專利名稱：光學活性苯并硫雜庚英衍生物，其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有骨生成促進活性、骨吸收抑制活性和其他活性的光學活性苯并硫雜庚英衍生物，和含有其作為活性成分的骨疾病預防或治療藥物。
骨疾病是一種涉及由骨量減少超過某一程度引起的某些癥狀或傾向的病理狀態(tài)或疾病。骨質疏松(一種骨疾病)的主要癥狀是脊柱后凸，和背腰骨、椎骨體、股骨頸、橈骨下端、肋骨、肱骨上端和其他部位的骨折。在健康的骨組織中，骨破壞持續(xù)發(fā)生，在骨形成和吸收之間有良好的平衡；成骨細胞和破骨細胞分別在骨形成和吸收中起關鍵作用。破壞它們之間的平衡造成骨量減少。傳統(tǒng)的骨吸收抑制劑如雌激素、降鈣素和雙膦酸鹽已用于預防和治療骨質疏松。但由于治療對象的限制或療效不確切，這些骨吸收抑制劑在某些情況下不能取得滿意的效果。
另一方面，本發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)具有優(yōu)異的骨吸收抑制活性的含硫雜環(huán)化合物，即由通式(A)或(B)代表的化合物或其鹽(日本未市查專利公開232880/1991和364179/1992)。 其中A環(huán)為可被取代的苯環(huán)；R代表氫原子或可被取代的烴基；B代表可被酯化或酰胺化的羧基；X代表-CH(OH)-或-CO-；k代表0或1，k’和n代表0、1或2。
已描述了這種化合物的一個實例，即式(C)代表的化合物 需要開發(fā)具有臨床藥學(特別是口服制劑)的改進特性(穩(wěn)定性、可吸收性、生物利用度等)的預防或治療藥物。
為了開發(fā)臨床上更有用的、直接作用于骨、抑制骨吸收和促進骨形成的藥物，本發(fā)明者進行了深入研究，第一次合成了式(I)代表的光學活性苯并硫雜庚英衍生物 其中R代表低級烷基；R1和R2獨立地代表低級烷基，或一起代表低級亞烷基；發(fā)現(xiàn)這些化合物是式(A)或(B)代表的化合物中具有意外的臨床很好活性的化合物，有極佳的骨生成促進活性和口服可吸收性。例如，式(I)的光學活性苯并硫雜庚英衍生物的口服可吸收性比式(C)化合物更好?；谶@一發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明者進行了進一步研究并完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及(1)式(I)的光學活性化合物 其中R代表低級烷基；R1和R2獨立地代表低級烷基，或一起代表低級亞烷基，(2)根據(jù)上述(1)的化合物，其中R、R1和R2獨立地為C1-4烷基，(3)根據(jù)上述(1)的化合物，其為(2 R，4 S)-(-)-N-[4-(二乙氧基磷?；谆?苯基]-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺，(4)式(I)光學活性化合物的制備方法 其中R代表低級烷基；R1和R2獨立地代表低級烷基，或一起代表低級亞烷基，其中式(II)光學活性化合物或其羧基處的反應活性衍生物或鹽 其中R同上所定義，與式(III)化合物或其氨基處的反應活性衍生物或鹽反應 其中R1和R2同上所定義，(5)式(II)的光學活性化合物或其羧基處的反應活性衍生物或鹽 其中R代表低級烷基，(6)含有以上(1)的式(I)光學活性化合物的骨生成促進劑，(7)根據(jù)以上(6)的骨生成促進劑，它是口服可吸收的，(8)含有以上(1)的式(I)光學活性化合物的骨疾病預防或治療藥物，(9)含有以上(1)的式(I)光學活性化合物的骨折愈合促進劑，(10)一種促進哺乳動物骨生成的方法，它包括給予需要治療的所述哺乳動物有效量的以上(1)的式(I)光學活性化合物，(11)一種預防或治療哺乳動物骨疾病的方法，它包括給予需要治療的所述哺乳動物有效量的以上(1)的式(1)光學活化合物，
(12)一種促進哺乳動物骨折愈合的方法，它包括給予需要治療的所述哺乳動物有效量的以上(1)的式(1)光學活性化合物，(13)以上(1)的式(I)光學活性化合物在制備骨生成促進劑中的用途，(14)以上(1)的式(I)光學活性化合物在制備骨疾病治療或預防藥物中的用途，(15)以上(1)的式(I)光學活性化合物在制備骨折愈合促進劑中的用途。
對于以上結構式，R、R1或R2代表的低級烷基的實例為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基和己基。R1和R2可一起代表低級亞烷基，此時 (n代表2到4的整數(shù))。
優(yōu)選地，R、R1和R2各自為具有1-4個碳原子的烷基，如甲基或乙基。
本發(fā)明的化合物(I)，即(2R，4S)構型的光學活性化合物，優(yōu)選基本不含(2S，4R)構型的化合物，具有近100％的光學純度。
式(I)化合物中，優(yōu)選(2R，4S)-(-)-N-[4-(二乙氧基磷?；谆?苯基]-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺等。
通過式(II)代表的光學活性化合物或其羧基處的反應活性衍生物或鹽與式(III)代表的光學活性化合物或其氨基處的反應活性衍生物或鹽反應，制備化合物(I)。
其氨基處具有反應活性的式(III)化合物的優(yōu)選衍生物包括式(III)化合物與羰基化合物如醛(如乙醛)或酮(如丙酮)反應形成的Schiff’s堿型的氨基或烯氨形式互變異構體；式(III)化合物與甲硅烷基化合物如二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、單(三甲基甲硅烷基)乙酰胺或二(三甲基甲硅烷基)脲反應形成的甲硅烷基衍生物；和式(III)化合物與三氯化磷或光氣反應生成的衍生物。
其羧基處具有反應活性的式(II)化合物的優(yōu)選衍生物包括酰鹵、酸酐、活化酰胺和活化酯，所有這些都按常規(guī)方法獲得。更具體地講，這種優(yōu)選的反應活性衍生物包括酰氯；酸疊氮化物；混合酸酐如與取代磷酸如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二芐基磷酸或鹵代磷酸，或與二烷基亞磷酸、亞硫酸、硫代硫酸或硫酸，或與磺酸如甲磺酸，或與脂肪羧酸如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、戊酸、異戊酸或三氯乙酸，或與芳香羧酸如苯甲酸形成的混合酸酐；對稱酸酐；與咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑形成的活化酰胺；活化酯如氰基甲基酯、甲氧基甲基酯、二甲基亞氨基甲基酯、乙烯基酯、炔丙基酯、對硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰苯基酯、苯基偶氮苯基酯、苯硫基酯、對硝基苯基酯、對甲苯硫基酯、羧基甲硫基酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯和8-喹啉硫基酯；和與N-羥基化合物如N，N-二甲基羥基胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮，N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、1-羥基-1H-苯并三唑和N-羥基-5-降冰片烷-2，3-二甲酰胺的酯。這些反應活性衍生物可根據(jù)所用式(II)化合物的種類任意選擇。
化合物(II)或(III)的反應活性衍生物的優(yōu)選鹽包括與堿的鹽，例如堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽，銨鹽，和有機堿鹽如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己基胺鹽和N，N-二芐基-乙二胺鹽。
該反應一般在常規(guī)溶劑中進行，例如水，醇如甲醇或乙醇，丙酮，二惡烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，四氫呋喃，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺或吡啶，但也可以在任何其他有機溶劑中進行，只要它不干擾反應。這些溶劑可與水混合使用。當使用游離形式的式(II)或(III)化合物或其鹽時，該反應優(yōu)選在常規(guī)縮合劑存在下進行，例如N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺；N-環(huán)己基-N’-嗎啉代乙基碳化二亞胺；N-環(huán)己基-N’-(4-二乙氨基己基)碳化二亞胺；N，N’-二乙基碳化二亞胺；N，N’-二異丙基碳化二亞胺；N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺；N，N’-羰基二(2-甲基咪唑)；五亞甲基乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺；二苯基乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯乙烯；亞磷酸三烷酯；多聚磷酸乙酯；多聚磷酸異丙酯；氧氯化磷；二苯基磷?；B氮；亞硫酰氯；草酰氯；鹵代甲酸低級烷基酯如氯代甲酸乙酯或氯代甲酸異丙酯；三苯膦；2-乙基-7-羥基苯并異噁唑鎓鹽，2-乙基-5-(間磺基苯基)異噁唑鎓氫氧化物分子內鹽；N-羥基苯并三唑；1-(對氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑；或N，N’-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯、光氣、氯代甲酸三氯甲基酯、氧氯化磷或其它反應制備的所謂Vilsmeier’s試劑。還優(yōu)選在N-羥基苯并三唑或N-羥基-5-降冰片烷-內-2，3-二甲酰胺存在下使用縮合劑如N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺。該反應也可以在無機或有機堿存在下進行，例如堿金屬碳酸氫鹽、三(低級)烷基胺、吡啶、N-(低級)烷基嗎啉或N，N-二(低級)烷基芐基胺。雖然反應溫度不受限制，但該反應一般在冷卻到加熱條件下(-10到120℃)進行。反應時間一般為0.5到100小時，優(yōu)選約1至50小時。
這樣得到的化合物(I)可通過已知的分離純化方法分離和純化，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、拆分和層析。
例如通過拆分日本未市查專利公開346179/1992中公開的化合物(II)的外消旋物可產生起始化合物(II)。具體講，通過制備化合物(II)的外消旋物與光學活性堿(如光學活性α-甲基芐基胺、番木鱉堿、奎寧、辛可寧)的鹽，利用所形成的非對映異構體之間的溶解度差異重復進行分部結晶得到純的微溶鹽，然后進行酸處理，從而制得光學活性化合物。另一方法是，通過用光學活性醇(如光學活性乳酸甲酯、扁桃酸甲酯)酯化化合物(II)的外消旋物，利用非對映異構體之間的物理性質差異，從形成的非對映異構體酯中制備一種純異構體，然后進行水解，從而制得光學活性化合物?？蓪⒈景l(fā)明目標化合物-化合物(I)-制成固態(tài)制劑如片劑、膠囊、顆粒和粉劑，或液態(tài)制劑如糖漿和注射制劑，如與藥學上可接受載體用常規(guī)方法配制，可口服或非口服給藥?；衔?I)的含量一般為整個制劑重量的約0.01到95％，優(yōu)選約0.1到20％?；衔?I)優(yōu)選以口服制劑使用。
藥學上可接受載體是一般用作藥用物質的各種有機或無機載體物質，包括用于固態(tài)制劑的賦形劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑，和用于液態(tài)制劑的溶劑、助溶劑、懸浮劑、等滲調節(jié)劑、緩沖劑和局部麻醉劑。需要時可使用其他藥物添加劑如防腐劑、擾氧基、著色劑和甜味劑。優(yōu)選的賦形劑包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖、淀粉、結晶纖維素和輕硅酸酐。優(yōu)選的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石和硅膠。優(yōu)選的粘合劑包括結晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖、葡萄糖、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。優(yōu)選的崩解劑包括淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉。優(yōu)選的溶劑包括注射用水、乙醇、丙二醇、聚氧乙烯二醇、芝麻油和玉米油。優(yōu)選的助溶劑包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖、苯甲酸芐酯、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉和檸檬酸鈉。優(yōu)選的懸浮劑包括表面活性劑如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯胺、芐索氯胺和甘油單硬脂酸酯；和親水聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、和羥丙基纖維素。優(yōu)選的等滲調節(jié)劑包括氯化鈉、甘油和D-甘露糖。優(yōu)選的緩沖劑包括磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽和檸檬酸鹽緩沖溶液。優(yōu)選的局部麻醉劑包括苯甲醇。優(yōu)選的防腐劑包括對羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫乙酸和山梨酸。優(yōu)選的抗氧基包括亞硫酸和抗壞血酸。
因為通式(I)代表的化合物具有強骨吸收抑制活性和骨生成促進活性、具有更好的與臨床應用相關的特性如穩(wěn)定性、可吸收性和生物利用度，它可用作骨生成促進劑用于預防或治療各種哺乳動物(如人、大鼠、小鼠、貓、狗、兔、牛、豬)骨疾病，如骨質疏松和骨折。本發(fā)明化合物(I)的毒性低，可安全使用。例如，當以500mg/kg/天的劑量將化合物(I)口服給予大鼠2周，沒有發(fā)現(xiàn)異常。當口服給藥時，化合物(I)的可吸收性比相應的外消旋化合物優(yōu)越，因此可用于口服給藥制劑。
更具體講，本發(fā)明涉及的通式(I)代表的光學活性苯并硫雜庚英衍生物具有極好的堿性磷酸酶誘導活性，因此顯示極佳的骨生成促進作用，可作為藥物用于預防或治療骨代謝疾病，包括骨質疏松。含有本發(fā)明具有這種活性的化合物(1)的任何骨生成促進劑，可用丁治療骨折、骨缺陷、和骨疾病如矯正外科領域的骨關節(jié)炎和牙周疾病。這種促進劑還可望在牙科領域中有效，用于修復山牙周炎引起的牙周組織缺陷、穩(wěn)定人工牙根、嵴形成和腭裂修復等。
當用作骨質疏松預防和治療藥時，根據(jù)病人狀態(tài)和體重及給藥方法，通式(I)代表的化合物作為活性成分(I)口服給藥時，對每個成人(體重50kg)以日劑量5-1000mg、優(yōu)選30-600mg給藥，每天1-3次。
本發(fā)明的化合物(I)可與其他骨吸收抑制劑和骨生成促進劑聯(lián)合使用，如維生素D類(如1α-基維生素D3、1α，25-二羥基維生素D3、Flocalcitriol、Secalciferol等)，降鈣素(如鰻降鈣素、鮭降鈣素、豬降鈣素、Avicatonin等)，二膦酸衍生物(如羥乙二膦酸鹽、Cimadronate，Alendronate，Tiludronate，Risedronate，Clodronate，YH-529等)，性激素相關化合物(如替勃龍、雌二醇、Osaterone，雷洛昔芬、屈洛昔芬、奧美洛昔芬、他莫昔芬、米非司酮等)，異丙氧黃酮，維生素K2(如四烯甲萘醌)，氟化鈉和PTH衍生物(如PTH(1-34)，PTH(1-84)，PTH(1-36)等)。
通過以下實驗實施例、參考實施例和實施例將更詳細地描述本發(fā)明，但這些實施例并不限制本發(fā)明。實驗實施例1骨生成促進作用用從正常大鼠股骨髓制備的基質細胞測定骨生成指數(shù)堿性磷酸酶活性。具體講，用Maniatopoulos等[Cell Tissue Research，Vol.254，p.317(1988)]的方法從7周齡雄性Sprague-Dawley大鼠的股骨髓制備基質細胞，在含有地塞米松(10-7M)和β-甘油磷酸(10-2M)的α-MEM溶液(最小基礎培養(yǎng)基)中培養(yǎng)以得到礦化骨樣組織。一周后向連片生長的細胞中加入實驗化合物(10-6M或10-5M)，在上述培養(yǎng)液中繼續(xù)培養(yǎng)10-14天。用磷酸鹽緩沖液洗滌后，細胞用0.2％ Nonidet P-40勻化并以3000rpm離心10分鐘。用Lowry等[Journal of Biological Chemistry，Vol.207，p.19(1954)]的方法檢測上清液的堿性磷酸酶活性。所得值以平均值±SE的形式列于表1中。表1化合物 濃度(M) 堿性磷酸酶活性(nmol對硝基苯酚/分/孔)對照 未加 113.7±8.1實施例1中所得化合物10-51635.5±169.7**實施例1中所得化合物10-6682.5±123.2**與對照相比*p＜0.05；**p＜0.01從表1可以看出本發(fā)明的通式(1)代表的光學活性苯并硫雜庚英衍生物具有良好的堿性磷酸酶誘導活性，因而顯示良好的骨生成促進作用，可作為藥物預防或治療包括骨質疏松的骨代謝疾病。
參考實施例1將(2R，4S)-(-)-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸的(R)-α-甲氧羰基芐基酯(4.18g)、乙酸(45ml)和濃鹽酸(30ml)的混合物在回流下攪拌30分鐘。將反應混合物傾入水中(800ml)；過濾收集形成的結晶，溶于乙酸乙酯(150ml)中。乙酸乙酯層用水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑；過濾收集殘余的結晶，用己烷洗滌，然后在乙酸乙酯-己烷中重結晶，得到(2R，4S)-(-)-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸(1.62g，59％)。無色針狀。熔點194-195℃。旋光[α]D(23℃)-210.8(c＝0.50，CH3OH)。參考實施例2將1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(12.59g)于二氯甲烷(200ml)中的溶液加到(±)-反-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸(15.34g)和(R)-(-)-扁桃酸甲酯(18.19)于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(200ml)中的溶液中，然后于0℃加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(3.34g)?；旌衔镉?℃攪拌1小時，于室溫攪拌15小時，然后將其傾入水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水洗滌并用硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑；過濾收集殘余的結晶，用乙醚-己烷洗滌，然后在乙酸乙酯-己烷中重結晶兩次，得到(2R，4S)-(-)-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸的(R)-α-甲氧羰基芐基酯(4.09g，17％)。無色針狀。熔點140-141℃。旋光[α]D(23℃)-244.2°(c＝0.50，CHCl3)。實施例1(2R，4S)-(-)-N-[4-(二乙氧基磷酰基甲基)苯基]-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺 將1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.39g)于二氯甲烷中的溶液加入(2R，4S)-(-)-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸(0.47g)和4-氨基芐基膦酸二乙酯(0.41g)于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(7ml)中的0℃溶液中，然后加入1-羥基苯并三唑(HOBt)(0.28)。混合物于0℃攪拌1小時，于室溫(25℃)攪拌15小時，然后將其傾入水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水洗滌并用硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑；過濾收集殘余的結晶，然后在乙酸乙酯-己烷中重結晶，再在甲醇-己烷中重結晶，得到(2R，4S)-(-)-N-[4-(二乙氧基磷?；谆?苯基]-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺(0.37g，44％)。無色棱晶。熔點181-182℃。旋光[α]D(23℃)-197.4°(c＝0.50，CHCl3)。
實施例2
(2R，4S)-(-)-N-[4-(二甲氧基磷酰基甲基)苯基]-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺 將1-羥基苯并三唑(HOBt)(0.51g)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.69g)加入到(2R，4S)-(-)-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸(0.84g)和4-氨基芐基膦酸二甲酯(0.65g)于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(10ml)中的0℃溶液中。該混合物于0℃攪拌1小時，于室溫攪拌15小時，然后將其傾入水中，用乙酸乙酯-四氫呋喃(3∶1)萃取。乙酸乙酯層用1N HCl、水、飽相碳酸氫鈉溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑。過濾收集殘余的固體，然后在乙醇-己烷中重結晶，得到(2R，4S)-(-)-N-[4-(二甲氧基磷?；谆?苯基]-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺(0.92g，64％)。無色針晶。熔點198-199℃。旋光[α]D(23℃)-198.8°(c＝0.50，CHCl3)。
實施例3(2R，4S)-(-)-N-[4-(四亞甲基二氧基磷酰基甲基)苯基]-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺 按實施例2的相同步驟，制備了(2R，4S)-(-)-N-[4-(四亞甲基二氧基磷酰基甲基)苯基]-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺。無色棱晶。熔點139-140℃。旋光[α]D(23)-176.2°(c＝0.50，CHCl3)。制劑實施例例如可用下列配方制備含式(I)光學活性化合物作為活性成分的骨生成促進劑1.膠囊(1)(2R，4S)-(-)-N-[4-(二乙氧基磷?；谆?苯基]-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺10mg(2)乳糖 90mg(3)微晶纖維素70mg(4)硬脂酸鎂 10mg共計 180mg/膠囊將成分(1)、(2)和(3)及成分(4)的一半混合并制粒。向這些顆粒中加入成分(4)的剩余部分，將整個混合物裝入明膠膠囊中。2.片劑(1)(2R，4S)-(-)-N-[4-(二乙氧基磷酰基甲基)苯基]-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺10mg(2)乳糖 35mg(3)玉米淀粉 150mg(4)微晶纖維素30mg(5)硬脂酸鎂 5mg共計 230mg/片將成分(1)、(2)和(3)及成分(4)的三分之二和成分(5)的一半混合并制粒。向這些顆粒中加入成分(4)和(5)的剩余部分，將整個混合物壓制成片。3.注射制劑(1)(2R，4S)-(-)-N-[4-(二乙氧基磷酰基甲基)苯基]-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺 10mg(2)肌醇100mg(3)苯甲醇 20mg共計 130mg/安瓿將成分(1)、(2)和(3)溶于注射用蒸餾水中，終體積2ml，將此溶液裝入安瓿中。整個操作在無菌條件下進行。參考實施例3向(±)-3，4-二氫-6，7-二甲基-4-氧代-1H-2-苯并硫代吡喃-1-羧酸(27.5g)于氯仿(200ml)中的懸液中加入(S)-(-)-α-甲基芐基胺(14.1g)。于室溫攪拌30分鐘后，減壓濃縮反應混合物。形成的殘余物溶于乙酸乙酯(200ml)中，于室溫靜置2小時。過濾收集形成的結晶，然后在氯仿-乙酸乙酯中重結晶，再在氯仿-己烷中重結晶，得到(-)-3，4-二氫-6，7-二甲基-4-氧代-1H-2-苯并硫代吡喃-1-羧酸的(S)-(-)-α-甲基芐基胺鹽(15.5g，37％)。無色棱晶。熔點162-163℃。旋光[α]D(23℃)-43°(c＝0.50，CHCl3)。參考實施例4向(±)-3，4-二氫-6，7-二甲基-4-氧代-1H-2-苯并硫代吡喃-1-羧酸(35.0g)于氯仿(300ml)中的懸液中加入(R)-(+)-α-甲基芐基胺(17.9g)。于室溫攪拌30分鐘后，減壓濃縮反應混合物。形成的殘余物溶于乙酸乙酯(200ml)中，于室溫靜置2小時。過濾收集形成的結晶，然后在氯仿-乙酸乙酯中重結晶，再在氯仿-己烷中重結晶，得到(+)-3，4-二氫-6，7-二甲基-4-氧代-1H-2-苯并硫代吡喃-1-羧酸的(R)-(+)-α-甲基芐基胺鹽(17.9g，34％)。無色棱晶。熔點162-163℃。旋光[α]D(23℃)+42.2°(c＝0.51，CHCl3)。參考實施例5向(-)-3，4-二氫-6，7-二甲基-4-氧代-1H-2-苯并硫代吡喃-1-羧酸的(S)-(-)-α-甲基芐基胺鹽于乙酸乙酯(100ml)中的懸液中加入2N鹽酸(100ml)。室溫攪拌此混合物30分鐘后，收集乙酸乙酯層。乙酸乙酯層用水洗滌并干燥(硫酸鎂)，然后蒸去溶劑，在乙酸乙酯-己烷中重結晶，得到(-)-3，4-二氫-6，7-二甲基-4-氧代-1H-2-苯并硫代吡喃-1-羧酸(9.1g，95％)。無色棱晶。熔點177-178℃。旋光[α]D(23℃)-135.0°(c＝0.50，CHCl3)。
參考實施例6向(+)-3，4-二氫-6，7-二甲基-4-氧代-1H-2-苯并硫代吡喃-1-羧酸的(R)-(+)-α-甲基芐基胺鹽(8.0g)于乙酸乙酯(100ml)中的懸液中加入2N鹽酸(50ml)。室溫攪拌此混合物30分鐘后，收集乙酸乙酯層。乙酸乙酯層用水洗滌并干燥(硫酸鎂)，然后蒸去溶劑，在乙酸乙酯-己烷中重結晶，得到(+)-3，4-二氫-6，7-二甲基-4-氧代-1H-2-苯并硫代吡喃-1-羧酸(4.55g，86％)。無色棱晶。熔點177-178℃。旋光[α]D(23℃)+136.0°(c＝0.50，CHCl3)。
參考實施例7將1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(4.89g)在二氯甲烷(80ml)中的溶液加至(±)-1，2，4，5-四氫-7，8-二甲氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸(6.0g)和(R)-(+)-乳酸甲酯(4.43g)于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(80ml)中的0℃溶液中，然后加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(1.3g)。將混合物在0℃攪拌1小時，在于室溫攪拌15小時，減壓濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯(500ml)和水(500ml)，然后收集有機層。用水洗滌有機層并干燥(硫酸鎂)，然后蒸去溶劑；過濾收集殘余固體并用乙醚洗滌，然后在乙酸乙酯-己烷中重結晶2次，得到(2R)-(-)-1，2，4，5-四氫-7，8-二甲氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸的(R)-1-甲氧羰基乙基酯(2.2g，28％)。無色針狀。熔點161-162℃。旋光[α]D(16℃)-194.1°(c＝0.50，CHCl3)。濃縮上述固體的濾液，過濾收集形成的結晶并用乙醚-己烷洗滌，然后在乙酸乙酯-己烷中重結晶2次，得到(2S)-(+)-1，2，4，5-四氫-7，8-二甲氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸的(R)-1-甲氧羰基乙基酯(1.6g，20％)。無色片狀。熔點121-122℃。旋光[α]D(16℃)+234.3°(c＝0.50，CHCl3)。參考實施例8將(2R)-(-)-1，2，4，5-四氫-7，8-二甲氧基-、5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸的(R)-1-甲氧羰基乙基酯(0.5g)、乙酸(2.5ml)和濃鹽酸(2.5ml)的混合物于回流溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物傾入水(50ml)中；過濾收集形成的結晶，相繼用水、乙醇和乙醚洗滌，得到(2R)-(-)-1，2，4，5-四氫-7，8-二甲氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸(0.2g，53％)。無色粉末。熔點223-224℃。旋光[α]D(23℃)-190.0°(c＝0.50，DMSO)。參考實施例9將(2S)-(+)-1，2，4，5-四氫-7，8-二甲氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸的(R)-1-甲氧羰基乙基酯(0.7g)、乙酸(3.5ml)和濃鹽酸(3.5ml)的混合物于回流溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物傾入水(70ml)中；過濾收集形成的結晶，相繼用水、乙醇和乙醚洗滌，得到(2S)-(+)-1，2，4，5-四氫-7，8-二甲氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸(0.3g，56％)。無色粉末。熔點223-224℃。旋光[α]D(22℃)+196.7°(c＝0.50，DMSO)。參考實施例10將1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(12.5g)在二氯甲烷(200ml)中的溶液加至(±)-反-1，2，4，5-四氫-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸(15.34g)和(S)-(+)-扁桃酸甲酯(18.19g)于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(200m1)中的0℃溶液中，然后加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(3.34g)。將混合物在0℃攪拌1小時，再于室溫攪拌15小時，然后將其傾入水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水洗滌并用硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑；過濾收集殘余的結晶，并用乙醚-己烷洗滌，然后在乙酸乙酯-己烷中重結晶2次，得到(2S，4R)-(+)-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸的(S)-α-甲氧羰基芐基酯(4.57g，19％)。無色針狀。熔點141-142℃。旋光[α]D(23℃)+239.7°(c＝0.50，CHCl3)。參考實施例11將(2S，4R)-(+)-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸的(S)-α-甲氧羰基芐基酯(4.37g)、乙酸(45ml)和濃鹽酸(30ml)的混合物于回流溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物傾入水(800ml)中；過濾收集形成的結晶，并溶于乙酸乙酯(150ml)。乙酸乙酯層用水洗滌并干燥(硫酸鎂)，然后蒸去溶劑；過濾收集殘余結晶并用己烷洗滌，然后在乙酸乙酯-己烷中重結晶，得到(2S，4R)-(+)-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸(1.38g，48％)。無色針晶。熔點192-193℃。旋光[α]D(23℃)+212.9°(c＝0.50，CH3OH)。參考實施例12將(-)-3，4-二氫-6，7-二甲基-4-氧代-1H-2-苯并硫代吡喃-1-羧酸(8.6g)溶于四氫呋喃(100ml)后，加入草酰氯(5.0g)，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)。于室溫攪拌3小時后，減壓濃縮反應混合物。將殘余物溶于二氯甲烷(30ml)，并在冰冷卻下向此溶液中滴加4-氨基芐基膦酸二乙酯(8.8g)、碳酸氫鈉(10.0g)和二氯甲烷(100ml)的混合物。在冰冷卻下攪拌30分鐘后，用水洗滌反應混合物并干燥(硫酸鎂)，然后蒸去溶劑，在氯仿-己烷中重結晶，得到(-)-N-[4-(二乙氧基磷?；谆?苯基]-3，4-二氫-6，7-二甲基-4-氧代-1H-2-苯并硫代吡喃-1-甲酰胺(15.4g，92％)。無色針晶。熔點175-176℃。旋光[α]D(23℃)-152.0°(c＝0.10，CH3OH)。
參考實施例13將(+)-3，4-二氫-6，7-二甲基-4-氧代-1H-2-苯并硫代吡喃-1-羧酸(8.4g)溶于四氫呋喃(100ml)后，加入草酰氯(5.0g)，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)。于室溫攪拌3小時后，減壓濃縮反應混合物。將殘余物溶于二氯甲烷(30ml)，并在冰冷卻下向此溶液中滴加4-氨基芐基膦酸二乙酯(8.6g)、碳酸氫鈉(8.0g)和二氯甲烷(100ml)的混合物。在冰冷卻下攪拌30分鐘后，用水洗滌反應混合物并干燥(硫酸鎂)，然后蒸去溶劑，在氯仿-己烷中重結晶，得到(+)-N-[4-(二乙氧基磷?；谆?苯基]-3，4-二氫-6，7-二甲基-4-氧代-1H-2-苯并硫代吡喃-1-甲酰胺(15.8g，96％)。無色針晶。熔點175-176℃。旋光[α]D(23℃)+155.0°(c＝1.0，CH3OH)。
參考實施例14將1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.149g)在二氯甲烷(3ml)中的溶液加至(R)-(-)-1，2，4，5-四氫-7，8-二甲氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸(0.183g)和4-氨基芐基膦酸二乙酯(0.158g)于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(3ml)中的0℃溶液中，然后加入1-羥基苯并三唑(HOBt)(0.109g)。將混合物在0℃攪拌1小時，再于室溫攪拌15小時，然后將其傾入水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水洗滌并用硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑；殘余物用乙醇-異丙基醚處理，并過濾除去固體。濃縮濾液，殘余油進行硅膠柱層析。從用乙酸乙酯-氯仿-甲醇(15∶15∶1，V/V)洗脫的流份得到(2R)-(-)-N-[4-(二乙氧基磷?；谆?苯基]-1，2，4，5-四氫-7，8-二甲氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺(0.136g，41％)。無色無定形固體。熔點96-98℃。旋光[α]D(23℃)-155.0°(c＝0.50，CHCl3)。
參考實施例15將1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.228g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液加至(S)-(+)-1，2，4，5-四氫-7，8-二甲氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸(0.28g)和4-氨基芐基膦酸二乙酯(0.241g)于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5ml)中的0℃溶液中，然后加入1-羥基苯并三唑(HOBt)(0.167g)。將混合物在0℃攪拌1小時，再于室溫攪拌15小時，然后將其傾入水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水洗滌并用硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑；殘余物用乙醇-異丙基醚處理，并過濾除去固體。濃縮濾液，殘余油進行硅膠柱層析。從用乙酸乙酯-氯仿-甲醇(15∶15∶1，V/V)洗脫的流份得到(2S)-(+)-N-[4-(二乙氧基磷酰基甲基)苯基]-1，2，4，5-四氫-7，8-二甲氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺(0.202g，40％)。無色無定形固體。熔點97-99℃。旋光[α]D(23℃)+155.3°(c＝0.50，CHCl3)。參考實施例16將1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.69g)在二氯甲烷(12ml)中的溶液加至(2S，4R)-(+)-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-羧酸(0.84g)和4-氨基芐基膦酸二乙酯(0.73g)于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(12ml)中的0℃溶液中，然后加入1-羥基苯并三唑(HOBt)(0.51g)。將混合物在0℃攪拌1小時，再于室溫攪拌15小時，然后將其傾入水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水洗滌并用硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑；過濾收集殘余結晶，然后在乙酸乙酯-己烷中重結晶，再在甲醇-己烷中重結晶，得到(2S，4R)-(+)-N-[4-(二乙氧基磷?；谆?苯基]-1，2，4，5-四氫-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺(0.62g，41％)。無色棱晶。熔點183-184℃。旋光[α]D(23℃)+190.5°(c＝0.50，CHCl3)。
工業(yè)應用本發(fā)明化合物(I)顯示良好的骨生成促進作用，可用作骨疾病(包括骨質疏松的骨代謝疾病、骨折、骨缺陷、和諸如骨關節(jié)炎的矯形外科領域骨疾病)的預防或治療藥物；它還在牙科領域對牙周組織缺陷的修復、人工牙根的穩(wěn)定化、嵴形成和腭裂修復等有用。
權利要求
1.式(I)的光學活性化合物 其中R代表低級烷基；R1和R2獨立地代表低級烷基，或一起代表低級亞烷基。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R、R1和R2獨立地代表C1-4烷基。
3.根據(jù)權利要求1的化合物，其為(2R，4S)-(-)-N-4-(二乙氧基磷?；谆?苯基]-1，2，4，5-四氫-7，8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫雜庚英-2-甲酰胺。
4.式(I)光學活性化合物的制備方法 其中R代表低級烷基；R1和R2獨立地代表低級烷基，或一起代表低級亞烷基，其中式(II)光學活性化合物或其羧基處的反應活性衍生物或鹽 其中R同上所定義，與式(III)化合物或其氨基處的反應活性衍生物或鹽反應 其中R1和R2同上所定義。
5.式(II)光學活性化合物或其羧基處的反應活性衍生物或鹽 其中R代表低級烷基。
6.含有權利要求1的式(I)光學活性化合物的骨生成促進劑。
7.根據(jù)權利要求6的骨生成促進劑，它是口服可吸收的。
8.含有權利要求1的式(I)光學活性化合物的骨疾病預防或治療藥物。
9.含有權利要求1的式(I)光學活性化合物的骨折愈合促進劑。
10.一種促進哺乳動物骨生成的方法，它包括給予需要治療的所述哺乳動物有效量的權利要求1的式(I)光學活性化合物。
11.一種預防或治療哺乳動物骨疾病的方法，它包括給予需要治療的所述哺乳動物有效量的權利要求1的式(1)光學活性化合物。
12.一種促進哺乳動物骨折愈合的方法，它包括給予需要治療的所述哺乳動物有效量的權利要求1的式(I)光學活性化合物。
13.權利要求1的式(I)光學活性化合物在制備骨生成促進劑中的用途。
14.權利要求1的式(I)光學活性化合物在制備骨疾病治療或預防藥中的用途。
15.權利要求1的式(1)光學活性化合物在制備骨折愈合促進劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及上式代表的光學活性苯并硫雜庚英衍生物，其中R代表低級烷基；R
文檔編號C07D327/10GK1131669SQ9512171
公開日1996年9月25日 申請日期1995年12月28日 優(yōu)先權日1994年12月28日
發(fā)明者左右田隆, 武富滋久, 小田恒夫 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社