專利名稱：取代的苯甲?；遥渲苽浞椒ê陀猛炯昂兴鼈兊乃幬锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的苯甲?；液推渌幱名} 其中R(1)為R(6)-CO或R(7)R(8)N-CO；R(6)為C1-8烷基、C1-8全氟烷基、C3-8鏈烯基或-CnH2n-R(9)，n為0，1，2，3或4R(9)為C3-8環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基或萘基，其中芳基可被選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(10)R(11)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(10)和R(11)為H、C1-4烷基或C1-4全氟烷基；R(7)為H、C1-8烷基、C1-8全氟烷基、C3-8鏈烯基或-CnH2n-R(12)；n為0，1，2，3或4；
R(12)為C3-8環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳基可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(13)和R(14)為H、C1-4烷基或C1-4全氟烷基；R(8)為H、C1-4烷基或C1-4全氟烷基；或R(7)和R(8)一起為4或5個(gè)亞甲基，其中一個(gè)CH2可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基代替；R(2)如R(1)下所定義，或?yàn)镠、OH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-8烷基、C1-8全氟烷基、C3-8鏈烯基或-CnH2nR(15)；n為0，1，2，3或4；R(15)為C3-8環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳基可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(16)和R(17)為H，C1-4烷基或C1-4全氟烷基；或R(2)為C1-9雜芳基，它通過C或N連結(jié)，可被選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基和二甲氨基的1-3個(gè)取代基取代或不取代；或R(2)為SR(18)、-OR(18)、-NR(18)R(19)或-CR(18)R(19)R(20)；R(18)為-CaH2a-C1-9雜芳基，它可被選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基的1-3個(gè)取代基取代或不取代；a為0，1或2；R(19)和R(20)為相互獨(dú)立，如R(18)中所定義，或?yàn)闅?、C1-4烷基或C1-4全氟烷基；或R(2)為R(21)-SOm或R(22)R(23)N-SO2-；m為1或2；R(21)為C1-8烷基、C1-8全氟烷基、C3-8鏈烯基或-CnH2n-R(24)；n為0，1，2，3或4；R(24)為C3-8環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳基可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(27)R(28)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(27)和R(28)為H、C1-4烷基或C1-4全氟烷基，R(22)為H，C1-8烷基、C1-8全氟烷基、C3-8鏈烯基或-CnH2n-R(29)；n為0，1，2，3或4；R(29)為C3-8環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳基被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(30)R(31)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(30)和R(31)為H、C1-4烷基或C1-4全氟烷基；R(23)為氫、C1-4烷基或C1-4全氟烷基；或R(22)和R(23)一起為4或5個(gè)亞甲基，其中一個(gè)CH2可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基代替；或R(2)為R(33)X-；X為氧、S、NR(34)、(D＝O)A-或NR(34)C＝MN(*)-R(35)-；M為氧或S；A為氧或NR(34)；D為C或SO；R(33)為C1-8烷基、C3-8鏈烯基，(CH2)bCdF2d+1或-CnH2n-R(36)；b為0或1；d為0，1，2，3，4，5，6或7；n為0，1，2，3或4；R(36)為C3-8環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳基可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(37)R(38)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(37)和R(38)為H、C1-4烷基或C1-4全氟烷基；R(34)為氫、C1-4烷基或C1-4全氟烷基；R(35)如R(33)中所定義；或R(33)和R(34)一起為4或5個(gè)亞甲基，其中一個(gè)CH2可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基代替；其中A和N(*)連結(jié)在苯甲?；夷阁w的苯基核上；或R(2)為-SR(40)、-OR(40)、-NHR(40)、-NR(40)R(41)、-CHR(40)R(42)、-CR(42)R(43)OH、-C≡CR(45)、-CR(46)＝CR(45)或-〔CR(47)R(48)〕u-CO-〔CR(49)R(50)〕v-R44；R(40)和R(41)相互獨(dú)立為-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(51)或-(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51)；R(51)為氫或甲基；u為1，2，3或4；v為0，1，2，3或4；p、q和r相互獨(dú)立，為0，1，2，3或4；t為1，2，3或4；R(42)和R(43)相互獨(dú)立，為氫或C1-6烷基；或R(42)和R(43)與它們所連碳原子一起為C3-8環(huán)烷基；R(44)為氫、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、-CeH2e-R(45)；e為0，1，2，3或4；R(45)為苯基，其可被選自F，Cl，CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(52)和R(53)為H或C1-4烷基；或R(45)為C1-9雜芳基，其可如苯基那樣被取代或不取代；或R(45)為C1-6烷基，其被1-3個(gè)OH取代或不取代；R(46)、R(47)、R(48)、R(49)和R(50)相互獨(dú)立，為氫或甲基；或
R(2)為R(55)-NH-SO2-；R(55)為R(56)R(57)N-(C＝Y(jié))-；Y為氧、S或N-R(58)；R(56)和R(57)相互獨(dú)立，為氫、C1-8烷基、C3-6鏈烯基或CfH2f-R(59)；f為0，1，2，3或4；R(59)為C5-7環(huán)烷基或苯基，后者可被選自F、Cl、CF3、甲氧基和C1-4烷基的1-3個(gè)取代基取代或不取代；或R(56)和R(57)一起為4或5個(gè)亞甲基，其中一個(gè)CH2可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基代替；R(58)如R(56)中所定義或?yàn)殡?；R(3)、R(4)和R(5)相互獨(dú)立，如R(1)或R(2)下所定義，但取代基R(2)、R(3)、R(4)和R(5)中至少一個(gè)一定是OH。
優(yōu)選的式I化合物是如下的式I化合物和其藥用鹽，其中R(1)為R(6)-C0或R(7)R(8)N-CO；R(6)為C1-8烷基、CF3、C3-8鏈烯基或-CnH2n-R(9)；n為0或1；R(9)為C3-8環(huán)烷基或苯基，后者可被選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(10)R(11)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(10)和R(11)為H或CH3；R(7)為氫、C1-8烷基、CF3、C3-8鏈烯基或-CnH2n-R(12)；n為0或1；R(12)為C3-8環(huán)烷基或苯基，后者可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(13)和R(14)為H或o；R(8)為氫或-CH3；R(2)如R(1)下所定義，或?yàn)镠、OH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-8烷基，CF3、C3-8鏈烯基或-CnH2nR(15)；n為0，1或2；R(15)為C3-8環(huán)烷基或苯基，后者可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(16)和R(17)為氫或CH3；或R(2)為C1-9雜芳基，其通過C或N連接，可被選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基和二甲氨基的1-3個(gè)取代基取代或不取代；或R(2)為-SR(18)、-OR(18)、-NR(18)R(19)或-CR(18)R(19)R(20)；R(18)為-CaH2a-C1-9雜芳基，其可被選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基和二甲氨基的1-3個(gè)取代基取代或不取代；a為0或1；R(19)和R(20)相互獨(dú)立，如R(18)下所定義，或?yàn)闅浠駽H3；或R(2)為R(21)-SOm或R(22)R(23)N-SO2-；
m為2；R(21)為C1-8烷基、CF3、C3-8鏈烯基或-CnH2n-R(24)；n為0或1；R(24)為C3-8環(huán)烷基或苯基，后者被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(27)R(28)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(27)和R(28)為氫或CH3；R(22)為氫、C1-8烷基、CF3、C3-8鏈烯基或-CnH2n-R(29)；n為0或1；R(29)為C3-8環(huán)烷基或苯基，后者可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(30)R(31)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(30)和R(31)為氫或-CH3；R(23)為氫或CH3；或R(22)和R(23)一起為4或5個(gè)亞甲基，其中一個(gè)CH2可被氧、S、NH、CH3或N-芐基代替；或R(2)為R(33)X-；X為氧、S、NR(34)、(C＝O)A-或NR(34)C＝MN(*)R(35)-；M為氧；A為氧或NR(34)；R(33)為C1-8烷基、C3-8鏈烯基，(CH2)bCdF2d＋1或-CnH2n-R(36)；
b為0或1；d為1，2，3，4，5，6或7；n為0或1；R(36)為C3-8環(huán)烷基或苯基，后者可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(37)R(38)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(37)和R(38)為氫或CH3；R(34)為氫或C1-4烷基；R(35)同R(33)的定義；或R(33)和R(34)一起為4或5個(gè)亞甲基，其中一個(gè)CH2可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基代替；其中A和N(*)連結(jié)在苯甲酰胍母體的苯核上；或R(2)為-SR(40)、-OR(40)、-NHR(40)、-NR(40)R(41)、-CHR(40)R(42)、-CR(42)R(43)OH、-C≡CR(45)、-CR(46)＝CR(45)或-〔CR(47)R(48)〕u-CO-〔CR(49)R(50)〕v-R(44)；R(40)和R(41)相互獨(dú)立，為-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(51)或-(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51)；R(51)為氫或甲基；u為1，2，3或4；v為0，1，2，3或4；p、q和r相互獨(dú)立，為0，1，2，3或4；t為1，2，3或4；
R(42)和R(43)相互獨(dú)立，為氫或C1-6烷基或與它們所連碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基；R(44)為C1-6烷基，C3-8環(huán)烷基或-CeH2e-R(45)；e為0，1，2，3或4；R(45)為苯基，其可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(52)和R(53)為氫或CH3；或R(45)為C1-9雜芳基，其可如同苯基那樣被取代或不取代；或R(45)為C1-6烷基，其可被1-3個(gè)OH取代或不取代；R(46)、R(47)、R(48)、R(49)和R(50)相互獨(dú)立，為氫或甲基；或R(2)為R(55)-NH-SO2-；R(55)為R(56)R(57)N-(C＝Y(jié))-；Y為氧、S或N-R(58)；R(56)和R(57)相互獨(dú)立，為氫、C1-8烷基、C3-6鏈烯基或CfH2f-R(59)；f為0或1；R(59)為C5-7環(huán)烷基或可被選自F、Cl、CF3、甲氧基和C1-4烷基的1-3個(gè)取代基取代或不取代的苯基；或R(56)和R(57)一起為4或5個(gè)亞甲基，其中一個(gè)CH2可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基代替；R(58)與R(56)的定義相同；
R(3)、R(4)和R(5)相互獨(dú)立，同R(1)或R(2)的定義，但R(2)、R(3)、R(4)和R(5)中至少一種一定為OH。
特別優(yōu)選如下的式I化合物和其藥用鹽，其中R(1)為R(6)-CO或R(7)R(8)N-CO；R(6)為C1-4烷基、CF3、或-CnH2n-R(9)，n為0；R(9)為C3-8環(huán)烷基或苯基，后者可被選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(10)R(11)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(10)和R(11)相互獨(dú)立為H或CH3；R(7)為氫、C1-4烷基、CF3或-CnH2n-R(12)；n為0；R(12)為C3-8環(huán)烷基或苯基，后者可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(13)和R(14)為H或CH3；R(8)為氫或CH3；R(2)如R(1)下所定義，或?yàn)镠、OH、F、Cl、Br、I、C1-8烷基，CF3、或-CnH2nR(15)；n為0，1或2；R(15)為C3-8環(huán)烷基或苯基，后者可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(16)和R(17)為氫或CH3；或R(2)為喹啉基、異喹啉基、吡咯基或吡啶基，它們通過C或N連接，可被選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基和二甲氨基的1-3個(gè)取代基取代或不取代；或R(2)為-SR(18)、-OR(18)、-NR(18)R(19)；R(18)為通過C或N連結(jié)的喹啉基、異喹啉基、吡咯基或吡啶基，它們可被選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基和二甲氨基的1-3個(gè)取代基取代或不取代；或R(2)為R(33)X-；X為氧、S、NR(34)；R(33)為C1-8烷基，(CH2)bCdF2d+1或-CnH2n-R(36)；b為0或1；d為1，2，3，4，5，6或7；n為0或1；R(36)為可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(37)R(38)的1-3個(gè)取代基取代或不取代的苯基；R(37)和R(38)為氫或CH3；R(34)為氫或C1-4烷基；或R(2)為-C≡CR(45)R(45)為苯基，其可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(52)和R(53)為氫或CH3；R(3)同R(1)的定義，或?yàn)镠、OH、F、Cl、Br、I、C1-8烷基、CF3或-CnH2nR(15)；n為0，1或2；R(15)為C3-8環(huán)烷基或苯基，后者可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(16)和R(17)為氫或CH3；或R(3)為喹啉基、異喹啉基、吡咯基或吡啶基，它們通過C或N連結(jié)，可被選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基和二甲氨基的1-3個(gè)取代基取代或不取代；或R(3)為R(21)-SOm或R(22)R(23)N-SO2-；m為2；R(21)為C1-4烷基或CF3；R(22)為氫、C1-4烷基、CF3或CnH2n-R(29)；n為0或1；R(29)為被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(30)R(31)的1-3個(gè)取代基取代或不取代的苯基；R(30)和R(31)為H或CH3；R(23)為氫或CH3；或R(3)為-C≡CR(45)R(45)為可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)的1-3個(gè)取代基取代或不取代的苯基；R(52)和R(53)為氫或CH3；
R(4)和R(5)相互獨(dú)立，為氫、OH或NHR(60)；R(60)為C1-4烷基；但R(2)、R(3)、R(4)和R(5)取代基中至少一種必須為OH。
非常優(yōu)選這樣的式I化合物和其藥用鹽，其中R(1)為R(6)-CO；R(6)為C1-4烷基或CF3；R(2)同R(1)的定義，或?yàn)镠、OH、F、Cl、Br、I、C1-8烷基或CF3；或R(2)為-SR(18)或-OR(18)；R(18)為通過C或N連結(jié)的吡啶基，其可被選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基和二甲氨基的1-3個(gè)取代基取代或不取代；或R(2)為R(33)X-；X為氧或硫；R(33)為C1-8烷基或-CnH2n-R(36)；n為0或1；R(36)為被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(37)R(38)的1-3個(gè)取代基取代或不取代的苯基；R(37)和R(38)為氫或CH3；R(3)為H、OH、F、Cl、Br、I、C1-8烷基、CF3或-CnH2nR(15)；n為0，1或2；
R(15)為可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)的1-3個(gè)取代基取代或不取代的苯基；R(16)和R(17)為H或CH3；或R(3)為R(21)-SOm；m為2；R(21)為C1-4烷基或CF3；R(4)和R(5)相互獨(dú)立，為氫、OH或NHR(60)；R(60)為C1-4烷基；但取代基R(2)、R(3)、R(4)和R(5)中至少一種必須為OH。
C1-9雜芳基應(yīng)理解為指，特別是苯基或萘基中一個(gè)或多個(gè)CH被N代替和/或至少兩個(gè)相鄰CH被S、NH或O代替(形成五元芳環(huán))所衍生的殘基。另外，雙環(huán)殘基的縮合點(diǎn)的一個(gè)或兩個(gè)原子可為氮原子(如中氮茚基中)。
雜芳基特別為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基和肉啉基。
如果取代基R(1)到R(60)之一含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，它們可以是S或R構(gòu)型?；衔锟梢猿使鈱W(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映體、外消旋物或其混合物的形式。
所述烷基可以是直鏈或支鏈。
本發(fā)明還涉及化合物I的制備方法，其包括式II化合物與胍反應(yīng) 其中R(1)到R(5)如上所定義，L為離去基團(tuán)，容易被親核取代。
式II的活化酸衍生物中，L為烷氧基(優(yōu)選甲氧基)、苯氧基、苯硫基、甲硫基或2-吡啶基硫基、或氮雜環(huán)(優(yōu)選1-咪唑基)，化合物II最好用已知方法從相應(yīng)的酰氯(式II、L＝Cl)制得，后者本身又用已知方法從相應(yīng)的羧酸(式II，L＝OH)如用亞硫酰氯制得。
除式II的酰氯(L＝Cl)外，還可以用已知方法直接從相應(yīng)的苯甲酸衍生物(式II，L＝OH)制備式II的其它活化酸衍生物，例如用氣體HCl在甲醇中處理制得式II的甲酯(L＝OCH3)，用羰基二咪唑處理制得式II的?；溥颉睱＝1-咪唑基，staab，Angew，Chem，Int，Ed.Engl.1，351-367(1962)〕，用Cl-COOC2H5或?qū)妆交酋Ｂ仍谌野反嬖谙略诙栊匀軇┲刑幚碇频檬絀I的混合酸酐，以及用二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)或用O-〔(氰基(乙氧羰基)亞甲基〕氨基〕-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TOTU)活化苯甲酸〔Proceedings of the 21st European PeptideSymposium，Peptides 1990，Editors E.Giralt和D. Andrea，Escom，Leiden，1991〕。在J.March，Advanced OrganicChemistry，第3版(John Wiley & Sons，1985)，p 350中的詳細(xì)參考文獻(xiàn)中描述了多種適用制備式II活化羧酸衍生物的方法。
式II活化羧酸衍生物與胍的反應(yīng)按已知方法在質(zhì)子或非質(zhì)子極性惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。在苯甲酸甲酯(II，L＝OMe)與胍的反應(yīng)中，已證明甲醇、異丙醇或THF及20℃到沸點(diǎn)的溫度是適合的。在化合物II與無鹽胍的大部分反應(yīng)中，反應(yīng)在非質(zhì)子惰性溶劑如THF、二甲氧基乙烷或二噁烷或異丙醇中進(jìn)行有利。但是，當(dāng)II與胍反應(yīng)時(shí)，水與堿如NaOH一起也可以用作溶劑。如果L＝Cl，加入酸清除劑來進(jìn)行反應(yīng)是有利的，如使用過量的胍以結(jié)合氫鹵酸。
某些相應(yīng)的式II苯甲酸衍生物是已知的，在文獻(xiàn)中有述。式II的未知化合物可用文獻(xiàn)中已知的方法制備。生成的苯甲酸衍生物用上述方法之一反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為新的式I化合物。
用文獻(xiàn)中已知的方法可在3，4和5-位成功地引入一些取代基芳基鹵化物或三氟甲磺酸芳酯與如有機(jī)錫烷、有機(jī)硼酸或有機(jī)硼烷、或有機(jī)銅或有機(jī)鋅化合物進(jìn)行鈀催化交聯(lián)。
一般講，苯甲酰胍I具有弱堿性，可以結(jié)合酸形成鹽。適合的酸加成鹽是所有藥理上可接受的酸的鹽，例如氫鹵酸鹽，特別是鹽酸鹽，乳酸鹽，硫酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，乙酸鹽，磷酸鹽，甲磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。
化合物I是取代的?；?。酰基胍的最熟知的代表是吡嗪衍生的氨氯吡咪，它在治療中用作保鉀利尿藥。在文獻(xiàn)中描述了氨氯吡咪類的許多其它化合物，例如，二甲基氨氯吡咪或乙基異丙基氨氯吡咪。 氨氯吡咪R’、R”＝H二甲基氨氯吡咪R’，R”＝CH3乙基異丙基氨氯吡咪R’＝C2H5，R”＝CH(CH3)2而且，研究表明氨氯吡咪具有抗心律失常作用(Circulation79，1257-63(1989))。但此作用不太明顯，而且伴有低血壓和促尿鹽排泄作用，而這些副作用是心律失常治療中所不希望的，因而妨礙了它作為抗心律失常藥的廣泛應(yīng)用。
在離體動(dòng)物心臟中的實(shí)驗(yàn)也顯示了氨氯吡咪具有抗心律失常作用〔Eur.Heart J.9(suppl.1)167(1988)(摘錄本)〕。例如用大鼠心臟發(fā)現(xiàn)，可以用氨氯吡咪完全抑制人工誘導(dǎo)的心室纖顫。在此模型中比氨氯吡咪更有效的是上述氨氯吡咪衍生物乙基異丙基氨氯吡咪。
美國專利5091394(HOE 89/F 288)中描述了在相當(dāng)于R(1)的位置處帶有氫原子的苯甲酰胍。德國專利申請(qǐng)P4204575.4(HOE 92/F 034)描述了苯甲酰胍，但其中取代基沒有本發(fā)明所要求的含義。
美國專利3 780 027要求的酰基胍結(jié)構(gòu)上與式I化合物相似，衍生自市售袢利尿藥，如布他美尼。也有這些化合物的強(qiáng)促尿鹽排泄活性的報(bào)導(dǎo)。
因此，令人驚異地是本發(fā)明化合物沒有所不希望的不利的促尿鹽排泄作用，但具有非常好的抗心律失常作用，因此對(duì)如缺氧時(shí)發(fā)生的疾病治療很重要。由于它們的藥理作用，這些化合物非常適于作為具有心臟保護(hù)作用的抗心律失常藥物，用于梗塞預(yù)防和梗塞治療及心絞痛的治療，其中它們預(yù)防性地抑制或大大減小局部缺血引起的損傷形成中的病理生理過程，特別是在心臟缺血引起的心律失常的誘發(fā)中。由于它們對(duì)病理缺氧和局部缺血狀況的保護(hù)作用，可以使用本發(fā)明的式I化合物作為治療所有由局部缺血引起的急性或慢性損傷或由此引起的原發(fā)或繼發(fā)性疾病的藥物，因?yàn)樗鼈円种萍?xì)胞的Na+/H+交換機(jī)制。這關(guān)系到它們作為外科手術(shù)藥物的應(yīng)用，例如在器官移植中，這些化合物不但可用于保護(hù)在摘出前或過程中供體中的器官，保護(hù)摘出的器官，例如在用生理浴液處理或在其中貯存過程中，而且還可在轉(zhuǎn)入受體過程中保護(hù)該器官。這些化合物還是在心臟及外周血管的血管形成的外科手術(shù)中有保護(hù)作用的有用藥物。由于它們對(duì)局部缺血引起的損傷有保護(hù)作用，這些化合物還適于作為治療神經(jīng)系統(tǒng)(特別是CNS)的局部缺血的藥物，其中它們適于治療如中風(fēng)或腦水腫。另外，式I化合物還適于治療各種中風(fēng)，如變應(yīng)性、心原性、血容量減少性和細(xì)菌性中風(fēng)。
另外，本發(fā)明的式I化合物的區(qū)別性特征是對(duì)細(xì)胞增殖的強(qiáng)抑制作用，例如對(duì)成纖細(xì)胞增殖和血管平滑肌細(xì)胞的增殖。因此式I化合物適于作為以細(xì)胞增殖作為原發(fā)或繼發(fā)原因的疾病的有用治療藥，因此可用作抗動(dòng)脈粥樣硬化藥，及對(duì)抗下列疾病的藥物糖尿病晚期并發(fā)病、多發(fā)性癌、纖維化疾病如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化、器官肥大和增生，特別是前列腺肥大或前列腺增生。
本發(fā)明化合物是細(xì)胞鈉-質(zhì)子泵(Na+/H+交換器)的有效抑制劑，在許多疾病(原發(fā)性高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等)Na+/H+交換也升高，這在如紅細(xì)胞、血小板或白細(xì)胞中易于測(cè)定。因此本發(fā)明化合物適于作為優(yōu)異且簡(jiǎn)單的科研工具，例如它們用作診斷藥，用于某些形式的高血壓、以及動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、增殖性疾病等的確定和區(qū)別中。另外，式I化合物適于預(yù)防性治療，預(yù)防高血壓如原發(fā)性高血壓的發(fā)生。
與已知化合物相比，本發(fā)明化合物顯示水溶性明顯改善。因此，它們更適合于靜脈內(nèi)給藥。
可經(jīng)口服、腸外、靜脈內(nèi)、直腸或吸入給予含有化合物I的藥物，優(yōu)選的給藥方法取決于疾病的具體臨床表現(xiàn)。為此，化合物I可單獨(dú)使用或與藥物輔料一起使用，用于獸醫(yī)和人體醫(yī)療中。
適于預(yù)期藥物制劑的輔料是本領(lǐng)域技術(shù)人員基于其專業(yè)知識(shí)所熟悉的。除溶劑、凝膠模型、栓劑基質(zhì)、片劑輔料和其它活性化合物賦形劑外，還可以使用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑或染料。
對(duì)于口服給藥形式，將活性化合物與適于此目的添加劑如載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，按常規(guī)方法制成適于給藥的形式，如片劑、包衣片劑、硬明膠膠囊、或水性、醇性或油性溶液?？梢允褂玫亩栊再x形劑為例如阿拉伯樹膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉。對(duì)此，可制成干?；驖窳！＿m宜的油性賦形劑或溶劑例如為植物油或動(dòng)物油，如葵花油或魚肝油。
對(duì)于皮下或靜脈內(nèi)給藥，將活性化合物，必要時(shí)與常規(guī)用于此目的物質(zhì)如穩(wěn)定劑、乳化劑或其它輔料一起，制成溶液、懸液或乳液。適合的溶劑例如為水、生理鹽水，或醇如乙醇、丙醇、甘油、及糖溶液如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者以上提及的各種溶劑的混合物。
適于以氣溶膠或噴霧形式給藥的藥物制劑是，如溶劑、懸液或乳液，其中式I的活性化合物在藥學(xué)上可接受中的無害溶劑如(特別是)甲醇或水，或這些溶劑的混合物中。
如果需要，該制劑還可以含有其它藥物輔料如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑以及推進(jìn)氣體。這種制劑一般含有約0.1-10％，特別是約0.3-3％(重量)濃度的活性化合物。
給予式I活性化合物的劑量和給藥頻率取決于所用化合物作用的效力和持續(xù)時(shí)間；另外還取決于所要治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性，以及所要治療的哺乳動(dòng)物的性別、年齡、體重和個(gè)體反應(yīng)。
平均而言，對(duì)于一個(gè)約75kg重的病人，式I化合物的日劑量為至少0.001mg/kg，優(yōu)選0.01mg/kg，到至多10mg/kg，優(yōu)選1mg/kg體重。在疾病急性發(fā)作時(shí)，如發(fā)生心肌梗塞后的片刻，可能需要更高劑量，特別是更多次給藥，例如高達(dá)每天給藥4次。特別當(dāng)靜脈內(nèi)給藥時(shí)，例如在特殊監(jiān)護(hù)病房中梗塞病人可能需要高達(dá)200mg/天。
MeOH甲醇DMF N，N-二甲基甲酰胺EI電子撞擊DCI解吸化學(xué)電離
RT室溫EA乙酸乙酯(EtOAc)mp熔點(diǎn)HEP 正庚烷ES電子噴霧電離FAB 快速原子轟擊CH2Cl2二氯甲烷THF 四氫呋喃eq當(dāng)量mol％ 摩爾百分比(dppf)1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵AIBN 偶氮二異丁腈制備苯甲酰胍(I)的一般步驟方法A從苯甲酸衍生物開始(II，L＝OH)將1.0當(dāng)量式II苯甲酸衍生物溶于或懸浮于無水THF(5ml/mmol)中，然后加入1.1當(dāng)量羰基二咪唑。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，向反應(yīng)溶液中加入5當(dāng)量胍。攪拌過夜后，減壓蒸去THF(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)，加入水，用2N HCl調(diào)節(jié)pH至6-7，濾出相應(yīng)的苯甲酰胍(式I)。如此得到的苯甲酰胍用鹽酸或其它藥理上可接受酸的水溶液、甲醇溶液或醚溶液處理，可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽。制備苯甲酰胍(I)的一般步驟方法B從苯甲酸烷酯開始(II，L＝O-烷基)將1.0當(dāng)量式II苯甲酸烷酯和5.0當(dāng)量胍(游離堿)溶于異丙醇中或懸浮在THF中，加熱回流(一般反應(yīng)2-5小時(shí))直到轉(zhuǎn)化完全(薄層層析檢查)。減壓蒸去溶劑(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)，將殘余物溶于EA中，溶液用NaHCO3溶液洗滌3次。用Na2SO4干燥，真空蒸去溶劑，殘余物在硅膠上用適當(dāng)?shù)南疵搫?如EA/MeOH 5∶1)層析。(成鹽見方法A中)實(shí)施例13-乙酰-4-羥基苯甲?；?1a)在140℃下用3當(dāng)量AlCl3進(jìn)行Fries排代反應(yīng)，將4-乙酰氧基苯甲酸轉(zhuǎn)化為3-乙酰-4-羥基苯甲酸。1b)1.0當(dāng)量3-乙酰-4-羥基苯甲酸與1.1當(dāng)量羰基二咪唑和5當(dāng)量胍按方法A進(jìn)行反應(yīng)。
無色結(jié)晶，m.p.218-221℃。實(shí)施例23-乙酰-6-羥基苯甲酰胍鹽酸鹽 1.0當(dāng)量3-乙酰-6-羥基苯甲酸與1.1當(dāng)量羰基二咪唑和5當(dāng)量胍按方法A進(jìn)行反應(yīng)，分離得到鹽酸鹽。
無色結(jié)晶，m.p.170-180℃。實(shí)施例3
3-乙酰-5-溴-4-羥基苯甲酰胍鹽酸鹽 3a)3-乙酰-4-羥基苯甲酸甲酯在氯苯中與1.1當(dāng)量N-溴琥珀酰亞胺和痕量AIBN反應(yīng)，生成3-乙酰-5-溴-4-羥基苯甲酸甲酯。
無色結(jié)晶m.p.106-108℃。3b)按方法B將3a)的酯轉(zhuǎn)化為?；遥蛛x得到其鹽酸鹽。
結(jié)晶，m.p.230℃(分解)。實(shí)施例43-乙酰-5-氯-4-羥基苯甲酰胍鹽酸鹽 4a)1當(dāng)量4-乙酰氧基-3-氯苯甲酸與3當(dāng)量AlCl3混合，在140℃加熱混合物1小時(shí)。用2N HCl處理，得到3-乙酰-5-氯-4-羥基苯甲酸。
黃色結(jié)晶，m.p.226-234℃。4b)4a)的苯甲酸按方法A轉(zhuǎn)化為?；?，分離得到其鹽酸鹽。
黃色結(jié)晶m.p.198-203℃。藥理數(shù)據(jù)對(duì)家兔紅細(xì)胞Na+/H+交換器的抑制給予新西蘭白兔(Ivanovas)加2％膽固醇的標(biāo)準(zhǔn)食物計(jì)6周，以激活Na+/H+交換，并使得能夠用火焰光度計(jì)測(cè)定通過Na+/H+交換進(jìn)入紅細(xì)胞的Na+流入。從耳動(dòng)脈采血，并用25IU的肝素鉀使其不凝集。每個(gè)樣品的一部分用于兩次離心測(cè)定血細(xì)胞比容。每次100μl等份用于測(cè)定紅細(xì)胞的起始Na+含量。
為測(cè)定氨氯吡咪敏感性鈉流入，每100μl血樣在每份5ml高滲鹽/蔗糖培養(yǎng)基中(mmol/l140 NaCl、3 KCl、150蔗糖、0.1哇巴因、20三-羥甲基氨基甲烷)在pH 7.4 37℃下孵育。此紅細(xì)胞用冰冷的MgCl2/哇巴因溶液(mmol/l112 MgCl2、0.1哇巴因)洗滌3次，在2.0ml蒸餾水中溶血。用火焰光度法測(cè)定細(xì)胞內(nèi)鈉含量。
從起始鈉值和孵育后紅細(xì)胞的鈉含量之間的差計(jì)算Na+凈流入。從用或不用3×10-4mol/l氨氯吡咪的情況下孵育后紅細(xì)胞的鈉含量之差得到可被氨氯吡咪抑制的鈉流入。本發(fā)明化合物也用此步驟進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
結(jié)果Na+/H+交換器的抑制
權(quán)利要求
1.式I的苯甲?；液推渌幱名} 其中R(1)為R(6)-CO或R(7)R(8)N-CO；R(6)為C1-8烷基、C1-8全氟烷基、C3-8鏈烯基或-CnH2n-R(9)，n為0，1，2，3或4R(9)為C3-8環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基或萘基，其中芳基可被選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(10)R(11)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(10)和R(11)為H、C1-4烷基或C1-4全氟烷基；R(7)為H、C1-8烷基、C1-8全氟烷基、C3-8鏈烯基或-CnH2n-R(12)；n為0，1，2，3或4；R(12)為C3-8環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳基可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(13)和R(14)為H、C1-4烷基或C1-4全氟烷基；R(8)為H、C1-4烷基或C1-4全氟烷基；或R(7)和R(8)一起為4或5個(gè)亞甲基，其中一個(gè)CH2可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基代替；R(2)如R(1)下所定義，或?yàn)镠、OH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-8烷基、C1-8全氟烷基、C3-8鏈烯基或-CnH2nR(15)；n為0，1，2，3或4；R(15)為C3-8環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳基可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(16)和R(17)為H，C1-4烷基或C1-4全氟烷基；或R(2)為C1-9雜芳基，它通過C或N連結(jié)，可被選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基和二甲氨基的1-3個(gè)取代基取代或不取代；或R(2)為SR(18)、-OR(18)、-NR(18)R(19)或-CR(18)R(19)R(20)；R(18)為-CaH2a-C1-9雜芳基，它可被選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基的1-3個(gè)取代基取代或不取代；a為0，1或2；R(19)和R(20)為相互獨(dú)立，如R(18)中所定義，或?yàn)闅洹1-4烷基或C1-4全氟烷基；或R(2)為R(21)-SOm或R(22)R(23)N-SO2-；m為1或2；R(21)為C1-8烷基、C1-8全氟烷基、C3-8鏈烯基或-CnH2n-R(24)；n為0，1，2，3或4；R(24)為C3-8環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳基可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(27)R(28)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(27)和R(28)為H、C1-4烷基或C1-4全氟烷基，R(22)為H，C1-8烷基、C1-8全氟烷基、C3-8鏈烯基或-CnH2n-R(29)；n為0，1，2，3或4；R(29)為C3-8環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳基被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(30)R(31)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(30)和R(31)為H、C1-4烷基或C1-4全氟烷基；R(23)為氫、C1-4烷基或C1-4全氟烷基；或R(22)和R(23)一起為4或5個(gè)亞甲基，其中一個(gè)CH2可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基代替；或R(2)為R(33)X-；X為氧、S、NR(34)、(D＝O)A-或NR(34)C＝MN(*)-R(35)-；M為氧或S；A為氧或NR(34)；D為C或SO；R(33)為C1-8烷基、C3-8鏈烯基，(CH2)bCdF2d+1或-CnH2n-R(36)；b為0或1；d為0，1，2，3，4，5，6或7；n為0，1，2，3或4；R(36)為C3-8環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳基可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(37)R(38)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(37)和R(38)為H、C1-4烷基或C1-4全氟烷基；R(34)為氫、C1-4烷基或C1-4全氟烷基；R(35)如R(33)中所定義；或R(33)和R(34)一起為4或5個(gè)亞甲基，其中一個(gè)CH2可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基代替；其中A和N(*)連結(jié)在苯甲酰基胍母體的苯基核上；或R(2)為-SR(40)、-OR(40)、-NHR(40)、-NR(40)R(41)、-CHR(40)R(42)、-CR(42)R(43)OH、-C≡CR(45)、-CR(46)＝CR(45)或-〔CR(47)R(48)〕u-CO-〔CR(49)R(50)〕v-R44；R(40)和R(41)相互獨(dú)立為-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(51)或-(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51)；R(51)為氫或甲基；u為1，2，3或4；v為0，1，2，3或4；p、q和r相互獨(dú)立，為0，1，2，3或4；t為1，2，3或4；R(42)和R(43)相互獨(dú)立，為氫或C1-6烷基；或R(42)和R(43)與它們所連碳原子一起為C3-8環(huán)烷基；R(44)為氫、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、-CeH2e-R(45)；e為0，1，2，3或4；R(45)為苯基，其可被選自F，Cl，CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(52)和R(53)為H或C1-4烷基；或R(45)為C1-9雜芳基，其可如苯基那樣被取代或不取代；或R(45)為C1-6烷基，其被1-3個(gè)OH取代或不取代；R(46)、R(47)、R(48)、R(49)和R(50)相互獨(dú)立，為氫或甲基；或R(2)為R(55)-NH-SO2-；R(55)為R(56)R(57)N-(C＝Y(jié))-；Y為氧、S或N-R(58)；R(56)和R(57)相互獨(dú)立，為氫、C1-8烷基、C3-6鏈烯基或-CfH2f-R(59)；f為0，1，2，3或4；R(59)為C5-7環(huán)烷基或苯基，后者可被選自F、Cl、CF3、甲氧基和C1-4烷基的1-3個(gè)取代基取代或不取代；或R(56)和R(57)一起為4或5個(gè)亞甲基，其中一個(gè)CH2可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基代替；R(58)如R(56)中所定義或?yàn)殡?；R(3)、R(4)和R(5)相互獨(dú)立，如R(1)或R(2)下所定義，但取代基R(2)、R(3)、R(4)和R(5)中至少一個(gè)一定是OH。
2.權(quán)利要求1所要求的式I化合物，其中R(1)為R(6)-CO或R(7)R(8)N-CO；R(6)為C1-8烷基、CF3、C3-8鏈烯基或-CnH2n-R(9)；n為0或1；R(9)為C3-8環(huán)烷基或苯基，后者可被選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(10)R(11)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(10)和R(11)為H或CH3；R(7)為氫、C1-8烷基、CF3、C3-8鏈烯基或-CnH2n-R(12)；n為0或1；R(12)為C3-8環(huán)烷基或苯基，后者可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(13)和R(14)為H或-CH3；R(8)為氫或CH3；R(2)如R(1)下所定義，或?yàn)镠、OH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-8烷基，CF3、C3-8鏈烯基或-CnH2nR(15)；n為0，1或2；R(15)為C3-8環(huán)烷基或苯基，后者可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(16)和R(17)為氫或CH3；或R(2)為C1-9雜芳基，其通過C或N連接，可被選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基和二甲氨基的1-3個(gè)取代基取代或不取代；或R(2)為-SR(18)、-OR(18)、-NR(18)R(19)或-CR(18)R(19)R(20)；R(18)為-CaH2a-C1-9雜芳基，其可被選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基和二甲氨基的1-3個(gè)取代基取代或不取代；a為0或1；R(19)和R(20)相互獨(dú)立，如R(18)下所定義，或?yàn)闅浠駽H3；或R(2)為R(21)-SOm或R(22)R(23)N-SO2-；m為2；R(21)為C1-8烷基、CF3、C3-8鏈烯基或-CnH2n-R(24)；n為0或1；R(24)為C3-8環(huán)烷基或苯基，后者被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(27)R(28)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(27)和R(28)為氫或CH3；R(22)為氫、C1-8烷基、CF3、C3-8鏈烯基或-CnH2n-R(29)；n為0或1；R(29)為C3-8環(huán)烷基或苯基，后者可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(30)R(31)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(30)和R(31)為氫或-CH3；R(23)為氫或CH3；或R(22)和R(23)一起為4或5個(gè)亞甲基，其中一個(gè)CH2可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基代替；或R(2)為R(33)X-；X為氧、S、NR(34)、(C＝O)A-或NR(34)C＝MN(*)R(35)-；M為氧；A為氧或NR(34)；R(33)為C1-8烷基、C3-8鏈烯基，(CH2)bCdF2d+1或-CnH2n-R(36)；b為0或1；d為1，2，3，4，5，6或7；n為0或1；R(36)為C3-8環(huán)烷基或苯基，后者可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(37)R(38)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(37)和R(38)為氫或CH3；R(34)為氫或C1-4烷基；R(35)同R(33)的定義；或R(33)和R(34)一起為4或5個(gè)亞甲基，其中一個(gè)CH2可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基代替；其中A和N(*)連結(jié)在苯甲酰胍母體的苯核上；或R(2)為-SR(40)、-OR(40)、-NHR(40)、-NR(40)R(41)、-CHR(40)R(42)、-CR(42)R(43)OH、-C≡CR(45)、-CR(46)＝CR(45)或-〔CR(47)R(48)〕u-CO-〔CR(49)R(50)〕v-R(44)；R(40)和R(41)相互獨(dú)立，為-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(51)或-(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51)；R(51)為氫或甲基；u為1，2，3或4；v為0，1，2，3或4；p、q和r相互獨(dú)立，為0，1，2，3或4；t為1，2，3或4；R(42)和R(43)相互獨(dú)立，為氫或C1-6烷基或與它們所連碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基；R(44)為C1-6烷基，C3-8環(huán)烷基或-CeH2e-R(45)；e為0，1，2，3或4；R(45)為苯基，其可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(52)和R(53)為氫或CH3；或R(45)為C1-9雜芳基，其可如同苯基那樣被取代或不取代；或R(45)為C1-6烷基，其可被1-3個(gè)OH取代或不取代；R(46)、R(47)、R(48)、R(49)和R(50)相互獨(dú)立，為氫或甲基；或R(2)為R(55)-NH-SO2-；R(55)為R(56)R(57)N-(C＝Y(jié))-；Y為氧、S或N-R(58)；R(56)和R(57)相互獨(dú)立，為氫、C1-8烷基、C3-6鏈烯基或CfH2f-R(59)；f為0或1；R(59)為C5-7環(huán)烷基或可被選自F、Cl、CF3、甲氧基和C1-4烷基的1-3個(gè)取代基取代或不取代的苯基；或R(56)和R(57)一起為4或5個(gè)亞甲基，其中一個(gè)CH2可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基代替；R(58)與R(56)的定義相同；R(3)、R(4)和R(5)相互獨(dú)立，同R(1)或R(2)的定義。
3.權(quán)利要求1所要求的式I化合物，其中R(1)為R(6)-CO或R(7)R(8)N-CO；R(6)為C1-4烷基、CF3、或-CnH2n-R(9)，n為0；R(9)為C3-8環(huán)烷基或苯基，后者可被選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(10)R(11)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(10)和R(11)相互獨(dú)立為H或CH3；R(7)為氫、C1-4烷基、CF3或-CnH2n-R(12)；n為0；R(12)為C3-8環(huán)烷基或苯基，后者可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(13)和R(14)為H或CH3；R(8)為氫或CH3；R(2)如R(1)下所定義，或?yàn)镠、OH、F、Cl、Br、I、C1-8烷基，CF3、或-CnH2nR(15)；n為0，1或2；R(15)為C3-8環(huán)烷基或苯基，后者可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(16)和R(17)為氫或CH3；或R(2)為喹啉基、異喹啉基、吡咯基或吡啶基，它們通過C或N連接，可被選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基和二甲氨基的1-3個(gè)取代基取代或不取代；或R(2)為-SR(18)、-OR(18)、-NR(18)R(19)；R(18)為通過C或N連結(jié)的喹啉基、異喹啉基、吡咯基或吡啶基，它們可被選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基和二甲氨基的1-3個(gè)取代基取代或不取代；或R(2)為R(33)X-；X為氧、S、NR(34)；R(33)為C1-8烷基，(CH2)bCdF2d+1或-CnH2n-R(36)；b為0或1；d為1，2，3，4，5，6或7；n為0或1；R(36)為可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(37)R(38)的1-3個(gè)取代基取代或不取代的苯基；R(37)和R(38)為氫或CH3；R(34)為氫或C1-4烷基；或R(2)為-C≡CR(45)R(45)為苯基，其可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(52)和R(53)為氫或CH3；R(3)同R(1)的定義，或?yàn)镠、OH、F、Cl、Br、I、C1-8烷基、CF3或-CnH2nR(15)；n為0，1或2；R(15)為C3-8環(huán)烷基或苯基，后者可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)的1-3個(gè)取代基取代或不取代；R(16)和R(17)為氫或CH3；或R(3)為喹啉基、異喹啉基、吡咯基或吡啶基，它們通過C或N連結(jié)，可被選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基和二甲氨基的1-3個(gè)取代基取代或不取代；或R(3)為R(21)-SOm或R(22)R(23)N-SO2-；m為2；R(21)為C1-4烷基或CF3；R(22)為氫、C1-4烷基、CF3或CnH2n-R(29)；n為0或1；R(29)為被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(30)R(31)的1-3個(gè)取代基取代或不取代的苯基；R(30)和R(31)為H或CH3；R(23)為氫或CH3；或R(3)為-C≡CR(45)R(45)為可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)的1-3個(gè)取代基取代或不取代的苯基；R(52)和R(53)為氫或CH3；R(4)和R(5)相互獨(dú)立，為氫、OH或NHR(60)；R(60)為C1-4烷基。
4.權(quán)利要求1要求的式I化合物，其中R(1)為R(6)-CO；R(6)為C1-4烷基或CF3；R(2)同R(1)的定義，或?yàn)镠、OH、F、Cl、Br、I、C1-8烷基或CF3；或R(2)為-SR(18)或-OR(18)；R(18)為通過C或N連結(jié)的吡啶基，其可被選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基和二甲氨基的1-3個(gè)取代基取代或不取代；或R(2)為R(33)X-；X為氧或硫；R(33)為C1-8烷基或-CnH2n-R(36)；n為0或1；R(36)為被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(37)R(38)的1-3個(gè)取代基取代或不取代的苯基；R(37)和R(38)為氫或CH3；R(3)為H、OH、F、Cl、Br、I、C1-8烷基、CF3或-CnH2nR(15)；n為0，1或2；R(15)為可被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)的1-3個(gè)取代基取代或不取代的苯基；R(16)和R(17)為H或CH3；或R(3)為R(21)-SOm；m為2；R(21)為C1-4烷基或CF3；R(4)和R(5)相互獨(dú)立，為氫、OH或NHR(60)；R(60)為C1-4烷基。
5.權(quán)利要求1所要求的式I化合物，其中取代基R(2)、R(3)、R(4)和R(5)中為羥基的取代基不多于兩種。
6.權(quán)利要求1所要求的式I化合物的制備方法，包括式II化合物與胍反應(yīng) R(1)到R(5)的定義同權(quán)利要求1中的定義，L為易于被親核取代的離去基團(tuán)。
7.權(quán)利要求1中所要求的化合物I用于制備治療心律失常的藥物的用途。
8.一種治療心律失常的方法，其包括將有效量的權(quán)利要求1所要求式I化合物與常規(guī)添加劑混合，并以適當(dāng)給藥形式施用。
9.權(quán)利要求1中所要求的化合物I用于制備治療或預(yù)防心肌梗塞的藥物的用途。
10.權(quán)利要求1中所要求的化合物I用于制備治療或預(yù)防心絞痛的藥物的用途。
11.權(quán)利要求1中所要求的化合物I用于制備治療或預(yù)防心肌缺血的藥物的用途。
12.權(quán)利要求1中所要求的化合物I用于制備治療或預(yù)防外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血狀態(tài)和中風(fēng)的藥物的用途。
13.權(quán)利要求1中所要求的化合物I用于制備治療或預(yù)防外周器官和肢體缺血的藥物的用途。
14.權(quán)利要求1中所要求的化合物I用于制備治療中風(fēng)狀態(tài)的藥物的用途。
15.權(quán)利要求1中所要求的化合物I用于制備用于外科手術(shù)和器官移植的藥物的用途。
16.權(quán)利要求1中所要求的化合物I用于制備用于保存及貯存外科手術(shù)移植物的藥物的用途。
17.權(quán)利要求1中所要求的化合物I用于制備用于治療以細(xì)胞增殖為原發(fā)或繼發(fā)原因的疾病的藥物的用途，從而作為抗動(dòng)脈粥樣硬化藥，抗糖尿病晚期并發(fā)病、癌癥、纖維化病如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化、和肥大增生的藥物的用途。
18.權(quán)利要求1中所要求的化合物I用于制備抑制Na+/H+交換器，診斷高血壓和增殖性疾病的科研工具的用途。
19.含有有效量的權(quán)利要求1所要求的化合物I的藥物。
全文摘要
公開了式I苯甲酰胍和其藥用鹽，其中R(1)為-CO或R(7)R(8)N-CO，R(2)同R(1)，或?yàn)镠，OH，鹵素，CN，NO
文檔編號(hào)C07D213/00GK1132745SQ95119760
公開日1996年10月9日 申請(qǐng)日期1995年11月22日 優(yōu)先權(quán)日1994年11月24日
發(fā)明者J-R·施瓦克, H-W·克里曼, H-J·朗, A·沃謝特, W·舒爾茨, U·阿爾布斯 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司