專(zhuān)利名稱(chēng)：1-氧代-2-(苯磺酰氨基)戊基哌啶衍生物，其制備方法及其藥用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-氧代-2-(苯磺酰氨基)戊基哌啶衍生物，其制備方法及其藥用。
本發(fā)明化合物如下式(I)所示 其中R1是氫或(C1-C4)烷基，R2是氫或直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，R3是直鏈或支鏈(C1-C7)烷基，-(CH2)nOCH3基團(tuán)(其中n是1，2或3)或-CH2O(C2H4O)mCH3(其中m是1，2或3)，R4是氫或鹵原子，R5是直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，以及A是任選由一或多個(gè)選自鹵原子和直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基以及三氟甲基的取代基取代的苯基，或是選自任選按上述取代的吡啶基，噻吩基和呋喃基的雜環(huán)，或是(C5-C8)環(huán)烷基。
本發(fā)明優(yōu)選化合物中R3是直鏈或支鏈(C1-C7)烷基，以及A是選自任選由一或多個(gè)選自鹵原子和直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基以及三氟甲基的取代基取代的吡啶基，噻吩基和呋喃基的雜環(huán)。
本發(fā)明化合物具有3個(gè)非對(duì)稱(chēng)中心。
哌啶基的優(yōu)選構(gòu)型為[2R，4R]。
中間氨基酸部分的構(gòu)型是[S] 這些化合物可以游離堿或藥用酸加成鹽的形式存在。
所有這些形式均構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
在下列各式中-CPh3是三苯基甲基。
本發(fā)明式(I)化合物可按反應(yīng)式1合成反應(yīng)式1 在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷(DCM)中于堿如吡啶存在下將式(II)中A和R4如上述的磺酸與式(III)中R3如上述的酰氯反應(yīng)后加入過(guò)量三乙胺而得到三乙胺鹽形式的式(IV)化合物；之后將式(IV)化合物與三氟乙酸酐反應(yīng)而得到式(V)化合物并在溶劑如DCM中通過(guò)五氯化磷作用而用其得到式(VI)化合物；最后在非質(zhì)子溶劑如DCM中于堿如三乙胺存在下將式(VI)化合物與式(VII)氨的鹽酸鹽(其中R1是氫或(C1-C4)烷基，R2是直鏈或支鏈(C1-C4)烷基以及R5是直鏈或支鏈(C1-C4)烷基)反應(yīng)后使咪唑環(huán)脫保護(hù)基并在乙酸乙醇或乙酸四氟呋(THF)水混合物中回流除去(enlever)三氟乙酰殘基而得到式(I)化合物(其中R2是直鏈或支鏈(C1-C4)烷基)。
在希望得到式(I)中R2是氫的化合物的情況下，可在本技術(shù)領(lǐng)域已知的常規(guī)條件下將相應(yīng)的式(I)化合物(其中R2是直鏈或支鏈(C1-C4)烷基)皂化。
反應(yīng)式2示出了獲得式(Ia)化合物(其中R’3是直鏈或支鏈(C1-C7)烷基)的另一方法反應(yīng)式2 該方法中可將式(II)化合物與三乙胺反應(yīng)而形成三乙胺的鹽并將其與式(IIIa)的酰氯或與式(IIIb)的酸酐反應(yīng)而得到式(Va)的三乙胺鹽形式的對(duì)稱(chēng)酰亞胺，用五氯化磷處理該鹽而得到式(VIa)化合物后在非質(zhì)子溶劑如DCM中于堿如三乙胺存在下將其與式(VII)胺鹽酸鹽反應(yīng)后使咪唑環(huán)脫保護(hù)基并在乙酸乙醇，乙酸水或乙酸四氫呋喃水混合物中回流除去-COR’3殘基之一而得到式(Ia)化合物(其中R2是直鏈或支鏈(C1-C4)烷基)。
在希望得到式(Ia)中R2是氫的化合物的情況下，可在本技術(shù)領(lǐng)域已知的常規(guī)條件下將相應(yīng)的式(Ia)化合物(其中R2是直鏈或支鏈(C1-C4)烷基)皂化。
也可采用反應(yīng)式3所示方法反應(yīng)式3 該方法中用三乙胺處理式(IIb)中R4是鹵原子的化合物后將所得鹽與式(IIIa)中R’3如上述的酰氯反應(yīng)而得到式(IVb)化合物并在溶劑如DCM中通過(guò)五氯化磷的作用而用其得到式(VIb)化合物后在非質(zhì)子溶劑如DCM中將式(VIb)化合物與式(VII)胺鹽酸鹽(其中R1是氫或(C1-C4)烷基，R2是直鏈或支鏈(C1-C4)烷基以及R5是氫或直鏈或支鏈(C1-C4)烷基)反應(yīng)，之后在非質(zhì)子溶劑中用氨進(jìn)行處理而除去-COR’3殘基而得到式(VIII)化合物并在溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)中于催化劑如四(三苯基膦)(0)存在下將其與式(IX)化合物(其中A如上述以及R是(C1-C4)烷基)反應(yīng)而形成式(X)化合物后在酸性介質(zhì)如在乙酸水混合物中將其加熱到回流溫度而得到式(Ia)中R4是鹵原子的化合物。
如果希望得到式(Ia)中R4是氫的化合物，可將相應(yīng)的式(Ia)化合物(其中R4是鹵原子)進(jìn)行氫解。
在希望得到式(Ia)中R2是氫的化合物的情況下，可在本技術(shù)領(lǐng)域已知的常規(guī)條件下將相應(yīng)的式(Ia)化合物(其中R2是直鏈或支鏈(C1-C4)烷基)皂化。
對(duì)于式(I)中R3是-(CH2)nOCH3基團(tuán)(其中n是1，2或3)或-CH2O(C2H4O)mCH3基團(tuán)(其中m是1，2或3)的化合物，也可按照類(lèi)似于針對(duì)反應(yīng)式1中式(V)化合物所述方法的方法用式(IIb)化合物而得到混合酰亞胺后繼續(xù)按反應(yīng)式3將該混合酰亞胺與式(VII)胺反應(yīng)。
式(XI)的中間體化合物是新的并且也構(gòu)成本發(fā)明的一部分 其中R8是氫或三氟乙?；?，R9是-COR3基團(tuán)(其中R3如上述)，和R7是羥基，或R8是三氟乙?；琑9是-COR3基團(tuán)，和R7是氯原子，或R8和R9分別是-COR’3基團(tuán)(其中R’3如上述)，和R7是氯原子或羥基，Z是碘原子或任選由一或多個(gè)選自鹵原子和直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基，或是選自任選按上述取代的吡啶基，噻吩基，呋喃基的雜環(huán)，或是(C5-C8)環(huán)烷基，以及R4如上述。
起始化合物可從市場(chǎng)上得到或已在文獻(xiàn)中作了說(shuō)明或可按其中所述的方法或本技術(shù)領(lǐng)域眾所周知的方法得到。
式(II)化合物及其制備方法已在法國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.FR9414129中作了說(shuō)明。
式(VII)化合物已在歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)No.EP0643047中作了說(shuō)明。
以下實(shí)施例說(shuō)明一些本發(fā)明化合物的制備方法。
微量分析及IR和RMN譜證實(shí)了所得化合物的結(jié)構(gòu)。
所舉例的化合物的數(shù)字與后續(xù)表中的數(shù)字對(duì)應(yīng)，表中列舉了本發(fā)明某些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。
實(shí)施例1(化合物No.8)[2R-[1(S)，2α，4β]]-4-乙基-1-[5-(1H-咪唑-4-基)-2-[[[2-[(3-甲氧基-1-氧代丙基)氨基][1，1’-二苯基]-3-基]磺?；鵠氨基]-1-氧代戊基]哌啶-2-羧酸乙酯的鹽酸鹽1.1.2-[(3-甲氧基-1-氧代丙基)氨基][1，1’-二苯基]-3-磺酸的N，N-二乙基乙胺鹽氮?dú)庵?℃下向1.74g(7mmol)2-氨基[1，1’-二苯基]-3-磺酸和1.6ml(19.5mmol)吡啶在7ml二氯甲烷(DCM)中的溶液中滴加入1.3g(10.5mmol)3-甲氧基丙酰氯在3ml DCM中的溶液。反應(yīng)介質(zhì)在0℃下攪拌放置2小時(shí)后加入三乙胺和過(guò)量甲醇，之后減壓濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色層分離法提純(用甲醇∶二氯甲烷∶三乙胺(2∶98∶0.001)混合物洗脫)而得到2.3g粘性油狀產(chǎn)物(收率＝100％)，可直接將其用于下一步驟。
1.2.2-[(3-甲氧基-1-氧代丙基)(三氟乙?；?氨基][1，1’-二苯基]-3-磺酸的N，N’-二乙基乙胺鹽回流溫度下將2.3g(7mmo1)2-[(3-甲氧基-1-氧代丙基)氨基)[1，1’-二苯基]-3-磺酸的N，N-二乙基乙胺鹽和9.8ml(70mmol)三氟乙酸酐的混合物加熱3小時(shí)后減壓濃縮反應(yīng)介質(zhì)而得到3.8g粘性油狀產(chǎn)物(收率＝100％)，可直接將其用于下一步驟。
1.3.2-[(3-甲氧基-1-氧代丙基)(三氟乙?；?氨基][1，1’-二苯基]-3-磺酰氯向3.8g(7mmol)2-[(3-甲氧基-1-氧代丙基)(三氟乙?；?氨基)[1，1’-二苯基]-3-磺酸的N，N-二乙基乙胺鹽在14mlDCM中的溶液中加入1.75g(8.4mmol)五氯化磷后混合物于回流溫度下加熱3小時(shí)，之后減壓濃縮。剩余物用硅膠柱色層分離法提純(用DCM洗脫)而得到1.3g粘性油狀產(chǎn)物(收率＝40％)，可直接將其用于下一步驟。
RMN(CDCl3)，200Mhz，δ，(ppm)8.4-8.2(m，1H)；7.8-7.6(m，2H)；7.5-5.3(m，3H)；7.3-7.2(m，2H)；3.8-3.5(m，2H)；3.3(s，3H)；3.0-2.7(m，2H)1.4.[2R-[1(S)，2α，4β]]-4-乙基-1-[5-(1H-咪唑-4-基-2-[[[2-[(3-甲氧基-1-氧代丙基)氨基][1，1’-二苯基]-3-基]磺?；鵠氨基]-1-氧代戊基]哌啶-2-羧酸乙酯的鹽酸鹽氮?dú)庵?℃下向1.5g(2.4mmol)[2R-[1(S)，2α，4β]]-1-[2-氨基-1-氧代-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]戊基]-4-乙基哌啶-2-羧酸乙酯的鹽酸鹽和0.8ml(5.8mmol)三乙胺在15mlDCM中的混合物中滴加入1.3g(2.89mmol)2-[(3-甲氧基-2-丙?；?(三氟乙酰基)]氨基[1，1’-二苯基]-3-磺酰氯在3mlDCM中的溶液。反應(yīng)介質(zhì)在該溫度下攪拌6小時(shí)后減壓濃縮。剩余物用50ml乙酸乙酯提取后依次用50ml 0.5N鹽酸水溶液，50ml 5％碳酸氫鈉溶液和50ml飽和氯化鈉溶液洗滌，并且用硫酸鎂干燥。所得剩余物在含有50ml乙酸和50ml乙醇的混合物中90℃下加熱2小時(shí)后減壓濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色層分離法提純(用乙醇∶二氯甲烷(5∶95)混合物洗脫)而得到1.2g堿形式的產(chǎn)物(收率＝75％)。再將1.2g(1.8mmol)該堿溶于36ml在0.1N鹽酸中的異丙醇溶液后減壓蒸發(fā)而得到其鹽酸鹽。
Pf(熔點(diǎn))＝74℃[α]＝+60°(c＝0.2；甲醇)實(shí)施例2(化合物No.15)[2R-[1(S)，2α，4β]]-4-乙基-1-[5-(5-甲基-1H-咪唑-4-基-2-[[[3’-甲基-2-[(1-氧代丙基)氨基][1，1’-二苯基]-3-基]磺?；鵠氨基]-1-氧代戊基]哌啶-2-羧酸乙酯的鹽酸鹽2.1.2-[雙(1-氧代丙基)氨基]-3’-甲基[1，1’-二苯基]-3-磺酸的N，N’-二乙基乙胺鹽將2.1g(8mmol)2-氨基-3’-甲基[1，1’-二苯基]-3-磺酸溶于10ml二氯甲烷中，加入1.34ml(9.6mmol)三乙胺后蒸發(fā)至干。再將所得鹽溶于15.5ml丙酸酐中，混合物于100℃下加熱8小時(shí)后蒸發(fā)至干。剩余物經(jīng)硅膠柱色層分離法提純(用DCM/乙醇/三乙胺(98∶2∶0.001)混合物洗脫)而得到3.6g粘性油狀產(chǎn)物(收率＝95％)，可直接將其用于下一步驟。
2.2.2-[雙(1-氧代丙基)氨基]-3’甲基[1，1’-二苯基]-3-磺酰氯0℃下向3.6g(7.6mmol)2-[雙(1-氧代丙基)氨基]-3’-甲基[1，1’-二苯基]-3-磺酸的N，N-二-乙基乙胺鹽在8ml DCM中的溶液中加入1.6g(7.6mmol)五氯化磷后讓混合物溫度回到室溫。然后于回流溫度下將混合物加熱4小時(shí)后讓溫度回到室溫。加入乙醚后過(guò)濾并將濾液濃縮，剩余物經(jīng)florisilTM柱提純(用乙醚/戊烷(1∶1)混合物洗脫)后用乙醚/戊烷混合物重結(jié)晶而得到1.7g近白色產(chǎn)物晶體(收率＝58％)。
Pf＝91℃2.3.[2R-[1(S)，2α，4β]]-1-[2-[[[2-[雙(1-氧代丙基)氨基]-3’甲基[1，1’-二苯基]-3-基]磺?；鵠氨基]-5-[5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1-氧代戊基]-4-乙基哌啶-2-羧酸乙酯在8ml DCM中溶入787mg(2mmol)2-[雙(1-氧代丙基)氨基]-3’甲基[1，1’-二苯基]-3-磺酰氯后0℃下加入1.3g(2mmol)[2R-(1(S)，2α，4β]]-1-[2-氨基-5-[5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1-氧代戊基]-4-乙基哌啶-2-羧酸乙酯的鹽酸鹽和0.9ml三乙胺。讓混合物溫度回到室溫，蒸發(fā)后剩余物用100ml乙酸乙酯提取。依次用50ml 1N鹽酸溶液，50ml飽和碳酸氫鈉溶液和50ml飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥后蒸發(fā)至干而得到1.6g產(chǎn)物，可直接將其用于下一步驟(收率＝84％)。
2.4.[2R-[1(S)，2α，4β]]-4-乙基-1-[5-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-[[[3’-甲基-2-[(1-氧代丙基)氨基][1，1’-二苯基]-3-基]磺?；鵠氨基]-1-氧代戊基]哌啶-2-羧酸乙酯的鹽酸鹽將1.6g(1.7mmol)[2R-[1(S)，2α，4β]]-1-[2-[[[2-[雙(一氧代丙基)氨基]-3’甲基[1，1’-二苯基]-3-基]磺酰基]氨基]-5-[5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1-氧代戊基]-4-乙基哌啶-2-羧酸乙酯溶于85ml乙酸和17ml水中并于回流溫度下加熱6小時(shí)。蒸發(fā)至干后用100ml乙酸乙酯提取并依次用20ml飽和碳酸氫鈉溶液和10ml飽和氯化鈉溶液洗滌后蒸發(fā)至干。剩余物經(jīng)硅膠柱色層分離法提純(用DCM/乙醇(95∶5)混合物洗脫)而得到1g堿形式的產(chǎn)物。用0.1N鹽酸中的異丙醇溶液得到鹽酸鹽后再減壓濃縮。剩余物再經(jīng)RP18柱提純(用乙腈∶水(1∶1)混合物洗脫)。凍干而得到893mg產(chǎn)物(收率＝67％)。
Pf＝140℃[α]＝+115°(c＝0.2；甲醇)實(shí)施例3(化合物No.3)[2R-[1(S)，2α，4β]]-4-乙基-1-[5-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-氧代-2-[[[2-[(1-氧代丙基)氨基][1，1’-二苯基]-3-基]磺?；鵠氨基]戊基]哌啶-2-羧酸乙酯的鹽酸鹽3.1.2-[雙(1-氧代丙基)氨基][1，1’-二苯基]-3-磺酰氯按實(shí)施例2所述方法用2-氨基-[1，1’-二苯基]-3-磺酸和丙酸酐得到產(chǎn)物。
Pf＝113.8℃3.2.[2R-[1(S)，2α，4β]]-1-[2-[[[2-[雙(1-氧代丙基)氨基][1，1’-二苯基]-3-基]磺?；鵠氨基]-5-[5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1-氧代戊基]-4-乙基哌啶-2-羧酸乙酯將1.88g(4.85mmol)2-[雙(1-氧代丙基)氨基][1，1’-二苯基]-3-磺酰氯溶于20mlDCM中并將混合物置于0℃下。加入2.99g(4.5mmol)[2R-[1(S)，2α，4β]]-1-[2-氨基-5-[5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1-氧代戊基]-4-乙基哌啶-2-羧酸乙酯的鹽酸鹽并滴加入1.6ml三乙胺。在該溫度下攪拌過(guò)夜后減壓濃縮，剩余物用100ml乙酸乙酯提取后依次用50ml 1N鹽酸溶液，50ml飽和碳酸氫鈉溶液和50ml飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鎂干燥后減壓濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色層分離法提純(用DCM/甲醇(98∶2)混合物洗脫)而得到2.9g產(chǎn)物(收率＝62％)。
3.3[2R-[1(S)，2α，4β]]-4-乙基-1-[5-(5-甲基-1H-咪唑-4-基-1-氧代-2-[[[2-[(1-氧代丙基)氨基][1，1’-二苯基]-3-基]磺酰基]氨基]戊基]哌啶-2-羧酸乙酯的鹽酸鹽向2.9g(3mmol)[2R-[1(S)，2α，4β]]-1-[2-[[[2-[雙(1-氧代丙基)氨基][1，1’-二苯基]-3-基]磺酰基]氨基]-5-[5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1-氧代戊基]-4-乙基哌啶-2-羧酸乙酯中加入150ml乙酸和50ml水并于回流溫度下將混合物加熱6.5小時(shí)。蒸發(fā)至干后剩余物經(jīng)硅膠柱色層分離法提純(用DCM/甲醇(95∶5)混合物洗脫)而得到1.7g堿形式的產(chǎn)物。用10ml在0.1N鹽酸的異丙醇溶液得到鹽酸鹽后再減壓濃縮。剩余物經(jīng)RP18柱提純(用乙腈∶水(1∶1)混合物洗脫)而得到1.3g鹽酸鹽形式的產(chǎn)物(收率＝63％)。
Pf＝104-105℃[α]＝+105°(c＝0.2；甲醇)實(shí)施例4(化合物No.29)[2R-[1(S)，2α，4β]]-4-乙基-1-[5-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-氧代-2-[[[2-[(1-氧代丙基)氨基]-3-吡啶-2-基苯基]磺?；鵠氨基]戊基]哌啶-2-羧酸乙酯的鹽酸鹽4.1.2-[雙(1-氧代丙基)氨基]-5-溴-3-碘苯磺酸的N，N’-二乙基乙胺鹽回流溫度下將31.7g(66mmol)2-氨基-5-溴-3-碘苯磺酸的N，N-二乙基乙胺鹽在114ml(1.32mol)丙酰氯中的溶液加熱16小時(shí)后將反應(yīng)介質(zhì)減壓濃縮并用100ml乙酸乙酯將產(chǎn)物結(jié)晶出來(lái)而得到32.5g白色產(chǎn)物晶體(收率＝84％)。
Pf＝124-128℃4.2.2-[雙(1-氧代丙基)氨基]-5-溴-3-碘苯磺酰氯氮?dú)庵?℃下向32.5g(55mmol)2-[雙(1-氧代丙基)氨基]-5-溴-3-碘苯磺酸的N，N-二乙基乙胺鹽在DCM中的溶液中分批加入16.8g(82.4mmo1)五氯化磷。讓溫度回到室溫后回流溫度下將混合物加熱4小時(shí)。再倒入200ml乙醚，過(guò)濾后將濾液濃縮。剩余物經(jīng)florisilTM柱色層分離法提純(用乙醚/己烷(2∶8)混合物洗脫)后再用乙醚/戊烷混合物重結(jié)晶而得到12g白色產(chǎn)物晶體(收率＝43％)。
Pf＝127-132℃4.3.[2R-[1(S)，2α，4β]]-1-[2-[[[5-溴-3-碘-2-[(1-氧代丙基)氨基]苯基]磺?；鵠氨基]-5-[5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1-氧代戊基]-4-乙基哌啶-2-羧酸乙酯氮?dú)庵?℃下向1.28g(2mmol)[2R-[1(S)，2α，4β]]-1-[2-氨基-5-[5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1-氧代戊基]-4-乙基哌啶-2-羧酸乙酯的鹽酸鹽在DCM中的溶液中依次加入1.02g(2mmol)-[雙(1-氧代丙基)氨基]-5-溴-3-碘苯磺酰氯后滴加0.69μl(5mmol)三乙胺。0℃下使反應(yīng)介質(zhì)保持?jǐn)嚢?小時(shí)后用100ml乙酸乙酯提取。然后依次2次用50ml 0.5N鹽酸，50ml飽和碳酸氫鈉溶液和50ml飽和氯化鈉溶液洗滌。最后用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。得到2.1g粘性油狀產(chǎn)物，用100ml四氫呋喃(THF)提取后0℃下用氨氣處理。該溫度下使反應(yīng)介質(zhì)保持?jǐn)嚢?小時(shí)后減壓濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色層分離法提純(用DCM/甲醇(98∶2)混合物洗脫)而得到1.4g粘性油狀產(chǎn)物(收率＝70％)，可直接將其用于下一步驟。
4.4.[2R-[1(S)，2α，4β]]-1-[2-[[[5-溴-2-[(1-氧代丙基)氨基]-3-吡啶-2-基苯基]磺?；鵠氨基]-5-[5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1-氧代戊基]-4-乙基哌啶-2-羧酸乙酯氬氣中95℃下將2.4ml二甲基甲酰胺(DMF)中含1.2g(1.2mmol)[2R-[1(S)，2α，4β]]-1-[2-[[[5-溴-3-碘-2-[(1-氧代丙基)氨基]苯基]磺?；鵠氧基]-5-[5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1-氧代戊基]-4-乙基哌啶-2-羧酸乙酯，0.53g(1.44mmol)2-(三丁基甲錫烷基)吡啶，14mg(0.07mmol)碘化銅和83mg(0.07mmol)四(三苯基膦)鈀(0)的混合物加熱4小時(shí)。然后用100ml乙酸乙酯提取反應(yīng)介質(zhì)，2次用100ml5％碳酸氫鈉溶液洗滌之后用50ml飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色層分離法提純(用DCM/甲醇(98∶2)混合物洗脫)而得到0.72g產(chǎn)物(收率＝63％)，可直接將其用于下一步驟。
Pf＝90-94℃4.5.[2R-[1(S)，2α，4β]]-1-[2-[[[5-溴-2-[(1-氧代丙基)氨基]-3-吡啶-2-基苯基]磺酰基]氨基]-5-[5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1-氧代戊基]-4-乙基哌啶-2-羧酸乙酯在含有35ml乙酸和10ml水的混合物中100℃下將0.71g(0.75mmol)[2R-[1(S)，2α，4β]]-1-[2-[[[5-溴-2-[(1-氧代丙基)氨基]-3-吡啶-2-基苯基]磺酰基]氨基]-5-[5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1-氧代戊基]-4-乙基哌啶-2-羧酸乙酯加熱1小時(shí)。反應(yīng)介質(zhì)減壓濃縮后剩余物經(jīng)硅膠柱色層分離法提純(用甲醇/DCM(5∶95)混合物洗脫)而分離出0.452g粘性油狀產(chǎn)物(收率＝83％)，可直接將其用于下一步驟。
4.6.[2R-[1(S)，2α，4β]]-4-乙基-1-[5-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-氧代-2-[[[2-[(1-氧代丙基)氨基]-3-吡啶-2-基苯基]磺?；鵠氨基]戊基]哌啶-2-羧酸乙酯的鹽酸鹽回流溫度下將0.45g(0.6lmmol)[2R-[1(S)，2α，4β]]-1-[2-[[[5-溴-2-[(1-氧代丙基)氨基]-3-吡啶-2-基苯基]磺?；鵠氨基]-5-[5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1-氧代戊基]-4-乙基哌啶-2-羧酸乙酯，0.39g(6mmol)甲酸銨和50mg 10％鈀/炭在8ml甲醇和0.2ml乙酸中的混合物加熱4小時(shí)。然后將反應(yīng)介質(zhì)減壓濃縮，剩余物經(jīng)硅膠柱色層分離法提純(用DCM/甲醇(95∶5)混合物洗脫)而得到0.36g粘性油狀產(chǎn)物(收率＝81％)，并按實(shí)施例3所述方法得到鹽酸鹽。
Pf＝78-84℃[α]＝+91°(c＝0.2；甲醇)實(shí)施例5(化合物No.25)[2R-[1(S)，2α，4β]]-4-乙基-1-[5-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-[[[3’，5’-二甲基-2-((1-氧代丁基)氨基][1，1’，-二苯基]-3-基]磺?；鵠氨基]-1-氧代戊基]哌啶-2-羧酸乙酯的鹽酸鹽5.1.2-[(3’，5’-二甲基)-2-(1-氧代丁基)氨基][1，1’-二苯基]-3-磺酸的N，N-二乙基乙胺鹽在9.3ml(50mmol)丁酸酐中80℃下將2g(7.2mmol)2-氨基-3’，5’-二甲基[1，1’-二苯基]-3-磺酸加熱2小時(shí)。讓介質(zhì)溫度回到室溫并減壓濃縮。剩余物經(jīng)RP18柱色層分離法提純(用乙腈/水(2∶8)混合物洗脫)而得到1.5g白色產(chǎn)物固體(收率＝60％)，再按實(shí)施例2所述方法得到三乙胺鹽，可直接將其用于下一步驟。
5.2.2-[(3’，5’-二甲基)-2-[(1-氧代丁基)(三氟乙?；?氨基][1，1’-二苯基]-3-磺酸的N，N-二乙基乙胺鹽回流溫度下將1.48g(3.3mmol)2-[(3’，5’-二甲基)-2-(1-氧代丁基)氨基][1，1’-二苯基]-3-磺酸的N，N-二乙基乙胺鹽和4.7ml(33mmol)三氟乙酸酐的混合物加熱1小時(shí)后將反應(yīng)介質(zhì)減壓濃縮而得到1.8g粘性油狀產(chǎn)物(收率＝100％)，可直接將其用于下一步驟。
5.3.2-[(3’，5’-二甲基)-2-[(1-氧代丁基)(三氟乙酰基)氨基][1，1’-二苯基]-3-磺酰氯氮?dú)庵惺覝叵孪?.8g(3.3mmol)2-[(3’，5’-二甲基)-2-[(1-氧代丁基)(三氟乙?；?氨基][1，1’-二苯基]-3-磺酸的N，N-二乙基乙胺鹽在10mlDCM中的溶液中加入1.37g(6.6mmol)五氯化磷，混合物于回流溫度下加熱4小時(shí)后讓反應(yīng)介質(zhì)溫度回到室溫，再倒入100ml乙醚，過(guò)濾后減壓濃縮。這樣得到的剩余物經(jīng)florisilTM柱色層分離法提純(用DCM洗脫)而得到0.78g粘性油狀產(chǎn)物(收率＝51％)，可直接將其用于下一步驟。
RMN(CDCl3)，200Mhz，δ(ppm)8.3(dd，1H，J＝6.5Hz，J＝0.7Hz)；7.85-7.7(m，2H)；7.15-7.00(m，1H)；6.8(s，2H)；2.5-2.3(m，7H)；1.75-1.5(m，3H)；0.9(t，3H，6Hz)5.4.[2R-[1(S)，2α，4β]]-4-乙基-1-[5-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-[[[3’，5’-二甲基-2-[(1-氧代丁基)氨基][1，1’-二苯基]-3-基]磺酰基]磺基]-1-氧代戊基]哌啶-2-羧酸乙酯的鹽酸鹽氮?dú)庵?℃下向0.554g(1.2mmol)2-[(3’，5’-二甲基)-2-[(1-氧代丁基)(三氟乙酰基)氨基][1，1’-二苯基]-3-磺酰氯在5mlDCM中的溶液中加入0.815g(1.2mmol)[2R-[1(S)，2α，4β]]-1-[2-氨基-5-[5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1-氧代戊基]-4-乙基哌啶-2-羧酸乙酯的鹽酸鹽并滴加入0.56ml(4mmol)三乙胺。讓反應(yīng)介質(zhì)在該溫度下攪拌保持6小時(shí)后減壓濃縮。剩余物用100ml乙酸乙酯提取后依次用50ml 0.5N鹽酸水溶液，50ml 5％碳酸氫鈉水溶液和50ml飽和氯化鈉溶液洗滌后用硫酸鎂干燥。有機(jī)相再進(jìn)行減壓濃縮而得到1g產(chǎn)物，可直接將其用于下一步驟。
在回流溫度下剩余物在含有12ml乙酸，6ml四氫呋喃(THF)和6ml水的混合物中加熱2小時(shí)后反應(yīng)介質(zhì)減壓濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色層分離法提純(用甲醇/水(5∶95)混合物洗脫)而得到0.475g粘性油狀堿產(chǎn)物(收率＝56％)，再將0.475g該堿溶于14ml在0.1N鹽酸中的異丙醇溶液而得到鹽酸鹽。
Pf＝135℃[α]＝+118°(c＝0.2；甲醇)實(shí)施例6(化合物No.34)[2R-[1(S)，2α，4β]]-4-乙基-1-[5-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-氧代-2-[[[2-[(1-氧代丙基)氨基]-3-噻吩-2-基苯基]磺?；鵠氨基]戊基]哌啶-2-羧酸乙酯的鹽酸鹽6.1.2-[雙(1-氧代丙基)氨基]-噻吩-2-基苯磺酸的N，N-二乙基乙胺鹽將1.9g(7.8mmol)2-氨基-3-噻吩-2-基苯磺酸溶于10mlDCM中，再加入1.3ml(9.4mmol)三乙胺并蒸發(fā)至干。所得鹽再溶于15ml丙酸酐中，混合物于150℃下加熱8小時(shí)后蒸發(fā)至干。剩余物經(jīng)硅膠柱色層分離法提純(用DCM/乙醇/三乙胺(98∶2∶0.001)混合物洗脫)后經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶而得到2.76g產(chǎn)物(收率＝79％)。
6.2.2-[雙(1-氧代丙基)氨基]-3-噻吩-2-基苯磺酰氯
0℃下向2.8g(6.1mmol)2-[雙(1-氧代丙基)氨基]-3-噻吩-2-基苯磺酸的N，N-二乙基乙胺鹽在6mlDCM中的溶液中加入1.3g(6.1mmol)五氯化磷，然后讓混合物溫度回到室溫?；旌衔镉诨亓鳒囟认录訜?小時(shí)后讓溫度再回到室溫。加入乙醚，過(guò)濾后用乙醚/戊烷(1∶1)混合物使剩余物沉淀出來(lái)。過(guò)濾后將濾液減壓濃縮后剩余物經(jīng)florisiTM柱色層分離法提純而得到2.2g產(chǎn)物，該產(chǎn)物再用乙醚/戊烷混合物結(jié)晶而得到1.5g白色產(chǎn)物晶體(收率＝55％)。
Pf＝113.6℃6.3.[2R-[1(S)，2α，4β]]-1-[2-[[[2-[(1-氧代丙基)氨基]-3-噻吩-2-基苯基]磺?；鵠氨基]-5-[5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1-氧代戊基]-4-乙基哌啶-2-羧酸乙酯將0.9g(2mmol)2-[雙(1-氧代丙基)氨基]-3-噻吩-2-基苯磺酰氯溶于8ml DCM中并將混合物置于0℃下。再加入1.3g(2mmol)[2R-[1(S)，2α，4β]]-1-[2-氨基-5-[5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1-氧代戊基]-4-乙基哌啶-2-羧酸乙酯的鹽酸鹽并滴加入0.9ml三乙胺。在該溫度下攪拌過(guò)夜后減壓濃縮，剩余物用100ml乙酸乙酯提取后依次用50ml 1N鹽酸溶液，50ml飽和碳酸氫鈉溶液和50ml飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鎂干燥后減壓濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色層分離法提純(用DCM/甲醇(98∶2)混合物洗脫)而得到2g產(chǎn)物，可直接將其用于下一步驟。
6.4.[2R-[1(S)，2α，4β]]-4-乙基-1-[5-[5-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-氧代-2-[[[2-[(1-氧代丙基)氨基]-3-噻吩-2-基苯基]磺?；鵠氨基]戊基]哌啶-2-羧酸乙酯的鹽酸鹽向1.9g(2mmol)[2R-[1(S)，2α，4β]]-1-[2-[[[2-[雙(1-氧代丙基)氨基]-3-噻吩-2-基苯基]磺酰基]氨基]-5-[5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1-氧代戊基]-4-乙基哌啶-2-羧酸乙酯中加入100ml乙酸和20ml水后在回流溫度下將混合物加熱6小時(shí)。蒸發(fā)至干后剩余物用100ml乙酸乙酯提取，用10ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌后用10ml飽和氯化鈉溶液洗滌，再用硫酸鎂干燥后蒸發(fā)至干。剩余物經(jīng)硅膠柱色層分離法提純(用DCM/甲醇梯度洗脫)而得到1.1g堿產(chǎn)物。用10ml在0.1N鹽酸中的異丙醇溶液得到鹽酸鹽后再減壓濃縮。剩余物經(jīng)RP18柱提純(用乙腈/水(1∶1)混合物洗脫)后凍干而得到0.939g鹽酸鹽產(chǎn)物(收率＝67％)。
Pf＝151℃[α]＝+107°(c＝0.2；甲醇)實(shí)施例7(化合物No.42)[2R-[1(S)，2α，4β]]-1-[2-[[[2-(乙酰氨基)-3-環(huán)戊基苯基]磺?；鵠氨基]-5-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-氧代戊基]-4-乙基哌啶-2-羧酸乙酯的鹽酸鹽7.1.2-(二乙?；被?-3-環(huán)戊基苯磺酸的N，N--二乙基乙胺鹽回流溫度下將3.42g(10mmol)2-氨基-3-環(huán)戊基苯磺酸的N，N-二乙基乙胺鹽在100ml乙酰氯中的溶液加熱48小時(shí)后將反應(yīng)介質(zhì)減壓濃縮而得到4.3g油狀產(chǎn)物(收率＝100％)，可直接將其用于下一步驟。
7.2.2-(二乙?；被?-3-環(huán)戊基苯磺酰氯回流溫度下將1.55g(3.6mmol)2-(二乙?；被?-3-環(huán)戊基苯磺酸和1.12g(5.4mmol)五氯化磷在10ml DCM中的溶液加熱2.5小時(shí)，然后將反應(yīng)介質(zhì)減壓濃縮。所得剩余物經(jīng)florisilTM柱色層分離法提純(用DCM洗脫)而得到0.62g粘性油狀產(chǎn)物(收率＝50％)，可直接將其用于下一步驟。
7.3.[2R-[1(S)，2α，4β]]-1-[2-[[[2-(二乙?；被?-3-環(huán)戊基苯基]磺?；鵠氨基]-5-[5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1-氧代戊基]-4-乙基哌啶-2-羧酸乙酯氮?dú)夥罩?℃下向0.77g(1.2mmol)[2R-[1(S)，2α，4β]]-1-[2-氨基-5-[5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1-氧代戊基]-4-乙基哌啶-2-羧酸乙酯的鹽酸鹽和0.37ml(2.64mmol)三乙胺在5mlDCM中的混合物中滴加入0.35g(1mmol)2-(二乙?；被?-3-環(huán)戊基苯磺酰氯在1mlDCM中的溶液。反應(yīng)介質(zhì)在該溫度下攪拌6小時(shí)后減壓濃縮。剩余物用50ml乙酸乙酯提取后依次用50ml 0.55N鹽酸水溶液，50ml飽和碳酸氫鈉溶液和50ml飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥后有機(jī)相減壓濃縮。可直接將剩余物用于下一步驟。
7.4.[2R-[1(S)，2α，4β]]-1-[2-[[[2-(乙酰氨基)-3-環(huán)戊基苯基]磺?；鵠氨基]-5-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-氧代戊基]-4-乙基哌啶-2-羧酸乙酯的鹽酸鹽回流溫度下將[2R-[1(S)，2α，4β]]-1-[2-[[[2-(二乙酰基氨基)-3-環(huán)戊基苯基]磺?；鵠氨基]-5-[5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1-氧代戊基]-4-乙基哌啶-2-羧酸乙酯在含有8ml乙酸，4ml THF和4ml水的混合物中加熱48小時(shí)后將反應(yīng)介質(zhì)減壓濃縮。剩余物用18ml在0.1N鹽酸中的異丙醇溶液提取后再減壓濃縮。剩余物經(jīng)RP18柱色層分離法提純(用乙腈/水(6∶4)混合物洗脫)而得到0.31g鹽酸鹽產(chǎn)物(收率＝50％)。
Pf＝140℃[α]＝+74.5°(c＝0.2；甲醇)下表中的術(shù)語(yǔ)“Sel”表示“鹽”，“chlor.”表示“鹽酸鹽”，“Sel”欄中未標(biāo)明表示產(chǎn)物呈堿形式，“[α]”欄中如無(wú)相反說(shuō)明則c＝0.2；溶劑＝甲醇，“F”表示熔點(diǎn)。
表
已用本發(fā)明化合物進(jìn)行藥物研究，結(jié)果表明這類(lèi)化合物具有抗血栓或抗凝血性并且可用作為具有活療活性的藥物。
1確定對(duì)凝血酶的抑制常數(shù)(Ki)在96孔或井(puit)微孔板的每一孔中放入25μl試驗(yàn)化合物溶液(研究7種濃度)，50μl將產(chǎn)生顏色的物質(zhì)(研究2種濃度；S2238ChromogénixTM)溶于pH7.5的Tris緩沖液(50mM Tris，100mM NaCl和0.1％BSA)的溶液以及最后的25μl濃度為300U/ml的凝血酶溶液。用孔板讀數(shù)儀監(jiān)測(cè)405nm下4-硝基苯胺的釋放過(guò)程。
Ki值按Dixon方法測(cè)定。
本發(fā)明化合物為凝血酶抑制劑，其Ki值為0.001至100μM之間。
2.用人凝血酶體使鼠血漿凝固經(jīng)i.v.，口服或皮下途經(jīng)用試驗(yàn)化合物或載體處理重150-200g的雄性CD鼠。然后用NembutalTM(60mg/kg；0.1ml/kg)麻醉這些動(dòng)物，再用3.8％檸檬酸三鈉(1vol/9vol血液)從后眶竇取血樣并在室溫下經(jīng)3600g離心作用15分鐘而制成血漿。然后在37℃將200μl血漿與200μl人凝血酶溶液一起培育，其中最終人凝血酶濃度達(dá)到0.75NIH單位/ml，且注意凝血時(shí)間。抗凝血效果表示為使凝血時(shí)間延長(zhǎng)100％的劑量。本發(fā)明化合物在0.01-5mg/kg i.v.劑量下可抑制鼠血漿凝結(jié)或凝固。這些化合物經(jīng)口服和皮下途經(jīng)應(yīng)用時(shí)亦顯示出活性。
3.人凝血酶誘發(fā)的兔血小板聚集或凝集通過(guò)心臟穿刺術(shù)用3.8％檸檬酸三鈉(1vol/9vol血液)抽取血樣，并將其經(jīng)250g離心作用10分鐘。再抽取這樣得到的富含血小板(P3P)的血漿并且將血小板計(jì)數(shù)。
將溶于冰冷的pH9.0 Tris緩沖液的2ng/ml的前列環(huán)素加入P3P之中?；旌衔锝?jīng)110g離心作用10分鐘后傾析。再次加入溶于pH12的50mM氫氧化鈉中的前列環(huán)素，以達(dá)到200ng/ml的最終濃度。之后再讓P3P經(jīng)800g離心作用10分鐘。取出貧血小板的血漿并將沉淀物懸浮在含有200ng/ml的前列環(huán)素并且其體積等于最初P3P體積的tyrode之中。該懸浮液經(jīng)800g離心作用10分鐘。在相同的條件下重復(fù)進(jìn)行沉淀物的懸浮和離心作用。將最終的沉淀物懸浮在不含前列環(huán)素的tyrode溶液之中并將其放置2小時(shí)以使前列環(huán)素完全去除。用最終濃度為0.3NIH單位/ml的人凝血酶誘發(fā)這些血小板聚集。再應(yīng)用4通道集料稱(chēng)量計(jì)記錄光密度的變化。將試驗(yàn)化合物或其載體加入血小板懸浮液中(所加最大體積為3μl)，2分鐘后加入凝血酶。最后測(cè)定50％抑制聚集的濃度(IC50)。
本發(fā)明化合物可用于所有與血栓形成有關(guān)的臨床病癥或可能涉及到凝血或血栓形成并發(fā)癥的病癥。
在這方面，本發(fā)明化合物可與適當(dāng)賦形劑一起制成所有適宜于口服，胃腸外或靜脲內(nèi)給藥的劑型如片，糖衣丸，明膠膠囊，膠囊劑，可飲用或可注射的懸浮液或溶液等。所有這些劑型均配制成1-1000mg/天/病人的給藥量，該劑量可一次或分多次服用。
權(quán)利要求
1.下式(I)所示 其中R1是氫或(C1-C4)烷基，R2是氫或直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，R3是直鏈或支鏈(C1-C7)烷基，-(CH2)nOCH3基團(tuán)(其中n是1，2或3)或-CH2O(C2H4O)mCH3基團(tuán)(其中m是1，2或3)，R4是氫或鹵原子，R5是直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，以及A是任選由一或多個(gè)選自鹵原子和直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基以及三氟甲基的取代基取代的苯基，或是選自任選按上述取代的吡啶基，噻吩基和呋喃基的雜環(huán)，或是(C5-C8)環(huán)烷基，該化合物可呈游離堿或藥用酸加成鹽形式。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于其中R3是直鏈或支鏈(C1-C7)烷基，以及A是選自任選由一或多個(gè)選自鹵原子和直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基以及三氟甲基的取代基取代的吡啶基，噻吩基呋喃基的雜環(huán)。
3.權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于其中哌啶基優(yōu)選構(gòu)型是(2R，4R)。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于中間氨基酸部分的構(gòu)型為[S]
5.權(quán)利要求1的化合物制備方法，其特征在于將式(II)磺酸 其中A和R4如權(quán)利要求1所述，與式(III)酰氯反應(yīng)R3COCl(III)其中R3如權(quán)利要求1所述，然后加入三乙胺以得到式(IV)三乙胺鹽 再將該化合物與三氟乙酸酐反應(yīng)而得到式(V)化合物 之后將該化合物與五氯化磷反應(yīng)而得到式(VI)化合物 此后將該化合物與式(VII)胺的鹽酸鹽縮合 其中R1，R2和R5如權(quán)利要求1所述，然后再于酸性介質(zhì)中處理以得到式(I)化合物(其中R2是直鏈或支鏈(C1-C4)烷基)，其中若想得到式(I)中R2是氫的化合物，則可將所得化合物皂化。
6.式(Ia)權(quán)利要求1的化合物制備方法 其中R’3是直鏈或支鏈(C1-C7)烷基，其特征在于將式(II)化合物與式(IIIa)酰氯反應(yīng)R’3COCl (IIIa)或與式(IIIb)酸酐反應(yīng)(R’3CO)2O(IIIb)得到對(duì)稱(chēng)的酰亞胺，再用其得到式(Va)的三乙胺鹽 然后用五氯化磷處理該化合物而得到式(VIa)化合物 再將該化合物與式(VII)胺的鹽酸鹽反應(yīng)之后在酸性介質(zhì)中處理而得到式(Ia)化合物(其中R2是直鏈或支鏈(C1-C4)烷基)，其中若想得到式(Ia)中R2是氫的化合物，則可將所得化合物皂化。
7.式(Ia)化合物制備方法，其特征在于式(IIb)化合物 其中R4是鹵原子，用三乙胺處理后將所得鹽與式(IIIa)酰氯反應(yīng)R’3COCl(IIIa)其中R’3是直鏈或支鏈(C1-C7)烷基，而得到式(IVb)化合物 該化合物經(jīng)五氯化磷作用而得到式(VIb)化合物 再將該化合物與式(VII)胺的鹽酸鹽反應(yīng)后在堿性介質(zhì)中處理而得到式(VIII)化合物 該化合物再與式(IX)化合物反應(yīng)ASn(R)3(IX)其中A如權(quán)利要求1所述，而R是(C1-C4)烷基，形成式(X)化合物 在酸性介質(zhì)中將該化合物加熱到回流溫度而得到式(Ia)化合物(其中R4是鹵原子)，其中若想到式(Ia)中R4是氫原子的化合物，則可將所得化合物氫解，而若想得到式(Ia)中R2是氫原子的化合物，則可將所得化合物皂化。
8.式(XI)化合物 其中R8是氫或三氟乙?；琑9是-COR3基團(tuán)(其中R3如上述)，和R7是羥基，或R8是三氟乙?；琑9是-COR3基團(tuán)，和R7是氯原子，或R8和R9分別是-COR’3基團(tuán)(其中R’3如上述)，和R7是氯原子或羥基，Z是碘原子或任選由一或多個(gè)選自鹵原子和直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基，或是選自任選按上述取代的吡啶基，噻吩基，呋喃基的雜環(huán)，或是(C5-C8)環(huán)烷基，以及R4如上述。該化合物可用作合成權(quán)利要求1所述化合物的中間體。
9.藥劑，其特征在于其中包括權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物。
10.藥物組合物，其特征在于其中含有權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物以及任何藥用的賦形劑。
全文摘要
式(I)所示游離堿或藥用酸加成鹽化合物及其藥用，其中R
文檔編號(hào)C07K5/078GK1131153SQ9512145
公開(kāi)日1996年9月18日 申請(qǐng)日期1995年12月22日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月23日
發(fā)明者J·M·阿爾滕堡格, G·拉薩利 申請(qǐng)人:合成實(shí)驗(yàn)室公司