專利名稱：新的磺酰胺類化合物及其作為藥物的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的磺酰胺類化合物及其作為藥物的用途。特別是，本發(fā)明涉及下式新的化合物 其中R1是指雜環(huán)基；R2是指氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氧基低級烷基、低級烷基磺?；图壨檠趸?、苯基、低級烷基苯基、低級烷氧基苯基、低級亞烷基二氧基苯基、苯基低級烷基、低級烷基苯基低級烷基、低級烷氧基苯基低級烷基、低級亞烷基二氧基苯基低級烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基低級烷基；R3是指低級烷基、低級烷氧基、甲?；Ⅺu代低級烷基、羥基低級烷基、氨基低級烷基或-CH2O-A-低級烷基、-(CH2)m-O-(CRaRb)nOH、-(CH2)m-O-(CRaRb)nOR9、-(CH2)m-O-(CRaRb)nNH2或-(CH2)m-O-(CRaRb)n-B-R9；R4-R8是指氫、低級烷氧基或鹵素；R9是指雜環(huán)基；苯基或被低級烷基取代的苯基、低級烷氧基和/或鹵素，或低級烷基；Ra和Rb是指氫或低級烷基；A是指酮縮醇化1，2-二羥基-亞乙基；B是指-OC(O)O)-、OC(O)NH-、-NHC(O)NH-或-NHC(O)O-；n是指2、3或4；和n是指0或1。
本文所用術語“低級”是指含1-7個碳原子的基團，優(yōu)選1-4個碳原子。烷基、烷氧基、烷硫基和作為鏈烷?；M成的烷基可以是直鏈或支鏈的。甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基是這種烷基的實例。鹵素是指氯、溴和碘，優(yōu)選氯。低級亞烷基二氧苯基是例如亞乙基二氧苯基。酮縮醇化1，2-二羥基亞乙基是例如2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4，5-二基。雜環(huán)基的實例特別是被例如低級烷基、低級鏈烷?；?、鹵素或者被另一個雜環(huán)基一取代或二取代的或者未取代的含氧、氮或硫雜原子的單環(huán)或雙環(huán)，例如2-和3-呋喃基，嘧啶基，2-、3-和4-吡啶基，1，2-和1，4-二嗪基，嗎啉代，2-和3-噻吩基，異惡唑基，惡唑基，噻唑基，咪唑基，吡咯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，嘌冷基，喹啉基，異喹啉基和喹唑啉基。雜環(huán)基R1的實例特別是取代或未取代的吡啶基、嘧啶基、噻吩基和異惡唑基。雜環(huán)基R2(sic)實例特別是嘧啶基和嗎啉代。雜環(huán)基R9的實例特別是吡啶基、嘧啶基和呋喃基。
優(yōu)選的式I化合物是下述化合物，其中R1是單環(huán)S-、N-和/或O-雜環(huán)基，特別是未取代的或者被低級烷基、鹵素、氨基、單低級烷基氨基或二低級烷基氨基或低級鏈烷?；〈倪拎せ⑧奏せ?、異惡唑基、呋喃基和噻吩基。此外，優(yōu)選其中R2是氫、嘧啶基、吡啶基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)、低級烷氧基苯基或低級烷硫基的式I化合物，以及[其中]R3是-O-(CRaRb)nOH、-O-(CRaRb)nNH2或-O(CH2)2-B-R9，并且R9是單環(huán)N-和/或O-雜環(huán)基(特別是吡啶基、吡嗪基或呋喃基)的式I化合物。
特別令人感興趣的是其中R1是被低級烷基取代的吡啶基、R2是嗎啉代、R3是-O(CH2)2OC(O)NHR9、R4是低級烷氧基并且R5-R8是氫的式I化合物。優(yōu)選的R9基團是雜環(huán)基，特別是吡啶基如2-吡啶基。
上述式I化合物是內皮素受體抑制劑。因此它們可以用于治療與內皮素活性有關的疾病，特別是循環(huán)疾病，如高血壓、局部缺血、血管痙攣和心絞痛。
式I化合物可以通過下述方法制備a)將式II化合物
其中R1、R2和R4-R8含義同前，并且Hal是鹵素，與下式化合物反應HO(CRaRb)nXH其中n、Ra和Rb含義同前，并且X是指O或NH，或者b)將式III化合物 其中R2-R8含義同前，與下式化合物反應R1SO2Z其中R1含義同前，并且因此Y表示鹵素和Z表示氨基，或者Y表示氨基和Z表示鹵素，或者c)將式IV化合物
其中R1、R2、R4-R8、Ra、Rb、X、m和n含義同前，c1)與式R9NCO的異氰酸酯或式R9NCOCl的氨基甲酰氯化合物反應，其中R9含義同前，或者c2)與光氣反應，然后與式R9OH的醇反應；或者與式R9OC(O)Cl的氯甲酸酯反應；或者d)其中R3表示鹵代低級烷基的式I化合物與下式化合物反應HO(CH)2-A-低級烷基其中A表示酮縮醇化1，2-二羥基-亞乙基，并且，如果需要，可以改變所得式I化合物上存在的取代基和/或將所得式I化合物轉化為鹽。
在式II化合物與式HO(CRaRb)nXH化合物的反應中，可以方便地以堿金屬醇鹽形式使用式HO(CRaRb)nXH化合物。因此優(yōu)選用相應的二元醇或氨醇例如乙二醇或氨基乙醇(當n＝2時)作為溶劑。堿金屬醇鹽優(yōu)選醇鈉。該反應可以方便地在加熱，例如加熱至40-120℃條件下進行。在優(yōu)選的實施方案中，使用式HO(CRaRb)nXH化合物作為乙二醇、丙二醇或丁二醇的一鈉鹽或者氨基乙醇、氨基丙醇或氨基丁醇的一鈉鹽。
式III化合物與式R1SO2Z化合物的反應可以按照制備磺酰胺類化合物的已知方法進行，例如在惰性有機溶劑如二甲基亞砜中、方便地在加熱條件下和在保護氣氛例如氬氣氛下進行。
方法c1)的反應可以按照分別由醇和胺制備氨基甲酸酯和脲的已知方法進行。因此，可以在合適的無水有機溶劑例如烴如甲苯中、在加熱條件下，用式R9NCO的異氰酸酯將式IV化合物轉化為其中B是-OC(O)NH-的式I化合物。異氰酸酯可以通過熱分解由式R9CON3的疊氮化物就地產生。同樣，使用其中B是NH的式IV化合物可以得到其中B是-NHC(O)NH-的式I化合物。
按照方法c2)，可以將其中B是氧的式IV化合物與光氣反應，然后與式R9OH的醇反應，得到其中A是-OC(O)O-基團的式I化合物?？梢杂霉鈿恹}如雙光氣(Cl-COOCCl3)或三光氣(CO(OCCl3)2代替光氣。類似地由其中B是NH的式IV化合物開始，可以得到其中B是-NHC(O)O-的式I化合物。可以方便地以在惰性無水有機溶劑(例如烴如甲苯)中的溶液形式使用光氣。與光氣的反應可以在室溫進行。以中間體形式得到的酰氯，方便地在加熱條件下直接與醇R9OH反應。
方法d)的反應可以在方法a)所需的反應條件下進行，以得到其中R3是-CH2O-A-低級烷基的式I化合物。
如此得到的式I化合物中存在的取代基可以被改變。因此可以通過氧化作用將甲基R3轉化為甲?；?。氧化反應可以按照本身已知的方法，例如用二氧化硒進行。如此得到的化合物中的甲?；梢员贿€原成羥甲基。還原反應可以按照本身已知的方法，例如用還原劑如NaBH4進行。通過與鹵化劑如POCl3/PCl5反應，可以將羥甲基轉化為鹵甲基。再者，N-雜環(huán)基如吡啶基可以氧化成N-氧化物。所有這些反應可以按照本身已知的方法進行。式I化合物可以按照本身已知的方法轉化為鹽，例如堿鹽如鈉鹽和鉀鹽或者堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽。
如果用作原料的化合物不是已知的或者其制備方法描述如下，那么這些化合物可以按照與已知方法類似的方法或者按照下文中更詳細描述的方法進行制備。
式I化合物對內皮素受體的抑制活性可以采用下述實驗方法得以證實1 內皮素與重組ETA受體結合的抑制作用將編碼人胎盤ETA受體的cDNA克隆(M.Adachi，Y.-Y.Yang，Y.Furuichi and C.Miyamoto，BBRC 180，1265-1272)，并且在桿狀病毒昆蟲細胞系統(tǒng)中表達。在感染后，離心(3000×g，15分鐘，4℃)60小時，從23升發(fā)酵物中分離桿狀病毒昆蟲細胞，再懸浮于Tris緩沖液(5mM，pH7.4，1mM MgCl2)中，并再次離心。將經過再次懸浮和離心后的細胞懸浮于800ml同樣的緩沖液中，并在-120℃凍干。當在低滲緩沖混合物中的懸浮液熔融時，細胞崩解。重復凍干/熔融循環(huán)后，將懸浮液攪拌均勻并離心(25000×g，15分鐘，4℃)。懸浮于Tris緩沖液(75mM，pH7.4，25mM MgCl2，250mM蔗糖)中后，在-85℃貯藏各為1ml的等份試樣(蛋白含量約為3.5mg/ml)。
為了進行結合分析，將凍干的膜制劑熔融，并且在20℃以25000g離心10分鐘，之后再懸浮于分析緩沖液(50mM Tris緩沖液，pH7.4，含有25mM MnCl2、1mM EDTA和0.5％牛血清白蛋白)中。在分析緩沖液(25000cpm，終濃度為20mM)和含有不同濃度實驗化合物的100μl分析緩沖液中，將含有70μg蛋白的100μl該膜懸浮液與50μl125I-內皮素(比放射性2200Ci/mMol)一起培養(yǎng)。該培養(yǎng)在20℃進行2小時或者在4℃進行24小時。通過用玻璃纖維濾器過濾分離游離的和膜結合的放射配體。
在該實驗中證明的式I化合物的抑制活性在表是中以IC50表示，即以抑制50％125I-內皮素的特定結合所需的濃度[nM]表示。
表1實施例的化合物 IC50[nM]34 0.351 0.4II.對分離的大鼠主動脈環(huán)中內皮素引起的收縮的抑制作用從成熟Wistar-Kyoto大鼠的胸主動脈切下長5mm的環(huán)。輕輕摩擦內表面以除去內皮。在分離的浴中，于37℃，將每個環(huán)浸入10ml Krebs-Henseleit溶液中，同時通入95％氧氣和5％二氧化碳。測量每個環(huán)的等長伸長(isometric stretching)。將環(huán)拉長使前張力(pre-tension)達到3克。用實驗化合物或賦形劑培養(yǎng)10分鐘后，加入累積劑量的內皮素-1。通過觀察在不同濃度拮抗劑存在下，內皮素-1的劑量—活性曲線的向右遷移，確定實驗化合物的活性。該向右遷移(或者“劑量比”，DR)與存在和不存在拮抗劑的情況下，內皮素-1的EC50值的商數(shù)相對應，EC50值是指半數(shù)最大收縮所需的內皮素濃度。
按照每一單個劑量—活性曲線的“劑量比”DR的下列等式，使用計算機程序計算相應的PA2值，該值是實驗化合物活性的測量值。
PA2＝log(DR－1)－log(拮抗劑－濃度)在實驗化合物不存在下，內皮素的EC50值為0.3nM。
表2中給出了用式I化合物得到的PA2值。
表2實施例的化合物 劑量比(向右轉)34 9.751 9.2由于式I化合物能夠抑制內皮素結合，因此它可以用作治療與血管收縮頻率增加有關疾病的藥物。這種疾病的實例是高血壓、冠狀疾病、心機能不全、腎和心肌局部缺血、腎機能不全、透析、腦局部缺血、腦梗塞、偏頭痛、蛛網(wǎng)膜下出血、雷諾綜合征和肺高壓。它們還可以用于動脈粥樣硬化、預防用氣囊擴張血管后的再狹窄、炎癥、胃和十二指腸潰瘍、ulcus cruris、革蘭氏陰性膿毒癥、休克、腎小球性腎炎、腎絞痛、青光眼、哮喘、治療和預防糖尿病并發(fā)癥和施用環(huán)孢菌素因此的并發(fā)癥，以及其它與內皮素活性有關的疾病。
式I化合物可以經口服、直腸、非腸道(如靜脈、肌內、皮下、鞘內或透皮)給藥；或者經舌下或以眼科制劑的形式、或以氣霧劑形式給藥。口服的膠囊、片劑、懸浮液或溶液，栓劑，注射液，滴眼劑，軟膏或噴霧溶液是給藥形式的實例。
優(yōu)選施用靜脈、肌內或口服給藥形式。所施用的式I化合物的有效劑量取決于具體活性成分的性質、患者的年齡和需要及給藥方式。一般來說，劑量可以為每天每公斤體重約0.1-100mg。含有式1化合物的制劑可以含有惰性的或者藥效活性添加劑。片劑或顆粒劑可以含有例如一系列粘結劑、填充劑、載體或稀釋劑。液體制劑可以以無菌水可互溶的溶液形式存在。除了活性成分之外，膠囊可以含有填充劑或增稠劑。再者，調味添加劑以及用作防腐劑、穩(wěn)定劑、保濕劑和乳化劑的物質和改善滲透壓的鹽、緩沖液和其它添加劑也可以存在。
所述載體和稀釋劑可以包括有機或無機物質，例如水、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠和聚二醇等。首要條件是用于制備制劑的所有輔劑是無毒的。
下列實施例更詳細地說明本發(fā)明。實施例1在50℃，將1.29g鈉溶于50ml乙二醇中。然后，在同樣的溫度下，分批加入3.0g 5-叔丁基-噻吩-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺，將該混合物在100℃加熱4.5小時。將澄清的溶液倒入冰/稀鹽酸溶液中，用各0.21的乙酸乙酯萃取該混合物3次。有機相用水洗滌3次，用硫酸鈉干燥，最后在旋轉蒸發(fā)器上蒸發(fā)(sic)。由此得到淡黃色泡沫狀的5-叔丁基-噻吩-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺。MS493(M-SO2)。制備起始化合物a)在室溫，將2.0g 5-叔丁基-噻吩-2-磺酰氯溶于30ml甲醇中，用50ml25％氨水處理，加熱回流4.5小時。在旋轉蒸發(fā)器上濃縮混合物，殘余物用水處理，用乙酸乙酯(150ml)萃取，用硫酸鎂干燥，并在旋轉蒸發(fā)器上再次濃縮。由此得到5-叔丁基-2-噻吩-2-磺酰胺，為白色結晶。MS219(M)。用在甲醇中的叔丁醇鉀得到鉀鹽。b)將3.49g 4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶溶于125ml二甲基亞砜。在室溫加入3.855g(5-叔丁基-噻吩-2-磺酰胺)鉀，然后在室溫攪拌該溶液20小時。再用1.285g(5-叔丁基-噻吩-2-磺酰胺)鉀處理，并使其在室溫再反應2小時。在劇烈攪拌的同時，向反應混合物中加入200ml水，[以及]然后加入200ml乙醚，由此形成細小的、白色晶狀沉淀，吸濾出該沉淀。將結晶懸浮于稀鹽酸水溶液中，并在室溫攪拌0.5小時，吸濾并在高真空下干燥。由此得到5-叔丁基-噻吩-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺，為白色晶狀固體。MS523.4(M＋H)。
實施例2將3.23g 5-叔丁基-噻吩-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺、1.71g 2-吡啶劑甲酸疊氮化物和70mg對二甲氨基吡啶的甲苯(50ml)溶液在80℃加熱2小時。在旋轉蒸發(fā)器上除去甲苯，殘余物在二氯甲烷(0.51)和1N鹽酸溶液(0.351)之間分配。有機相用硫酸鎂干燥，最后在旋轉蒸發(fā)器上除去溶劑。粗產物在硅膠上、用二氯甲烷/甲醇(5/1)作洗脫劑，經色譜純化。由此得到吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(5-叔丁基-噻吩-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基氧]-乙基酯，為淡黃色固體，將其從二氯甲烷/甲醇中重結晶。MS678.3(M＋H)。
實施例3在50℃，將26mg鈉溶于2ml乙醇胺中，在同樣的溫度下，分批用150mg實施例1b)段的化合物處理，將該溶液在100℃加熱4小時。然后，將混合物倒入冰/水中，用3N HCl調節(jié)pH至6，從而分離出淡黃色結晶固體，吸濾出此固體，用水洗滌，并在高真空下干燥。由此得到黃色晶狀的5-叔丁基-噻吩-2-磺酸6-(2-氨基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺。MS557.4(M＋H)。
實施例4將100mg 5-叔丁基-噻吩-2-磺酸6-(2-氨基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺溶于10ml甲苯中，用53mg2-吡啶基甲酸疊氮化物處理，并在120℃加熱該溶液4小時。在旋轉蒸發(fā)器上除去甲苯，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用硫酸鎂干燥，最后在旋轉蒸發(fā)器上濃縮。殘余物在硅膠上、用二氯甲烷/甲醇(30/1)作洗脫劑，經色譜純化。由此得到5-叔丁基-噻吩-2-磺酸5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-[2-(3-吡啶-2-基-脲基)-乙氧基]-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺，為晶狀固體。MS677.4(M＋H)。
實施例5在室溫，向162.5mg 4-氨基-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶在10ml四氫呋喃中的溶液中加入92mgNaH(65％)，在室溫攪拌該溶液1.5小時，然后在同樣溫度下加入162.5mg 5-叔丁基-噻吩-2-磺酰氯。在室溫再攪拌該混合物2小時，倒入冰/水中，用乙酸乙酯萃取，將水相酸化并用二氯甲烷萃取。合并的有機相用硫酸鎂干燥，在旋轉蒸發(fā)器上濃縮。殘余物在硅膠上、用二氯甲烷/甲醇(20/1)作洗脫劑，經色譜純化。由此得到5-叔丁基-N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基]-噻吩-2-磺酰胺，為黃色粉末。MS463(M-SO2)。制備起始化合物a)將2.09g 4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶(EP-A-0526708)懸浮于75ml甲醇中，在75℃用進料管加入(condensed)150ml氨。使反應混合物恢復至室溫過夜，在水噴射真空下濃縮，殘余物在少量水和二氯甲烷(500ml)之間分配。有機相用硫酸鈉干燥，并在旋轉蒸發(fā)器上濃縮。殘余物用乙醚研制，分離所得固體，并在高真空下干燥。由此得到4-氨基-6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶，為幾乎是白色的細的粉末。MS329(M)。b)在室溫將6.55g甲醇鈉加入4-氨基-6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶在200ml甲醇中的溶液中，然后將該溶液加熱回流32小時。在旋轉蒸發(fā)器上除去甲醇，將殘余物溶于二氯甲烷中，用1N鹽酸洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，最后在水噴射真空下除去溶劑。粗產物在硅膠上、用二氯甲烷/甲醇(10/1)作洗脫劑，經色譜純化。由此得到4-氨基-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶，為檸檬黃色粉末。MS325(M)。
實施例6按照與實施例1類似的方法，由甘醇酸鈉和5-戊基-噻吩-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺得到5-戊基-噻吩-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺，為白色固體。MS570.3(M＋H)。制備起始化合物a)由2-戊基-5-(叔丁基磺酰氨基)噻吩(EP-A-0512675)和乙醇/濃鹽酸得到(5-正戊基-噻吩-2-磺酰胺)鉀，并且用在甲醇中的叔丁醇鉀形成鹽。b)按照與實施例1b)段類似的方法，通過(5-正戊基-噻吩-2-磺酰胺)鉀與4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶反應，得到5-戊基-噻吩-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺，為白色固體。MS545(M)。
實施例7按照與實施例2類似的方法，由2-吡啶基甲酸疊氮化物和5-戊基-噻吩-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺得到吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-戊基-噻吩-2-基磺酰氨基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基氧]-乙基酯，為白色固體。MS692.4(M＋H)。
實施例8按照與實施例2類似的方法，由甘醇酸鈉和5-(2，2-二甲基-丙?；?-噻吩-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺得到5-(2，2-二甲基-丙?；?-噻吩-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺，為粉紅色粉末。MS586.3(M＋H)。制備起始化合物a)按照與實施例1b)段類似的方法，通過5-(2，2-二甲基丙酰基)噻吩-2-磺酰胺的鉀鹽(制備J Org.Chem.，Vol 56，4260)與4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶反應，得到5-(2，2-二甲基-丙酰基)-噻吩-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺，為晶狀固體。MS560.1(M＋H)。用在甲醇中的叔丁醇鉀得到鉀鹽。
實施例9按照與實施例2類似的方法，由2-吡啶基甲酸疊氮化物和5-(2，2-二甲基-丙?；?-噻吩-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺得到吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-[5-(2，2-二甲基丙?；?-噻吩-2-基磺酰氨基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基氧]-乙基酯，為米色粉末。MS704.3(M＋H)。
實施例10在50℃，將1.75g鈉溶于70ml乙二醇中。然后，在同樣的溫度下，分批加入4.9g5-異丙基-吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺，將該混合物在100℃加熱4小時。將澄清的溶液倒入200ml水中，用3N鹽酸調節(jié)pH至1，吸濾出分離的黃色結晶(sic)，用水洗滌，然后用乙醚洗滌，最后于高真空下干燥。由此得到黃色晶狀固體5-異丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺。MS537.3(M-H)。制備起始化合物a)在室溫，將4.0g 5-異丙基吡啶-2-磺酰胺溶于(sic)40ml甲醇中，加入2.308g叔丁醇鉀，并且再攪拌20分鐘。然后在旋轉蒸發(fā)器上徹底濃縮，并將由此得到的鉀鹽在高真空下干燥。b)將3.49g 4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶溶于125ml二甲基亞砜，在室溫加入4.7g(5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺)鉀，然后在室溫攪拌該溶液20小時。在劇烈攪拌下，將其倒入350ml水和90ml乙醚中，通過加入3N鹽酸將溶液的pH調節(jié)至1。吸濾出白色晶狀沉淀，用水、然后用乙醚洗滌。將結晶懸浮于稀鹽酸水溶液(100ml水和50ml(sic)1N鹽酸)中，攪拌5分鐘，吸濾，再用水洗滌并在高真空下干燥。由此得到5-異丙基-吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺，為白色晶狀固體。MS511.3(M＋H)。
實施例11將2.0g 5-異丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-氨基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺溶于80ml甲苯中，用1.1g 2-吡啶基甲酸疊氮化物處理，并在90℃加熱該溶液4小時。將其在旋轉蒸發(fā)器上濃縮，殘余物在1N鹽酸和乙酸乙酯之間分配。有機相用硫酸鎂干燥，最后在水噴射真空下除去溶劑，殘余物在硅膠上、用二氯甲烷/甲醇(30/1)作洗脫劑，經色譜純化。由此得到吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(5-異丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基氧]-乙基酯，為黃色結晶。MS657.3(M＋H)。
為了制備二鹽酸鹽，將該化合物溶于二氯甲烷中，在室溫，用在乙醇中的相應量的4.4N鹽酸處理。在旋轉蒸發(fā)器上濃縮該溶液，分離所分離的晶狀固體，并在60℃于高真空下干燥4小時(sic)。
實施例12按照與實施例4類似的方法，由5-異丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-氨基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺和2-吡啶基甲酸疊氮化物得到所需的5-異丙基-吡啶-2-磺酸5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-[2-(3-吡啶-2-基-脲基)-乙氧基]-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺，為黃色結晶。MS656.3(M＋H)。
按照與實施例3類似的方法，由乙醇胺和實施例10b)段的化合物得到起始化合物，為黃色泡沫。MS538.3(M＋H)。
實施例13按照與實施例10類似的方法，由吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺和乙二醇得到吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺，為白色結晶。MS615.4(M－H)。制備起始化合物a)將1.7g 2-吡啶基磺酰氯(J Org.Chem.，Vol.54，389)溶于30ml乙醇中，在用冰冷卻的同時加入30ml 25％氨溶液，然后將該混合物加熱回流4小時。在旋轉蒸發(fā)器上濃縮反應溶液，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，有機相用硫酸鎂干燥，最后在旋轉蒸發(fā)器上濃縮，分離得到米色晶狀固體的2-吡啶基磺酰胺。MS469.2(M＋H)。用在甲醇中的叔丁醇鉀得到鉀鹽。b)按照與實施例10b)段類似的方法，通過(2-吡啶基磺酰胺)-鉀與4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶反應，得到吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺，為白色結晶。MS495.3(M－H)。
實施例14
按照與實施例11類似的方法，由吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺和2-吡啶基甲酸疊氮化物得到吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-吡啶-2-基磺酰氨基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基氧]-乙基酯，為白色結晶。MS615.4(M－H)。
實施例15按照與實施例10類似的方法，由吡啶-3-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺和乙二醇得到吡啶-3-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺，為白色結晶。MS496(M)。制備起始化合物a)按照與實施例13a)段類似的方法，由3-吡啶基磺酰氯(J Org.Chcm.，Vol.54，389)和氨得到白色晶狀固體的3-吡啶基磺酰胺，用在甲醇中的叔丁醇鉀得到鉀鹽。b)按照與實施例10b)段類似的方法，通過(3-吡啶基磺酰胺)-鉀與4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶反應，得到吡啶-3-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺，為白色結晶。MS470(M)。
實施例16按照與實施例11類似的方法，由吡啶-3-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺和2-吡啶基甲酸疊氮化物得到吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-吡啶-3-基磺酰氨基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基氧]-乙基酯，為白色結晶。MS615.4(M－H)。
實施例17將213mg 6-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基(silanoxy))-乙氧基]-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基胺溶于15ml四氫呋喃中，在室溫用92mg氫化鈉(65％)處理，在室溫攪拌2小時，然后分批加入155mg 5-叔丁基-噻吩-2-磺酰氯。在室溫攪拌該溶液2小時，倒入冰水中，用總共200ml的乙酸乙酯萃取2次。在對有機相進行常規(guī)處理后，甲硅烷基保護的粗產物在硅膠上、用二氯甲烷/乙酸乙酯(8/1)作洗脫劑，經色譜純化。
所得棕色泡沫(219mg)溶于15ml乙腈中，在室溫式1.5mlHF溶液(40％)處理，并攪拌2小時。反應混合物在乙酸乙酯和半飽和氯化鈉溶液之間分配，對有機相進行常規(guī)處理。粗產物在硅膠上、用二氯甲烷/乙酸乙酯(4/1)作洗脫劑，經色譜純化，從乙醚/己烷中重結晶。由此得到5-叔丁基-噻吩-2-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羥基-乙氧基)-嘧啶-4-基酰胺，為白色結晶。MS449(M－SO2)。制備起始化合物a)按照M.Julia和I.de Rosnay，Chimie Therapeutique 5(1969)，334的方法，用磺酰氯將3-甲氧基苯酚轉化為2-氯-5-甲氧基苯酚。b)將18.2g 2-氯-5-甲氧基苯酚溶于150ml無水乙醇。加入9.3g甲醇鈉，然后加入25g氯丙二酸二甲酯。在50℃攪拌反應混合物2小時。蒸餾掉溶劑后，在分液漏斗中將殘余物在甲苯和水之間分配，并中性洗滌。在乙醇結晶后，得到(2-氯-5-甲氧基)苯氧基-二甲基丙二酸酯，為白色結晶，熔點68-69℃。c)將1.43g鈉溶于70ml甲醇中。然后加入5.8g(2-氯-5-甲氧基)苯氧基-二甲基丙二酸酯和2.29g甲脒；反應混合物在回流下攪拌1.5小時。然后蒸餾掉溶劑，將殘余物溶于水，水相用乙酸乙酯萃取，棄去有機相，水相用乙酸酸化至pH4，分離得到5-(2-氯-5-甲氧基)苯氧基-4，6-(1H，5H)-嘧啶二酮，為白色粉末。MSm/e＝268(M)。d)將3.75g 5-(2-氯-5-甲氧基)苯氧基-4，6-(1H，5H)-嘧啶二酮、5.4gN-乙基二異丙基胺、12.5ml POCl3在20ml二惡烷中的混合物在回流下攪拌18小時。蒸餾掉揮發(fā)性成分后，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，中性洗滌。蒸餾掉溶劑后，該化合物在硅膠上、用二氯甲烷作洗脫劑進行純化。得到4，6-二氯-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶，為白色結晶，從乙醇中重結晶后的熔點為88-89℃。e)在-78℃，將約500ml的NH3加入實施例1d)的9.9g 4，6-二氯-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶在400ml乙醇中的溶液中。其后，在-78℃將反應混合物攪拌15小時，并且在室溫攪拌50小時，最后蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，對有機相進行處理。由此得到6-氯-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基胺，為黃色結晶。MS285(M)。f)在50℃，將8.53上述得到的化合物加至0.82g鈉在100ml乙二醇中的溶液中。將該溶液加熱至100℃，保持20小時。其后在半飽和NH4Cl溶液和二氯甲烷之間分配，并進行處理。由此得到8.3g白色固體的2-[6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-4-嘧啶-4-基氧]-1-乙醇，不需純化即將其甲硅烷基化。為此，將上述物質(8.3g)溶于300ml二氯甲烷中，用8.15g二甲氨基吡啶處理，最后在室溫用10.05g叔丁基二甲基氯硅烷處理。在室溫攪拌反應溶液5小時。然后將其過濾，濃縮該溶液，蒸發(fā)的殘余物在半飽和的NH4Cl溶液和乙酸乙酯之間分配，對有機相進行處理。然后從二氯甲烷/己烷中結晶，得到7g6-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基胺。MS410(M－CH3)。
實施例18按照與實施例2類似的方法，由5-叔丁基-噻吩-2-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羥基-乙氧基)-嘧啶-4-基酰胺和2-吡啶基甲酸疊氮化物得到吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(5-叔丁基-噻吩-2-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-聯(lián)嘧啶-4-基氧]-乙基酯，為白色結晶。MS634.3(M＋H)。
實施例19按照與實施例2類似的方法，由實施例17的化合物和4-吡啶基甲酸疊氮化物得到吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(5-叔丁基-噻吩-2-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-聯(lián)嘧啶-4-基氧]-乙基酯，為白色結晶。MS634.3(M＋H)。
實施例20按照與實施例17類似的方法，用6-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基胺作為反應成分，得到5-叔丁基-噻吩-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基酰胺，為白色固體。MS479(M)。
實施例21向由1.5ml乙二醇和46mg鈉得到的甘醇酸鈉溶液中加入上述步驟得到的180mg化合物。加入1ml DMSO使其完全溶解。在90℃將混合物反應3小時。冷卻至室溫后，用檸檬酸水溶液將反應介質酸化至pH4，然后用乙酸乙酯萃取所得到的化合物。蒸餾掉乙酸乙酯后，從乙醇中結晶得到N-[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羥基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺。得到175mg白色結晶，該結晶在180℃分解。制備起始化合物將306mg 4，6-二氯-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶、320mg 5-異丙基-2-吡啶-磺酰胺和180mg叔丁醇鉀溶于2mlDMSO中，在90℃將其反應3小時。冷卻至室溫后，用檸檬酸水溶液將反應介質酸化；用乙酸乙酯萃取該化合物，并且在蒸餾掉溶劑后，從乙醇中結晶。得到250mg N-[6-氯-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-5-異丙基-吡啶-磺酰胺，為白色結晶，熔點174-175℃。
實施例22將100mg N-[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羥基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺和38.5mg 2-吡啶基-甲酸疊氮化物溶于1ml無水二惡烷中。在95℃攪拌該溶液2小時，從而釋放出氮氣。蒸餾掉溶劑后，從乙醇中結晶化合物。得到115mg吡啶-2-基-氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(5-異丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，為白色結晶，熔點190-191℃。
實施例23按照與實施例21類似的方法，得到5-異丙基-N-[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺酰胺，熔點139-140℃(從乙醇中結晶)。制備起始化合物按照與實施例21第2段類似的方法，由330mg 4，6-二氯-2-(3-甲氧基-苯基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶和420mg(5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺)鉀，得到400mg N-[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺。
實施例24按照與實施例22類似的方法，由115mg 5-異丙基-N-[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺酰胺和38.5mg 2-吡啶基-甲酸疊氮化物，得到120mg吡啶-2-基-氨基甲酸2-[6-(54-異丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，熔點158-160℃(從乙醇中結晶)。
實施例25a)按照與實施例21類似的方法，由4，6-二氯-2-甲基硫烷基(sulphanyl)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶和(5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺)鉀，得到N-[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基]-5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺，熔點192℃(從乙醇中結晶)。b)用甘醇酸鈉將該化合物轉化為5-異丙基-N-[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺酰胺，熔點76-78℃(從乙醇中結晶)。
實施例26按照與實施例22類似的方法，由100mg 5-異丙基-N-[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺酰胺和2-吡啶基-甲酸疊氮化物，得到106mg吡啶-2-基-氨基甲酸2-[6-(5-異丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯。熔點213-214℃(從乙醇中結晶)。
實施例27a)由4，6-二氯-2-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶和(5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺)鉀，得到N-[6-氯-2-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺。b)用甘醇酸鈉將該化合物轉化為N-[2-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺，熔點184℃(從乙醇中結晶)。
實施例28按照與實施例22類似的方法，由116mg N-[2-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺和2-吡啶基-甲酸疊氮化物，得到110mg吡啶-2-基-氨基甲酸2-[2-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-(5-異丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧]-乙基酯。熔點184℃(從乙醇中結晶)。
實施例29a)由4，6-二氯-2-嗎啉-4-基-嘧啶和(5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺)鉀，得到N-[6-氯-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺。b)該化合物與甘醇酸鈉反應，得到N-[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羥基-乙氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺，熔點189-190℃(從乙醇中結晶)。
實施例30按照與實施例22類似的方法，用2-吡啶基-甲酸疊氮化物將116mg N-[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羥基-乙氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺轉化為吡啶-2-基-氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(5-異丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯。從乙醇中結晶，得到106mg白色結晶，該結晶在240℃分解。
實施例31按照與實施例21類似的方法，由5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基]-酰胺和甘醇酸鈉，得到5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺，熔點190℃(從乙醇中結晶)。制備起始化合物a)按照F.H.Case的方法(JACS 68(1946)，2547)，將2-氨基-5-甲基吡啶重氮化，并轉化為2-溴-5-甲基吡啶。b)在150℃，將在40ml丙二醇中的4.8g該化合物與7.4g氫硫化鈉反應。在冷卻至室溫后，向反應混合物中滴加5ml乙酸，分離得到2-巰基-5-甲基吡啶，為黃色粉末。c)用30分鐘，向冷卻至-10℃的40ml二氯甲烷、20ml 37％鹽酸水溶液和3g2-巰基-5-甲基吡啶的兩相混合物中滴加50ml 1.2摩爾次氯酸鈉。然后，用水萃取有機相3次。蒸餾掉溶劑后得到5-甲基吡啶磺酰氯，為淡黃色液體。d)將磺酰氯與25％氫氧化銨溶液反應，得到5-甲基吡啶-2-磺酰胺。e)將0.7g 4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶、520mg 5-甲基吡啶-2-磺酰胺和320mg叔丁醇鉀溶于2mlDMSO中，在80℃將其攪拌3小時。對反應混合物進行常規(guī)處理后，得到410mg 5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基]-酰胺。
實施例32按照與實施例22類似的方法，由105mg5-甲基-吡啶-2-磺酸(6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基]-酰胺和30mg 2-吡啶基-甲酸疊氮化物，得到100mg吡啶-2-基-氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-基磺酰氨基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基氧]-乙基酯，為米色結晶。熔點在198℃分解。
實施例33a)按照與實施例22類似的方法，由712mg4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶和(5-甲基-吡啶-2-磺酰胺)鉀，得到580mg5-甲基-吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺。b)將該化合物與甘醇酸鈉反應，得到5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺。熔點195-196℃(從乙醇中結晶)。
實施例34按照與實施例22類似的方法，由105mg 5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基-酰胺和2-吡啶基-甲酸疊氮化物，得到117mg吡啶-2-基-氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-基磺酰氨基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯。
實施例35用3ml 1.9摩爾光氣在甲苯中的溶液處理在2ml二氯甲烷中的105mg 5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基-酰胺。在室溫1小時后，完全形成氯甲酸酯。然后，蒸餾掉過量的試劑；殘余物溶于氯仿和吡啶的混合物中；加入0.5g 3-(羥甲基)-呋喃，并在60℃使該混合物反應3小時。經常規(guī)處理后，在硅膠上(體積比為4∶1的二氯甲烷-乙醚用作洗脫劑)純化該化合物。得到65mg甲酸呋喃-3-基甲基酯2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯，MS640.5[M－H)-]。
實施例36在120℃和氬氣氛下，將在130ml無水二甲基亞砜中的9.2g4-[4-氯-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-嗎啉和17.8g 5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺鉀加熱16小時。其后，蒸餾掉二甲基亞砜，殘余物在乙酸乙酯和1N鹽酸之間分配，對有機相進行中性洗滌。將有機相干燥，蒸發(fā)掉溶劑，殘余物從乙醇中重結晶。得到10.3g 5-異丙基-吡啶-2-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，MSM＝534。
實施例37在高壓釜中，在170℃，將在40ml二惡烷中的1g實施例36得到的化合物和2.1g二氧化硒攪拌7小時。將反應混合物過濾并濃縮濾液。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。干燥有機相，蒸發(fā)溶劑，并且在硅膠上、用乙酸乙酯/己烷純化殘余物。得到0.53g 5-異丙基-吡啶-2-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-甲?；?2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，熔點194℃。
實施例38用0.014g硼氫化鈉處理在3ml乙醇中的0.1g實施例37得到的化合物。在80℃攪拌反應混合物1小時。其后，蒸餾掉乙醇，殘余物在氯仿和1N鹽酸之間分配。有機相用水洗滌，并干燥，蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上、用氯仿-甲醇作洗脫劑，經色譜純化。從二氯甲烷-乙醇中重結晶后，得到0.072g 5-異丙基-吡啶-2-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-羥甲基-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，熔點105℃。
實施例39在20℃，將在3.5mlPOCl3中的0.2g實施例38得到的化合物與0.083g PCl5一起攪拌2小時。其后，蒸餾掉POCl3，殘余物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液(sic)之間分配。有機相用水洗滌，干燥并蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上、用氯仿-甲醇作洗脫劑，經色譜純化。得到0.150g 5-異丙基-吡啶-2-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-羥甲基-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，熔點205℃。
實施例40由0.35g乙二醇和0.021g鈉得到甘醇酸鈉溶液，向其中加入0.130g實施例39得到的化合物。在80℃和氬氣氛下攪拌該反應混合物2小時。其后，蒸餾掉乙二醇，殘余物在乙酸乙酯和iN鹽酸之間分配。有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸餾掉溶劑。殘余物從乙醚-石油醚中重結晶。得到0.104g 5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羥基-乙氧基甲基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，熔點166℃。
實施例41按照與實施例2類似的方法，由實施例40得到的化合物制備吡啶-2-基-氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(5-異丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基甲氧基]-乙基酯，MS(M－H)-＝713。
實施例42按照與實施例2類似的方法，由實施例38得到的化合物制備吡啶-2-基-氨基甲酸5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(5-異丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基甲基酯，MS(M－H)-＝669。
實施例43按照與實施例40類似的方法，由實施例39得到的化合物和(RS)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇鈉，得到5-異丙基-吡啶-2-磺酸(RS)-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-3-基甲氧基-甲基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，MS(M－H)-＝663。
實施例44用2ml1N鹽酸處理0.05g實施例43制備的化合物在2ml二惡烷中的溶液，并且加熱至80℃，保持15分鐘。蒸發(fā)后，殘余物在硅膠上用氯仿-甲醇作洗脫劑，經色譜純化，得到5-異丙基-吡啶-2-磺酸(RS)-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2，3-二羥基-丙氧基甲基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，熔點116℃，MS(M－H)-＝623。
實施例45在80℃，將345mg鈉溶于50ml無水乙二醇中。將溶液放置到稍冷，加入1.56g 5-異丙基-吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺。在140℃攪拌所得溶液24小時，在高真空下除去溶劑，并將殘余物溶于40ml水中。在5℃4小時后，將該混合物吸濾，將結晶懸浮于40ml水中，用乙酸乙酯溶解，并且在攪拌的同時，滴加1N鹽酸水溶液進行處理，直到pH降至3.5。水相用乙酸乙酯萃取3次，有機相用水洗滌2次、用飽和氯化鈉溶液洗滌1次。將合并的有機相干燥并濃縮至產生結晶(約5ml)。吸濾出結晶，用乙醚洗滌并干燥。得到1.144g(70％)5-異丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，為白色結晶，熔點157-160℃，MS(M－H)-＝544.4。制備起始化合物在80℃，將1.18g 4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶和2.12g(8.88mmol)5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺鉀鹽在25ml無水DMSO中的溶液加熱3小時，直到二氯化物完全消失。在高真空下除去DMSO，殘余物用60ml水溶解，水溶液用乙醚洗滌3次。然后用1N鹽酸將溶液酸化至pH3.5，產物用乙酸乙酯萃取3次。有機相用水洗滌2次，最后用飽和氯化鈉溶液洗滌1次，合并，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。結晶的殘余物用無水乙醚消化，以完全除去微量的5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺。濾出后面剩下的結晶并干燥。得到1.66g(96％)5-異丙基-吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，為白色結晶，熔點168-176℃，MS(M－H)-＝518.3。
實施例46
按照與實施例45類似的方法，在加入DMSO作為加溶劑(乙二醇∶DMSO 5∶2)的條件下，在120℃進行為期10小時的反應之后，得到5-叔丁基噻吩-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，為白色固體泡沫，產率54％，MS565.5(M＋H)+。
實施例47按照與實施例45類似的方法，在140℃進行為期3小時的反應之后，得到2，5-二氯噻吩-3-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，為白色結晶，產率43％，MS575.3(M－H)-。
實施例48按照與實施例45類似的方法，在140℃進行為期3.5小時的反應之后，得到3，5-二甲基異惡唑-4-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，為白色結晶，熔點144-147℃，MS520.4(M－H)-。
實施例49在50℃，將110mg鈉溶于2.5ml乙二醇中。將溶液冷卻至室溫，加入260mg 2，5-二氯噻吩-3-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺。在50℃加熱2小時后，在高真空下除去乙二醇，并將固體殘余物溶于20ml水中。通過加入0.3ml乙酸沉淀產物。過濾后，用水洗滌，并在50℃于高真空下干燥，得到182mg(67％)2，5-二氯噻吩-3-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺，為米色結晶，熔點157-160℃，MSM+(569)，470(M＋-(SO2＋Cl))。制備起始化合物將0.349g 4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶和0.405g 2，5-二氯噻吩-3-磺酰胺鉀鹽在5ml無水DM-SO中的溶液在室溫保持16小時。之后加入0.112g叔丁醇鉀，于是在5分鐘之內反應完全。將反應混合物倒入40ml冰-水中，并用40ml乙醚萃取，以除去過量的試劑。水相用飽和氯化鈉溶液(20ml)鹽析，經過濾和用乙醚洗滌，分離得到2，5-二氯噻吩-3-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺(0.54g米色粉末)。
為了得到游離的磺酰胺，將鈉鹽懸浮于水中，懸浮液用乙酸酸化，并用乙酸乙酯萃取，其中加有少量二氯甲烷。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。殘余物用乙醚和己烷簡單地洗滌，然后干燥。由此得到0.30g(54％)米色粉末，熔點140℃(分解)。MS444(M＋-(SO2＋Cl))。
類似地，用3，5-二甲基異惡唑基-4-磺酰胺得到3，5-二甲基異惡唑-4-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺，產率71％，為米色、略帶紅色的粉末，熔點184-187℃。MSM+＝488，393(M－(SO2＋OCH3))。實施例50按照與實施例49類似的方法，得到3，5-二甲基異惡唑-4-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺，為米色粉末，熔點200-204℃。MS514(M+)，450(M＋-SO2)，419(450-CH3O)。
實施例51將888mg吡啶-2-羰基疊氮化物在15ml無水二惡烷中的溶液在80℃加熱15分鐘。使溶液稍冷，加入1.09g實施例45制備的化合物，在90℃加熱該溶液4小時。之后，將其蒸發(fā)至干，殘余物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次、并用飽和氯化鈉溶液洗滌1次，合并有機相，干燥并濃縮，從而分離產物結晶。為了進行最終的純化，將其在硅膠上、用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)作洗脫劑，經色譜純化，由此得到931mg(70％)吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(5-異丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基氧]乙基酯，為白色結晶，熔點200-202℃。MS664.4(M－H)-。UR(KBr)1730cm-1(氨基甲酸酯)。
實施例52按照與實施例51類似的方法，由實施例49制備的化合物，得到吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(2，5-二氯噻吩-3-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基氧]乙基酯，為白色結晶，熔點194-197℃，MS690.1(M＋H)+，UR(KBr)1732cm-1(氨基甲酸酯)，產率61％。
實施例53按照與實施例51類似的方法，由實施例50制備的化合物，得到吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(3，5-二甲基-異惡唑-4-基磺酰氨基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基氧]乙基酯，為淡黃色結晶，熔點217-218℃，MS635.3(M＋H)+，UR(KBr)1736cm-1(氨基甲酸酯)，產率68％。
實施例54按照與實施例51類似的方法，由實施例46制備的化合物，得到吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(5-叔丁基噻吩-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基氧]乙基酯，為白色泡沫，MS683.5(M－H)-，產率90％。
實施例55按照與實施例51類似的方法，由實施例47制備的化合物，得到吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(2，5-二氯噻吩-3-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基氧]乙基酯，為白色結晶，熔點194-196℃。MS695.3(M－H)-，產率55％。
實施例56按照與實施例51類似的方法，由實施例48制備的化合物，得到吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(3，5-二甲基-異惡唑-4-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基氧]乙基酯，為白色結晶，熔點106-109℃。MS640.4(M－H)-，產率70％。
實施例57將5-異丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺(54.5mg)溶于N，N-二甲基乙酰胺(5ml)中，在室溫加入14.4mg60％NaH懸浮液，并攪拌該混合物20分鐘。最后，加入2-氯嘧啶(11.7mg)。在室溫攪拌反應混合物18小時，并倒入冰水中。加入飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，殘余物在硅膠上、用二氯甲烷/甲醇(100/1)作為洗脫劑，經色譜純化。由此得到5-異丙基-吡啶-2-磺酸{5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-6-[2-(嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺，為白色結晶。MD624(M＋H)實施例58a)按照與實施例45類似的方法，通過將5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(3-甲氧基-芐基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺與在乙二醇中的鈉反應，得到5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-2-(3-甲氧基-芐基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，為白色泡沫。MS579.3(M－H)制備原料b)在室溫，將10.8g 3-甲氧基苯基乙腈溶于乙醇(100ml)中，用氯化氫使該溶液飽和。然后在室溫攪拌該混合物12小時，將溶液冷卻至0℃，吸取出沉淀的結晶。參禪丙酮/乙醚中重結晶。由此得到2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰亞氨酸乙酯鹽酸鹽，為白色晶狀固體。MS193(M)c)將2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰亞氨酸乙酯鹽酸鹽(12g)溶于乙醇(100ml)中，在-75℃用14ml液體氨處理。用5分鐘使該混合物恢復至室溫，然后在旋轉蒸發(fā)器上蒸發(fā)。殘余物懸浮于丙酮中，吸取出沉淀的結晶，在高真空下干燥。由此得到2-(3-甲氧基-苯基)-乙脒鹽酸鹽，為白色固體。面色64(M)d)將鈉(2.3g)溶于甲醇(40ml)中，在室溫連續(xù)加入2-(3-甲氧基-苯基)-乙脒鹽酸鹽(10g)和(2-甲氧基苯氧基)-丙二酸二甲酯(12.67g)。該混合物在室溫攪拌5小時，在旋轉蒸發(fā)器上濃縮，將粗產物倒入水中。水相用乙酸乙酯洗滌，調節(jié)pH至1，吸取出沉淀的結晶，并在高真空下干燥。由此得到2-(3-甲氧基-芐基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4，6-二醇，為米色結晶。MS354(M)e)將2-(3-甲氧基-芐基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-４，6-二醇(14g)溶于乙腈(150ml)中。在室溫加入可力丁(5.24ml)和磷酰氯(21.7ml)，并將該混合物在室溫攪拌9小時。將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機相用半飽和碳酸氫鉀溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物溶于己烷/乙醚中，過濾，在旋轉蒸發(fā)器上蒸發(fā)濾液，由此得到4，6-二氯-2-(3-甲氧基-芐基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶，為淡棕色結晶。MS390(M)f)按照與實施例45類似的方法，通過將4，6-二氯-2-(3-甲氧基-芐基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶與5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺鉀反應，得到5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(3-甲氧基-芐基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，為黃色泡沫。MS553.1(M－H)實施例59a)按照與實施例45類似的方法，通過將5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(3-甲氧基-芐基)-5-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺與在乙二醇中的鈉反應，得到5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-2-(3-甲氧基-芐基)-5-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，為淡黃色結晶。MS549.2(M－H)制備原料b)按照與實施例58d類似的方法，通過2-(3-甲氧基-苯基)-乙脒鹽酸鹽與苯氧基丙二酸二甲酯反應，得到2-(3-甲氧基-芐基)-5-苯氧基)-嘧啶-4，6-二醇，為黃色泡沫。MS324(M)c)按照與實施例58e)類似的方法，通過用磷酰氯將2-(3-甲氧基-芐基)-5-苯氧基嘧啶-4，6-二醇氯化，得到4，6-二氯-2-(3-甲氧基-芐基)-5-苯氧基-嘧啶，為黃色結晶。MS360(M)f)按照與實施例45類似的方法，通過將4，6-二氯-2-(3-甲氧基-芐基)-5-苯氧基-嘧啶與5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺鉀反應，得到5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(3-甲氧基-芐基)-5-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，為黃色泡沫。MS523(M－H)實施例60將5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-2-(3-甲氧基-芐基)-5-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺(55mg)溶于無水二氯甲烷(3ml)中。在0℃加入在二氯甲烷(2ml)中的三溴化硼(50mg)，并在室溫再反應4小時，在旋轉蒸發(fā)器上蒸發(fā)，殘余物在硅膠上、用二氯甲烷/乙酸乙酯作洗脫劑，經色譜純化。由此得到5-異丙基-吡啶-2-磺酸[2-(3-羥基-芐基)-6-(2-羥基-乙氧基)-5-苯氧基-嘧啶-4-基]-酰胺，為白色結晶。MS525.1(M－H)實施例A按照常規(guī)方法制備含有下列成分的片劑成分 每片式I化合物 10.0—100.0mg乳糖 125.0mg玉米淀粉 75.0mg滑石 4.0mg硬脂酸鎂 1.0mg實施例B按照常規(guī)方法制備含有下列成分的膠囊成分 每片式I化合物 25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg實施例C具有下列組成的注射液式I化合物 3.0mg明膠 150.0mg苯酚 4.7mg注射用水 加至1.0ml實施例D將500mg式I化合物懸浮于3.5ml Myglyol 812和0.08g芐醇中。將該懸浮液裝入裝有劑量閥的容器內。在壓力下，通過閥門充入5.0g Freon 12。振搖使Freon溶于Myglyol—芐醇的混合物中。該噴霧容器含有約100個單個劑量，這些盡量可以單獨使用。
權利要求
1.式I化合物 其中R1是指雜環(huán)基；R2是指氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氧基低級烷基、低級烷基磺?；图壨檠趸⒈交?、低級烷基苯基、低級烷氧基苯基、低級亞烷基二氧基苯基、苯基低級烷基、低級烷基苯基低級烷基、低級烷氧基苯基低級烷基、低級亞烷基二氧基苯基低級烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基低級烷基；R3是指低級烷基、低級烷氧基、甲?；?、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、氨基低級烷基或-CH2O-A-低級烷基、-(CH2)m-O-(CRaRb)nOH、-(CH2)m-O-(CRaRb)nOR9、-(CH2)m-O-(CRaRb)nNH2、-(CH2)m-O-(CRaRb)n-B-R9；R4—R8是指氫、低級烷氧基或鹵素；R9是指雜環(huán)基；苯基或被低級烷基取代的苯基、低級烷氧基和/或鹵素，或低級烷基；Ra和Rb是指氫或低級烷基；A是指酮縮醇化1，2-二羥基-亞乙基；B是指-OC(O)O-、OC(O)NH-、-NHC(O)NH-或-NHC(O)O-；n是指2、3或4；和m是指0或1。
2.按照權利要求1的化合物，其中R2是氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氧基低級烷基、低級烷基磺?；图壨檠趸?、苯基、低級烷氧基苯基、低級亞烷基二氧雜苯基或雜環(huán)基，R3是低級烷基、低級烷氧基、甲?；?、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、氨基低級烷基或-CH2O-A-低級烷基、-(CH2)m-O-(CRaRb)nOH、-(CH2)m-O-(CRaRb)nNH2或-(CH2)m-O-(CRaRb)n-B-R9；以及R1、R4-R9、Ra、Rb、A、B、n和m如權利要求1所定義。
3.按照權利要求1或2的化合物，其中R1是吡啶基、嘧啶基、異惡唑基、呋喃基或噻吩基，它們是未取代的或者被低級烷基、鹵素、氨基、單低級烷基氨基或二低級烷基氨基或低級鏈烷?；〈?。
4.按照權利要求1—3中任何一個的化合物，其中R2是氫、嘧啶基、吡啶基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、低級烷氧基苯基或低級烷硫基。
5.按照權利要求1—4中任何一個的化合物，其中R3是-O-(CRaRb)nOH、-O-(CRaRb)nNH2或-O(CH2)2-B-R9，并且R9是吡啶基、嘧啶基或呋喃基。
6.按照權利要求5的化合物，其中R3是-O(CH2)2-B-R9，并且B是-(O)C(O)NH-。
7.按照權利要求6的化合物，其中R9是2-吡啶基。
8.按照權利要求7的化合物，是吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(5-異丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基氧]乙基酯。
9.按照權利要求7的化合物，是吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(5-叔丁基-噻吩-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-戊基-噻吩-2-基磺酰氨基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-[5-(2，2-二甲基丙?；?-噻吩-2-基磺酰氨基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(5-異丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-吡啶-2-基磺酰氨基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-吡啶-3-基磺酰氨基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(5-叔丁基-噻吩-2-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(5-異丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(5-異丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[2-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-(5-異丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(5-異丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-基磺酰氨基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-基磺酰氨基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(5-異丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(5-異丙基-吡啶-2-基磺酰氨基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基甲基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(2，5-二氯噻吩-3-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(3，5-二甲基-異惡唑-4-基磺酰氨基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(5-叔丁基噻吩-2-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(2，5-二氯噻吩-3-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基氧]乙基酯，吡啶-2-基氨基甲酸2-[6-(3，5-二甲基-異惡唑-4-基磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基氧]乙基酯。
10.按照權利要求6的化合物，其中R9是4-吡啶基。
11.按照權利要求10的化合物，是吡啶-4-基氨基甲酸2-[6-(5-叔丁基-噻吩-2-基磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧]乙基酯。
12.按照權利要求5的化合物，其中R3是-O(CH2)2-B-R9，并且B是-(O)C(O)O-。
13.按照權利要求12的化合物，是甲酸呋喃-3-基甲基酯2-[5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基氧]乙基酯，5-異丙基-吡啶-2-磺酸{5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-6-[2-(嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺。
14.按照權利要求5的化合物，其中R3是-O(CH2)2-B-R9，并且B是-NHC(O)NH-。
15.按照權利要求14的化合物，是5-叔丁基-噻吩-2-磺酸5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-[2-(3-吡啶-2-基-脲基)-乙氧基]-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺，5-異丙基-吡啶-2-磺酸5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-[2-(3-吡啶-2-基-脲基)-乙氧基]-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺。
16.按照權利要求1—4的化合物，其中R3是羥基乙氧基。
17.按照權利要求16的化合物，是5-叔丁基-噻吩-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺，5-戊基-噻吩-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺，5-(2，2-二甲基-丙?；?-噻吩-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺，5-異丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺，吡啶-3-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺，5-叔丁基-噻吩-2-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羥基-乙氧基)-嘧啶-4-基酰胺，5-叔丁基-噻吩-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基酰胺，N-[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羥基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺，5-異丙基-N-[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺酰胺，5-異丙基-N-[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺酰胺，N-[2-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺，N-[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羥基-乙氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺，5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺，5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，5-異丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，5-叔丁基噻吩-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，2，5-二氯噻吩-3-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，3，5-二甲基異惡唑-4-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，2，5-二氯噻吩-3-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺，3，5-二甲基異惡唑-4-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺，5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-2-(3-甲氧基-芐基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-2-(3-甲氧基-芐基)-5-苯氧基-嘧啶-4-基酰胺，5-異丙基-吡啶-2-磺酸[2-(3-羥基-芐基)-6-(2-羥基-乙氧基)-5-苯氧基-嘧啶-4-基]-酰胺。
18.按照權利要求1-4的化合物，其中R3是氨基乙氧基。
19.按照權利要求18的化合物，是5-叔丁基-噻吩-2-磺酸6-(2-氨基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基酰胺。
20.按照權利要求1-4的化合物，其中R3是低級烷基、低級烷氧基、甲?；?、鹵代低級烷基、羥基低級烷基或-CH2O-A-低級烷基。
21.按照權利要求20的化合物，是5-異丙基-吡啶-2-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-甲基-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-甲?；?2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，5-異丙基-吡啶-2-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-羥甲基-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，5-異丙基-吡啶-2-磺酸5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-氯甲基-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺，5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羥基-乙氧基甲基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基酰胺。
22.式II化合物 其中R1、R2和R4-R8含義同權利要求1，并且Hal是鹵素。
23.藥物制劑，該制劑含有權利要求1-21的化合物和常用的載體與輔劑。
24.權利要求1—21的化合物的制備方法，其特征在于a)將式II化合物 其中R1、R2和R4-R8含義同前，并且Hal是鹵素，與下式化合物反應HO(CRaRb)nXH其中n、Ra和Rb含義同前，并且X是指O或NH，或者b)將式III化合物 其中R2-R8含義同前，與下式化合物反應R1SO2Z其中R1含義同前，并且因此Y表示鹵素和Z表示氨基，或者Y表示氨基和Z表示鹵素，或者c)將式IV化合物 其中R1、R2、R4-R8、Ra、Rb、X、m和n含義同前，c1)與式R9NCO的異氰酸酯或式R9NCOCl的氨基甲酰氯反應，其中R9含義同前，或者c2)與光氣反應，然后與式R9OH的醇反應；或者與式R9OC(O)Cl的氯甲酸酯反應；或者d)其中R3表示鹵代低級烷基的式I化合物與下式化合物反應HO(CH)2-A-低級烷基其中A表示酮縮醇化1，2-二羥基-亞乙基，并且，如果需要，可以改變所得式I化合物上存在的取代基和/或將所得式I化合物轉化為鹽。
25.權利要求1—21的化合物，用權利要求24的方法制備或者用與其明顯相當?shù)幕瘜W方法制備。
26.權利要求1—21的化合物，其用作藥物，特別是用于治療與內皮素活性有關疾病的治療，尤其是循環(huán)疾病如高血壓、局部缺血、血管痙攣和心絞痛。
27.權利要求1—21的化合物作為活性成分用于生產治療與內皮素活性有關疾病的藥物的用途，所述疾病尤其是循環(huán)疾病如高血壓、局部缺血、血管痙攣和心絞痛。
28.治療與內皮素活性有關疾病，特別是循環(huán)疾病如高血壓、局部缺血、血管痙攣和心絞痛的方法，該方法是給需要此治療的患者施用有效量的權利要求1—21的任一化合物。
全文摘要
式I化合物是內皮素受體抑制劑，其中取代基見說明書，它們可以用于治療與內皮素活性有關的疾病，尤其是循環(huán)疾病如高血壓、局部缺血、血管痙攣和心絞痛。
文檔編號C07D401/14GK1132751SQ95120250
公開日1996年10月9日 申請日期1995年11月24日 優(yōu)先權日1994年11月25日
發(fā)明者V·布略, K·布里, J-M·卡薩爾, M·科勞澤爾, G·赫思, B-M·略福勒, M·姆勒, W·奈哈特, H·拉姆茲 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司