)題化合物(收率定量)m.p.；162～163.5℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)8.47(1H，d，J＝2.7Hz)，8.68(1H，d，J＝2.7Hz)，MS m/z280[M-H]-，278[M-H]-.實(shí)施例225 2—氯—3—溴—5—硝基苯甲酰氯的合成 向14.07g(50.2mmol)2—氯—3—溴—5—硝基苯甲酸中加入5.1ml(69.9mmol)亞硫酰氯及50ml苯和0.2ml DMF的溶劑混合物。將所得混合物加熱回流2小時(shí)，蒸餾除去溶劑。向殘余物中加入苯，再將所得混合物蒸餾除去溶劑。這樣就得到15.07g的標(biāo)題化合物。(收率定量)。
該產(chǎn)品不再進(jìn)行純化直接用于下述反應(yīng)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.71(1H，d，J＝2.7Hz)，8.74(1H，d，J＝2.7Hz).實(shí)施例226 2—(2—氯—3—溴—5—硝基苯甲?；?—2—甲基丙二酸二乙酯的合成 將2.2g 55％的氫化鈉懸浮于30ml的THF中后，用冰冷卻下加入8.65ml(50.3mmol)甲基丙二酸二乙酯的THF溶液50ml。在室溫下攪拌所得混合物20分鐘，再用冰冷卻后，滴入在上例中制得的2—氯—3—溴—5—硝基苯甲酰氯的THF溶液85ml。同樣攪拌所得混合物1.5小時(shí)，然后倒入氯化銨的水溶液中。用乙酸乙酯萃取所得混合物。用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌乙酸乙酯相，干燥蒸除溶劑。向殘余物中加入30ml二氯甲烷，過濾除去不溶物，所得混合物經(jīng)減壓濃縮得到21.77g標(biāo)題化合物(收率定量)m.p.；75～76.5℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(6H，t，J＝7.1Hz)，1.84(3H，s)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，8.43(1H，d，J＝2.6Hz)，8.55(1H，d，J＝2.6Hz)MS m/z438[MH]+，436[MH]+.實(shí)施例227 2—氯—3—溴—5—硝基苯基乙基酮的合成 向21.72g 2—(2—氯—3—溴—5—硝基苯甲酰基)—2—甲基丙二酸二乙酯中加入90ml乙酸、14.0ml濃鹽酸和7.0ml濃硫酸，將所得混合物加熱回流13小時(shí)后倒入350ml冰一水及100ml乙酸乙酯的混合物中，然后用乙酸乙酯萃取所得混合物。相繼用飽和的鹽水和飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌乙酸乙酯相，干燥蒸餾除去溶劑，得到10.56g標(biāo)題化合物(收率72％)。m.p.；81.5～83℃1H-NMR(400)MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，2.96(2H，q，J＝7.1Hz)，8.17(1H，d，J＝2.6Hz)，8.57(1H，d，J＝2.6Hz)，MS m/z292[MH]+，294[MH]+，296[MH]+.實(shí)施例228 1—(2—氯—3—溴—5—硝基苯基)—1—丙醇的合成 將7.48g(25.6mmol)的2—氟—3—溴—5—硝基苯基乙基酮溶于50ml甲醇中，然后用冰冷卻下加入735mg(19.4mmol)硼氫化鈉。攪拌所得混合物30分鐘后，加入氯化銨的水溶液。用乙酸乙酯萃取，用飽和的鹽水洗滌乙酸乙酯相，干燥、蒸餾除去溶劑，得到7.42g標(biāo)題化合物(收率定量)。m.p.；110～113℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.05(3H，t，J＝7.5Hz)，1.69(1H，m)，1.88(1H，m)，2.15(1H，d，J＝4.0Hz)，5.13(1H，dt，J＝7.9，4.0Hz)，8.42(1H，d，J＝2.6Hz)，8.46(1H，d，J＝2.6Hz).MS m/z295[MH]-，293[M-H]-，實(shí)施例229 3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)—1—硝基苯的合成
在冰冷卻下，依次將9.0ml的六氟亞丙基二乙胺及7.32g(25.0mmol)的1—(2—氯—3—溴—5—硝基苯基)—1—丙醇的氯仿溶液80ml滴加到25ml氯仿中，攪拌40分鐘后加入飽和的碳酸氫鈉水溶液并攪拌30分鐘該混合物，靜置，使液一液分離。分出氯仿相，水相再用乙酸乙酯萃取，并用飽和的鹽水洗滌乙酸乙酯相。合并乙酸乙酯相和上述氯仿相，干燥，蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜純化所得殘余物得到6.64g標(biāo)題化合物(收率90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.09(3H，t，J＝7.5Hz)，1.78-2.12(2H，m)，5.78(1H，ddd，J＝47.1，7.9，3.5Hz)，8.33(1H，d，J＝2.7Hz)，8.48(1H，d，J＝2.7Hz).實(shí)施例230 3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)苯胺的合成 將6.54g(22.1mmol)的3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)—1—硝基苯溶于30ml甲醇及90ml乙腈的混合溶劑中，然后用冰冷卻并在氮?dú)鈿夥障录尤?20ml 20％的三氯化鈦稀鹽酸溶液。室溫下攪拌所得混合物3小時(shí)后，將其倒入水中，用乙酸乙酯萃取，相繼用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌乙酸乙酯相，干燥、蒸餾，除去溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化得到5.04g標(biāo)題化合物(收率86％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.03(3H，t，J＝7.5Hz)，1.7-2.1(2H，m)，3.77(2H，brs)，5.66(1H，ddd，J＝47.4，7.9，3.6Hz)，6.74(1H，d，J＝2.7Hz)，6.91(1H，d，J＝2.7Hz).MS m/z267[M+]，265[M+].實(shí)施例231 1—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪的合成 將1.81g(6.79mmol)3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)苯胺及1.28g(7.17mmol)二(2—氯乙基)胺的鹽酸鹽懸浮于6ml的1，2—二氯苯中。在氮?dú)鈿夥障?，將所得混懸液?53℃的油浴上加熱11小時(shí)，冷卻，用2N的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH8，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用飽和的鹽水洗滌，干燥，蒸餾除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化得到1.25g(收率55％)標(biāo)題化合物和0.50g(收率23％)(E)—1—[3—溴—4—氯—5—(1—丙烯基)]苯基哌嗪。(E)—1—[3—溴—4—氯—5—(1—丙烯基)]苯基哌嗪 1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.91(3H，dd，J＝6.8，1.8Hz)，3.66(1H，br)，6.68(1H，dq，J＝15.7Hz，6.8Hz)，6.72(1H，dd，J＝15.7，1.8Hz)，6.73(1H，d，J＝2.7Hz)，6.85(1H，d，J＝2.7Hz).MS m/z317[MH]+，315[MH]+.實(shí)施例232 1—(叔—丁氧基羰基)—4—(3—溴—4—氯—5—羧基)苯基哌嗪的合成 將20ml水，150ml乙醇及61ml 2N的氫氧化鈉水溶液加到5.2g(13.56mmol)的1—(3—溴—4—氯—5—乙氧基羰基)苯基哌嗪的鹽酸鹽中，然后在冰冷卻下加入5.29g(2當(dāng)量)重碳酸二(叔丁基)酯[BOC2O]的25ml乙醇溶液。過濾除去不溶物，蒸餾除去溶劑，然后在冰冷卻下加入23ml 2N的鹽酸。用乙酸乙酯萃取所得混合物，干燥乙酸乙酯相，蒸餾除去溶劑。向殘余物中加入異丙醚沉淀出晶體。經(jīng)過濾得到4.64g標(biāo)題化合物(收率82％)。m.p.；183～184.5℃(dec.)1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.48(9H，s)，3.17(4H，m)，3.58(4H，m)，4.2(1H，br)，7.30(1H，d，J＝2.9Hz)，7.36(1H，d，J＝2.9Hz).MS m/z420[M+]，418[M+].實(shí)施例233 1—(叔丁氧基羰基)—4—[3—溴—4—氯—5—(2—吡啶基硫基)羰基]苯基哌嗪的合成 將1.06ml(13.7mmol)N，N—二甲基甲酰胺(此后縮寫成“DMF”)及0.99ml(13.6mmol)亞硫酰氯加到20ml四氫呋喃(以下縮寫為“THF”)中，然后在室溫下至少攪拌30分鐘。在冰冷卻下，向上述混合物中滴加5g(11.9mmol)1—(叔丁氧基羰基)—4—(3—溴—4—氯—5—羧基)苯基哌嗪的25ml THF溶液，然后在50℃下攪拌1小時(shí)。在冰冷卻下，向所得混合物中滴加2.07g(18.6mmol)2—巰基吡啶和5.2ml(37.3mmol)三乙胺的30ml THF溶液。室溫下攪拌約1小時(shí)，然后倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用1N氫氧化鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，干燥，蒸餾除去溶劑。向殘余物中加入異丙醚沉淀出晶體，經(jīng)過濾得到5.61g標(biāo)題化合物(收率92％)。實(shí)施例234 1—(叔丁氧基羰基)—4—[3—溴—4—氯—5—(2—吡啶基硫基)羰基]苯基哌嗪的合成將5g(11.9mmol)1—(叔丁氧基羰基)—4—(3—溴—4—氯—5—羧基)苯基哌嗪和3.5ml(25.1mmol)的三乙胺溶于20ml THF中，冰冷卻下向上述所得溶液中滴加2.7ml(13.0mmol)二苯基氯化磷的THF溶液30ml，在室溫下攪拌1小時(shí)。冰冷卻下，向所得混合物中滴加1.51g(1.14當(dāng)量)2—巰基吡啶的THF溶液30mlo，50℃下攪拌1小時(shí)后，將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用1N氫氧化鈉水溶液及飽和的鹽水洗滌，干燥，蒸餾除去溶劑，向殘余物中加入異丙醚使其沉淀出結(jié)晶，經(jīng)過濾得到5.93g標(biāo)題化合物(收率97％)
m.p.；156～157℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.48(9H，s)，3.19(4H，m)，3.58(4H，m)，7.15(1H，d，J＝2.9Hz)，7.24(1H，d，J＝2.9Hz)，7.35(1H，ddd，J＝7.3，4.8，1.5Hz)，7.77(1H，ddd，J＝7.9，1.5，0.9Hz)，7.82(1H，ddd，J＝7.9，7.3，1.8Hz)，8.67(1H，ddd，J＝4.8，1.8，0.9Hz).
MSm/z514[MH]+，512[MH]+.實(shí)施例235 1—(叔丁氧基羰基)—4—(3—溴—4—氯—5—丙酰基)苯基哌嗪的合成 將4.5g(8.78mmol)的1—(叔丁氧基羰基)—4—[3—溴—4—氯—5—(2—吡啶基硫基)羰基]苯基哌嗪溶于50ml THF中，在30分鐘內(nèi)，向所得溶液中滴加9.7ml 1M的溴化乙基鎂的THF溶液，然后依次加入飽和的氯化銨水溶液及水，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用1N的氫氧化鈉水溶液及飽和的鹽水洗滌，干燥蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯/己烷作洗脫液)得到2.28g標(biāo)題化合物(收率60％)。m.p.；119～122.5℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.20(3H，t，J＝7.3Hz)，1.48(9H，s)，2.91(2H，q，J＝7.3Hz)，3.15(4H，m)，3.57(4H，m)，6.72(1H，d，J＝2.9Hz)，7.19(1H，d，J＝2.9Hz).MS m/z432[M+]，430[M+].實(shí)施例236 1—(3，5—二溴—4—氯)—苯基哌嗪的合成 將10.0g(35mmol)3，5—二溴—4—氯苯胺(CAS登記號(hào)35754—04—2)和15.6g(87.5mmol)的二(2—氯乙基)胺鹽酸鹽懸浮于120ml的1，2—二氯苯中。在氮?dú)夥障?，將所得混懸液?80℃的油浴上加熱8小時(shí)后，加入300ml乙酸乙酯形成沉淀，過濾得沉淀物，并用乙酸乙酯洗滌，再懸浮于500ml甲醇中。將所得混懸液加熱回流，過濾除去不溶物，蒸餾除去溶劑。沉淀出的晶體經(jīng)過濾得到13.7g標(biāo)題化合物(收率100％)m.p.；270℃以上1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)3.14(4H，m)，3.46(4H，m)，7.38(2H，s).MS m/z357[MH]+，355[MH]+，353[MH]+.實(shí)施例237 1—(叔丁氧基羰基)—4—(3，5—二溴—4—氯)苯基哌嗪的合成 將13.79g(35mmol)1—(3，5—二溴—4—氯)苯基哌嗪懸浮于200ml乙腈中后，冰冷卻下，滴加14.4ml(70mmol)的三乙胺。冰冷卻下，10分鐘內(nèi)向所得混合物中滴加11.1g(42mmol)重碳酸二(叔丁基)酯的15ml乙腈溶液，室溫下攪拌之15小時(shí)，然后加入水。用乙酸乙酯萃取所得混合物，用水洗滌有機(jī)相，干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(用乙醚/己烷洗脫)純化得到17.8g標(biāo)題化合物的無色晶體(收率83.3％)。m.p.；149～151℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.48(9H，s)，3.13(4H，m)，3.57(4H，m)，7.10(2H，s).MS m/z456[M]+，454[M]+，452[M]+.實(shí)施例238 1—叔丁氧基羰基)—4—(3—溴—4—氯—5—丙?；?苯基哌嗪的合成 在-100℃下，約5分鐘內(nèi)，向2.5g(5.5mmol)1—(叔丁氧基羰基)—4—(3，5—二溴—4—氯)苯基哌嗪的10ml THF溶液中滴加3.8ml 1.66M的正丁基鋰的正己烷溶液。然后在-100℃下約3分鐘內(nèi)，滴加860mg(6.6mmol)丙酸酐的2.5ml THF溶液，攪拌1小時(shí)(攪拌期間，溫度從-100℃升到-20℃)。向所得混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，用水及飽和的鹽水洗滌有機(jī)相，干燥，蒸餾除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯/正己烷洗脫)得到1.55g標(biāo)題化合物(收率65％)。
向上述產(chǎn)品中加入15ml異丙醇，加熱使其溶解，冰冷卻下攪拌所得溶液1小時(shí)沉淀出晶體，經(jīng)過濾得到晶狀的標(biāo)題化合物(收率42.1％)。m.p.；121～123℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.20(3H，t，J＝7.3Hz)，1.48(9H，s)，2.91(2H，q，J＝7.3Hz)，3.15(4H，m)，3.57(4H，m)，6.72(1H，d，J＝2.9Hz)，7.19(1H，d，J＝2.9Hz).實(shí)施例239 1—(叔丁氧基羰基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—羥基丙基)]苯基哌嗪的合成 在-76℃下約4分鐘內(nèi)，向500g(1.1mmol)的1—(叔丁氧基羰基)—4—(3，5—二溴—4—氯)苯基哌嗪的10ml THF溶液中滴加0.8ml(1.2當(dāng)量)1.66M的正丁基鋰的正己烷溶液。在-76℃下，約2分鐘內(nèi)滴加77mg(1.3mmol)丙醛的0.5ml THF溶液，攪拌1小時(shí)(攪拌期間，溫度從-76℃升至-10℃)。向所得混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，用水和飽和的鹽水洗滌有機(jī)相，干燥，蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯/正己烷洗脫)得到0.31g無色油狀的標(biāo)題化合物(收率65％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.01(3H，t，J＝7.6Hz)，1.48(9H，s)，1.6-1.9(2H，m)，3.15(4H，m)，3.58(4H，m)，5.03(1H，m)，6.07(1H，d，J＝2.9Hz)，7.10(1H，d，J＝2.9Hz).MS m/z434[M]+，432[M]+.實(shí)施例240 1—(2—三甲基甲硅烷基氧基乙基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪的合成 將500mg(1.05mmol)1—(2—羥基乙基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪的甲基磺酸鹽懸浮于5ml乙酸乙酯中，然后在冰冷卻下加入0.35ml(2.56mmol)三乙胺。在冰冷卻下，向所得混合物中，邊攪拌邊滴加0.16ml(1.26mmol)三甲基氯硅烷的1ml乙酸乙酯溶液，室溫下攪拌1.5小時(shí)后，加入5ml正己烷，過濾除去不溶物，減壓濃縮濾液得到0.51g標(biāo)題化合物。該產(chǎn)品不再進(jìn)行純化直接用于下述反應(yīng)中。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.13(9H，s)，1.04(3H，t，J＝7.3Hz)，1.7-2.0(2H，m)，2.58(2H，t，J＝6.2Hz)，2.66(4H，m)，3.19(4H，m)，3.75(2H，J＝6.2Hz)，5.69(1H，ddd，J＝47.5，7.9，3.7Hz)，6.95(1H，d，J＝2.9Hz)，7.09(1H，d，J＝2.9Hz)。實(shí)施例241 1—(2—羥基乙基)—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪鹽酸鹽的合成 將1—(2—三甲基甲硅烷基氧基乙基)—4—[3—溴—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪溶于4ml DMF中，加入334mg(1.58mmol)磷酸鉀和61mg(0.05mmol)四(三苯膦鈀(O)。在100℃、30分鐘內(nèi)，向所得混合物中滴加236mg(1.26mmol)2—(1，3，2—二氧雜硼雜環(huán)己—2—基)芐腈的30ml DMF溶液，在100℃下攪拌30分鐘，冷卻后加入水，用乙酸乙酯萃取，用水和飽和的鹽水洗滌有機(jī)相，干燥，蒸餾除去溶劑，得到0.52g殘余物。
將殘余物溶于1ml乙醇中，然后在冰冷卻下滴加0.57g10％鹽酸乙醇溶液。在4℃下攪拌所得混合物20小時(shí)得到沉淀，過濾的沉淀物，經(jīng)干燥得到0.39g標(biāo)題化合物(收率83.9％)。實(shí)施例242(1—(叔丁氧基羰基)—4—{3—溴—4—氯—5—[1—(S)—羥基丙基)]}苯基哌嗪的合成
向30.0g(69.7mmol)1—(叔丁氧基羰基)—4—(3—溴—4—氯—5—丙?；?苯基哌嗪的450ml THF溶液中加入55.8g(173mmol)(一)—Dip—氯化物[CAS登記號(hào)85116—37—6]，室溫下攪拌24小時(shí)，向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯進(jìn)行分離，用水和鹽水洗滌有機(jī)相，干燥，蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化得到27.2g標(biāo)題化合物(收率90％，光學(xué)純度94％ee)。<光學(xué)純度的測(cè)定方法>
將適量樣品用三氟乙酸進(jìn)行去保護(hù)，并用芐酯基氯(以下縮寫為“Z—C1”)處理，生成一種N—Z衍生物，該衍生物被用作測(cè)試樣品。<測(cè)定條件>
固定相CHIRALPAK AD(Daicel化學(xué)工業(yè)有限公司的產(chǎn)品)。
4.6×250mm流動(dòng)相乙醇(0.5ml/min)檢測(cè)器UV檢測(cè)器，在254nm處<保留時(shí)間>S異物體23～24分鐘。
R異構(gòu)體28～30分鐘實(shí)施例243 1—(叔丁氧基羰基)—4—{3—溴—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪的合成 在冰冷卻下，向18.0g(41.5mmol，94％ee)1—(叔丁氧基羰基)—4—{3—溴—4—氯—5—[(1—(S)—羥基丙基]}苯基哌嗪的90ml氯仿溶液中滴加19.4g(41.5mmol)的六氟亞丙基二乙胺，攪拌2小時(shí)后加入90ml四氯化碳，使鹽沉淀并濾出。向?yàn)V液中加入80ml水進(jìn)行分離，用鹽水洗滌有機(jī)相，蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化而得到11.2g標(biāo)題化合物(收率62％，光學(xué)純度55％ee)。<光學(xué)純度的測(cè)定方法>
在如上所述的相同條件下測(cè)定。<保留時(shí)間>S異構(gòu)體17～19分鐘R異構(gòu)體20～21分鐘。實(shí)施例244 1—(叔丁氧基羰基)—4—{3—溴—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪的合成在-70℃下，將15.0g(34.6mmol)1—(叔丁氧基羰基)—4—{3—溴—4—氯—5—[1—(S)—羥基丙基]}苯基哌嗪的30ml二氯甲烷溶液滴加到6.15g(38.0mmol)三氟化硫二乙氨基的15ml二氯甲烷溶液中，攪拌1小時(shí)，恢復(fù)到室溫，并用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。用二氯甲烷萃取所得混合物，用水洗滌有機(jī)相，蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化而得到12.5g標(biāo)題化合物(收率83％，光學(xué)純度34％ee)。<光學(xué)純度的測(cè)定方法>
在如上所述的相同條件下測(cè)定。實(shí)施例245 1—{3—溴—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪的合成 將6.75g(68.8mmol)濃硫酸的25ml乙醇溶液加到15.0g(34.4mmol)1—(叔丁氧基羰基)—4—{3—溴—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪的50ml乙醇溶液中，在50℃下攪拌3小時(shí)，然后減壓濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯和5N的氫氧化鈉水溶液進(jìn)行分離，用鹽水洗滌有機(jī)相，蒸餾除去溶劑，得到10.3g標(biāo)題化合物(收率89％)<光學(xué)純度的測(cè)定方法>
在如上所述的相同條件下測(cè)定。<保留時(shí)間> S異構(gòu)體17～19分鐘
R異構(gòu)體20～21分鐘。實(shí)施例246 1—{3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪的合成 將14.0g(41.7mmol)1—{3—溴—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪、2.4g(2.08mmol)四(三苯膦)鈀及13.3g(62.6mmol)的無水磷酸三鉀懸浮于28ml DMF中，然后在100℃下滴加9.5g(50.0mmol)2—(1，3，2—二氧雜硼雜環(huán)己—2—基)芐腈的19ml DMF溶液，攪拌3小時(shí)后冷至室溫。向所得混合物中加入水和乙酸乙酯進(jìn)行分離，用鹽水洗滌有相機(jī)，蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化而得到10.6g標(biāo)題化合物(收率71％)。<光學(xué)純度的測(cè)定方法>
在如上所述的相同條件下測(cè)定。<保留時(shí)間>S異構(gòu)體10～12分鐘R異構(gòu)體12～14分鐘。實(shí)施例247 1—{3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪的光純化室溫下，將4.0g(10.5mmol)(＋)—di—P—甲苯酰—D—酒石酸的100ml甲醇溶液加到10.0g(27.9mmol，55％ee)上述實(shí)施例中制得的標(biāo)題化合物的300ml甲醇溶液中。析出晶體后，冰冷卻下攪拌混合物1小時(shí)，然后過濾得到晶體。用5N的氫氧化鈉水溶液中和處理該晶體，用乙酸乙酯萃取所得混合物，用鹽水洗滌有機(jī)相，蒸餾除去溶劑得到6.4g光學(xué)活性的標(biāo)題化合物(收率64％，光學(xué)純度90％ee)。<光學(xué)純度的測(cè)定方法>
在如上所述的相同條件下測(cè)定。實(shí)施例248 1—(2—羥基乙基)—4—{3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪的鹽酸鹽的合成 將2.8g(28.0mmol)三乙胺及3.5g(28.0mmol)2—溴乙醇加到5.0g(14.0mmol)上述實(shí)施例中制得的光學(xué)活性的1—{3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—[1—(R)—氟丙基]}苯基哌嗪的10mlDMF溶液中，在50℃下攪拌3小時(shí)后冷至室溫。向所得混合物中加入水和甲苯進(jìn)行分離，用水洗滌有機(jī)相，蒸餾除去溶劑，得到5.5g標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)品(收率98％)5.5g(13.7mmol)該粗產(chǎn)物在55ml 3％甲醇/乙醇中的溶液于60℃滴加到1.52g(15.1mmol)濃鹽酸在27.5ml乙醇中的溶液中。滴加完成后，攪拌所得混合物，同時(shí)放置冷卻。沉淀出結(jié)晶后，用冰冷卻下再攪拌混合物1小時(shí)，過濾回收結(jié)晶。因此得到5.2g目的化合物(即一種鹽酸鹽)(產(chǎn)率86％)本發(fā)明的化合物要進(jìn)行5—羥色胺S2受體結(jié)合試驗(yàn)，多巴胺D2受體結(jié)合試驗(yàn)和腎上腺素能α1受體結(jié)合試驗(yàn)。表示本發(fā)明效果的方法和結(jié)果將在下面給出。方法1.試劑在這個(gè)試驗(yàn)中使用下面試劑。(1)Methylsergide maleate(一種RBI產(chǎn)品)(2)Spiperone(一種Srgma產(chǎn)品)(3)Phentolamine (一種Sigma產(chǎn)品)而且，下面試劑(它們都是NEN產(chǎn)品)用作放射性同位素—標(biāo)記的化合物。(4)Ketanserin hydrochloride[亞乙基—3H](5)Spiperone [苯環(huán)—3H](6)(Prazosin [7—甲氧基—3H]這些試劑和樣品在使用前都溶于10％乙醇中。它們當(dāng)中，不溶于水的化合物都溶于乙醇，然后用蒸餾水將所得溶液稀釋成乙醇濃度為10％。另外，Metylserigide maleate以溶于蒸餾水的狀態(tài)使用。2.動(dòng)物使用鼠齡為6—8周的SD大鼠。3.受體源的制備用鍘除刀殺死每個(gè)SD大鼠以便摘除其大腦。從大腦中分離出皮層和紋狀體。前者用于5—羥色胺S2受體試驗(yàn)和腎上腺素能α1受體結(jié)合試驗(yàn)，而后者用于多巴胺D2受體結(jié)合試驗(yàn)。
在重量10倍于皮層濕重的0.32M蔗糖溶液中用聚四氟乙烯玻璃勻化器均化皮層，所得混合物在10,000×G下離心20分鐘。通過使用一種組織輔凝劑(histocothrom)將所得沉積物懸浮于重量相當(dāng)于起初皮層濕重10倍的50mM Tris鹽酸(pH7.4)中，所得懸浮液于10,000G下離心20分鐘。重復(fù)操作兩次。通過使用一種組織輔凝劑將所能沉積物懸浮于重量相當(dāng)于起初皮層濕重20倍的50mMTris鹽酸(pH7.4)中。這樣制備的懸浮液用作受體部分。這個(gè)受體部分使用前于-80℃保存。
另一方面，用聚四氟乙烯玻璃勻化器在重量相當(dāng)于紋狀體濕重10倍的0.32M蔗糖溶液中勻化紋狀體，所得混合物于1,000×G下離心20分鐘。所得上清液于10,000×G下離心20分鐘。通過使用一種組織輔凝劑將所得沉積物懸浮在重量相當(dāng)于起初紋狀體濕重10倍的50mM Tris鹽酸(pH7.4)中，所得懸浮液于10,000×G下離心20分鐘。重復(fù)操作三次。通過使用一種組織輔凝劑將所得沉積物懸浮在重量相當(dāng)于起初紋狀體重量10倍的50mM Krebs—Tris(pH7.4)中，所得懸浮液用作受體部分。這種受體部分使用前于一80℃保存。4.[3H]ketanserin結(jié)合試驗(yàn)。
溶化從皮層制備的受體部分，并通過一種組織輔凝劑懸浮。所得懸浮液與1nM—[3H]Ketanserin一起于37℃培育15分鐘。通過Blandel生產(chǎn)的帶有MR—30R型細(xì)胞捕獲器的Whatman GF/B玻璃過濾器過濾所得反應(yīng)體系。使用用冰冷卻的5ml 50mM Tris鹽酸(pH7.4)洗所得過濾物兩次，使用液閃儀及5ml ACSII測(cè)定結(jié)合受體的Ketanserin放射活性。在1μl Methylsergide存在下測(cè)定的結(jié)合作為非特異性結(jié)合。
通過統(tǒng)計(jì)n元方法計(jì)算每個(gè)IC50值，通過下式測(cè)定每個(gè)Ki值Ki=IC501+C/kd]]>在上式中，C表示放射配體濃度，Kd表示放射配體對(duì)Scatchard分析方法測(cè)定的受體的親合性。5.[3H]Spiperone結(jié)合試驗(yàn)與[3H]ketanserin結(jié)合試驗(yàn)相同的方式進(jìn)行該試驗(yàn)，只是溶化從紋狀體制備的受體部分并用一種組織輔凝劑懸浮，所得懸浮液于室溫下與1nM—[3H]一起懸浮60分鐘，在10μl Spiperone存在下測(cè)定的結(jié)合作為非特異性結(jié)合。6.[3H]Praxosin結(jié)合試驗(yàn)與[3H]Ketanserin結(jié)合試驗(yàn)相同的方式進(jìn)行該試驗(yàn)，只是溶化從皮層制備的受體部分，并用一種組織輔凝劑懸浮，所得懸浮液于室溫下與1nM—[3H]Prazosin一起培育60分鐘，在10μl Phento-lamine存在下測(cè)定的結(jié)合作為非特異性結(jié)合。結(jié)果在表1—8給出本發(fā)明化合物的評(píng)價(jià)結(jié)果。
表1
<p>表2
表3
表4
表5
表6
表7<
<p>表8
從表1—8結(jié)果可以看出，本發(fā)明的聯(lián)苯基衍生物對(duì)精神疾病如腦血管疾病，由于老年性癡呆引起的過分行為，精神興奮，漂游癖，妄想，幻覺，運(yùn)動(dòng)過度，精神分裂癥，情緒紊亂，抑郁癥，神經(jīng)官能癥，精神生理疾病和焦慮性神經(jīng)機(jī)能癥具有極好的治療和改善作用。
雖然本發(fā)明這樣被描述，但是同一方法可以很多方式變化將是顯而易見的。這些變化不被認(rèn)為脫離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍，對(duì)本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)熟練人員來說顯而易見的所有這樣改變都包含在下面權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.下式(I)表示的聯(lián)苯基衍生物或其藥理上可接受鹽 其中R1代表氫原子，鹵素原子，羥基，氨基，氰基，吡咯烷基，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，氰基低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，氨基低級(jí)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，低級(jí)烷氧基烷基，雜芳基烷基，鹵代雜芳基烷基，低級(jí)?；榛?，雜芳基烷氧基烷基，環(huán)烷基氧基烷基，芳烷基氧基烷基，鏈烯基氧基烷基，低級(jí)烷氧基羰基烷基，低級(jí)烷氧基烷氧基烷基，芳基羥基烷基，羥基雜芳基烷基，環(huán)烷基烷氧基烷基，鏈烯基，鹵代鏈烯基，炔基，芳烷基，鹵代芳烷基，羥基芳烷基，鹵代羥基亞氨基芳烷基，低級(jí)烷氧基，鹵代低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基烷氧基，芳基，羥基芳基，鹵代芳基，低級(jí)烷氧基芳基，雜芳基，羥基雜芳基，鹵代雜芳基，低級(jí)烷氧基雜芳基，甲?；⒌图?jí)?；?，芳基酰基，雜芳基?；?，芳烷基羰基，環(huán)烷基烷基羰基，雜芳基烷基羰基，鹵代芳烷基羰基，低級(jí)烷氧基羰基，芳基氧基羰基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷基磺?；被?，鹵代低級(jí)烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，鹵代芳基磺酰基氨基，芳烷基磺酰基氨基，環(huán)醚基，低級(jí)環(huán)縮醛基，低級(jí)環(huán)硫縮醛基，低級(jí)烷基亞磺酰基，芳基亞磺?；纪榛鶃喕酋；?，雜芳基亞磺?；?，低級(jí)烷基磺?；蓟酋；?，芳烷基磺?；?，雜芳基磺酰基，環(huán)烷基磺?；?，氨基磺?；?，低級(jí)烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，吡啶烷基磺?；h(huán)烷基氨基磺?；u代低級(jí)烷基磺?；?，鹵代芳基氧基低級(jí)烷基磺酰基或氰基低級(jí)烷基磺?；?；R2和R3相同或不同，各自代表氫原子，鹵素原子，氰基，羥基，低烷烷基，鹵代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基烷基，低級(jí)烷氧基或鹵代低級(jí)烷氧基；R4代表氫原子，鹵素原子，低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，羥基亞氨基甲基或甲?；?；R5代表氫原子，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，雜芳基烷基，芳烷基，低級(jí)烷氧基羰基或芳基氧基羰基；并且n為0或1到3的整數(shù)。
2.按照權(quán)利要求1的聯(lián)苯基衍生物或其藥理上可接受鹽，其中聯(lián)苯基衍生物由下式(II)表示 其中R1，R2，R3，R4，R5和n每個(gè)都如上定義。
3.按照權(quán)利要求1的聯(lián)苯基衍生物或其藥理上可接受鹽，其中聯(lián)苯基衍生物由下式(II’)表示 其中R1代表氫原子，鹵素原子，羥基，氨基，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵代低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基烷基，低級(jí)烷氧基烷氧基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，鹵代雜芳基烷基，氰基低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，氨基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基羰基，芳基氧基羰基，氰基，甲?；?，低級(jí)?；纪榛驶h(huán)醚基，鏈烯基，炔基，低級(jí)烷基亞磺?；?，低級(jí)烷基磺?；图?jí)烷基氨基磺?；蓟被酋；?，低級(jí)烷基磺?；被?，鹵代低級(jí)烷基磺?；被蚍蓟酋；被?；R2和R3相同或不同，各自代表氫原子，鹵素原子，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵代低級(jí)烷氧基或氰基；R4代表氫原子或鹵素原子；R5代表氫原子，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基羰基或芳基氧基羰基；以及n是0或1到3的整數(shù)。
4.按照權(quán)利要求1的聯(lián)苯基衍生物或其藥理上可接受鹽，其中R1為鹵代低級(jí)烷基或低級(jí)烷基磺?；被?，R2為鹵素原子或低級(jí)烷氧基，R3為鹵素原子，低級(jí)烷基或氰基，R4為氫原子或鹵素原子，R5為氫原子，低級(jí)烷基或羥基低級(jí)烷基，以及n為0。
5.按照權(quán)利要求1的聯(lián)苯基衍生物或其藥理上可接受鹽，它是選自下面的一種化合物(1)1—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(2)1—(2—羥乙基)—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(3)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙氧基羰基]苯基哌嗪，(4)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—氨基]苯基哌嗪，(5)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙基磺?；被鵠苯基哌嗪，(6)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙基磺?；被鵠苯基哌嗪，(7)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丁基磺?；被鵠苯基哌嗪，(8)1—甲基—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(9)1—乙基—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(10)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(11)1—(2—羥乙基)—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(12)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(13)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(14)1—(2—羥乙基)—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(15)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(16)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(17)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙基磺?；被鵠苯基哌嗪，(18)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丁基磺?；被鵠苯基哌嗪，(19)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—乙基磺?；被鵠苯基哌嗪，(20)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丙基磺?；被鵠苯基哌嗪，(21)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丁基磺?；被鵠苯基哌嗪，(22)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—乙基磺?；被鵠苯基哌嗪，(23)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丙基磺?；被鵠苯基哌嗪，(24)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丁基磺?；被鵠苯基哌嗪，(25)1—乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(26)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—氯甲基]苯基哌嗪，(27)1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[1—氟—(4—戊烯基)]}苯基哌嗪，(28)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪，(29)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟戊基)]苯基哌嗪，(30)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪，(31)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氟—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪，(32)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟—3—甲基丁基)]苯基哌嗪，(33)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟—乙基)]苯基哌嗪，(34)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪，(35)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪，(36)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1，1—二氟丙基)]苯基哌嗪，(37)1—乙基—4—[3，5—二苯基—4—甲氧基)]苯基哌嗪，(38)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基)苯基哌嗪，(39)1—乙基—4—(3，5—二苯基—4—羥基)苯基哌嗪，(40)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—丙基)苯基哌嗪，(41)1—乙基—4—(3，5—二苯基—4—異丙氧基)苯基哌嗪，(42)1—乙基—4—(3—苯基—4—異丙氧基)苯基哌嗪，(43)1—乙基—4—(3—苯基—4—羥基)苯基哌嗪，(44)1—乙基—4—[2—甲氧基—3—苯基—5—(3—羥基丙基)]苯基哌嗪，(45)1—羥乙基—4—(3，5—二苯基—4—甲氧基)苯基哌嗪，(46)1—乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基)]苯基哌嗪，(47)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—羥基乙基)]苯基哌嗪，(48)1—乙基—4—[2—甲氧基—3—苯基—5—(2—羥基乙基)]苯基哌嗪，(49)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(3—甲氧基丙基)]苯基哌嗪，(50)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(3—甲氧基甲氧基丙基)]苯基哌嗪，(51)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—乙基)苯基哌嗪，(52)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(3—氰基丙基)]苯基哌嗪，(53)1—(2—氟乙基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(54)1—乙基—4—[3—(4—甲氧基苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(55)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—甲氧基羰基)苯基哌嗪，(56)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—羥基丙基)]苯基哌嗪，(57)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—氟乙基)]苯基哌嗪，(58)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(3—氟丙基)]苯基哌嗪，(59)1—乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—異丙基]苯基哌嗪，(60)1—乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—6—異丙基]苯基哌嗪，(61)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—羥基異丙基)]苯基哌嗪，(62)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—丁氧基丙基)]苯基哌嗪，(63)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—丙?；鵠苯基哌嗪，(64)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—羥基丙基)]苯基哌嗪，(65)1—乙基—4—[3—(2—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(66)1—乙基—4—[3—(4—三氟甲基苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(67)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟異丙基)]苯基哌嗪，(68)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—羥基異丙基)]苯基哌嗪，(69)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(70)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—氰基]苯基哌嗪，(71)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—呋喃基)]苯基哌嗪，(72)1—乙基—4—[3—(2，4—二氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(73)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基乙酰基)苯基哌嗪，(74)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(4—氟苯基)乙?；鵠苯基哌嗪，(75)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—羥基苯乙基)]苯基哌嗪，(76)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—四氫呋喃基)]苯基哌嗪，(77)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—氟苯乙基)]苯基哌嗪，(78)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—吡啶基)]苯基哌嗪，(79)1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[4—氟—(1—羥基亞氨基)苯乙基]}苯基哌嗪，(80)1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[1—氟—2—(2—吡啶基)乙基]}苯基哌嗪，(81)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—丙烯基)]苯基哌嗪，(82)1—乙基—4—[3—(3—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(83)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—羥基甲基)苯基哌嗪，(84)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(4—吡啶基)乙?；鵠苯基哌嗪，(85)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—甲基亞磺?；?苯基哌嗪，(86)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—乙基亞磺?；?苯基哌嗪，(87)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—甲?；?苯基哌嗪，(88)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1，3—二氧雜環(huán)己—2—基)]苯基哌嗪，(89)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—環(huán)丙基乙?；?苯基哌嗪，(90)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—吡啶基羰基)]苯基哌嗪，(91)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—氨基)苯基哌嗪，(92)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—乙氧基羰基乙基)]苯基哌嗪，(93)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—吡啶基)羥基甲基]苯基哌嗪，(94)1—乙基—4—(3—苯基—5—丙基—6—甲氧基)苯基哌嗪，(95)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—乙?；一?]苯基哌嗪，(96)1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[1—(2—吡啶基甲氧基)丙基]}苯基哌嗪，(97)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(98)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—丙基氨基)苯基哌嗪，(99)1—(3—苯基—4—羥基—5—苯基乙酰基)苯基哌嗪，(100)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—芐基亞磺酰基)苯基哌嗪，(101)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基磺酰基氨基)苯基哌嗪，(102)1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[1—氟—2—(4—吡啶基)乙基]}苯基哌嗪，(103)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(N—乙磺?；狽—甲基氨基)]苯基哌嗪，(104)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—乙基氨基磺?；?苯基哌嗪，(105)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—氨基磺?；?苯基哌嗪，(106)1—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基乙?；?苯基哌嗪，(107)1—芐基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基乙?；?苯基哌嗪，(108)1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1—氯丙基)]苯基哌嗪，(109)1—羥乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—苯基乙酰基)苯基哌嗪，(110)1—乙基—4—[3—苯基—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(111)1—乙基—4—(3—苯基—5—丙?；?苯基哌嗪，(112)1—乙基—4—[3—(2—甲基基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(113)1—乙基—4—[3—(2—甲氧基苯基)—4—甲氧基—5—丙基]苯基哌嗪，(114)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—乙磺?；?苯基哌嗪，(115)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—二甲基氨基磺酰基)苯基哌嗪，(116)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1—吡咯烷基磺?；?]苯基哌嗪，(117)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(2，2，2—三氟乙基)磺?；被鵠苯基哌嗪，(118)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(4—氟苯基磺?；被?]苯基哌嗪，(119)1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1—羥基丙基)]苯基哌嗪，(120)1—乙基—4—(3—苯基—4—氯—5—乙磺?；?苯基哌嗪，(121)1—乙基—4—(3—苯基—4—氯—5—丙?；?苯基哌嗪，(122)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—吡咯烷基磺?；?]苯基哌嗪，(123)1—乙基—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—(1—氟丙基)}苯基哌嗪，(124)1—乙基—4—[3—(2—甲氧基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)苯基哌嗪，(125)1—乙基—4—[3—(2，4—二氟苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)苯基哌嗪，(126)1—乙基—4—[3—(2—甲氧基甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)苯基哌嗪，(127)1—乙基—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—環(huán)丙基氨基磺?；鶀苯基哌嗪，(128)1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1—甲基丙基)]苯基哌嗪，(129)1—乙基—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—環(huán)丙基甲基磺酰基}苯基哌嗪，(130)1—乙基—4—(3—苯基—4—氯—5—乙磺?；?苯基哌嗪，(131)1—[3—(4—吡啶基)丙基]—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(132)1—丙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(133)1—乙基—4—[3—(2—羥甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(134)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙磺?；被鵠苯基哌嗪，(135)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—二甲基氨基磺?；鵠苯基哌嗪，(136)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氟—5—甲磺?；鵠苯基哌嗪，(137)1—乙基—4—[3—(2—氯—4—氟苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(138)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—乙基丙基)]苯基哌嗪，(139)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—甲磺酰基]苯基哌嗪，(140)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙磺酰基]苯基哌嗪，(141)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟—4—戊烯基)]苯基哌嗪，(142)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙基氨基磺酰基]苯基哌嗪，(143)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙磺?；被鵠苯基哌嗪，(144)1—乙基—4—[3—(2—氟苯基)—4—氯—5—(2，2，2—三氟乙基)磺酰基氨基]苯基哌嗪，(145)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氰基—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(146)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(3—氯丙基)磺?；被鵠苯基哌嗪，(147)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—苯基氨基磺酰基]苯基哌嗪，(148)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—芐基氧基甲基]苯基哌嗪，(149)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙氧基甲基]苯基哌嗪，(150)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(4—吡啶基)甲氧基甲基]苯基哌嗪，(151)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—丙磺?；?苯基哌嗪，(152)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—丁磺?；?苯基哌嗪，(153)1—乙基—4—(3—苯基—4—甲氧基—5—(2—氟乙基)磺?；鵠苯基哌嗪，(154)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—乙氧基甲基]苯基哌嗪，(155)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—羥基丁基)]苯基哌嗪，(156)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—烯丙基氧基甲基]苯基哌嗪，(157)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—環(huán)丙基甲氧基甲基]苯基哌嗪，(158)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—吡咯烷基)]苯基哌嗪，(159)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氟丁基)]苯基哌嗪，(160)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—芐基磺?；被鵠苯基哌嗪，(161)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—丙基磺?；鵠苯基哌嗪，(162)1—乙基—4—{3—苯基—4—甲氧基—5—[3—(4—氟苯氧基)丙基]磺?；鶀苯基哌嗪，(163)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—異丙基磺?；被鵠苯基哌嗪，(164)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(2—氰基乙基磺?；?]苯基哌嗪，(165)1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—丙基磺?；被鵠苯基哌嗪，(166)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—二氟甲基]苯基哌嗪，(167)1—乙基—4—[3—苯基—4—甲氧基—5—(1，1—二氟丙基)]苯基哌嗪，(168)1—乙基—4—[3—(4—甲氧基苯基)—4—氯—5—丙基磺?；被鵠苯基哌嗪，(169)1—甲基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—甲磺?；被鵠苯基哌嗪，(170)1—乙基—4—[3—(2，4—二氯苯基)—4—氯—5—丙基磺酰基氨基]苯基哌嗪，(171)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙二硫代]苯基哌嗪，(172)1—乙基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1，3—二噻烷—2—基)]苯基哌嗪，(173)1—乙基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—丙磺酰基氨基]苯基哌嗪，(174)1—乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—丙磺?；鵠苯基哌嗪，(175)1—乙基—4—[3—(2—乙基苯基)—4—氯—5—丙磺?；被鵠苯基哌嗪，(176)1—羥乙基—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺酰基]苯基哌嗪，(177)1—乙基—4—[3—(2—甲?；交?—4—氯—5—丙磺酰基氨基]苯基哌嗪，(178)1—乙基—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—丙磺酰基氨基]苯基哌嗪，(179)1—(2—吡啶基乙基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺?；鵠苯基哌嗪，(180)1—(2—吡啶基甲基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺?；鵠苯基哌嗪，(181)1—(3—吡啶基甲基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺?；鵠苯基哌嗪，(182)1—(4—吡啶基乙基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺?；鵠苯基哌嗪，(183)1—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺酰基]苯基哌嗪，(184)1—(2—氟乙基)—4—[3—(4—氟苯基)—4—甲氧基—5—乙磺?；鵠苯基哌嗪，(185)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—丙烯基)]苯基哌嗪，(186)1—乙基—4—[3—(2—氯苯基)—4—氯—5—(1—氯丙基)]苯基哌嗪，(187)1—甲基—4—[3—苯基—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(188)1—甲基—4—[3—(2—羥甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(189)1—乙基—4—[3—(2—氟甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(190)1—甲基—4—[3—(2—氟甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(191)1—乙基—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—(1—氟丙基)}苯基哌嗪，(192)1—[2—(2—吡啶基)乙基]—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(193)1—[2—(2—吡啶基)乙基]—4—[3—(2—氰基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(194)1—乙基—4—[3—(2，6—二甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(195)1—乙基—4—[3—(2—三氟甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(196)1—乙基—4—[3—(2—乙基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(197)1—(2—羥乙基)—4—[3—(2—乙基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(198)1—(2—羥乙基)—4—[3—(2—三氟甲基苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，(199)1—甲基—4—[3—(2—甲苯基)—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪，和(200)1—(2—羥乙基)—4—{3—[2—(4—氟甲苯基)]—4—氯—5—(1—氟丙基)]苯基哌嗪。
6.一種治療和改善一種精神疾病的藥物，它包括一種權(quán)利要求1的聯(lián)苯基衍生物或其藥理上可接受鹽作為一種活性成分。
7.按照權(quán)利要求6提出的一種治療和改善一種精神疾病的藥物，其中精神疾病至少是下面的一種腦血管疾病，由于老年性癡呆引起的過分行為，精神興奮，漂游癖，妄想，幻覺，運(yùn)動(dòng)過度，精神分裂癥，情緒紊亂，抑郁癥，神經(jīng)官能癥，精神生理疾病和焦慮性神經(jīng)機(jī)能癥。
8.一種治療和改善多巴胺2受體拮抗作用和/或5—羥色胺2受體拮抗作用對(duì)其有效的疾病的藥物，它包括要求1的一種聯(lián)苯基衍生物或其藥理上可接受鹽作為活性成分。
9.一種制備由下式(I)表示的聯(lián)苯基衍生物的方法 其中R1表示鹵代低級(jí)烷基；R2表示氫原子，鹵原子，氰基，羥基，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基烷基，低級(jí)烷氧基或鹵化低級(jí)烷氧基；R3表示氰基；R4表示氫原子，鹵原子，低級(jí)烷基，羥基，羥基亞氨基甲基或甲?；?；R5表示羥基低級(jí)烷基；n為0，該方法包括保護(hù)由下式(III)表示的苯基哌嗪衍生物 其中R2如上定義，R6表示低級(jí)烷基，以形成由下式(IV)表示的受保護(hù)的苯基哌嗪衍生物 其中R2和R6每個(gè)都如上定義，R7表示氨基保護(hù)基，該衍生物(IV)與一種鹵化烷基鎂反應(yīng)，形成由下式(V)表示的保護(hù)的羥基烷基苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7如上定義，R8表示羥基烷基，衍生物(V)與一種鹵化劑反應(yīng)，形成由下式(VI)表示的受保護(hù)的鹵代烷基苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7如上定義，R9表示鹵代烷基，在四(三苯基膦)鈀(O)和碳酸銫存在下衍生物(V1)與2—(1，3，2—二氧雜硼雜環(huán)己—2—基)苯甲醛反應(yīng)，形成由下式(VII)表示的受保護(hù)的鹵代烷基聯(lián)苯基哌嗪衍生物 其中R2，R4，R7和R9每個(gè)都如上定義，衍生物(VII)與羥胺反應(yīng)，生成由下式(VIII)表示的受保護(hù)的鹵代烷基肟聯(lián)苯基哌嗪衍生物 其中R2，R4，R7和R8每個(gè)如上定義，在吡啶和4—二甲基氨基—吡啶存在下衍生物(VIII)與乙酸酐反應(yīng)，生成由下式(IX)表示的受保護(hù)的鹵代烷基氰基聯(lián)本基哌嗪衍生物 其中R2，R4，R7和R9每個(gè)如上定義，用一種酸處理衍生物(IX)，生成由下式(X)表示的鹵代烷基氰基聯(lián)苯基哌嗪衍生物 其中R2，R4和R9每個(gè)如上定義，以及衍生物(X)與鹵代鏈烷醇反應(yīng)。
10.權(quán)利要求9的方法，其中鹵化劑為三氟化二乙基氨基硫。
11.一種制備由下式(I)表示的聯(lián)苯基衍生物的方法 共中R1表示低級(jí)烷基磺酰基氨基R2表示鹵原子，R3和R4可相同或不同，每個(gè)表示低級(jí)烷基；R5表示氫原子，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，雜芳基烷基，芳基烷基，低級(jí)烷氧基羰基或芳基氧基羰基；n為0，該方法包括下式(III)表示的苯基哌嗪衍生物 其中R2如上定義，R6表示低級(jí)烷基，與鹵代烷反應(yīng)，生成由下式(XI)表示的苯基烷基哌嗪衍生物 其中R2和R6每個(gè)如上定義，R9表示鹵代烷基，在乙酸鈀存在下衍生物(XI)與甲苯硼酸反應(yīng)，生成由下式(XII)表示的聯(lián)苯基烷基哌嗪衍生物 其中R2，R3，R4，R6和R9每個(gè)如上定義，水解衍生物(XII)，在一種堿存在下水解的產(chǎn)物與氯化甲酸乙酯反應(yīng)，該反應(yīng)產(chǎn)物與疊氮化鈉反應(yīng)，隨后與一種堿反應(yīng)，生成由下式(XIII)表示的氨基聯(lián)苯基烷基哌嗪衍生物 其中R2，R3，R4和R9每個(gè)如上定義，以及衍生物(XIII)與一種烷基磺酰鹵反應(yīng)。
12.權(quán)利要求11中的方法，其中在水解產(chǎn)物與氯代甲酸乙酯反應(yīng)中所用的堿為三乙胺。
13.一種制備用下式(I)表示的聯(lián)苯基衍生物的方法 其中R1代表氫原子，鹵素原子，羥基，氨基，氰基，吡咯烷基，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，氰基低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，氨基低級(jí)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，低級(jí)烷氧基烷基，雜芳基烷基，鹵代雜芳基烷基，低級(jí)?；榛s芳基烷氧基烷基，環(huán)烷基氧基烷基，芳烷基氧基烷基，鏈烯基氧基烷基，低級(jí)烷氧基羰基烷基，低級(jí)烷氧基烷氧基烷基，芳基羥基烷基，羥基雜芳基烷基，環(huán)烷基烷氧基烷基，鏈烯基，鹵代鏈烯基，炔基，芳烷基，鹵代芳烷基，羥基芳烷基，鹵代羥基亞氨基芳烷基，低級(jí)烷氧基，鹵代低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基烷氧基，芳基，羥基芳基，鹵代芳基，低級(jí)烷氧基芳基，雜芳基，羥基雜芳基，鹵代雜芳基，低級(jí)烷氧基雜芳基，甲?；?、低級(jí)?；?，芳基酰基，雜芳基?；?，芳烷基羰基，環(huán)烷基烷基羰基，雜芳基烷基羰基，鹵代芳烷基羰基，低級(jí)烷氧基羰基，芳基氧基羰基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷基磺?；被?，鹵代低級(jí)烷基磺?；被蓟酋；被u代芳基磺?；被?，芳烷基磺酰基氨基，環(huán)醚基，低級(jí)環(huán)縮醛基，低級(jí)環(huán)硫縮醛基，低級(jí)烷基亞磺酰基，芳基亞磺?；纪榛鶃喕酋；s芳基亞磺?；?，低級(jí)烷基磺?；?，芳基磺酰基，芳烷基磺?；s芳基磺?；?，環(huán)烷基磺?；?，氨基磺?；图?jí)烷基氨基磺?；?，芳基氨基磺?；拎ね榛酋；?，環(huán)烷基氨基磺?；?，鹵代低級(jí)烷基磺?；u代芳基氧基低級(jí)烷基磺?；蚯杌图?jí)烷基磺?；籖2和R3相同或不同，各自代表氫原子，鹵素原子，氰基，羥基，低烷烷基，鹵代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基烷基，低級(jí)烷氧基或鹵代低級(jí)烷氧基；R4代表氫原子，鹵素原子，低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，羥基亞氨基甲基或甲酰基；R5代表氫原子，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，雜芳基烷基，芳烷基，低級(jí)烷氧基羰基或芳基氧基羰基；并且n為0或1到3的整數(shù)，該方法包括下式(XXI)表示的聯(lián)苯基哌嗪衍生物 其中R2，R3和R4每個(gè)如上定義，R9表示鹵代烷基，與式R5L(其中R5如上定義，L表示離去基)表示的活性衍生物反應(yīng)。
14.按照權(quán)利要求13的方法，該方法還包括在三苯基膦鈀和磷酸三鉀存在下由下式(XX)表示的鹵代烷基苯基哌嗪衍生物 其中R2如上定義，R9表示鹵代烷基，與一種2—(1，3，2—二氧雜硼雜環(huán)己—2—基)苯衍生物或一種苯基硼酸衍生物反應(yīng)，生成由上面式(XXI)表示的聯(lián)苯基哌嗪衍生物。
15.按照權(quán)利要求14的方法，它還包括將由下式(VI)表示的受保護(hù)的鹵代烷基苯基哌嗪衍生物脫保護(hù) 其中R2和R9每個(gè)如上定義，R7表示氨基保護(hù)基，生成由上面式(XX)表示的鹵代烷基苯基哌嗪衍生物。
16.按照權(quán)利要求15的方法，它還包括下式(V)表示的受保護(hù)的羥基烷基苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7每個(gè)如上定義，R8表示羥基烷基，與鹵化劑反應(yīng)，生成上面式(VI)表示的受保護(hù)的鹵代烷基苯基哌嗪衍生物。
17.按照權(quán)利要求15的方法，它還包括將下式(XXIII)表示的受保護(hù)的酰基苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7每個(gè)如上定義，R12表示低級(jí)烷基，還原成由下式(V)表示的受保護(hù)的羥基烷基苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7每個(gè)如上面定義，R8表示羥基烷基，以及衍生物(V)與一種鹵化劑反應(yīng)，生成由上面式(VI)表示的受保護(hù)的鹵代烷基苯基哌嗪衍生物。
18.按照權(quán)利要求15的方法，它還包括在一種堿存在下使由下面(XXVI)表示的受保護(hù)的二溴苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7每個(gè)如上定義。與一種低級(jí)芳香醛反應(yīng)，生成由下面式(V)表示的受保護(hù)的羥基烷基苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7每個(gè)如上定義，R8表示羥基烷基，以及衍生物(V)與一種鹵化劑反應(yīng)，生成由上面式(VI)表示的受保護(hù)的鹵代烷基苯基哌嗪衍生物。
19.按照權(quán)利要求15的方法，它還包括在一種堿存在下使由下式(XXVI)表示的受保護(hù)的二溴苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7每個(gè)如上面定義，與一種酸酐反應(yīng)，生成由下面式(XXIII)表示的受保護(hù)的?；交哙貉苌?其中R2和R7每個(gè)如上面定義，R12表示低級(jí)烷基，把衍生物(XXIII)還原成由下式(V)表示的受保護(hù)的羥基烷基苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7如上面定義，R8表示羥基烷基，以及衍生物(V)與一種鹵化劑反應(yīng)，生成由上面式(VI)表示的受保護(hù)的鹵代烷基苯基哌嗪衍生物。
20.按照權(quán)利要求15的方法，它還包括將由下式(XXV)表示的二溴苯基哌嗪衍生物保護(hù)起來 其中R2如上面定義，生成由下式(XXVI)表示的受保護(hù)的二溴苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7每個(gè)如上面定義，將衍生物(XXVI)轉(zhuǎn)變成由下式(V)表示的受保護(hù)的羥基烷基苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7每個(gè)如上面定義，R8表示羥基烷基，或者在堿存在下通過衍生物(XXVI)與低級(jí)芳香醛反應(yīng)或者在堿存在下通過衍生物(XXVI)與一種酸酐反應(yīng)，生成由下式(XXIII)表示的受保護(hù)的?；交哙貉苌?其中R2和R7每個(gè)如上面定義，R12表示低級(jí)烷基，然后還原衍生物(XXIII)，衍生物(V)與鹵化劑反應(yīng)，生成由上面式(VI)表示的受保護(hù)的鹵代烷基苯基哌嗪衍生物。
21.按照權(quán)利要求15的方法，它還包括由下式(XXIV)表示的苯胺衍生物 其中R2如上面定義，與雙(2—氯乙基)胺反應(yīng)，生成由下式(XXV)表示的二溴代苯基哌嗪衍生物 其中R2如上面定義，保護(hù)衍生物(XXV)以生成由下式(XXVI)表示的受保護(hù)的二溴苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7每個(gè)如上面定義將衍生物(XXVI)轉(zhuǎn)變成由下式(V)表示的受保護(hù)的羥基烷基苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7每個(gè)如上面定義，R8表示羥基烷基，或者通過在堿存在下衍生物(XXVI)與低級(jí)芳香醛反應(yīng)，或者通過在堿存在下衍生物(XXVI)與酸酐反應(yīng)，生成由下式(XXIII)表示的受保護(hù)的酰基苯基哌嗪衍生物 其中R2和R7每個(gè)如上面定義，R12表示低級(jí)烷基，還原衍生物(XXIII)，衍生物(V)與鹵代劑反應(yīng)，生成由上面式(VI)表示的受保護(hù)的鹵代烷基苯基哌嗪衍生物。
22.按照權(quán)利要求14的方法，它還包括由下式(XIX)表示的鹵代烷基苯胺 其中R2和R9每個(gè)如上兩定義，與雙(2—氯乙基)胺反應(yīng)，生成由上面式(XX)表示的鹵代烷基苯基哌嗪衍生物。
23.按照權(quán)利要求22的方法，它還包括將由下式(XVIII)表示的鹵代烷基硝基苯衍生物 其中R2和R9每個(gè)如上面定義，還原成由上面式(XIX)表示的鹵代烷基苯胺衍生物。
24.按照權(quán)利要求22的方法，它還包括還原由下式(XVII)表示的?；趸窖苌?其中R2如前面定義，R12表示低級(jí)烷基，還原產(chǎn)物與鹵代劑反應(yīng)，生成由下式(XVIII)表示的鹵代烷基硝基苯衍生物 其中R2和R8每個(gè)如前面定義，把衍生物(XVIII)還原成由前面式(XIX)表示的鹵代烷基苯胺衍生物。
25.按照權(quán)利要求22的方法，它還包括由下式(XVI)表示的丙二酸酯衍生物 其中R2如上定義，R12表示低級(jí)烷基，與一種酸或一種堿反應(yīng)，生成由下式(XVII)表示的?；趸窖苌?其中R2和R12每個(gè)如上面定義，還原衍生物(XVII)，還原產(chǎn)物與鹵化劑反應(yīng)，生成由下式(XVIII)表示的鹵代烷基硝基苯衍生物 其中R2和R9每個(gè)如上面定義，將衍生物(XVIII)還原成由上面式(XIX)表示的鹵代烷基苯胺衍生物。
26.按照權(quán)利要求22的方法，它還包括由下式(XV)表示的硝基苯甲酰氯衍生物 其中R2如前面定義，在堿存在下與烷基丙二酸酯反應(yīng)，生成由下式(XVI)表示的丙二酸酯衍生物 其中R2如前面定義，R2表示低級(jí)烷基，衍生物(XVI)與一種酸或一種堿反應(yīng)，生成由下式(XVII)表示的酰基硝基苯衍生物 其中R2和R12每個(gè)如上面定義，還原衍生物(XVII)，還原產(chǎn)物與鹵化劑反應(yīng)，生成由下式(XVIII)表示的鹵代烷基硝基苯衍生物 其中R2和R9每個(gè)如前面定義，把衍生物(XVIII)還原成由上面式(XIX)表示的鹵代烷基苯胺衍生物。
27.按照權(quán)利要求22的方法，它還包括水能由下式(XIV)表示的硝基苯甲酸酯衍生物 其中R2如上面定義，水能產(chǎn)物與鹵化劑反應(yīng)，生成由下式(XV)表示的硝基苯甲酰氯衍生物 其中R2如前面定義，在堿存在下衍生物(XV)與烷基丙二酸酯反應(yīng)，生成由下式(XVI)表示的丙二酸酯衍生物 其中R2如前面定義，R12表示烷基，衍生物(XVI)與一種酸或一種堿反應(yīng)，生成由下式(XVII)表示的?；趸窖苌?其中R2和R12如前面定義，還原衍生物(XVII)，還原產(chǎn)物與鹵化劑反應(yīng)，生成由下式(XVIII)表示的鹵代烷基硝基苯衍生物 其中R2和R9每個(gè)如前面定義，把衍生物(XVIII)還原成由上面式(XIX)表示的鹵代烷基苯胺衍生物。
28.由下面通式(XXVII)表示的苯基哌嗪衍生物或其鹽 其中R2代表氫原子，鹵素原子，氰基，羥基，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基烷基，低級(jí)烷氧基或鹵代低級(jí)烷氧基；R10代表鹵代低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，鹵素原子，低級(jí)烷基磺?；?，低級(jí)烷氧基羰基，羧基，鏈烯基，(吡啶基硫基)羰基或低級(jí)?；?；以及R11代表氫原子，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，羥基低級(jí)烷基，三(低級(jí)烷基)甲硅烷基氧基低級(jí)烷基，雜芳基烷基，芳烷基，低級(jí)烷氧基羰基，芳基氧基羰基或氨基保護(hù)基。
29.按照權(quán)利要求28的苯基哌嗪衍生物或其鹽，其中R2如上面定義，R10表示鹵代低級(jí)烷基或羥基低級(jí)烷基；R11表示氫原子，羥基低級(jí)烷基或氨基保護(hù)基。
30.按照權(quán)利要求29的苯基哌嗪衍生物或其鹽，其中R2表示氫原子，鹵原子，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵代低級(jí)烷氧基或氰基，R10和R11每個(gè)如前面定義。
31.一種藥物組合物，它包括治療或改善有效量的權(quán)利要求1中提出的一種聯(lián)苯基衍生物或其藥理上可接受鹽以及一種藥理上可接受的賦形劑。
32.權(quán)利要求1中的聯(lián)苯基衍生物或其藥理上可接受鹽在制備用于治療或改善多巴胺2受體拮抗作用和/或5—羥色胺2受體拮抗作用對(duì)其有效的一種疾病的藥物的用途。
33.一種治療或改善一種疾病的方法，它包括給遭受多巴胺2受體拮抗作用和/或5—羥色胺2受體拮抗作用對(duì)其有效的一種疾病的病人服用藥理上有效量的權(quán)利要求1的一種聯(lián)苯基衍生物或其藥理上可接受的鹽。
全文摘要
公開了一種上式(I)表示的聯(lián)苯基衍生物或其藥理上可接受鹽，其中取代基見說明書，它具有多巴胺2受體拮抗作用和/或5-羥色胺2受體拮抗作用，在臨床上用于治療和改善精神疾病如腦血管疾病，由于老年性癡呆引起的過分行為，精神興奮，漂游癖，妄想，幻覺，運(yùn)動(dòng)過度，精神分裂癥，情緒紊亂，抑郁癥，神經(jīng)官能癥，精神生理疾病和焦慮性神經(jīng)機(jī)能癥。
文檔編號(hào)C07D213/70GK1117966SQ9510361
公開日1996年3月6日 申請(qǐng)日期1995年3月29日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月29日
發(fā)明者赤坂光三, 世永雅弘, 梶原彰治, 日暮邦造, 上野貢嗣, 長(zhǎng)戶哲, 小松城, 北澤則孝, 上野正孝, 山西嘉晴, 町田善正, 小松雄毅, 下村直之, 南法夫, 清水壽一, 長(zhǎng)岡睦 申請(qǐng)人:衛(wèi)材株式會(huì)社