專(zhuān)利名稱(chēng)：N-(四氫-2-呋喃甲酰)哌嗪的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種雜環(huán)化合物，特別是一種以五元雜環(huán)四氫呋喃與哌嗪形成的雜環(huán)化合物N—(四氫—2—呋喃甲酰)哌嗪的制備方法。
目前，N—(四氫—2—呋喃甲酰)哌嗪已成為具有良好降血壓作用的α1受體阻滯劑特拉唑嗪合成的重要中間體，因此，對(duì)其制備方法的研究已受到人們廣泛的重視，并相繼在一些文獻(xiàn)中公開(kāi)。如美國(guó)US4,026,894采用N—(2—呋喃甲酰)哌嗪氫溴酸鹽在鎳催化下氫化制得本品 另一美國(guó)專(zhuān)利US4,093,726采用銠催化氫化制備本品。上述兩種制備方法的缺點(diǎn)是(1)、均要求在一定壓力下催化氫化反應(yīng)才能進(jìn)行；(2)、需要使用氫溴酸鹽，增加其制造成本；(3)、起始原料要用糠酰氯與哌嗪反應(yīng)制得，但糠酰氯刺激性很強(qiáng)，在使用過(guò)程中對(duì)人體健康有影響，會(huì)造成環(huán)境污染，給實(shí)際操作帶來(lái)一定困難。中國(guó)專(zhuān)利92110026.4所公開(kāi)的制備方法是采用四氫呋喃—2—甲酰氯與哌嗪在水中或醇或醇水混合物中反應(yīng)，用無(wú)機(jī)堿或有機(jī)叔胺中和生成的氯化氫來(lái)制得本化合物 該方法存在的主要問(wèn)題是所用四氫呋喃—2—甲酰氯以水為反應(yīng)溶劑時(shí)，因在水中溶解性差，故不易形成均相反應(yīng)，反應(yīng)速度慢、周期長(zhǎng)；而以醇為溶劑時(shí)，則易發(fā)生酰氯與醇的副反應(yīng)，不利于主反應(yīng)的進(jìn)行。采用無(wú)機(jī)堿NaOH、KOH去中和氯化氫，因堿性強(qiáng)，會(huì)使反應(yīng)液中的PH值波動(dòng)范圍較大，很難將其控制在相對(duì)穩(wěn)定的合適的范圍內(nèi)，無(wú)法防止因PH值升高而發(fā)生的雙酰化副反應(yīng)。而使用過(guò)量哌嗪反應(yīng)，以圖有利于減少雙?；a(chǎn)物的生成，只會(huì)浪費(fèi)大量的價(jià)格較貴的哌嗪，降低反應(yīng)收率。采用有機(jī)叔胺調(diào)節(jié)反應(yīng)液的PH值，不但因其價(jià)格較貴，增加成本，而旦易將其帶入產(chǎn)成品之中，增加分離提純的難度，影響產(chǎn)成品的純度和質(zhì)量。
本發(fā)明的目的是提供一種改進(jìn)的N—(四氫—2—呋喃甲酰)哌嗪的制備方法，其操作方便，易于控制反應(yīng)的最佳條件，從而有效克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不易形成均相反應(yīng)、反應(yīng)速度慢、浪費(fèi)原料，增加成本等缺點(diǎn)，具有加快反應(yīng)速度、減少副反應(yīng)、提高收率、降低成本的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的該制備方法是采用四氫呋喃—2—甲酰氯在溶劑中與派嗪反應(yīng)生成N—(四氫—2—呋喃甲酰)哌嗪。所用四氫呋喃—2—甲酰氯與六水哌嗪的摩爾比為1∶1—1.2，在以丙酮和水的混合溶劑中，用弱堿性脫酸劑中和反應(yīng)生成的氯化氫，使反應(yīng)液PH值控制在3.3—3.9，反應(yīng)溫度控制在5—20℃，反應(yīng)液攪拌2小時(shí)后減壓濃縮分離出丙酮和少量水，控制反應(yīng)物溫度在35—50℃。冷卻后，先用氯仿提取一次，將提取后的水層用無(wú)機(jī)堿水溶液中和到PH值10—11，再用氯仿進(jìn)行常規(guī)提取，最后除盡氯仿得油狀物N—(四氫—2—呋喃甲酰)哌嗪。 其中弱堿性脫酸劑為無(wú)水醋酸鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
由于本發(fā)明采用四氫喃呋—2—甲酰氯與六水哌嗪進(jìn)行?；磻?yīng)，是以丙酮和水為溶劑，這可使四氫呋喃—2—甲酰氯在含有丙酮的水中溶解度增大，所以有利于形成均相反應(yīng)，加快反應(yīng)速度，縮短反應(yīng)周期。而以丙酮為溶劑，丙酮不會(huì)與酰氯發(fā)生副反應(yīng)，有利于主反應(yīng)的進(jìn)行。另外，采用弱堿性脫酸劑，如無(wú)水醋酸鈉、堿性稍弱的無(wú)機(jī)堿碳酸鈉、碳酸鉀，去中和生成的氯化氫，PH值波動(dòng)范圍小，反應(yīng)液的PH值易于控制在較佳的范圍內(nèi)，有利于主反應(yīng)的順利進(jìn)行。哌嗪價(jià)格較貴，本發(fā)明為避免使用過(guò)量哌嗪會(huì)產(chǎn)生雙?；磻?yīng)，也為了降低制造成本，將所用原料配比限定在摩爾比為1∶1—1.2，酰氯與哌嗪的配比接近理論量，這樣可使哌嗪所具有的兩個(gè)堿性相同的氮原子，在一定PH值和適宜溫度下只有一個(gè)可與酰氯作用而形成酰化反應(yīng)。因此，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，不僅以丙酮代替易與酰氯發(fā)生副反應(yīng)的醇類(lèi)溶劑，選擇最佳原料配比，而且將反應(yīng)中生成的氯化氫經(jīng)弱堿性脫酸劑中和，反應(yīng)液PH值控制在波動(dòng)很小的范圍3.3—3.9，反應(yīng)溫度控制在5—20℃。這樣可有效地進(jìn)一步防止因PH值過(guò)低使酰化反應(yīng)不能進(jìn)行、PH值過(guò)高會(huì)形成雙酰化副反應(yīng)，采用弱堿性脫酸劑，反應(yīng)液的PH值易于控制，避免PH值因強(qiáng)堿中和氯化氫而產(chǎn)生PH值大起大落的波動(dòng)，確保主反應(yīng)順利進(jìn)行，從而提高產(chǎn)品收率。減壓濃縮時(shí)，反應(yīng)物溫度控制在一定范圍內(nèi)，可防止產(chǎn)物在水溶液中因溫度過(guò)高而發(fā)生水解等副反應(yīng)。用無(wú)機(jī)堿中和氯仿提取后的水層，PH值控制在10—11，可使產(chǎn)成品充分游離，使收率進(jìn)一步提高。
以下結(jié)合實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
實(shí)施方式一將23.3g(0.12mol)六水哌嗪在攪拌下，加入到裝有100ml水和100ml丙酮的三口瓶中，用稀鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)物PH為3.5，控制反應(yīng)溫度在5—8℃，向反應(yīng)液中滴加13.5g(0.1mol)四氫呋喃—2—甲酰氯，隨時(shí)用無(wú)水醋酸鈉中和，控制PH值在3.3—3.7之間。滴畢，反應(yīng)液繼續(xù)攪拌2小時(shí)。減壓濃縮到原體積的二分之一左右(控制反應(yīng)物溫度在35—50℃)，冷卻后，用40ml氯仿提取一次。提取后的水層在10。左右，用40％氫氧化鈉水溶液中和到PH值為10—11，再用氯仿40ml提取八次。合并氯仿提取液，用飽和氯化鈉水溶液40ml洗滌一次。分去水層，氯仿層用無(wú)水硫酸鎂干燥。濾去干燥劑后，先常壓后減壓下除盡氯仿得油狀物即為產(chǎn)成品N—(四氫—2—呋喃甲酰)哌嗪，收率65.1％。
實(shí)施方式二將21.3g(0.11mol)六水哌嗪在攪拌下，加入到裝有80ml水和80ml丙酮的三口瓶中，用稀鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)物PH為3.5，控制反應(yīng)溫度在5—8℃，向反應(yīng)液中滴加13.5g(0.1mol)四氫呋喃—2—甲酰氯，隨時(shí)用無(wú)水醋酸鈉中和控制PH值在3.3—3.7之間。滴畢，反應(yīng)液繼續(xù)攪拌2小時(shí)。以下處理同實(shí)施方式一。
收率63％。
實(shí)施方式三將23.3g(0.12mol)六水哌嗪在攪拌下，加入到裝有100ml水和100ml丙酮的三口瓶中，用稀鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)物PH為3.5，控制反應(yīng)溫度在5—8℃，向反應(yīng)液中滴加13.5g(0.1mol)四氫呋喃—2—甲酰氯，隨時(shí)用無(wú)水醋酸鈉中和，控制PH值在3.5—3.9之間。滴畢，反應(yīng)液繼續(xù)攪拌2小時(shí)。以下處理同實(shí)施方式一。
收率67.5％。
實(shí)施方式四將21.3g(0.11mol)六水哌嗪在攪拌下，加入到裝有100ml水和100ml丙酮的三口瓶中，用稀鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)物PH為3.6，控制反應(yīng)溫度在5—10℃，向反應(yīng)液中滴加13.5g(0.1mol)四氫呋喃—2—甲酰氯，隨時(shí)用無(wú)水醋酸鈉中和，控制PH值在3.4—3.8之間。滴畢，反應(yīng)液繼續(xù)攪拌3小時(shí)。以下處理同實(shí)施方式一。
收率68.3％。
實(shí)施方式五將21.3g(0.11mol)六水哌嗪在攪拌下，加入到裝有70ml水和70ml丙酮的三口瓶中，用稀鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)物PH為3.6，控制反應(yīng)溫度在13—20℃，向反應(yīng)液中滴加13.5g(0.1mol)四氫呋喃—2—甲酰氯，隨時(shí)用無(wú)水醋酸鈉中和，控制PH值在3.6—3.9之間。滴畢，反應(yīng)液繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。以下處理同實(shí)施方式一。
收率64.8％。
實(shí)施方式六將23.3g(0.12mol)六水哌嗪在攪拌下，加入到裝有100ml水和100ml丙酮的三口瓶中，用稀鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)物PH為3.5，控制反應(yīng)溫度在8—13℃，向反應(yīng)液中滴加13.5g(0.1mol)四氫呋喃—2—甲酰氯，隨時(shí)用無(wú)水醋酸鈉中和，控制PH值在3.3—3.9之間。滴畢，反應(yīng)液繼續(xù)攪拌2小時(shí)。以下處理同實(shí)施方式一。
收率68.2％。
按上述方法制得的N—(四氫—2—呋喃甲酰)哌嗪，經(jīng)質(zhì)譜分析確證其結(jié)構(gòu)詳見(jiàn)

圖1；其氫溴酸鹽熔點(diǎn)與文獻(xiàn)報(bào)道相符。
權(quán)利要求
1.一種采用四氫呋喃—2—甲酰氯在溶劑中與哌嗪反應(yīng)生成N—(四氫—2—呋喃甲酰)哌嗪的制備方法，其特征是所用四氫呋喃—2—甲酰氯與六水哌嗪的摩爾比為1∶1—1.2，在以丙酮和水的混合溶劑中，用弱堿性脫酸劑中和反應(yīng)生成的氯化氫，使反應(yīng)液PH值控制在3.3—3.9，反應(yīng)溫度控制在5—20℃，反應(yīng)液攪拌2小時(shí)后減壓濃縮分離出丙酮和少量水，控制反應(yīng)物溫度在35—50℃；冷卻后先用氯仿提取一次，將提取后的水層用無(wú)機(jī)堿水溶液中和到PH值10—11，再用氯仿進(jìn)行常規(guī)提取，最后除盡氯仿得油狀物N—(四氫—2—呋喃甲酰)哌嗪。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所用弱堿性脫酸劑采用無(wú)水醋酸鈉、碳酸鈉、碳酸鉀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所用無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉或氫氫化鉀。
全文摘要
一種N-(四氫-2-呋喃甲酰)哌嗪的制備方法，其中所用四氫呋喃-2-甲酰氯與六水哌嗪的摩爾比為1∶1-1.2，在以丙酮和水的混合溶劑中，用弱堿性脫酸劑中和反應(yīng)生成的氯化氫使反應(yīng)液pH值控制在3.3-3.9，反應(yīng)溫度控制在5-20℃，反應(yīng)液減壓濃縮，冷卻后，先用氯仿提取一次，將提取后的水層用無(wú)機(jī)堿水溶液中和到pH值10-11，再用氯仿進(jìn)行常規(guī)提取，除盡氯仿得產(chǎn)成品。其操作方便，易于控制反應(yīng)的最佳條件，具有加快反應(yīng)速度、減少副反應(yīng)、提高收率、降低成本的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D307/00GK1126210SQ9511394
公開(kāi)日1996年7月10日 申請(qǐng)日期1995年11月28日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月28日
發(fā)明者陳玉彬, 趙翔, 劉淑琴 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)