專(zhuān)利名稱(chēng)：一種新的吡啶衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的吡啶衍生物中間體及其制備方法和應(yīng)用，此中間體用于合成具有抗?jié)兓钚缘谋讲⑦溥蜓苌??！?br> 中國(guó)專(zhuān)利85106134中公開(kāi)了一類(lèi)苯并咪唑衍生物，此類(lèi)衍生物具有抗?jié)兓钚浴，F(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)的此類(lèi)化合物的制備方法存在許多缺點(diǎn)，例如，氧化反應(yīng)安排在最后一步，反應(yīng)條件不易控制；易生成大量副產(chǎn)物，此副產(chǎn)物用常規(guī)方法不易除去，給產(chǎn)物純化帶來(lái)困難，而且其中所用部分試劑、原料價(jià)格昂貴，且國(guó)內(nèi)難于獲得。
本發(fā)明發(fā)明人對(duì)現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行了大量研究后發(fā)現(xiàn)，利用本發(fā)明新的中間體化合物可以克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)并以更易實(shí)現(xiàn)的方法制得此類(lèi)苯并咪唑衍生物。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種新的吡啶衍生物中間體。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述吡啶衍生物中間體的制備方法。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供一種新的苯并咪唑衍生物的合成方法。
首先，本發(fā)明涉及下列式(3)的吡啶衍生物及其N(xiāo)-氧化物和它們的鹽 其中R為氟代C2-C4烷基，X為鹵素。
在上述式(3)化合物中，優(yōu)選其中R為氟代乙基，特別是2，2，2-三氟乙基的化合物；以及優(yōu)選其中X為氯或溴的化合物；最優(yōu)選其中R為2，2，2-三氟乙基和X為氯或溴的化合物。
另外，本發(fā)明還涉及式(3)化合物及其N(xiāo)-氧化物和它們的鹽的制備方法，其包括將下列式(2)的化合物 其中X如上定義，在堿性條件和(n-C4H9)4NBr存在下，將其與ROH(其中R為氟代C2-C4烷基)反應(yīng)，得到下列式(3’)化合物 其中R和X如上定義，或者再將其還原，得到式(3)化合物 其中R和X如上定義。
化合物(3)的合成可以下式表示 如果需要，將其制備成所需的鹽。
上述方法中，由式(3’)化合物制備式(3)化合物的反應(yīng)可按常規(guī)方法進(jìn)行，其中所用還原劑可以是本技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員公知的還原劑，例如，鐵粉或PCl3等。其中所述的鹽可以是有機(jī)酸鹽或無(wú)機(jī)酸鹽，例如，乙酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽等。
本發(fā)明還涉及上述式(3)化合物在制備具有抗?jié)兓钚缘南铝惺?其中R為氟代C2-C4烷基，其特征在于，將式(3)化合物 其中R和X如上述定義，與下式(4)化合物反應(yīng) 上述方法中，式(4)化合物可以經(jīng)下述方法制備1.將巰基苯并咪唑(4-1)甲基化，制得甲硫基苯并咪唑(4-2) 2.將甲硫基苯并咪唑(4-2)氧化，制得甲基亞砜基苯并咪唑(4-3) 3.將甲基亞砜基苯并咪唑(4-3)與烷基鋰反應(yīng)，生成鋰甲基亞砜基苯并咪唑(4) 本發(fā)明優(yōu)選的合成方法如下列合成路線(xiàn)所示 2-氯-3-甲基-4- 2-氯-3-甲基-4-三氟2-氯-3-甲基-4-硝基吡啶N-氧化物乙氧基吡啶N-氧化物三氟乙氧基吡啶 由于本發(fā)明的方法采用了新的中間體，從而克服了現(xiàn)有技術(shù)中所說(shuō)合成方法存在的缺陷。特點(diǎn)是，本發(fā)明的方法充分利用國(guó)內(nèi)原料、試劑，減少了進(jìn)口數(shù)額，降低了成本。例如中間體2-氯-3-甲基-4-硝基吡啶N-氧化物的制備是利用國(guó)內(nèi)資源豐富的3-甲基吡啶，其價(jià)格遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于CN85106134中方法所用起始原料的價(jià)格，而所用的氧化反應(yīng)采用國(guó)內(nèi)成本低廉的過(guò)氧化氫，代替了進(jìn)口的間-氯過(guò)氧苯甲酸。
另外，本發(fā)明方法中將氧化步驟(指硫醚氧化成亞砜)前移，可以免去產(chǎn)生大量副產(chǎn)物分離的麻煩，從而可簡(jiǎn)化操作手續(xù)，保證目的產(chǎn)物的純度、質(zhì)量。
下列實(shí)施例只用于說(shuō)明本發(fā)明，而對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍無(wú)任何限制作用。
實(shí)施例12-氯-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶N-氧化物和2-氯-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶的合成1°2-氯-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶N-氧化物的制備將2-氯-3-甲基-4-硝基吡啶N-氧化物20克，三氟乙醇31ml，溴化四丁基銨2.3克及研細(xì)的無(wú)水碳酸鉀32克和乙腈300毫升在60℃下反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)后濾除沉淀，濃縮濾液，加水稀釋后，用乙酸乙酯提取，并除去溶劑，殘留物用80％乙醇重結(jié)晶，得到最終產(chǎn)物3.4克，mp.141～143℃。
NMR(CDCl3)δ2.35(s，3H，CH3)4.44(q，2H，CH2，J＝7.2)6.76(d，1H，Py-H，J＝7)8.24(d，1H，Py-H，J＝7)2°2-氯-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶的制備將1克2-氯-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶N-氧化物加入反應(yīng)瓶中，加入36％乙酸，攪拌下加入鐵粉0.4克。室溫?cái)嚢?0分鐘后，升溫至60℃，反應(yīng)1小時(shí)。放置析晶，過(guò)濾，用氯仿洗滌三次，共15毫升。氯仿層加水15毫升，用(NH4)2CO3中和至pH7。分出氯仿層，水層用氯仿提取三次，合并氯仿層，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮至干，乙醚精制得產(chǎn)品。加p.78～80.5℃。
NMR(CDCl3)δ2.28(s，3H，CH3)4.40(q，2H，CH2，J＝7.2)6.66(d，1H，Py-H，J＝4)8.14(d，1H，Py-H，J＝4)實(shí)施例22-溴-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶的制備按照上述實(shí)施例1所述相同方法，相應(yīng)物質(zhì)的取代基為溴，同樣可制得2-溴-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶。
實(shí)施例32-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]-亞砜]-1H-苯并咪唑的制備1°2-甲基亞砜基苯并咪唑的制備將6.5克2-甲硫基苯并咪唑溶于30毫升乙醇中，攪拌慢慢滴加30％H2O2。15毫升內(nèi)溶有0.5克V2O5的乙醇溶液20毫升，約1小時(shí)加完，溫度控制在0±5℃，反應(yīng)5小時(shí)，加入NaS2O3以分解過(guò)量的H2O2，減壓蒸除溶媒，殘余物加氯仿500毫升，用水洗一次，再用飽和碳酸氫鈉洗二次。分出氯仿層，干燥，減壓濃縮，得產(chǎn)品5.2克，mp.135～137℃。
2°2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]-亞砜]-1H-苯并咪唑的制備將2克2-甲基亞砜基苯并咪唑溶于140毫升四氫呋喃中，降溫至-10～-30℃，將配位化合物HMPA10毫升加入反應(yīng)液中。慢慢滴加丁基鋰-己烷溶液8.5毫升，反應(yīng)4小時(shí)。減壓蒸除溶媒，得2-鋰甲基亞砜基苯并咪唑。將上述殘留物加苯150毫升，2-氯-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶2.5克?；亓鞣磻?yīng)6小時(shí)，放置過(guò)夜，次日濾去不溶物，殘留液減壓濃縮至干，固體物用90％乙醇重結(jié)晶，得2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶]-甲基]-亞砜]-1H-苯并咪唑，mp.168～170℃。
NR(CDCl3)δ2.18(3H，s)4.33(2H，q，J＝7，5)4.75(2H，m，)6.63(1H，d，J＝6)7.15-7，90(4H，m)8.32(1H，d，J＝6)
權(quán)利要求
1.下列式(3)的吡啶衍生物及其N(xiāo)-氧化物和它們的鹽 其中R為氟代C2-C4烷基，X為鹵素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R優(yōu)選2，2，2-三氟代乙基，優(yōu)選X氯或溴。
3.下列式(3)的吡啶衍生物及其N(xiāo)-氧化物和它們的鹽的制備， 其中R和X如權(quán)利要求1定義，其包括將下列式(2)的化合物 其中X如上定義，在堿性條件和(n-C4H9)4NBr存在下，將其與ROH(其中R為氟代C2-C4烷基)反應(yīng)，得到下列式(3’)化合物(氧化物) 其中R和X如上定義，或著再將其還原，得到式(3)化合物 其中R和X如上定義，如果需要，將其制備成所需的鹽。
4.權(quán)利要求1所述的化合物(3)在制備具有抗?jié)兓钚缘南铝惺?1)化合物中應(yīng)用 其中R為氟代C2-C4烷基，其特征在于，將式(3)化合物 其中R和X如權(quán)利要求1中定義，與式(4)化合物反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種式(3)的吡啶中間體和此中間體的制備方法及其在制備具有抗?jié)兓钚缘氖?1)化合物中的應(yīng)用。式(3)的化合物由式(2)的化合物制備而成；式(3)化合物與式(4)化合物反應(yīng)制得式(1)的化合物。本發(fā)明使用新的中間體(3)合成抗?jié)兓衔?1)，原料易得，成本低，操作手續(xù)簡(jiǎn)化，保證了產(chǎn)物的純度和質(zhì)量。
文檔編號(hào)C07D401/12GK1141917SQ95104018
公開(kāi)日1997年2月5日 申請(qǐng)日期1995年3月28日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月29日
發(fā)明者肖師輝, 韓麗霞 申請(qǐng)人:廣東汕頭鮀濱化學(xué)藥業(yè)總公司