專利名稱：景洪哥納香甲素及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及景洪哥納香甲素，即6(7、8-環(huán)氧-苯乙烯基)-5-乙酰氧基-5、6-二氫-2-吡喃酮化合物，及其制備方法和在藥物中尤其在制備治療癌癥疾病藥物中的應(yīng)用。
自1982年Shivanan D.Jolad等在番荔枝科植物中發(fā)現(xiàn)第一個番荔枝內(nèi)酯化合物以來(見1982，J.Org.Chem，473151-3153)，由于番荔枝內(nèi)酯類化合物對9PS淋巴白血病，9kB鼻咽癌，A549肺癌，MCF-7乳腺癌，HF29結(jié)腸癌，L-1210白血病等有很強的抑制活性，有幾個番荔枝內(nèi)酯Acetogenin類化合物，體內(nèi)試驗活性比紫杉醇強40-300倍，如布拉他辛(Bullatacin)對9KB鼻咽癌活性ED50/10-15μg/ml，遠較美登素和紫杉醇強。因此，對番荔枝科植物中活性成分的研究已成為國際上植物化學(xué)研究的一個熱點。T.W.Sam等報道(見文獻1987，Tetrahedron Letters 28(22)2541-2544)，從番荔枝科哥納香屬植物中得到抗癌成分番荔枝內(nèi)酯，以及有打胎作用的苯乙烯吡喃酮類化合物，但均未有抗癌作用的苯乙烯吡喃酮類化合物的報道。
本發(fā)明的目的在于提供一種從景洪哥納香屬植物中得到的新的具有抗癌活性的化合物、它的提取分離方法、及其在藥物中特別是在制備治療癌癥疾病藥物中的應(yīng)用。
為了從哥納香屬植物中得到抗癌活性強的化合物，本發(fā)明選擇景洪哥納香(Goniothalamus Cheliensis Hu)為材料，進行提取、分離、結(jié)構(gòu)鑒定、活性篩選等系統(tǒng)工作，從中得到一個新的抗癌活性強的化合物景洪哥納香甲素即6(7、8-環(huán)氧-苯乙烯基)-5-乙酰氧基-5、6-二氫-2-吡喃酮，結(jié)構(gòu)式如(I) 本發(fā)明所提供的制備式(I)化合物的方法包括以下步驟采用經(jīng)風(fēng)干粉碎的景洪哥納香植株樣品，用乙醇冷浸提取，減壓回收乙醇，得乙醇提取物，將提取物進行硅膠柱層析，再依次用石油醚、乙酸乙酯-石油醚梯度洗脫，收集流份，從乙酸乙酯-石油醚流份得到本發(fā)明的化合物6(7、8-環(huán)氧-苯乙烯基)-5-乙酰氧基-5、6-二氫-2-吡喃酮。
本發(fā)明制備方法步驟中，最好得乙醇提取物后，先濃縮液加水調(diào)勻，用氯仿萃取，回收氯仿，得氯仿提取物，將該提取物進行硅膠柱層析，再依次用石油醚、乙酸乙酯-石油醚梯度洗脫，收集流份，從乙酸乙酯-石油醚1∶1或4∶6流份得到本發(fā)明的化合物6(7、8-環(huán)氧-苯乙烯基)-5-乙酰氧基-5、6-二氫-2-吡喃酮。
本發(fā)明的化合物景洪哥納香甲素(Cheliensisin A，)分子式為C15H14O5，分子量為274，為白色柱狀結(jié)晶，熔點為152-153℃。
本發(fā)明的化合物景洪哥納香甲素抗腫瘤活性篩選結(jié)果如下1.體外HL-60(人早幼粒白血病)細胞篩選結(jié)果藥物濃度 100/μg/ml 10μg/ml1μg/ml本發(fā)明化合物抑制率 100％ 100％ 95％2.體外K562(紅細胞白血病)細胞篩選結(jié)果藥物濃度 100μg/ml 10μg/ml 1μg/ml本發(fā)明化合物抑制率 100％ 90％ 65％3.體外SGC-7901(人胃腺癌裸小鼠移植瘤實體型及腹水型)細胞篩選結(jié)果藥物濃度 100μg/ml 10μg/ml 1μg/ml本發(fā)明化合物抑制率 94％75％ 30％以上結(jié)果證明本發(fā)明化合物抗腫瘤活性篩選顯示活性強，為迄今已篩選出的80個番荔枝科植物抗腫瘤活性成分中活性最高的化合物。
此外，本發(fā)明化合物對小鼠EC(肝腹水實體瘤)生長抑制率為15mg/kg，抑制率達33％，若提高該化合物的水溶性療效將更高。
本發(fā)明化合物景洪哥納香甲素，在植物體內(nèi)含量高，植物莖、葉中均含該活性成分，而以葉的得率最高，葉每年適當(dāng)采收后還會發(fā)出新葉，因此本發(fā)明的制備方法采用的原材料屬再生資源，得率高、收獲快。從植物莖桿中景洪哥納香甲素得率為0.0042％，葉中得率為0.163％，比從美登木提取美登素、從紅豆杉植物中提取紫杉醇得率均高。
本發(fā)明的新化合物景洪哥納香甲素抗腫瘤活性篩選顯示活性強，表現(xiàn)出可預(yù)見的有價值的藥理活性，對人體白血病、胃腺癌和小白鼠肝腹水實體瘤有作用，因此可用于制備抗腫瘤藥物。并且使用惰性、無毒、藥物上合適的賦形劑或溶劑，可將本發(fā)明的新化合物轉(zhuǎn)化為常規(guī)制劑，制成含有景洪哥納香甲素化合物的藥物，用于治療癌癥疾病。
含有景洪哥納香甲素的藥物的生產(chǎn)可用在該技術(shù)中的已知方法進行，作為臨床藥品的劑量最好是在0.0001至5毫克/公斤體重的范圍之內(nèi)，優(yōu)選在0.01-5毫克/公斤體重范圍內(nèi)。
應(yīng)用本發(fā)明的景洪哥納香甲素作為藥物，可以采用的劑型是慣用的蓋倫給藥劑型，例如藥膏、片劑、丸劑、膠囊劑、栓劑乳劑、輸入液和注射液。這些制劑按眾所周知的方法，使用傳統(tǒng)的添加劑和賦型劑制得。由此制得的藥物根據(jù)需要可按局部、非腸道、口服等途徑給藥。
本發(fā)明的優(yōu)點和積極效果是原材料屬再生資源，得率高、收獲快；獲得的新化合物抗腫瘤活性篩選顯示活性強。
本發(fā)明的化合物及其制備方法，由以下實施例給出，但本發(fā)明的技術(shù)方案并非局限于此，任何取用同類植物材料，采用類似本發(fā)明的技術(shù)方案，不需要本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的創(chuàng)造性勞動即可做出的方案均應(yīng)認為屬于本發(fā)明技術(shù)方案范疇。
實施例1采用番荔枝科(Annonaceae)景洪哥納香(GoniothalamusCheliensis Hu)植物、經(jīng)風(fēng)干粉碎的4.5公斤莖桿樣品，用95％乙醇冷浸提取，減壓回收乙醇，濃縮液加水調(diào)勻，用氯仿萃取，回收氯仿，得氯仿提取物，該提取物經(jīng)100目硅膠進行柱層析，依次用石油醚，乙酸乙酯-石油醚梯度洗脫，收集流份，從乙酸-石油醚1∶1流份得景洪哥納香甲素(CheliensisinA)190毫克。
實施例2采用經(jīng)風(fēng)干粉碎的番荔枝科(Annonaceae)景洪哥納香(Goniothalamus Cheliensis Hu)植物枝葉樣品4.5公斤，用工業(yè)酒精冷浸提取，減壓回收乙醇，得乙醇提取物，用水和氯仿(體積1∶1)進行分配，取氯仿層，減壓回收氯仿，得氯仿提取物，將氯仿提取物進行硅膠柱層析(層析用硅膠200-300目)，依次用石油醚，乙酸乙酯-石油醚梯度洗脫，收集流份，從乙酸乙脂-石油醚1∶1流份得景洪哥納香甲素(CheliensisinA)7335毫克。
實施例3采用經(jīng)風(fēng)干粉碎的番荔枝科(Annonaceae)景洪哥納香(Goniothalamus Cheliensis Hu)植物枝葉樣品5公斤，用95％乙醇冷浸提取，減壓回收乙醇得乙醇提取物，將乙醇提取物進行硅膠柱層析(層析用硅膠100目)，再依次用石油醚，乙酸乙酯-石油醚梯度洗脫，收集流份，從乙酸乙酯-石油醚4∶6流份得景洪哥納香甲素(CheliensisinA)6010毫克。
實施例1-3所得產(chǎn)品景洪哥納香甲素(CheliensisinA)結(jié)構(gòu)式如(I)所示，理化性質(zhì)為白色柱狀結(jié)晶，C15H14O5[M-]274，MP152-153℃，[α]D24.3＝+293.45°(C，1.31，CHCI3)，MSm/e，274(M+)(36)，257(5)，233(41)，232(31)，216(61)，197(85)，169(52)，168(41)，157(44)，154(42)，148(93)，131(48)，129(70)，128(67)，108(100)，105(56)，96(88)，85(64)。
權(quán)利要求
1.一種名稱為景洪哥納香甲素的化合物，即6(7、8-環(huán)氧-苯乙烯基)-5-乙酰氧基-5、6-二氫-2-吡喃酮，其結(jié)構(gòu)式如(I)所示
2.景洪哥納香甲素的制備方法，其特征是采用植物化學(xué)方法從植物景洪哥納香中分離提取。
3.如權(quán)利要求2所說的景洪哥納香甲素的制備方法，其特征是包括以下步驟采用經(jīng)風(fēng)干粉碎的景洪哥納香植株樣品，用乙醇冷浸提取，減壓回收乙醇，得乙醇提取物，將提取物進行硅膠柱層析，再依次用石油醚、乙酸乙酯-石油醚梯度洗脫，收集流份，從乙酸乙酯-石油醚流份得到本發(fā)明的化合物6(7、8-環(huán)氧-苯乙烯基)-5-乙酰氧基-5、6-二氫-2-吡喃酮。
4.如權(quán)利要求3所說的景洪哥納香甲素的制備方法，其特征是得乙醇提取物后，先濃縮液加水調(diào)勻，用氯仿萃取，回收氯仿，得氯仿提取物，將該提取物進行硅膠柱層析，再依次用石油醚、乙酸乙酯-石油醚梯度洗脫，收集流份，從乙酸乙酯-石油醚1∶1或4∶6流份得到本發(fā)明的化合物6(7、8-環(huán)氧-苯乙烯基)-5-乙酰氧基-5、6-二氫-2-吡喃酮。
5.景洪哥納香甲素化合物的用途，其特征是用于制備治療癌癥的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及景洪哥納香甲素化合物，其制備方法和在制備治療癌癥疾病藥物中的應(yīng)用。采用經(jīng)風(fēng)干粉碎的景洪哥納香植株，用乙醇冷浸提取，將提取物進行硅膠柱層析，再依次用石油醚、乙酸乙酯-石油醚梯度洗脫，收集流份，從而得到一個新的抗癌活性強的化合物景洪哥納香甲素即6(7、8-環(huán)氧-苯乙烯基)-5-乙酰氧基-5、6-二氫-2-吡喃酮，分子式為C
文檔編號C07D309/00GK1144221SQ95115708
公開日1997年3月5日 申請日期1995年9月1日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月1日
發(fā)明者李朝明, 胥彬, 鄭惠蘭, 唐衛(wèi)東, 穆青, 孫漢董, 呂瑜平, 陶國達 申請人:中國科學(xué)院昆明植物研究所, 中國科學(xué)院上海藥物研究所