專利名稱：吡唑乙酸衍生物的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備吡唑乙酸衍生物中間體的新方法和所述方法所制備的新中間體。
用本發(fā)明方法可制備的中間體來制造的吡唑乙酸衍生物是已知的，在文獻(xiàn)中它是作為抗植物毒性真菌的高效系統(tǒng)殺真菌劑，并用于保護(hù)在農(nóng)業(yè)和園藝中裁培的植物。從EP-A-433899，WO94/17060和JP-05/201980中可已知這樣的吡唑乙酸衍生物。但是，所介紹的方法包括多重步驟而且總產(chǎn)率也較低。從工業(yè)生產(chǎn)出發(fā)，仍然強(qiáng)烈地需要簡化和改進(jìn)方法和尋求高產(chǎn)率的合成路線。
根據(jù)本發(fā)明已發(fā)現(xiàn)可以高產(chǎn)率制得式I化合物 其中，R1是C1-5烷基，R2是氫或C1-5烷基，R3是任選取代的苯基，Y是氮原子或CH，和Z是氧原子或NH。
本方法中R3定義的基團(tuán)并不是很嚴(yán)格的，它們包括一般帶有不限類別取代型的芳基，當(dāng)然它們僅僅受要與本新方法的中間體或反應(yīng)條件相適應(yīng)的限制。最好R3的定義與EP-A 433899所公開的化合物相一致。因此該文獻(xiàn)對R3的定義也并入本發(fā)明作為參考。更好地，亞基團(tuán)R3是任選地被1-3個(gè)選自鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基所取代的苯基。其中最佳的取代基為氟、氯、甲基、乙基、異丙基、氟甲基、氯甲基或三氟甲基。R3最好為二氯苯基。而R1和R2最好為甲基。
如果不是R3為任選取代苯基的式I的芐基衍生物，而是WO94/17060的雜酰氧基衍生物，使用本發(fā)明方法也可以制備，此時(shí)是使用適宜的雜?；蟻泶媸絀V的芐基化合物和與式III化合物反應(yīng)。請參見WO94/17060在反應(yīng)路線1的式VII或VIII。
制備式I的殺真菌吡唑乙酸衍生物的關(guān)鍵中間體是式II的吡唑乙酸衍生物 其中R1，R2和R3如式I所定義。
從式II的關(guān)鍵中間體，使用本身已知的方法可制得式I化合物。此方法包括第一步活化乙酸基團(tuán)的α—位和使式II化合物與羥亞甲基化(hydroxymethylenating)試劑或成肟試劑反應(yīng)，然后進(jìn)行甲基化步驟，分別生成式Ia和Ib化合物。這些化合物也可以再轉(zhuǎn)化為N—甲酰胺，例如式Ic化合物，是通過常規(guī)的轉(zhuǎn)酰氨基反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。合成方案1概括描述了基本反應(yīng)路線。這方法本身從EP-A—433899，JP—05/201980和EP-A—499823是可以已知的。合成方案1
甲氧基—亞甲基化步驟(式II→式Ia)是這樣進(jìn)行的在有或沒有惰性溶劑下使式II中間體與甲酸甲酯和堿反應(yīng)，生成式II化合物的羥—亞甲基化形式，如需要可以將它分離出來。得到的羥—亞甲基化產(chǎn)物再與甲基化試劑進(jìn)行甲基化反應(yīng)。較好地，甲基化步驟也在有或沒有惰性溶劑和堿性條件下進(jìn)行。反應(yīng)溫度范圍是約-78℃至使用溶劑的沸點(diǎn)，最好0-150℃?？墒褂玫亩栊匀軇┌ǚ紵N，如苯，甲苯等；醚，如二乙醚，四氫呋喃等；極性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜等；或它們之中兩個(gè)或更多的混合物，可使用的堿包括堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉等；堿金屬氫化物，如氫化鈉等；堿金屬醇淦，如甲醇鈉等；堿金屬碳酸鹽，如碳酸鉀等。甲基化試劑包括甲基碘，硫酸二甲酯等。另一方案這式II→式Ia的轉(zhuǎn)化也可以這樣進(jìn)行例如通過氧化硒等的氧化可先生成α-酮酯，然后再用Wittig試劑使α—酮酯轉(zhuǎn)化為式I化合物。Wittig試劑是從例如三苯基鏻鹵化物和甲氧基甲基氯制備的。這一反應(yīng)(II→Ia)路線的反應(yīng)條件可從EP-A 433899中知曉。
甲基—肟化步驟(式II→式Ib)是這樣進(jìn)行的使式II的中間體與烷基腈，如叔丁基腈反應(yīng)。有利地，肟化步驟可在堿存在下和惰性溶劑存在下進(jìn)行。反應(yīng)進(jìn)行的溫度為-78℃至所使用溶劑的沸點(diǎn)，最好介于-50—+30℃之間。惰性溶劑、堿和甲基化試劑可分別選自對于甲氧基—亞甲基化反應(yīng)(式II→式Ia)所給出的各組物質(zhì)。另一種式II→式Ia的轉(zhuǎn)化方案是用適宜的氧化劑將式II化合物氧化成α-酮酯，然后，再使此酯與氯化甲氧基胺或與氯化羥胺反應(yīng)，和接著與甲基碘或硫酸二甲酯進(jìn)行甲基化反應(yīng)。任選地，式Ia和Ib的酯式化合物也可以通過常規(guī)的轉(zhuǎn)酰氨基反應(yīng)，例如用甲胺處理此酯來轉(zhuǎn)化為胺(即Z為NH)。
根據(jù)本發(fā)明，式II化合物 其中R1，R2和R3如式I所定義，的制備方法包括使式III的4—羥基吡唑 其中R1和R2如式I所定義，與式IV的芐基鹵在堿存在下反應(yīng)，Hal-CH2-R3(IV)其中Hal是鹵素，最好是溴或氯，和R3如式I所定義。
醚化反應(yīng)步驟(式III＋式IV→式II)是在堿存在下進(jìn)行，堿可以中和醚化反應(yīng)產(chǎn)生的氯化氫。適宜的堿包括有機(jī)堿或無機(jī)堿。如叔胺或堿金屬堿如碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鉀、碳酸氫鈉或氫化鈉。有利地，此反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，包括四氫呋喃，二乙醚，二異丙醚，二甲基甲酰胺，N—甲基吡咯烷酮，乙腈，二甲亞砜或丙酮。反應(yīng)溫度是不重要的，但最好在0℃至混合物沸點(diǎn)之間，例如室溫或+50℃。
式III的原料化合物大部是新的。當(dāng)式III化合物中R1是氫或甲基和R2是甲基時(shí)此化合物是從WO94/17060可知的。式III的新化合物是本發(fā)明方法特別開發(fā)的，因此也構(gòu)成本發(fā)明的一個(gè)方面。式IV的甲基鹵是已知的或按照已知方法可以制備的。式IV的許多化合物都是市售可得到的。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)主要方面，式III的4—羥基吡唑通過式V化合物在+50—+200℃的溫度，最好在+50—+180℃，的內(nèi)分子成環(huán)反應(yīng)可以得到 其中R1和R2的定義如式I所限定，A是一離去基團(tuán)。成環(huán)反應(yīng)有利地在無溶劑條件下即加熱式V化合物來進(jìn)行，或在對質(zhì)子有惰性的溶劑存在下進(jìn)行，這樣的對質(zhì)子有惰性的溶劑如乙腈、N—甲基吡咯烷酮、N，N—二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲苯、二氯苯等。如果使用低沸點(diǎn)溶劑，反應(yīng)最好在壓力容器內(nèi)進(jìn)行。當(dāng)使用非極性溶劑時(shí)反應(yīng)速率很低。離去基團(tuán)最好是從混合酸酐的酰氧基或芳醇即任選取代的酚或硫酚衍生的基團(tuán)。特別適宜的離去基團(tuán)A可選自α—和β—萘氧基，苯硫基，4—甲基苯硫基，4—甲氧基苯硫基，4—氯苯硫基，4—乙氧基羰基苯氧基，4—氰基苯氧基，4—芐基苯氧基，4—硝基苯氧基，苯氧基，乙氧基，三氟乙氧基，甲基磺酰氧基，三氟甲基磺酰氧基，苯基磺酰氧基，甲苯甲酰磺酰氧基等。
式V化合物從式VI的天冬氨酸衍生物與酰氧化試劑或式VII任選取代的酚或硫酚的縮合反應(yīng)也可以得到 式中，R1和R2的定義如式I所述，H-A(VII)式中A的定義如式V所述。這一酰氧化或酯化反應(yīng)可以在酰氧化或酯化反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行。對于酯化反應(yīng)，最好先通過在堿(如三乙胺)存在下用乙基或異丁基—氯代甲酸酯處理游離酸來從式VI的酸合成式V化合物，和然后再使所得的反應(yīng)混合物與式VII的酚或硫酚反應(yīng)。此反應(yīng)有利地在如醚類的惰性溶劑中進(jìn)行，這些醚類溶劑如四氫呋喃、二乙醚、二噁烷等，或在鹵代烷類惰性溶劑中進(jìn)行，這些鹵代烷類溶劑如氯代甲烷，氯仿，CCl4或三氯乙烷。此反應(yīng)有利地在較低溫度下進(jìn)行，在約-78—+30℃，最好在-30—-10℃下進(jìn)行。
式VI的天門冬酸衍生物可通過下述反應(yīng)得到，式VIII的馬來酸單甲基酯在叔胺如三乙胺存在下與式IX的肼衍生物反應(yīng) R1-NH-NH2(IX)式中R1的定義如式I所述，和所得到的式X中間產(chǎn)物與式XI的醛反應(yīng) 式中R1的定義如式I所述，R2-CHO (XI)上述反應(yīng)(式VIII→式X→式VI)可在單一容器內(nèi)按兩步反應(yīng)進(jìn)行，而無需分離式X的中間體。但是如需要也可以按已知的分離方法進(jìn)行分離。在單一容器內(nèi)的反應(yīng)可在惰性溶劑存在下進(jìn)行，這些惰性溶劑如乙腈、二甲苯或醚類溶劑如四氫呋喃、二乙醚或二噁烷等。反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵的，但有利地可在-25℃至混合物的沸點(diǎn)之間進(jìn)行，最好在0—+30℃。代替作為原料使用的馬來酸單甲基酯，也可以使用相應(yīng)的富馬酸單甲基酯。
式IX的肼衍生物生成馬來酸單甲基酯的加成反應(yīng)在兩方面是很有選擇性的一方面，取代的氫原子形成鍵，和另一方面加成僅指向酯基的β位。這一反應(yīng)步驟令人驚異地得到高產(chǎn)率。
式VIII的原料是本技術(shù)領(lǐng)域已知的，可從馬來酸酐與甲醇反應(yīng)得到。類似地，式VII、式IX和式XI的原料也是已知的，在很多情況下可以布售得到。
這些制備方法(式V→式II)，(式VI—式V)和(式VIII→式X→式VI)是新的，也是本發(fā)明特別開發(fā)的，以制備式II的原料。這些制備方法進(jìn)一步構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。另外式V、式VI和式X中間體也是新的，也是本發(fā)明同一發(fā)明構(gòu)思之內(nèi)開發(fā)出來的。這些化合物也構(gòu)成本發(fā)明的又一方面。
下述的實(shí)例用于說明本發(fā)明但不限制本發(fā)明。
實(shí)例實(shí)例1α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯芐氧基)-1H-吡唑-5-基]-β-甲氧基-丙烯酸甲酯 a)α-(1，3-二甲基-4-(2，5-二氯芐氧基)-1H-吡唑-5-基-乙酸甲酯2克α-(1，3-二甲基-4-羥基-1H-吡唑-5-基)-乙酸甲酯、2.33克2，5-二氯芐基氯(11.9毫摩爾)、3.75克K2CO3(27.1毫摩爾)、180毫克KI(1.08毫摩爾)和100毫升丙酮的混合物在+50℃下攪拌20小時(shí)。反應(yīng)混合物進(jìn)行過濾，濾液被蒸發(fā)。使用硅膠色譜柱純化所得油狀殘?jiān)刺釀?∶1的乙酸乙酯/二甲苯。得到2.68克的α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯芐氧基)-1H-吡唑-5-基]乙酸甲酯，為黃色晶體，熔點(diǎn)+72℃。
1H-NMR(360MHz in CHCl3)2.20(s，CH3)；3.59(s，CH2)；3.61(s，CH3N)；3.62(s，CH3O)；4.90(s，CH2O)，7.25(dd，J1＝8Hz，J2＝3Hz，Ph-H)；7.32(d，J＝8Hz，Ph-H)；7.56(d，J＝3Hz，Ph-H).MSM+＝342/344/346.IR(KBr)1736cm-1(COO).
b)向2.5升容器中加入41.7克甲醇鈉、400毫升二甲基磺酰胺和1毫升甲醇。為防止起泡沫向此溶液中滴加和在室溫下加入192.5克α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯芐氧基)-1H-吡唑-5-基]-乙酸甲酯和在200毫升二甲基磺酰胺內(nèi)的450毫升甲酸甲酯。在室溫下反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，然后加入76克硫酸二甲酯和連續(xù)攪拌過夜。蒸除溶劑和在乙酸乙酯和水之間的分配，和從有機(jī)相中分離產(chǎn)物，得到210克紅色油狀物。在乙酸乙酯和己烷的混合物中此油狀物結(jié)晶，得到158克(82.3％)的α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯芐氧基)-1H-吡唑-5-基]-β-甲氧基-丙烯酸甲酯，為略帶顏色的固體，熔點(diǎn)94-96℃實(shí)例2α-(1，3-二甲基-4-羥基-1H-吡唑-5-基)-乙酸甲酯 17克4-(4-氯苯硫基)-3-(2-亞乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯在170毫升1-甲基吡咯烷酮的溶液加熱4小時(shí)至+140℃。完全蒸除溶劑和在硅膠色譜上純化所得殘?jiān)Ａ芟磩?∶1的乙酸乙酯/二甲苯。得到4.8克α-(1，3-二甲基-4-羥基-1H-吡唑-5-基)-乙酸甲酯，呈略帶黃色的結(jié)晶(50％)，熔點(diǎn)118-119℃。1H-NMR(360MHz in CDCl3)2.13(s，CH3)；3.64(s，CH3N)，3.66(s，CH2)；3.73(s，COOCH3)；6.5(s，br.OH).MSM+＝184.IR(KBr)1731cm-1(COO).
實(shí)施例34-(4-氯苯硫基)-3-(2-亞乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯 在-20℃向15克3-羰基-3-(2-亞乙基-1-甲基-肼基)丙酸甲酯的三乙胺鹽(55.62毫摩爾)和在150毫升CHCl3中的9.3毫升三乙胺(66.75毫摩爾)中加入8.7毫升氯異丁基甲酸酯(66.6毫摩)在10毫升CHCl3的溶液?；旌衔飻嚢?小時(shí)和在-20℃用在20毫升CHCl3中的12.06克4-氯-硫酚溶液(83.4毫摩爾)處理。在-20℃攪拌30分鐘后，用水洗滌反應(yīng)混合物。用Na2SO4干燥有機(jī)相并蒸發(fā)。用硅膠色譜純化所得油狀殘?jiān)?。淋洗?∶1的二甲苯/乙酸乙酯。得到11.5克4-(4-氯-苯硫基)-3-(2-亞乙基-1-甲基-肼基)-4-氧-丁酸甲酯，微黃色油狀物，靜置固化(63％)，熔點(diǎn)45-46℃。
1H-NMR(360MHz in CDCl3)1.95(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.73(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；2.82(s，CH3N)；2.93(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.67(s，COOCH3)；4.59(t，J＝6Hz；NCHCOO)；6.73(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.3-7.4(m，Ph-H).MSMH+＝329/331.
按照實(shí)施例3，用下述酚或硫酚之一代替4-氯硫酚4-甲基-硫酚，4-甲氧基硫酚，4-硝基硫酚，4-氰基硫酚，4-羥基苯甲酸乙酯，4-苯甲酰苯酚，α-萘酚和β-萘酚。可以制備如下的式V化合物4-(4-甲基苯硫基)-3-(2-亞乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔點(diǎn)55-56℃。
1H-NMR(360 MHz in CDCl3)1.94(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.37(s，CH3)；2.74(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；2.82(s，CH3N)；2.94(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.68(s，COOCH3)；4.62(t，J＝6Hz；NCHCOO)；6.70(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.15-7.31(m，Ph-H).MSMH+＝309；4-(4-甲氧基-苯硫基)-3-(2-亞乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔點(diǎn)53-55C。
1H-NMR(360MHz in CDCl3)1.94(d，J＝6Hz，CH3CH)；；2.73(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；2.82(s，CH3N)；2.93(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.67(s，COOCH3)；3.82(s，CH3O)；4.61(t，J＝6Hz，NCHCOO)；6.70(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；6.90-6.96(m，Ph-H)；7.27-7.33(m，Ph-H).MSMH+＝325；
4-(4-硝基苯氧基)-3-(2-亞乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔點(diǎn)96-97C。
1H-NMR(360MHz in CDCl3)1.92(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.90(s，CH3N)；2.97(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.14(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.74(s，COOCH3)；4.54(t，J＝6Hz，NCHCOO)；6.74(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.23-7.30(m，Ph-H)；8.23-8.30(m，Ph-H).MSMH+＝324；4-(4-氰基-苯氧基)-3-(2-亞乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔點(diǎn)53-54C。
1H-NMR(200MHz in CDCl3)1.38(t，J＝7Hz，CH3CH2O)；1.92(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.89(s，CH3N)；2.98(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.15(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.73(s，COOCH3)；4.37(q，J＝7Hz，CH2O)；4.52(t，J＝6Hz；NCHCOO)；6.72(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.12(d，J＝10Hz，Ph-H)；8.05(d，J＝10Hz，Ph-H).GC-MSM+＝350；4-(4-乙氧基羰基苯氧基)-3-(2-亞乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔點(diǎn)62-64℃。
1H-NMR(200MHz in CDCl3)1.92(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.88(s，CH3N)；2.96(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.14(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.72(s，COOCH3)；4.51(t，J＝6Hz，NCHCOO)；6.72(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.20(d，J＝10Hz，Ph-H)；7.67(d，J＝10Hz，Ph-H).GC-MSM+＝303；4-(4-苯甲?；窖趸?-3-(2-亞乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔點(diǎn)59-60℃。
1H-NMR(360MHz in CDCl3)1.93(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.90(s，CH3N)；3.00(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.16(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.74(s，COOCH3)；4.56(t，J＝6Hz，NCHCOO)；6.74(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.15-7.87(m，F(xiàn)h-H).GC-MSM+＝382；4-(1-萘氧基)-3-(2-亞乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，微紅色油狀物。
1H-NMR(360 MHz in CDCl3)2.01(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.97(s，CH3N)；3.07(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.27(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.74(s，COOCH3)；4.70(t，J＝6Hz；NCHCOO)；6.79(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.17-8.0(m，Ph-H).
GC-MS；M+＝328；4-(2-萘氧基)-3-(2-亞乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔點(diǎn)60-61℃。
1H-NMR (360MHz in CDCl3)1.95(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.93(s，CH3N)；3.03(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.19(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.74(s，COOCH3)；4.60(t，J＝6Hz；NCHCOO)；6.76(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.17-7.86(m，Ph-H).
GC-MSM+＝328.
實(shí)例43-羰基-3-(2-亞乙基-1-甲基肼基)-丙酸甲酯三乙胺鹽。 a)馬來酸單甲基酯
在+60℃下向1500毫升甲醇中慢慢加入225克馬來酸酐。在+60℃將混合物攪拌2小時(shí)和完全蒸發(fā)。得到294.3克馬來酸單甲基酯，呈無色油狀物(99％)1H-NMR(360MHz in CHCl3)3.90(s，COOCH3)；6.40(d，J＝12Hz，CH＝)；6.45(d，J＝12Hz；CH＝).
b)向1850毫升THF中的250克馬來酸單甲基酯(1.92毫摩)和194.5克三乙胺(1.92毫摩)的溶液中在+25℃加入88.5克甲基肼(1.92毫摩)在340毫升THF的溶液。在加入過程中形成中間體3-羰基-3-(1-甲基-肼基)-丙酸甲酯的三乙胺鹽沉淀。在+25℃攪拌2小時(shí)后，在+25℃加入101.6克乙醛(2.3摩爾)在370毫升THF的溶液。加入中沉淀溶解。在+25℃攪拌1小時(shí)后溶液完全蒸發(fā)。為除去痕量的水或甲醇，用750毫升二甲苯混合殘?jiān)驮俅瓮耆舭l(fā)(10毫巴，+60℃)。得到429.6克3-羰基-3-(2-亞乙基-1-甲基肼基)-丙酸甲酯三乙胺鹽，呈粘稠淡黃色油狀物(83％)。1H-NMR(360MHz in CHCl3)1.25(t，J＝7Hz；CH3-CH2N)；1.88(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.70-2.80(m，CHHCOO)；2.77(s，CH3N)；2.95(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.03(q，J＝7Hz，NCH2CH3)；3.67(s，COOCH3)；4.32(t，J＝6Hz；NCHCOO)；6.63(q，J＝6Hz，CH3CH＝).
實(shí)例5α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯芐氧基)-1H-吡唑-5-基]-α-甲肟基乙酸甲酯 在-40℃向叔丁酸鉀(5.6克，50毫摩)在1，2-二甲氧乙烷(80毫升)的溶液中加入一份α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯芐氧基)-1H-吡唑-5-基]乙酸甲酯(10克，29毫摩)。30分鐘后加入叔丁腈(15毫升)和在室溫下攪拌此混合物30分鐘。冷卻中加入硫酸二甲酯(6.3克，50毫摩)。4小時(shí)后用乙醚稀釋此混合物，用鹽水洗滌和用MgSO4干燥，蒸除溶劑和硅膠色譜純化(洗提劑10∶1的己烷/乙酸乙酯)。得到α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯芐氧基)-1H-吡唑-5-基]-α-甲肟基乙酸甲酯的E-和Z-異構(gòu)體，呈晶態(tài)，熔點(diǎn)81℃(E)和90℃(Z)。
實(shí)例6α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯芐氧基)-1H-吡唑-5-基]-α-甲肟基-N-甲基乙酰胺
α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯芐氧基)-1H-吡唑-5-基]-α-甲肟基乙酸甲酯(2.1克，5.3毫摩)溶于20毫升DMF中，其中預(yù)先已溶解1.3毫升，40％甲胺。攪拌90分鐘后，反應(yīng)完成和反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯(3.5毫升)提取和用鹽水洗滌。用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。用硅膠色譜柱純化。得到α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯芐氧基)-1H-吡唑-5-基]-α-甲肟基-N-甲基-乙酰胺，呈晶態(tài)，熔點(diǎn)91℃(E)和158℃(Z)。
權(quán)利要求
1.式III所示的4—羥基吡唑的制法， 其中，R1是C1-5烷基和R2是氫或C1-5烷基，此方法包括在溫度50-200℃之間使式V所示化合物進(jìn)行內(nèi)分子成環(huán)反應(yīng) 其中R1和R2如式III所定義的，和A是一個(gè)離去基團(tuán)。
2.式IIIa所示的4-羥基吡唑， 其中R1是C1-5烷基和R2是氫或C1-5烷基，附加條件是如R2是甲基時(shí)R1是C2-5烷基。
3.式V所示的化合物 其中，R1是C1-5烷基和R2是氫或C1-5烷基，和A是離去基團(tuán)，最好是酰氧基或任選取代的苯氧基或任選取代的苯硫基。
4.如權(quán)利要求3所定義的式V化合物的制法，此方法包括式VI所示的天冬氨酸衍生物與酰氧化劑或任選取代的如式VII所示的酚或硫酚進(jìn)行酯化反應(yīng) 其中R1和R2的定義如式III，H-A (VII)其中A是酰氧基或任選取代的苯氧基或任選取代的苯硫基。
5.式VI所示的化合物， 其中R1是C1-5烷基和R2是氫或C1-5烷基。
6.如權(quán)利要求5所定義的式VI化合物的制法，此方法包括在如叔乙胺的叔胺存在下，使式VIII所式的馬來酸—甲基酯與式IX所示的肼衍生物進(jìn)行的反應(yīng) R1-NH-NH2(IX)其中R1是C1-5烷基，和使所得到式X所示的中間產(chǎn)物與式XI所示的酐進(jìn)行反應(yīng) 其中R1如式III所定義的，R2-CHO (XI)其中R2是氫或C1-5烷基。
7.式X所示化合物及其胺鹽，如叔-C1-5烷基胺鹽， 其中R1是C1-5基。
8.式III化合物的應(yīng)用方法，包括在制備式II化合物的方法中使用此化合物 其中，R1是C1-5烷基，R2是氫或C1-5烷基，和R3是任選取代的苯基。
9.式II化合物的應(yīng)用方法，包括在制備式I化合物的方法中使用此化合物 其中，R1是C1-5烷基，R2是氫或C1-5烷基，R3是任選取代的苯基，Y是氮原子或CH，和Z是氧原子或NH。
10.式II化合物的制法， 其中R1是C1-5烷基，R2是氫或C1-5烷基，和R3是任選取代的苯基，此方法包括在堿存在下使式III的4-羥基吡唑與式IV的芐基鹵反應(yīng) 其中R1和R2的定義如式II，Hal-CH2-R3(IV)其中Hal是鹵素，最好是溴或氯，和R3如式II所定義的。
全文摘要
本發(fā)明公開了制備式II化合物的新方法，包括在堿存在下使式III的4-羥基吡唑與式IV的芐基鹵反應(yīng)，式中取代基定義見說明書。本發(fā)明還包括制備式III化合物的新方法。式II和式III化合物是吡唑乙酸衍生物類高效系統(tǒng)殺真菌劑的中間體。
文檔編號C07C243/14GK1126204SQ9510953
公開日1996年7月10日 申請日期1995年9月6日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月7日
發(fā)明者E·瓦爾活格爾, E·艾興堡格 申請人:山道士有限公司