專利名稱：三唑衍生物的制造方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的丙三醇衍生物及其制造方法以及三唑衍生物的制造方法。更詳細地是有關作為醫(yī)藥、農(nóng)藥等的合成原料有用的、新的丙三醇衍生物及其制造方法以及三唑衍生物的制造方法。
先前，對作為醫(yī)藥品或生理活性物質的原料有用的化合物已經(jīng)進行了各種研究，在對作為醫(yī)藥、農(nóng)藥等的合成原料而使用的丙三醇衍生物及丙酮衍生物的要求中，從經(jīng)濟、工業(yè)的各種觀點出發(fā)還沒有合適的物質。例如在特開平5-9183號公報中記載的1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙烷的合成，是將1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)-2-丙醇在氫氧化鈉的存在下，在二甲基甲酰胺中進行環(huán)氧化物的閉環(huán)來合成，但存在反應中產(chǎn)生氫氣、反應結束后難以除去二甲基甲酰胺等在工業(yè)上實施時的問題。
因此，目前尚未合成能滿足各種要求的如本發(fā)明化合物2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇及1，3-二酰氧基丙酮這樣的化合物，而且也沒有有關制造方法的先有技術。另外，有關以通式(VIII) 表示的光學活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇的合成或分離的報告目前也還沒有，以芳基為2，4-二氟苯基的2-(2，4-二氟苯基)-3-酰氧基-1，2-丙二醇為代表的以上述通式(VIII)表示的化合物是新化合物，但其工業(yè)制造方法現(xiàn)在尚未確立。另外，以通式(IX) 表示的光學活性的化合物及其制造方法目前尚無記載，因此這些化合物為新化合物。本發(fā)明者對作為醫(yī)藥品或生理活性物質等的合成原料使用的丙三醇衍生物、丙酮衍生物以及它們的制法進行了深入的研究，結果確立了新的丙三醇衍生物、新的丙酮衍生物以及它們的新的制造方法。根據(jù)本發(fā)明，可用簡單的方法制造先前通過在堿存在下進行環(huán)化、加水分解，從2-芳基-2-丙醇以煩雜的沙普爾斯(シヤプレス)環(huán)氧化反應(參照歐洲專利第0539938號說明書)進行合成的作為醫(yī)藥品合成中間體的光學活性的2-芳基-2，3-環(huán)氧-1-丙醇。另外還確立了作為抗真菌劑的中間體有用的化合物三唑衍生物(參照特開平5-9183號公報、歐洲專利第539938號說明書)的新的制造方法。另外，以通式(III) 表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇為新化合物，其合成方法也是全新的，本發(fā)明者也確立了這些化合物的制造方法。
本發(fā)明的目的在于提供作為醫(yī)藥品或生理活性物質的原料有用的新的1，3-二酰氧基丙酮、光學活性的2-芳基丙三醇衍生物及其制造方法，以及利用新化合物的先前的醫(yī)藥品合成中間體的新的制造方法。
本發(fā)明涉及以通式(I) (式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇。
此處，優(yōu)選R為碳原子數(shù)1-10的直鏈狀或支鏈的烷基或苯基，R可以是甲基、氯甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、異丙基、異丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基以及Ar為2，4-二氟苯基的物質，最優(yōu)選Ar是苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-聯(lián)苯基、4-タ-シヤリ-丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、1-萘基或2-萘基，R為異丙基。
另外，本發(fā)明方法的特征在于，使2，4-二氟苯基鋰、氯化2，4-二氟苯基鎂、碘化2，4-二氟苯基鎂、溴化2，4-二氟苯基鎂、溴化苯基鎂、溴化4-氟苯基鎂、溴化4-氯苯基鎂、溴化4-甲基苯基鎂、溴化4-聯(lián)苯基鎂、溴化4-甲氧苯基鎂、溴化4-タ-シヤリ-丁基苯基鎂、溴化2-氯苯基鎂、溴化2-甲基苯基鎂、碘化2，4-二氯苯基鎂、溴化2，4-二甲基苯基鎂、溴化1-萘基鎂或溴化2-萘基鎂，與以通式(II) (式中，R為直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或是也可以取代的芳基)表示的化合物反應，制造以通式(I) (式中，Ar為也可以取代的芳基，R與上述相同)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇。
此外，優(yōu)選R為碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈的烷基或苯基，R為甲基、氯甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、異丙基、異丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基及Ar為2，4-二氟苯基的物質，最優(yōu)選Ar為苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧苯基、4-聯(lián)苯基、4-タ-シヤリ-丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、1-萘基或2-萘基，R為異丙基。
另外，本發(fā)明方法的特征在于，使以通式(III) (式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇與通式(IV) (式中，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基，X1表示鹵素原子、直鏈或支鏈的酰氧基或直鏈或支鏈的烷氧基)表示的化合物反應，有位置選擇地進行1，3-二?；圃煲酝ㄊ?I) (式中，Ar及R與上述相同)表示的2-芳基-1，2-二酰氧基-2-丙醇。
此處，R為碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈的烷基或苯基，X1為鹵素原子、碳原子數(shù)1-11的直鏈或支鏈的酰氧基或碳原子數(shù)1-5的直鏈或支鏈的烷氧基，優(yōu)選R為甲基、氯甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、異丙基、異丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基，X1為乙酰氧基、氯乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基，正戊酰氧基、正己酰氧基、正庚酰氧基、正辛酰氧基、異丁酰氧基、異戊酰氧基、β-氯丙酰氧基、γ-氯丁酰氧基、苯酰氧基、氯原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。
另外，本發(fā)明方法的特征在于，將以通式(V) (式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的1，3-二氯-2-芳基-2-丙醇用堿處理，制造以通式(VI) (式中，Ar與上述相同)表示的1-氯-2-芳基-2，3-環(huán)氧丙烷。
此處，堿優(yōu)選使用氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉。
另外，本發(fā)明涉及將以通式(VI) (式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的1-氯-2-芳基-2，3，-環(huán)氧丙烷與以通式(VII)RCOOH (VII)(式中，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)表示的羧酸及其鹽反應，制造以通式(I) (式中，Ar及R與上述相同)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇的方法。
此處，優(yōu)選R為碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈的烷基或苯基，最優(yōu)選R為甲基、氯甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、異丙基、異丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基，羧酸鹽為堿金屬鹽、堿土金屬鹽或與胺類的鹽，最優(yōu)選為鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、銨鹽、三甲銨鹽、三乙銨鹽、四甲銨鹽或四乙銨鹽。
另外，本發(fā)明涉及以通式(II) (式中，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以被取代的芳基)表示的1，3-二酰氧基丙酮。
此外，R優(yōu)選為碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈烷基，最優(yōu)選為乙基、正丁基、正己基、異丙基、異丁基、氯甲基、β-氯乙基或γ-氯丙基。
另外，本發(fā)明涉及以通式(II) (式中，R與上述相同)表示的1，3-二酰氧基丙酮的制造方法，其特征在于，使1，3-二羥基丙酮與以通式(IV) (式中，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基，X1表示鹵素原子、直鏈或支鏈的酰氧基以及直鏈或支鏈的烷氧基)表示的化合物反應。
此處，優(yōu)選R為碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈烷基，X1為鹵素原子或碳原子數(shù)1-11的直鏈或支鏈的酰氧基，最優(yōu)選R為氯甲基、乙基、正丁基、正己基、異丙基、異丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基，X1為氯乙酰氧基、丙酰氧基、正戊酰氧基、正庚酰氧基、異丁酰氧基、異戊酰氧基、β-氯丙酰氧基、γ-氯丁酰氧基、氯原子或溴原子。
另外，本發(fā)明涉及以通式(VIII) (式中，Ar表示也可以取代的芳基、R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)表示的光學活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇。
此處，優(yōu)選Ar為2，4-二氟苯基、R為直鏈或支鏈的烷基或苯基的以通式(VIIIa) 表示的物質，最優(yōu)選R為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、異丙基、異丁基、氯甲基、β-氯乙基或γ-氯丙基的物質，以及R為異丙基的以通式(VIIIb) (式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的物質，最優(yōu)選Ar為苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-聯(lián)苯基、4-タ-シヤリ 丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、1-萘基或2-萘基的物質。
另外，本發(fā)明涉及光學活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇的制造方法，其特征在于，使具有可使以通式(I) (式中，Ar表示也可以取代的芳基、R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇進行立體選擇性地加水分解，使生成以通式(VIII) (式中，Ar及R與上述相同)表示的光學活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇的酶活性的微生物或酶與以通式(I)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇作用，生成以通式(VIII)表示的光學活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇。
此處，優(yōu)選Ar為2，4-二氟苯基，R為直鏈或支鏈的烷基或苯基，更優(yōu)選R為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、異丙基、異丁基、氯甲基、β-氯乙基或γ-氯丙基，最優(yōu)選R為異丙基及Ar為苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基基苯基、4-聯(lián)苯基、4-タ-シヤリ丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、1-萘基或2-萘基。
另外，進行立體選擇加水分解的微生物或酶，優(yōu)選從由屬于色素桿菌屬、根霉屬、毛霉屬、念珠菌屬、曲霉菌屬、地絲菌屬、假單胞細菌屬、桿菌屬或Humicola屬的微生物及由這些微生物得到酶及豬的胰臟得到的酶形成的組中選出的物質，在有機溶劑的存在下立體選擇地進行加水分解，在15℃以下進行立體選擇加水分解，以及在pH6以下進行立體選擇加水分解，有機溶劑優(yōu)選為烴類。
另外，本發(fā)明涉及光學活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇的制造方法，其特征在于，使以通式(III) (式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇在酰化劑的存在下與具有只將其1位或3位中的一個羥基進行立體選擇酯化的酶活性的微生物或酶作用，生成以通式(VIII) (式中，Ar與上述相同，R為直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)表示的光學活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇。
此處，優(yōu)選Ar為2，4-二氟苯基，R為直鏈或支鏈的烷基或苯基，?；瘎轸人?、羧酸酯或羧酸酐，進行立體選擇酯化的微生物或酶優(yōu)選從由屬于色素桿菌屬、根菌屬、毛霉屬、念珠菌屬、曲霉菌屬、地絲菌屬、假單胞細菌屬、桿菌屬或Humicola屬或木霉屬的微生物，或由這些微生物得到的酶、由豬的胰臟得到的酶以及由小麥得到的酶組成的組中選出的物質，另外，R優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基、正戊基、正己基、正庚基、異丙基、異丁基、氯甲基、β-氯乙基或γ-氯丙基。
另外，本發(fā)明涉及以通式(IX) (式中，Ar表示也可以取代的芳基、R為直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代鏈烯基或也可以取代的芳基，Y表示也可以取代的低級烷基、也可以取代的苯基或芐基)表示的光學活性的化合物。
此處，優(yōu)選Ar為2，4-二氟苯基，R為直鏈或支鏈的烷基，Y為甲基、乙基、三氟甲基、苯基、對甲基苯基或芐基的以通式(IXa) 表示的物質，更優(yōu)選R為甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基，Y為甲基或對甲基苯基的物質，最優(yōu)選R為甲基、Y為甲基的物質及R為異丙基、Y為甲基的物質。
另外，本發(fā)明涉及將以通式(VIII) (式中，Ar表示也可以取代的芳基、R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)表示的光學活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇與以通式(X) (式中，Y表示也可以取代的低級烷基、也可以取代的苯基或芐基，X2表示鹵素原子)表示的磺酸鹵化物反應，制造以通式(IX) (式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基，直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基，Y表示也可以取代的低級烷基、也可以取代的苯基或芐基)表示的光學活性的化合物。
此處，以通式(VIII)表示的光學活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇中，優(yōu)選Ar為2，4-二氟苯基、R為直鏈或支鏈的烷基，在以通式(X)表示的磺酸鹵化物中，Y為甲基、乙基、三氟甲基、苯基、對甲基苯基或芐基，X2為鹵素原子，更優(yōu)選通過使光學活性的2-(2，4-二氟苯基)-1-乙酰氧基-2，3-丙二醇與甲磺酰氯反應，制造光學活性的2-(2，4-二氟苯基)-1-乙酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇以及通過將光學活性的2-(2，4-二氟苯基)-1-異丁酰氧基-2，3-丙二醇與甲磺酰氯反應，制造光學活性的2-(2，4-二氟苯基)-1-異丁酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇。
另外，本發(fā)明涉及使以通式(IX) (式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或可以取代的芳基，Y表示也可以取代的低級烷基、也可以取代的苯基或芐基)表示的光學活性的化合物在堿的存在下環(huán)化，再進行酯的加水分解反應，制造以通式(XI) (式中，Ar與上述相同)表示的光學活性的2-芳基-2，3-環(huán)氧-1-丙醇的制造方法。
此處，優(yōu)選通過將光學活性的2-(2，4-二氟苯基)-1-乙酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇在堿的存在下環(huán)化，再進行酯的加水分解，制造以式(XIa) 表示的光學活性的2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-丙醇以及使光學活性的2-(2，4-二氟苯基)-1-異丁基氧-3-甲磺酰氧基-2-丙醇在堿的存在下環(huán)化，再進行酯的加水分解，制造以式(XIa) 表示的光學活性的2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-丙醇。
另外，本發(fā)明涉及將以通式(IX) (式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基，Y表示也可以取代的低級烷基、也可以取代的苯基或芐基)表示的光學活性的化合物在堿的存在下與三唑反應，再進行酯的加水分解反應，制造以通式(XII) (式中，Ar與上述相同)表示的光學活性的2-芳基-3-三唑-1，2-丙二醇的方法，以及以通式(III) (式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇。此處，優(yōu)選以通式(IIIa) 表示的2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇。
另外，本發(fā)明涉及2-芳基-1，2，3-丙三醇的制造方法，其特征在于，使具有將以通式(I) (式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇、或以通式(VIII) (式中，Ar及R與上述相同)表示的化合物加水分解，使生成以通式(III) (式中，Ar與上述相同)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇的酶活性的酶與以通式(VIII)或通式(I)表示的化合物反應，生成以通式(III)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇，以及將以通式(I) (式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇或以通式(VIII) (式中Ar及R與上述相同)表示的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇在堿存在下加水分解，便生成以通式(III) (式中，Ar與上述相同)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇。
本發(fā)明中，以通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)表示的化合物中，作為以Ar表示的也可以取代的芳基，例如可以是2，4-二氟苯基，苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-聯(lián)苯基、4--丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二甲基苯基、1-萘基或2-萘基等。其中，優(yōu)選2，4-二氟苯基。
作為以R表示的直鏈或支鏈的也可以取代的烷基及直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或可以取代的芳基，優(yōu)選碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈的烷基或苯基，其中更優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、異丙基、異丁基、氯甲基、β-氯乙基或γ-氯丙基，最優(yōu)選異丙基。
作為以Y表示的也可以取代的低級烷基、也可以取代的苯基或芐基，例如有甲基、乙基、三氟甲基、苯基、對甲基苯基、芐基、2，4-二硝基苯基等。其中，優(yōu)選甲基、乙基、三氟甲基、苯基、對甲基苯基、芐基。
作為以X1表示的鹵素原子、直鏈或支鏈的酰氧基及直鏈或支鏈的烷氧基，優(yōu)選鹵素原子、碳原子數(shù)1-11的直鏈或支鏈的酰氧基或碳原子數(shù)1-5的直鏈或支鏈的烷氧基，其中優(yōu)選乙酰氧基、氯乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、正戊酰氧基、正己酰氧基、正庚酰氧基、正辛酰氧基、異丁酰氧基、異戊酰氧基、β-氯丙酰氧基、γ-氯丁酰氧基、苯酰氧基、氯原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
作為以X2表示的鹵素原子，有氯原子、溴原子、氟原子、碘原子。
作為本發(fā)明的以通式(I) (式中，Ar及R與上述相同)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇，特別優(yōu)選2-苯基-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇、2-(4-氟苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇、2-(4-氯苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇、2-(4-甲基苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇、2-(4-甲氧基苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇、2-(4-聯(lián)苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇、2-(4-タ-シヤリ-丁基苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇、2-(2-氯苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇、2-(2-甲基苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇、2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇、2-(2，4-二氯苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇、2-(2，4-二甲基苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇、2-(1-萘基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇或2-(2-萘基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇。
另外，作為本發(fā)明的以通式(II) (式中，R與上述相同)表示的1，3-二酰氧基丙酮，特別優(yōu)選1，3-二乙酰氧基丙酮、1，3-二丙酰氧基丙酮、1，3-二正丁酰氧基丙酮或1，3--二異丁酰氧基丙酮。
這些化合物作為各種醫(yī)藥品或生理活性物質的原料是非常有用的化合物。
以通式(I)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇可通過以下三種方法合成。在第1種方法中(如反應式1所示)， 反應式1(式中，Ar及R與上述相同，M表示Li、MgCl、MgBr或MgI)將通過將2，4-二氟苯基鋰、氯化2，4-二氟苯基鎂、碘化2，4-二氟苯基鎂、溴化2，4-二氟苯基鎂、溴化苯基鎂，溴化4-氟苯基鎂、溴化4-氯苯基鎂、溴化4-甲基苯基鎂、溴化4-聯(lián)苯基鎂、溴化4-甲氧基苯基鎂、溴化4-タ-シヤリ-丁基苯基鎂、溴化2-氯苯基鎂、溴化2-甲基苯基鎂、碘化2，4-二氯苯基鎂、溴化2，4-二甲基苯基鎂、溴化1-萘基鎂或溴化2-萘基鎂等有機金屬化合物，與以通式(II) (式中，R與上述相同)表示的1，3-二酰氧基丙酮反應制得。
此處所用的2，4-二氟苯基鋰，可通過將2，4-二氟溴苯、2，4-二氟氯苯用正丁基鋰等堿處理，或者使用溴化2，4-二氟苯基鎂、氯化2，4-二氟苯基鎂、碘化2，4-二氟苯基鎂、溴化苯基鎂、溴化4-氟苯基鎂、溴化4-氯苯基鎂、溴化4-氯苯基鎂、溴化4-甲基苯基鎂、溴化4-聯(lián)苯基鎂、溴化4-甲氧基苯基鎂、溴化4-タ-シヤリ-丁基苯基鎂、溴化2-氯苯基鎂、溴化2-甲基苯基鎂、碘化2，4-二氯苯基鎂、溴化2，4-二甲基苯基鎂、溴化1-萘基鎂及溴化2-萘基鎂，這些物質是分別通過使2，4-二氟溴苯、2，4-二氟氯苯、2，4-二氟碘苯、溴苯、4-氟溴苯、4-氯溴苯、4-溴甲苯、4-溴聯(lián)苯、4-溴甲氧基苯、1-溴-4-タ-シヤリ-丁基苯、2-氯溴苯、2-溴甲苯、2，4-二氯碘苯、4-溴間二甲苯、1-溴萘及2-溴萘與金屬鎂反應制成。
在本發(fā)明的制造方法中使用的溶劑，通常使用二乙醚或THF等醚類溶劑，但也可使用上述溶劑與己烷等在反應中呈惰性的溶劑的混合溶劑。本發(fā)明的反應，在-80℃-溶劑的環(huán)流溫度下進行，但為了避免原料或生成物的分解，優(yōu)選在-30℃以下進行。相對于有機金屬化合物，優(yōu)選使用1-1.2當量的1，3-二酰氧基丙酮(II)。反應結束后，保持pH值為弱酸性，將反應液在冰冷下加入至酸性水溶液中，之后用乙酸乙酯等有機溶劑萃取，則可容易地得到目的生成物。
1，3-二酰氧基丙酮(II)的制造方法，是通過將二羥基丙酮單體或二聚物在堿的存在下，與酸酐或酸鹵化物反應而制得。本反應即可以在無溶劑下進行，也可使用二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴類或苯、甲苯、二甲苯等芳香烴等有機溶劑。相對于二羥基丙酮二聚物，加入2當量以上的堿，例如，三乙胺、三甲胺、二異丙基乙基胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等叔胺類；吡啶、4-(N，N-二甲胺基)吡啶、米唑、2，6-二甲基吡啶等芳香族氮化合物類，也可以添加氫氧化鈉、氫氧化鉀等。反應可在廣泛的溫度范圍內實施，但通常使用-10℃-溶劑的環(huán)流溫度。反應結束后，將反應液的pH值保持在中性附近，加入含有酸、堿、氯化銨等鹽的溶液，之后以乙酸乙酯等有機溶劑萃取，可以很容易地得到目的產(chǎn)物。
1.3-二乙酰氧基丙酮的制造方法，已知有通過二羥基丙酮二聚物與氯乙酰或醋酐進行合成的方法(文獻參照Hiro ShiSuemune等的Chemical Pharmaceutical Bulletin 34(8)、3440頁(1986年))。
第2種制造方法(如反應式2所示) 反應式2將以通式(III) (式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇與以通式(IV) (式中，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基，X1表示鹵素原子、直鏈或支鏈的酰氧基或直鏈或支鏈的烷氧基)表示的酸鹵化物、酸酐或酯反應，有位置選擇地進行1，3-二?；频靡酝ㄊ?I) (式中，Ar及R與上述相同)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇。
在本反應中，相對于通式(III)的化合物，可以使用上述以通式(IV)表示的化合物2當量以上。在使用酸鹵化物、酸酐的情況下，根據(jù)需要，作為堿催化劑，可以添加三乙胺、三甲胺、二異丙基乙基胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等叔胺類；吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、咪唑、2，6-二甲基吡啶等芳香族氮化合物類；或甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。另外，在使用酯的情況下，根據(jù)需要，作為酸催化劑，可以添加鹽酸、硫酸、磷酸等，作為堿催化劑，可以添加甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。本反應，即可以在無溶劑下進行，也可以在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二甲基甲酰胺等有機溶劑中進行。反應可以在廣泛的溫度范圍下進行，因為在高溫下引起2位羥基的?；瑸檫M行有位置選擇的1，3-二?；磻獪囟韧ǔＴ?10-40℃之間。反應結束后，保持反應液的pH值在中性附近，加入含有堿或氯化銨等的鹽的水溶液，之后用乙酸乙酯等有機溶劑萃取，可以容易地制得目的產(chǎn)物。
第3種方法(如反應式3所示) 反應式3將以通式(VI) (式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的1-氯-2-芳基苯基-2，3-環(huán)氧丙烷(VI)與以通式(VII)RCOOH (VII)(式中，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也中以取代的鏈烯基、也可以取代的芳基)表示的羧酸及其鹽反應，得到通式(VI) (式中，Ar與上述相同)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇。
作為本反應的原料的1，3-二氯-2-芳基-2-丙醇(V)，例如1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)-2-丙醇，可根據(jù)文獻中已知的方法(例如特開昭58-32868號公報)，將2，4-二氟溴苯與1，3-二氯丙酮在正丁基鋰等堿的存在下，在無水乙醚、己烷等有機溶劑中進行反應而制得。
1-氯-2-芳基-2，3-環(huán)氧丙烷(VI)，是通過將1，3-二氯-2-芳基-2-丙醇(V)溶解在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴或苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴等有機溶劑中，相對于化合物(V)，加入1當量以上的堿性物質，例如含有氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液，在二相系下反應制得。另外，也可進行后處理，也可只將有機層從水層分離制得。
以上述通式(I)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇，是通過將1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙烷(VI)與以通式(VII)表示的羧酸及其鹽反應而制得。此處所用的羧酸，相應于化合物(VI)，優(yōu)選加入5當量以上，另外，相應于化合物(VI)，優(yōu)選使用2-5當量的羧酸鹽。反應可以在廣泛的溫度范圍下進行，但為提高反應速度，一般在80℃以上，優(yōu)選在100℃以上進行。反應結束后，將反應液減壓蒸餾除去羧酸，或是加入酸中和后再加入水，之后用有機溶劑萃取。
優(yōu)選的羧酸鹽為堿金屬鹽、堿土金屬鹽或與胺類的鹽，更優(yōu)選的羧酸鹽為鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、銨鹽、三甲基銨鹽、三乙基銨鹽、四甲基銨鹽，或四乙基銨鹽。
本發(fā)明者進一步對光學活性的2-芳基丙三醇衍生物的工業(yè)制造方法進行了深入的研究，結果發(fā)現(xiàn)了具有將以通式(I)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇進行立體選擇加水分解，生成以通式(VIII)表示的光學活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇的酶活性的及將以通式(III)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇在?；瘎┑墓泊嫦?，只將1位或3位中的一個羥基進行立體選擇酯化的酶活性的微生物及酶的存在。
根據(jù)本發(fā)明，確立了以作為醫(yī)藥品的合成中間體有用的以通式(VIII)表示的化合物為代表的，光學活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇等的工業(yè)制造方法。
即，以通式(VIII)表示的化合物，是通過使具有將以通式(I) (式中，Ar及R與上述相同)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇進行立體選擇加水分解，使生成以通式(VIII)表示的光學活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇的酶活性的微生物或酶與以通式(I)所示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇反應而合成。
作為在本發(fā)明的制造方法中使用的微生物或酶，如果是具有將以通式(I)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇進行立體選擇加水分解，生成以通式(VIII)所示的光學活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇的活性的物質，既可以使用微生物菌體或動物組織，也可以使用這些由分離得到的酶中的任意一個。對于這些具有活性的微生物、動物組織、酶的研究可通過以下的實施例28中所示的方法進行。作為具體的本發(fā)明中使用的微生物或酶，例如有Chromobacterium屬、Rhizopus屬、Mucor屬、Candida屬、Aspergillus屬、Geotrichum屬、Pseudomonas屬、Bacillus屬及Humicola屬、以及由這些微生物得到的酶、由哺乳類動物的內臟得到的酶等。更具體的為，Chromobacterium viscosum、Rhizopusdelemar、Rhizopus javanicus、Mucor javanicus、Candidaantarctica、Aspergillus niger、Geotrichum candidum、Pseudomonas fluorescens、Bacillus sp.、Humicola sp.，由豬胰臟得到的酶等。
作為這些酶的市售品，有表1及表2所示的物質，但也可根據(jù)目的化合物以R體或S體而分別使用不同的酶。
表1酶序號 酶名稱 來源制造商1Lipase Porcine pancreasWako Pure Chemical Industries，Ltd.2Lipase Chromobacterium viscosumAsahi Chemical Industry Co.，Ltd.3Lipase Rhizopus delemarSEIKAGAKU CORPORATION4Lipase Saiken 50 Rhizopus javanicus Osaka Bacterial Research Institute5Lipase Saiken 100 Rhizopus javanicus Osaka Bacterial Research Institute6Lipase D Rhizopus delemarAmano Pharmaceutical Co.，Ltd.7Lipase Mucor javanicus BIOCATALYSIS，Ltd.8Suizousei-shoukakouso Amano Pharmaceutical Co.，Ltd.9Serureisu Nagase & Co.，Ltd.10 SP 526 Candida antarctica NOVO NORDISK.Ltd.
表2酶序號 酶名稱 來源制造商11Lipase AP4 Aspergillus nigerAmano Pharmaceutical Co.，Ltd.12Lipase AP6 Aspergillus nigerAmano Pharmaceutical Co.，Ltd.13Lipase MAP10 Mucor javanicus Amano Pharmaceutical Co.，Ltd.14Lipase MYCandida cylindracea Meito Industries，Ltd.15Lipase FAP15 Rhizopus javanicus Amano Pharmaceutical Co.，Ltd.16Lipase PSPseudomonas Fluorescens Amano Pharmaceutical Co.，Ltd.17Lipase GCGeotrichum candidum Amano Pharmaceutical Co.，Ltd.18Talipase Rhizopus delemer Tanabe Seiyaku CO.，Ltd.19SP 388 Mucor meihei NOVO NORDISK，Ltd.20SP 523 Humicola sp. NOVO NORDISK，Ltd.21SP 524 Mucor meihei NOVO NORDISK，Ltd.22SP 525 Candida antarctica NOVO NORDISK，Ltd.23SP 539 Bacillus sp. NOVO NORDISK，Ltd.24Novozym 435 Candida antarctica NOVO NORDISK，Ltd.25Lipozym IM Mucor meihei NOVO NORDISK，Ltd.26Subtilisin A Bacillus subtilisNOVO NORDISK，Ltd.
在從以通式(I)所示的基質通過立體選擇加水分解而得到以通式(VIII)所示的化合物的方法中，加水分解反應，是將基質優(yōu)選在0.1-90％(W/V)的范圍內，懸濁在水或緩沖液中，加入適量的酶，例如按基質與酶的重量比1∶1～500∶1的比例加入，溫度為10-45℃，優(yōu)選在5～15℃的范圍內一邊攪拌一邊進行反應。由于主成分在堿性條件下容易發(fā)生消旋化，使光學純度降低，因此pH優(yōu)選在3-6的范圍內。另外，由于伴隨加水分解的進行，反應液的pH值傾向于酸性，因此也可以用氫氧化鈉等適當?shù)膲A性水溶液等保持pH值。另外，從促進反應進行方面出發(fā)，也可適當在反應中添加對酶反應沒有阻礙作用的有機溶劑。作為上述的有機溶劑的具體例有，正己烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、正庚烷、正辛烷、異辛烷、正癸烷、苯、甲苯、氯仿、石油醚或二異丙基醚等，但優(yōu)選烴類。另外，也可將酶固定在適當?shù)乃蝗苄暂d體、例如離子交換樹脂等上使用。
加水分解反應之后，從反應液中取得作為生成物的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇時，可以采用一般的分離方法。例如，可以在反應液中加入乙酸乙酯等有機溶劑萃取。將得到的萃取液用無水硫酸酸鈉等干燥后，減壓下除去有機溶劑。結果可以得到目的產(chǎn)物光學活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇。另外，可將該物質進行結晶化、蒸餾、上硅膠柱色譜等精制操作，得到更高純度的物質。
另外，以通式(VIII)表示的光學活性的化合物，是通過將以通式(III) (式中，Ar與上述相同)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇及?；瘎┡c具有只將1位或3位的一個羥基主體選擇酯化的酶活性的微生物或酶反應而合成。
作為本發(fā)明的制造方法的原料的以通式(III)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇的制造方法將在下面敘述。
作為本制造方法中使用的酶，如果是具有將以通式(III)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇在酰化劑的存在下，只將1位或3位的一個羥基立體選擇酯化生成以通式(VIII)表示的光學活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇的活性的物質，可以使用微生細菌體動物組織或植物組織，也可以使用這些由分離得到的酶中的任意一個。作為本制造法中使用的酶，具體有與具有如上所述的進行立體選擇加水分解活性的酶相同的物質或由小麥得到的酶。
另外，作為?；瘎?，可以使用醋酸、丁酸等羧酸，乙酸乙酯、丙酸乙酯、醋酸乙烯等羧酸酯，醋酸酐、丁酸酐、富馬酸、馬來酸、苯甲酸等羧酸酐。酯化反應是將基質(優(yōu)選在0.1-90％(W/V)的范圍內)懸濁或溶解在有機溶劑中，加入適量的酶，例如基質與酶的重量比為1∶1～500∶1，溫度為10-45℃，優(yōu)選在15-35℃的范圍內邊攪拌邊進行反應。即可以將?；瘎┍旧碜鳛槿軇?，也可根據(jù)需要在其他的有機溶劑中進行反應。有機溶劑例如可以是甲苯、己烷、丙酮、二異丙基醚、二氯甲烷等，這些溶劑可單獨或混合使用。另外，可以將酶固定在適當?shù)乃蝗苄暂d體，例如硅藻土或離子交換樹脂等上進行反應。
酯化反應之后，從反應液取得作為生成物的光學活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇時，可以采用一般的分離方法。例如，根據(jù)需要過濾反應液，除去不溶的酶，在反應液中加入乙酸乙酯等有機溶劑進行萃取。將得到的萃取液用無水硫酸鈉等干燥后，減壓除去有機溶劑。結果得到目的產(chǎn)物光學活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇。另外，可將該物質進行硅膠柱色譜法、結晶化、蒸餾等精制操作，得到更高純度的物質。
另外，將由本發(fā)明得到的以通式(VIII)表示的光學活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇在堿的存在下，與以通式(X) (式中，X及Y與上述相同)表示的磺酸鹵化物反應，可以制得上述以通式(IX)表示的光學活性的化合物。堿可以使用三乙胺、吡啶、咪唑、氫氧化鈉、氫氧化鈣等有機或無機堿。使用的磺酸鹵化物的量是相應于作為基質的化合物(I)，優(yōu)選使用1.0-1.5摩爾。另外，堿的量最好是使用與磺酸鹵化物等摩爾左右。反應優(yōu)選在四氫呋喃、甲萃、乙酸乙酯等有機溶劑中進行。溫度范圍為-40-30℃。反應后，加入水，用乙酸乙酯等萃取，除去溶劑，根據(jù)需要用硅膠柱色譜法等精制，可以得到高品質的以通式(IX)表示的光學活性化合物。
另外，將該化合物加入至甲苯等有機溶劑與KOH、NaOH等強堿性水溶液的混合液中或有NaOH等強堿存在的甲醇中，進行環(huán)化及?；サ募铀纸?，可以制得以通式(XI)表示的2-芳基-2，3-環(huán)氧-1-丙醇。反應在室溫下進行2-24小時終止。反應結束后，用甲苯或乙酸乙酯等萃取，除去溶劑即可得到目的化合物。將該目的化合物用硅膠柱色譜法或蒸餾法進行精制，可以得到更高純度的產(chǎn)物，另外，在四氫呋喃或二氯甲烷等有機溶劑中，在堿的存在下環(huán)化，將酯分離后，在強堿的存在下進行加水分解而制得。
另外，將這樣得到的通式(IX)表示的化合物在碳酸鉀或碳酸鈉等堿的存在下，在四氫呋喃、甲醇等有機溶劑中與三唑進行反應，使三唑的加成反應與?；サ募铀纸馔瑫r進行，可以制得2-芳基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丙烷-1，2-二醇。反應中使用的堿相應于原料優(yōu)選使用2-4當量，三唑同樣也優(yōu)選使用2-3當量。反應在40-120℃進行5-48小時終止。反應結束后，過濾除去在有機溶劑中不溶的無機鹽等，之后用乙酸乙酯等萃取后，除去溶劑即可得到目的產(chǎn)物。將其以硅膠柱色譜法或重結晶法精制，可得到更高純度的產(chǎn)物，這樣可以制得作為抗真菌劑有用的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丙烷-1，2-二醇。
另外，在制造以通式(III)表示的2-芳基-1，2，3丙三醇時，將以通式(I)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇或以通式(VIII)表示的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇在KOH或NaOH等強堿存在下進行加水分解或通過具有將其非立體選擇加水分解活性的酶進行加水分解來制得。作為此處可以使用的酶，例如有從Aspergillus屬及小麥胚得到的脂肪酶、由Trichoderma屬得到的纖維素酶等。這些的市售品有脂肪酶AP-6(天野制藥(株)制)、脂肪酶(TypeI)(シゲマ社制)等。酶的加水分解，用與前面所說明的立體選擇加水分解法相同的操作，使用以上所例示的物質即可得到酶。
例如，在制造2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇時，將2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二酰氧基-2-丙醇或2-(2，4-二氟苯基)-3-酰氧基-1，2-丙二醇在NaOH或KOH等強堿存在下加水分解，或通過具有將其非立體選擇加水分解活性的酶進行加水分解而制得。
這些2-芳基-1，2，3-丙三醇的分離，可從反應液以乙酸乙酯萃取，除去溶劑后通過硅膠柱色譜法等精制，即可得到高純度產(chǎn)物。
以下，利用實施例來說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實施例的限定。實施例11，3-二乙酰氧基-2-(2，4-二氟苯基)-2-丙醇的合成(根據(jù)反應式1)在氬氣環(huán)境下，將由2，4-二氟溴苯202.6g(1.05mol)及金屬鎂26.7g(1.1mol)調制成的溴化2，4-二氟苯基鎂的THF溶液850ml預先冷卻至-30℃，在-30℃下滴加1，3-二乙酰氧基丙酮174g(1.00mol)的THF溶液1.7升。在-60℃下攪拌2小時，之后緩慢升溫至室溫。然后，在得到的反應液中在5℃以下加入1.2N鹽酸水溶液1升，將水層用1升乙酸乙酯萃取2次。有機層用飽和食鹽水洗凈，脫水后減壓濃縮，得到粗油302g。將其以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到目的產(chǎn)物125g，再將其用甲苯/己烷重結晶。m.p.70.5～71.5℃IR ν cm-13403、1744、1240、1042、8491H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.70～7.67(m；1H)、6.93(t；J＝5.37Hz，1H)、6.81(t；J＝2.93Hz，1H)、4.52(d；J＝11.72Hz，2H)、4.44(d；J＝11.72Hz，2H)，3.65(s；1H)、2.03(s；6H)實施例21，3-二乙酰氧基-2-(2，4-二氟苯基)-2-丙醇的合成(根據(jù)反應式1)除了將所用的溶劑從THF換成乙醚之外，其他與實施例1同樣進行反應。由202.6g2，4-二氟溴萃得到目的產(chǎn)物100g。實施例31，3-二乙酰氧基-2-(2，4-二氟苯基)-2-丙醇的合成(根據(jù)反應式1)在氬氣環(huán)境下，將22.5g 2，4-二氟溴苯溶于200ml二乙醚中，在-30℃下滴加73ml 1.63M的正丁基鋰的己烷溶液，攪拌1小時之后，在-60℃下保存。將其預先在-30℃冷卻，然后使用注射器小心深入滴加到17.4g 1，3-二乙酰氧基丙酮的150ml二乙醚溶液中。在-60℃下攪拌2小時后，緩慢升溫至室溫。然后，將該反應液在5℃以下轉移到100ml1.2N HCl水溶液中，分離有機層后，水層用乙酸乙酯100ml萃取二次。合并有機層，用飽和食鹽水洗凈，然后用無水硫酸鈉脫水，過濾后減壓下蒸餾除去溶劑。濃縮物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到目的產(chǎn)物8g。實施例41，3-二乙酰氧基-2-(2，4-二氟苯基-2-丙醇的合成(根據(jù)反應式2)將2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇10g溶于100ml吡啶中，室溫下向得到的溶液中滴加乙酸酐1.1g。滴加結束后，在室溫下攪拌1小時。然后加入乙酸乙酯50ml，分離有機層。將有機層用1N HCl溶液洗凈，再用水及飽和食鹽水洗凈。將有機層用無水硫酸鈉脫水，過濾后，減壓下蒸餾除去溶劑。濃縮物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到目的產(chǎn)物12.5g。實施例51-氯-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙烷的合成(根據(jù)反應式3)在433g1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)-2-丙醇的1.7升甲苯溶液中，加入20％氫氧化鉀水溶液870ml，室溫下攪拌3小時后分離有機層。水層用1升乙酸乙酯萃取2次，合并有機層用無水硫酸鈉脫水，過濾后在減壓下蒸餾除去溶劑。將濃縮物減壓蒸餾，得到目的產(chǎn)物184g。
b.p.125～135℃/30mmHg1H-NMR(90MHz、CDCl3)δppm7.
57～7.31(1H，m)、6.98～6.71(2H，m)、4.09(1H，d，J＝11.9Hz)、3.
68(1H，d，J＝11.9Hz)、3.20(1H，d，J＝4.8Hz)、2.93(1H，d，J＝4.
8Hz)IR ν cm-11619、1602、1508、1425、1272實施例61，3-二乙酰氧基-2-(2，4-二氟苯基)-2-丙醇的合成(根據(jù)反應式3)在由實施例5得到的1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙烷105g中加入525ml醋酸及126g醋酸鉀，在115℃攪拌15小時。反應液恢復至室溫后，加入700ml水使固形物溶解，用500ml乙酸乙酯萃取3次。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗凈，之后用無水硫酸鈉脫水，過濾后減壓下蒸餾除去溶劑。將濃縮物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到目的產(chǎn)物100g。實施例71，3-二乙酰氧基丙酮的合成在氬氣環(huán)境下，將1，3-二羥基丙酮二聚物90g及4-(N，N-二甲胺基)吡啶250mg溶于250ml吡啶中。向其中在室溫下1小時內滴加醋酸酐225ml。之后在室溫下攪拌30分鐘，加入50ml甲醇再在室溫下攪拌30分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑，殘渣用乙醚-石油醚重結晶，得到目的產(chǎn)物190g。
m.p.45.5～46.6℃1H-NMR(400MHz、CDCl3)δppm2.
18(s，6H)、4.76(s，4H)IRν cm-11770、1745、1230實施例81，3-二正丁酰氧基丙酮的合成在氬氣環(huán)境下，將1，3-二羥基丙酮二聚物45g與4-(N，N-二甲胺基)吡啶100mg溶于120ml吡啶中。向其中在室溫下1小時內滴加正丁酸酐196ml。之后在室溫下攪拌30分鐘，加入甲醇50ml，再在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入1升乙酸乙酯，分液，有機層用2N HCl洗凈。再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗凈，之后用無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘渣用乙醚/正己烷重結晶，得到目的產(chǎn)物98.6g。m.p.47～48℃1H-NMR(400MHz、CDCl3)δppm4.76(s，4H)、2.42(t，4H、J＝7.3Hz)、1.65～1.75(m，4H)、0.99(t，6H、J＝7.3Hz)IR ν cm-11736、1418、1179、1094、994
實施例91，3-二丙酰氧基丙酮的合成在氬氣環(huán)境下，將1，3-二羥基丙酮二聚物45g與4-(N，N-二甲胺基)吡啶100mg溶于120ml吡啶中。向其中在室溫下1小時內滴加丙酸酐150ml。之后在室溫下攪拌30分鐘，加入50ml甲醇再在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入1升乙酸乙酯，分液，有機層用2N HCl洗凈。再用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗凈，之后用無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘渣用乙醚/正己烷重結晶，得到目的產(chǎn)物74g。1H-NMR(400MHz、CDCl3)δppm4.77(s，4H)、2.47(q，4H、J＝7.3Hz)、1.19(t，6H、J＝7.3Hz)實施例101，3-二異丁酰氧基丙酮的合成將二羥基丙酮(單體)4.18g及吡啶11.2ml及4-二甲胺基吡啶10mg置于容積為100ml的反應容器中，室溫下攪拌。向其中在30分鐘內滴加異丁酸酐16.7ml。滴加后再攪拌1小時，加入1ml甲醇再攪拌1小時。在反應液中加入乙酸乙酯，分液，水洗有機層。然后將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液與1N鹽酸洗凈，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘渣減壓蒸餾，得到目的產(chǎn)物7.47g。
b.p.91～103℃/0.5mmHg1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm4.
76(4H，s)、2.72～2.65(2H，m)、1.24～1.22(12H，d)
實施例111，3-二丙酰氧基-2-(2，4-二氟苯基)-2-丙醇的合成(根據(jù)反應式2)將2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇3.06g溶于30ml吡啶中，滴加丙酸酐4.29g，室溫下反應6小時。在反應液中加入100ml乙酸乙酯，分離有機層。將有機層1N鹽酸洗凈后再用飽和食鹽水洗凈。將有機層用無水硫酸鈉脫水后減壓下蒸餾除去溶劑。將濃縮物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酸＝2/1)精制，得到油狀的目的產(chǎn)物4.55g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.71～7.67(1H，m)、6.94～6.89(1H，m)、6.83～6.78(1H，m)、4.54～4.43(4H，dd)、3.77(1H，s)、2.32～2.26(2H，q)、1.08～1.04(3H，t)實施例121，3-二正戊?；?2-(2，4-二氟苯基)-2-丙醇的合成(根據(jù)反應式2)將2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇3.06g溶于30ml吡啶中，滴加9.05g戊酰氯，室溫下反應6小時。在反應液中加入30ml水，之后用乙酸乙酯100ml萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗凈，再用水及飽和食鹽水洗凈。將有機層用無水硫酸鈉脫水后減壓下蒸餾除去溶劑。濃縮物用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得到油狀目的產(chǎn)物3.16g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.72～7.64(1H，m)、6.95～6.88(1H，t)、6.85～6.78(1H，m)、4.52～4.44(4H，dd)、2.40～2.35(2H，m)、2.30～2.25(2H，m)、1.66～1.58(2H，m)、1.55～1.45(2H，m)、1.43～1.33(2H，m)、1.30～1.18(2H，m)、0.96～0.90(3H，m)、0.88～0.82(3H，m)實施例131，3-二正丁酰氧基-2-(2，4-二氟苯基)-2-丙醇的合成(根據(jù)反應式2)將3.06g 2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇溶于30ml吡啶中，滴加5.22g正丁酸酐，室溫下反應6小時。在反應液中加入乙酸乙酯100ml分離有機層。將有機層用1N鹽酸洗凈后再用水及飽和食鹽水洗凈。有機層用無水硫酸鈉脫水后減壓下蒸餾除去溶劑。將濃縮物用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得到油狀目的產(chǎn)物5.12g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.
72～7.65(1H，m)、6.95～6.88(1H，t)、6.85～6.76(1H，m)、4.55～4.
44(4H，dd)、3.82(1H，s)、2.28～2.23(4H，m)、1.60～1.50(4H，m)、0.88～0.83(6H，t)
實施例141，3-二異丁酰氧基-2-(2，4-二氟苯基)-2-丙醇的合成(根據(jù)反應式1)在氬氣環(huán)境下，在金屬鎂925mg中緩慢加入THF 5ml；內溫保持在20℃下滴加7g 2，4-二氟溴苯溶于30ml THF中的溶液。內溫保持在20℃攪拌1小時，之后在內溫保持在0℃下滴加7.9g1，3-二異丁酰氧基丙酮溶于10ml THF中的溶液。攪拌4小時后加入1N硫酸35ml使反應停止。用乙酸乙酯35ml萃取2次，將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水依次洗凈。減壓下蒸餾除去溶劑，將濃縮物減壓蒸餾得到目的產(chǎn)物10g。b.p.114～119℃/0.5～0.6mmHg1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.73～7.65(1H，m)、6.95～6.88(1H，t)、6.85～6.77(1H，m)、4.54～4.45(4H，q)、3.90(1H，s)、2.55～2.47(2H，m)、1.10～1.03(12H，m)實施例151，3-二異丁酰氧基-2-苯基-2-丙醇的合成(根據(jù)反應式1)在氬氣環(huán)境下，在695mg金屬鎂中緩慢加入二乙醚2ml，滴加4g溴苯溶于10ml二乙醚的溶液?；亓飨聰嚢?小時后放冷。將其滴加到預先冷卻到-50℃的1，3-二異丁酰氧基丙酮3.78g的二乙醚溶液50ml中。在-50℃下攪拌1小時后緩慢升溫至室溫。然后將該反應液在5℃以下轉移到2N HCl水溶液50ml中，分離有機層，水層用乙酸乙酯50ml萃取2次。合并有機層用1N氫氧化鈉水溶液洗3次，再用飽和食鹽水洗2次，以無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸餾除去溶劑。殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到目的產(chǎn)物5.5g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.48～7.46(2H，m)、7.39～7.37(2H，m)、7.35～7.28(1H，m)、4.43～4.35(4H，q)、3.15(1H，s)、2.56～2.49(2H，m)、1.11～1.07(12H，t)實施例16-27將原料中的溴苯用表3中所示的化合物替代，通過進行與實施例15同樣的操作，得到如表3所示的二酯。這些物質的1H-NMR光譜記載于表4中。
表3實施例原料 二酯164-氟溴苯 2-(4-氟苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇174-氯溴苯 2-(4-氯苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇184-溴甲苯 2-(4-甲苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇194-溴聯(lián)苯 2-(4-聯(lián)苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇204-溴甲氧基苯 2-( 4-甲氧基苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇211-溴-4-タ- 2-(4-タ-シヤリ-丁基苯基)-シマリ-丁基苯 1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇222-氯溴苯 2-(2-氯苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇232-溴甲苯 2-(4-甲苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇242，4-二氯碘苯 2-(2，4-二氯苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇254-溴-間二甲苯 2-(2，4-二甲基苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇261-溴萘 2-(1-萘基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇272-溴萘 2-(2-萘基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇表4實施例1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm序號167.49～7.45(2H，m)，7.07～7.03(2H，m)，4.40～4.32(4H，q)，3.27(1H，s)，2.57～2.50(2H，m)，1.27～1.21(12H，m)177.44～7.33(4H，dd)，4.39～4.32(4H，q)，3.23(1H，s)，2.56～2.50(2H，m)，1.11～1.08(12H，m)187.37～7.16(4H，dd)，4.40～4.33(4H，q)，3.12(1H，s)，2.57～2.50(2H，m)，2.04(3H，s)，1.12～1.08(12H，m)197.61～7.54(6H，m).7.45～7.42(2H，m)，7.37～7.35(1H，m)，4.47～4.38(4H，q)，3.26(1H，s)，2.56～2.51(2H，m)，1.12～1.09(12H，m)207.41～6.88(4H，dd)，4.40～4.32(4H，q)，3.81(3H，s)，3.02(1H，s)，2.57～2.50(2H，m)，1.12～1.09(12H，m)217.41～7.36(4H，m)，4.43～4.33(4H，m)，3.02(1H，s)，2.57～2.50(2H，m)，1.31(9H，s)，1.11～1.07(12H，m)227.85～7.82(1H，d)，7.37～7.35(1H，d)，7.32～7.24(2H，m)，4.75～4.68(4H，q)，4.20(1H，s)，2.52～2.45(2H，m)，1.23(2H，d)，1.04～1.01(10H，m)237.44～7.42(1H，d)，7.21～7.15(3H，m)，4.55～4.48(4H，q)，3.34(1H，s)，2.57(3H，s)，2.55～2.48(2H，m)，1.26～1.22(2H，d)，1.07～1.06(10H，m)247.81～7.79(1H，d)，7.39(1H，d)，7.29～7.27(1H，m)，4.68(4H，s)，4.21(1H，s)，2.53～2.46(2H，m)，1.06～1.03(12H，m)257.29～7.26(1H，d)，6.98～6.95(2H，d)，4.52～4.45(4H，q)，3.23(1H，s)，2.55～2.49(2H，m)，2.53(3H，s)，2.28(3H，s)，1.10～1.07(12H，m)268.71(1H，m)，7.88～7.81(1H，m)，7.58～7.40(5H，m)，4.81～4.67(4H，m)，3.43(1H，s)，2.55～2.48(2H，m)，1.21～1.16(2H，m)，1.08～1.05(10H，m)277.98(1H，d)，7.86～7.81(3H，m)，7.58～7.56(1H，d)，7.51～7.47(2H，m)，4.52～4.45(4H，q)，3.32(1H，s)，2.55～2.48(2H，m)，1.23～1.21(2H，m)，1.09～1.06(10H，m)
實施例282-(2，4-二氟苯基)-3-乙酰氧基-1，2-丙二醇的合成將2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二乙酰氧基-2-丙醇10mg、表1所示的酶(酶序號1-10)各10mg、50mM醋酸緩沖液(pH5)1ml、正己烷1ml加入試管中，在30℃下振蕩16小時。然后加入乙酸乙酯1ml萃取，減壓下除去溶劑得到油狀物質。將該油狀物質溶于甲醇中進行HPLC分析，求出生成的2-(2，4-二氟苯基)-3-乙酰氧基-1，2-丙二醇的變換率及光學純度，表5所示為其結果(HPLC分析條件/柱大賽璐化學工業(yè)社制CHIRALPAK AD(0.46×25cm)、洗脫液正己烷/乙醇＝9/1、檢測波長254nm、流速1ml/min、柱溫室溫)。
表 5酶序號 轉換率(％) 光學純度(％ee)1 34.3(R)(-)70.02 59.8(R)(-)75.03 96.2(R)(-)93.24 39.8(R)(-)90.75 55.8(R)(-)85.76 85.4(R)(-)91.87 44.0(R)(-)89.88 40.2(R)(-)71.39 42.8(S)(+)86.9
實施例29(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-乙酰氧基-1，2-丙二醇的合成在10L容易的反應容器中，加入2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二乙酰氧基-2-丙醇110g、生化學工業(yè)社制脂肪酶(由Rhizopusderma得到，酶序號3)11g、50mM醋酸緩沖液(pH5)2.8升、環(huán)己烷2.8升，在30℃下攪拌47小時。將反應液用3升乙酸乙酯萃取2次，合并有機層用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，得到(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-乙酰氧基-1，2-丙二醇90g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.69～7.65(1H，m)、6.92(1H，t，J＝5.37Hz)、6.80(1H，t，J＝2.93Hz)、4.52(2H，s)、3.97(1H，d，J＝3.42Hz)、3.80(1H，d，J＝3.42Hz)、3.91(1H，s)、2.00(3H，s)IR；νcm-13420、1711、1501、1240、1055、970、847[α]D25＝-4.72°(c＝1.02，CH3OH)光學純度98.2％ ee融點52～53℃
實施例30(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-乙酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇的合成在1000ml THF中加入104g的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-乙酰氧基-1，2-丙二醇，溶解，在-10-0℃下加入三乙胺55.7g，然后在30分鐘內滴加400ml溶有甲磺酰氯117g的THF。同溫度下攪拌1小時后將反應液注入500ml水中，用乙酸乙酯萃取。將無酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥后除去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-乙酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇130g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.73～7.67(1H，m)、6.85(1H，t，J＝2.44Hz)、6.82(1H，t，J＝6.35Hz)、4.63～4.55(4H，m)、3.05(1H，s)、3.03(3H，s)、2.04(3H，s)IR；νcm-13500、1740、1500、1355、1175、970、845[α]D25＝-11.7°(c＝1.01，CH3OH)實施例31(S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-丙醇的合成將50g(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-乙酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇溶于250ml甲苯中，然后加入20％氫氧化鉀水溶液250ml，室溫下攪拌12小時。分離甲苯層，水層用100ml乙酸乙酯萃取3次。合并有機層，用無水硫酸鈉干燥后除去溶劑，用硅膠柱色譜法精制，得到(S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-丙醇21g。光學純度的測定通過HPLC分析進行(柱大賽璐化學工業(yè)制CHIRALPAKAS，洗脫液正己烷/異丙醇＝98/2，檢測波長254nm，流速1.2ml/min)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.43～7.37(1H，m)、6.91～6.79(2H，m)、4.04～4.00(1H，m)、3.93～3.88(1H，m)、3.30(1H，d，J＝4.89Hz)、2.84(1H，d，J＝5.07Hz)、1.89～1.85(1H，m)IR；νcm-13450、1620、1510、1270、1040、965、850[α]D25＝-39.2°(c＝1.02，CH3OH)光學純度95.2％ e. e.
實施例322-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇的合成在容積為2L的反應容器中，加入2-(2，4-二氟苯基-1，3-二乙酰氧基-2-丙醇10g、脂肪酶AP-6(天野制藥(株)制、由黑曲霉得到、酶序號12)2g、50mM磷酸緩沖液(pH7.0)500ml、環(huán)己烷500ml，在30℃下攪拌24小時。反應液用乙酸乙酯1000ml萃取三次，用無水硫酸鈉干燥后減壓下除去溶劑，再用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝1/10)精制，得到6.6g2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.73～7.68(1H，m)、6.92(1H，t，J＝8.11Hz)、6.79(1H，t，J＝2.93Hz)、4.13(2H，d，J＝12.21Hz)、3.80(3H，t，J＝11.23Hz)IR；νcm-13382、1622、1503、1123、1071、994、968、851融點58～59℃實施例332-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇的合成在容積為200ml的反應容器中，將10g 2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二乙酰氧基-2-丙醇溶于30ml甲苯中，加入30％KOH水溶液30ml，室溫下攪拌24小時。將甲苯層與水層分開，水層用50ml乙酸乙酯萃取2次。有機層用鹽水洗凈后用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑后與實施例32同樣精制，得到6.5g 2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇。實施例34(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-乙酰氧基-1，2-丙二醇的合成在容積為300ml的反應容器中，加入2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇5g、二異丙醇100ml、醋酸酐2.45ml、ノボルデイスク社制的Novozyme(由Candidaアンタルクチカ得到、酶序號24)5g，在30℃下攪拌15小時。然后加入10ml水，過濾反應液除去酶。將濾液的有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓下除去溶劑，用硅膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到1g(S)-2(2，4-二氟苯基)-1-乙酰氧基-1，2-丙二醇。該物質的光學純度為8％ee。實施例35將2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇100mg、脂肪酶D(酶序號6)10mg、50mM的醋酸緩沖液(pH5)0.9ml、表6所示的有機溶劑各0.1ml加入到試管中，在30℃下振蕩16小時。然后加入5ml乙酸乙酯萃取，減壓除去溶劑得到油狀物質。將該物質溶于甲醇中進行HPLC分析，生成的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-異丁酰氧基-1，2-丙二醇(單酯)、2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3丙三醇(三元醇)及殘留的基質(二酯)的生成比及生成的單脂的光學純度如表6所示。(HPLC分析條件/柱大賽璐化學工業(yè)制CHIRALPAK AD(0.46mm×25cm)、洗脫液正己烷/乙醇＝9/1、檢測波長254nm、流速1.2ml/min、柱溫室溫、洗脫時間二酯7.8分鐘、(S)單酯12.3分鐘、(R)單酯17.4分鐘、三元醇22.0分鐘)
表6二酯 單酯 單酯 三元醇添加有機溶劑(％) (％) (％ee) (％)二異丙基醚 50.07 48.83 90.89 1.10正己烷 51.34 47.36 92.95 1.30環(huán)己烷 37.09 61.26 96.29 1.65正庚烷 45.27 53.09 94.77 1.64正辛烷 42.17 56.43 87.89 1.41正癸烷 45.17 53.36 91.15 1.47石油醚 46.44 52.47 90.57 1.09苯 43.84 54.84 92.13 1.33甲苯 49.10 49.58 91.21 1.33氯仿 48.02 50.19 92.09 1.78甲基環(huán)己烷 45.06 53.86 94.90 1.08異辛烷 47.87 51.09 94.64 1.04無添加 52.46 46.57 89.13 0.97
實施例36將2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇20mg、表1及表2所示的酶各2mg、50mM的醋酸緩沖液(pH5)1ml加入到試管中，在30℃下振蕩16小時。加入5ml乙酸乙酯萃取，減壓下除去溶劑得到油狀物質。將該物質溶于甲醇進行與實施例35同樣的HPLC分析，生成的2-(2，4-二氟苯基)-3-異丁酰氧基-1，2-丙二醇(單酯)、2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇(三元醇)及殘留的基質(二酯)的生成比以及生成的單酯的光學純度如表7所示。
表 7二酯 單酯 單酯 三元醇酶序號(％) (％) (％ ee) (％)11 72.61 22.58 (R)44.24 4.8112 63.75 27.75 (R)45.73 8.5013 42.06 57.72 (R)96.78 0.2114 0.04 8.04 (R)67.45 91.932 1.03 94.47 (R)97.41 4.504 65.66 34.17 (R)97.49 0.175 35.90 63.65 (R)97.80 0.456 26.15 72.97 (R)97.53 0.8815 20.80 78.35 (R)97.42 0.8516 85.41 14.39 (R)95.66 0.2017 99.87 0.31 (S)23.16 018 71.38 28.56 (R)97.65 0.0619 35.89 58.45 (R)87.75 5.6620 2.64 5.21 (R)76.56 92.1521 014.27 (R)95.37 85.7322 81.79 17.13 (S)48.29 1.0810 0.59 14.66 (R)10.55 84.7523 89.56 9.65 (S)72.29 0.7924 94.51 5.00 (S)12.45 0.4825 98.17 1.83 (R)44.11026 90.73 8.65 (S)72.42 0.62
實施例37(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙酰氧基-1，2-丙二醇的合成在200ml的反應容器中，加入2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二丙酰氧基-2-丙醇3g、天野制藥社制脂肪酶D(由Rhi 20pus.derma得到，酶序號6)200mg、50mM的醋酸緩沖液(PH5)100ml、環(huán)己烷10ml，在30℃下攪拌18小時進行反應。將反應液用乙酸乙酯50ml萃取3次，合并有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈，再用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到油狀的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙酰氧基-1，2-丙二醇1.55g。光學純度的測定與實施例35同樣進行。(洗脫時間(R)體16.7分鐘、(S)體13.5分鐘)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.69～7.63(1H，m)、6.93～6.89(1H，m)、6.83～6.77(1H，m)、4.57～4.50(2H，q)、3.99～3.96(2H，d)、3.80～3.77(1H，d)、2.38(1H，s)、2.29～2.22(2H，m)、1.04～1.00(3H，t)[α]D25＝-4.40°(C＝1.011，CH3OH)光學純度84.6％ ee
實施例38(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-正丁酰氧基-1，2-丙二醇的合成在200ml的反應容器中，加入2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二正丁酰氧基-2-丙醇2g、天野制藥社制脂肪酶D(由Rhizopus.derma得到、酶序號6)100mg、50mM醋酸緩沖液(pH5)100ml，在30℃下攪拌反應18小時。反應液用乙酸乙酯50ml萃取3次，合并有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗凈，再用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝3/2)精制，得到油狀的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-正丁酰氧基-1，2-丙二醇1.56g。光學純度的測定與實施例35同樣進行。(洗脫時間(R)體16.6分鐘、(S)體12.9分鐘)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.67～7.64(1H，m)、6.92～6.89(1H，m)、6.82～6.77(1H，m)、4.58～4.51(2H，q)、4.02(1H，s)、3.98～3.95(1H，d)、3.79～3.76(1H，d)、2.36(1H，s)、2.23～2.19(2H，m)、1.54～1.48(2H，q)、0.84～0.81(3H，t)[α]D25＝-7.02°(C＝0.997，CH3OH)光學純度86.4％ ee
實施例39(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-正戊酰氧基-1，2-丙二醇的合成在200ml的反應容器中，加入2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二正戊酰氧基-2-丙醇2g、天野制藥社制脂肪酶D(由Rhizopus.derma得到、酶序號6)100mg、50mM醋酸緩沖液(pH5)100ml，在30℃下攪拌反應18小時。將反應液用乙酸乙酯50ml萃取3次，合并有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈，再用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝3/2)精制，得到油狀的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-正戊酰氧基-1，2-丙二醇1.01g。光學純度的測定與實施例35同樣進行。(洗脫時間(R)體13.7分鐘、(S)體11.1分鐘)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.67～7.64(1H，m)、6.93～6.89(1H，m)、6.83～6.77(1H，m)、4.58～4.51(2H，q)、4.05(1H，s)、3.98～3.95(1H，d)、3.77～3.76(1H，d)、2.35(1H，s)、2.25～2.21(2H，t)、1.47～1.43(2H，t)、1.23～1.19(2H，q)、0.85～0.82(3H，t)[α]D25＝-6.28°(C＝0.987，CH3OH)光學純度92.1％ ee
實施例40在200ml的反應容器中，加入2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇2g、天野制藥社制脂肪酶D(由Rhizopus.derma得到、酶序號6)100mg、50mM的醋酸緩沖液(pH5)90ml、環(huán)己烷10ml，在30℃下攪拌反應18小時。將反應液用乙酸乙酯50ml萃取3次，合并有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈，再用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液正己烷/乙酸乙酸＝1/1)精制，得到油狀的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-異丁酰氧基-1，2-丙二醇1.51g。光學純度的測定與實施例35同樣進行。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.69～7.66(1H，m)、6.91～6.87(1H，m)、6.78～6.77(1H，m)、4.54～4.45(3H，m)、3.97～3.78(2H，dd)、2.49～2.42(1H，m)、1.01～0.99(6H，m)[α]D25＝-7.04°(C＝1.00，CH3OH)光學純度96.1％ee實施例41(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-丙酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇的合成將由實施例37得到的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙酰氧基-1，2-丙二醇0.5g溶于5ml乙酸乙酯中，在0-5℃下滴加甲磺酰氯0.66g，再在0-5℃下滴加0.46g吡啶。滴加后，在室溫下攪拌16小時，加入1N鹽酸20ml，分液。將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到油狀的(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-丙酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇0.53g。光學純度的測定與實施例35同樣進行。(溶出時間(R)體24.3分鐘、(S)體26.9分鐘)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.73～7.67(1H，m)、6.97～6.93(1H，m)、6.84～6.81(1H，m)、4.60～4.46(4H，dd)、3.03(3H，s)、2.32～2.26(2H，q)、1.07～1.03(3H，t)[α]D25＝-8.04°(C＝1.008，CH3OH)光學純度83.5％ee實施例42(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-正丁酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇的合成將由實施例38得到的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-正丁酰氧基-1，2-丙二醇0.3g溶于3ml的乙酸乙酯中，在0-5℃下滴加374mg甲磺酰氯，再在0-5℃下滴加260mg吡啶。滴加后在室溫下攪拌16小時，加入1N HCl 10ml分液。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到油狀的(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-正丁酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇0.35g。光學純度的測定與實施例35同樣進行。(洗脫時間(R)體21.9分鐘、(S)體23.8分鐘)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.73～7.67(1H，m)、6.97～6.92(1H，m)、6.86～6.80(1H，m)、4.58～4.48(4H，q)、3.92(1H，s)、3.04(3H，s)、2.26～2.23(2H，m)、1.57～1.51(2H，q)、0.87～0.84(3H，t)[α]D25＝-9.07°(C＝0.937，CH3OH)光學純度85.2％ee實施例43(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-正戊酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇的合成將由實施例39得到的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-正戊酰氧基-1，2-丙二醇0.3g溶于3ml的乙酸乙酯中，在0-5℃下滴加356mg甲磺酰氯，再在0-5℃下滴加247mg吡啶。滴加后在室溫下攪拌16小時，加入1N HCl 10ml，分液。將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到油狀的(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-正戊酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇0.31g。光學純度的測定與實施例35同樣進行。(洗脫時間(R)體19.0分鐘、(S)體21.1分鐘)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm7.71～7.68(1H，m)、6.96～6.93(1H，m)、6.86～6.80(1H，m)、4.57～4.48(4H，q)、3.68(1H，s)、3.04(1H，s)、2.28～2.24(2H，t)、1.50～1.46(2H，t)、1.25～1.20(2H，q)、0.87～0.83(3H，t)[α]D25＝-7.50°(C＝0.960，CH3OH)光學純度91.0％ee實施例44(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-異丁酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇的合成將由實施例40得到的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-異丁酰氧基-1，2-丙二醇12g溶于120ml乙酸乙酯中，向其中在0-5℃下滴加10g甲磺酰氯，再在0-5℃下滴加6.92g吡啶。滴加后在室溫下攪拌16小時，然后加入1N HCl 400ml，分液。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到油狀的(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-異丁酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇15.2g。(洗脫時間(R)體22.5分鐘、(S)體24.7分鐘)1H-NMR(400MHz，CDCl3) δppm 7.71～7.68(1H，m)、6.96～6.92(1H，m)、6.85～6.81(1H，m)、4.59～4.47(4H，m)、3.04(3H，s)、2.51～2.48(1H，m)、1.06～1.04(6H，m)光學純度96.0％ee實施例45(S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-丙醇的合成將由實施例44得到的(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-異丁酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇4.06g溶于14ml甲醇中。使內溫為5℃后，在冷卻下保持內溫在15℃以下滴加氫氧化鈉水溶液14ml。滴加后保持內溫在10-15℃下攪拌2小時。向其中加入1N鹽酸至pH為7，然后在減壓下蒸餾除去甲醇。在殘渣中加入乙酸乙酯萃取，將得到的有機層用飽和食鹽水洗凈，減壓下蒸餾除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到油狀的(S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-丙醇2.04g。光學純度的測定與實施例35同樣進行。(洗脫時間(S)體9.24分鐘、(R)體10.7分鐘)光學純度96.0％ee實施例46(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烷-1，2-二醇的合成將由實施例44得到的(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-異丁酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇8.8g溶于10ml甲醇中，加入7.95g碳酸鉀及1，2，4-三唑3.45g，回流5小時。減壓下蒸餾除去甲醇后將殘渣用乙酸乙酯萃取，得到油狀物質。通過向其中加入水而得到結晶，過濾得到的結晶。將該結晶再用乙腈重結晶，得到(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烷-1，2-二醇3.65g。光學純度的測定與實施例35同樣進行。(洗脫時間(S)體38.9分鐘、(R)體44.4分鐘)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 8.29(1H，s)、7.70(1H，s)、7.40～7.34(1H，m)，7.14～7.12(1H，t)、6.95～6.91(1H，t)、5.77(1H，s)、5.11～5.08(1H，t)、4.57(2H，s)、3.68～3.62(2H，m)[α]D25＝-72.90°(C＝1.015，CH3OH)光學純度100％ee
實施例47在100ml的反應容器中，加入2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇5g、水45ml、甲基環(huán)己烷5ml、天野制藥社制脂肪酶D(由Rhizopus.derma得到、酶序號6)500mg、準備6個這樣的容器。將其分別在15.20、25、30、35、40℃下保溫，一邊用氫氧化鈉水溶液控制pH為5，一邊攪拌反應48小時。反應后將各反應液分別用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈。用無水硫酸鈉干燥后減壓下蒸餾除去溶劑，將殘渣用甲醇溶解，與實施例35同樣進行HPLC分析，生成的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-異丁酰氧基-1，2-丙二醇(單酯)、2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇(三元醇)及殘存的基(二酯)的生成比及生成的單酯的光學純度如表8所示。
表 8二酯單酯單酯 三元醇反應溫度(℃)(％)(％) (％ ee) (％)15 8.7587.37 98.23 3.8820 7.3585.41 97.32 7.2425 7.3086.80 97.67 5.9030 11.39 82.91 95.26 5.7135 12.86 82.36 94.53 4.7840 35.01 62.06 86.49 2.94
實施例48在100ml的反應容器中，加入2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇5g、水45ml、甲基環(huán)己烷5ml、天野制藥社制脂肪酶D(由Rhizopus.derma得到、酶序號6)500mg，準備3個這樣的容器。將其分別在6、10、15℃下保溫，一邊用氫氧化鈉水溶液控制pH為5.5，一邊攪拌反應48小時。反應后將各反應液分別用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈。將其用無水硫酸鈉干燥后在減壓下蒸餾除去溶劑，將殘渣溶于甲醇中與實施例35同樣進行HPLC分析，生成的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-異丁酰氧基-1，2-丙二醇(單酯)、2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇(三元醇)及殘存的基質(二酯)的生成比及生成的單酯的光學純度如表9所示。
表9二酯 單酯單酯 三元醇反應溫度(℃)(％) (％) (％ ee) (％)6 17.59 80.25 96.72 2.1610 6.55 89.84 97.26 3.6115 4.94 89.32 97.27 5.74
實施例49單酯(乙酰氧基體)的pH穩(wěn)定性將20mg的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-乙酰氧基-1，2-丙二醇(67.6％ee)置于帶塞子的試管中，加入pH從4到9的100mM的各種緩沖液1ml，在30℃下振蕩18小時。加入乙酸乙酯3ml萃取，減壓下蒸餾除去溶劑，將殘渣溶于甲醇中與實施例35同樣進行HPLC分析，(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-乙酰氧基-1，2-丙二醇的光學純度及生成的2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇(三元醇)的生成比如表10所示。洗脫時間(S)單酯14.9分鐘、(R)單酯16.5分鐘、三元醇22.0分鐘)表 10pH(緩沖液) 單酯(％ ee) 三元醇(％)pH4(醋酸緩沖液) 65.0 0.28pH5(醋酸緩沖液) 61.8 0.22pH6(磷酸緩沖液) 36.6 0.42pH7(磷酸緩沖液) 1.2 12.1pH8(磷酸緩沖液) 0.4 32.4pH9(磷酸緩沖液) 1.6 9.8實施例50單酯(異丁酰氧基體)的pH穩(wěn)定性將20mg(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-異丁酰氧基-1，2-丙二醇(46.2％ee)置于帶塞子的試管中，加入pH從4到9的100mM的各種緩沖液1ml，在30℃下振蕩18小時。加入乙酸乙酯3ml萃取，減壓下蒸餾除去溶劑，將殘渣溶于甲醇中與實施例35同樣進行HPLC分析，(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-異丁酰氧基-1，2-丙二醇(單酯)的光學純度及生成的2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇(三元醇)的生成比如表11所示。
表 11pH(緩沖液) 單酯(％ee) 三元醇(％)pH4(醋酸緩沖液)46.0 N.D.pH5(醋酸緩沖液)45.4 N.D.pH6(磷酸緩沖液)43.6 N.D.pH7(磷酸緩沖液)21.4 0.17pH8(磷酸緩沖液)2.60.80pH9(磷酸緩沖液)0.61.38實施例51(-)-2-苯基-1，3-異丁酰氧基-1，2-丙二醇的合成在100ml的反應容器中，加入2-苯基-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇1g、天野制藥社制脂肪酶D(由Rhizopus.derma得到、酶序號6)100mg、50mM醋酸緩沖液(pH5)45ml、環(huán)己烷5ml，在30℃下攪拌反應5小時。將反應液用50ml乙酸乙酯萃取3次，合并有機層，用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗凈，再用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到油狀的(-)-2-苯基-1，3-異丁酰氧基-1，2-丙二醇0.71g。光學純度的測定與實施例35同樣進行。(洗脫時間(+)體19.3分鐘、(-)體27.6分鐘)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.48～7.46(2H，m)、7.39～7.37(2H，m)、7.35～7.28(1H，m)、4.51～4.35(2H，dd)、3.83～3.72(2H，m)、3.38(1H，s)、2.56～2.49(1H，m)、1.71(1H，s)、1.09～1.06(6H，m)[α]D25＝-13.99°(C＝1.00，CH3OH)光學純度93.7％ee實施例52-63除使用表12所示的化合物替代作為原料的二酯2-苯基-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇之外，進行與實施例51相同的操作，得到對應的單酯。所得單酯的收率、比旋光度、光學純度如表13所示，1H-NMR如表14所示。
表 12原料二酯實施例52 2-(4-氟苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇實施例53 2-(4-氯苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇實施例54 2-(4-甲苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇實施例55 2-( 4-甲氧基苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇實施例56 2-(4-聯(lián)苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇實施例57 2-(4-タ-シヤリ-丁基苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇實施例58 2-(2-氯苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇實施例59 2-(4-甲苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇實施例60 2-(2，4-二氯苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇實施例61 2-(2，4-二甲基苯基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇實施例62 2-(1-萘基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇實施例63 2-(2-萘基)-1，3-二異丁酰氧基-2-丙醇表 13實施例 收率 比旋光度光學純度(+)體/(-)體序號(g) (CH3OH) (％ ee) 的溶出時間(分)520.71 -10.6(c＝1.000)95.321.5/23.2530.68 -9.52(c＝0.987)95.723.7/24.6540.49 -0.49(c＝0.934)93.821.4/31.2550.52 -9.01(c＝0.976)78.433.8/45.3560.59 -7.46(c＝0.938)91.049.2/42.6570.55 -9.83(c＝0.935)96.913.7/11.6580.64 -8.87(c＝0.947)80.012.4/22.1590.16 -5.77(c＝0.970)83.812.3/19.0600.11 -8.60(c＝0.976)75.412.9/15.5610.063 -3.42(c＝0.934)89.711.8/17.6620.61 -12.8(c＝0.923)75.025.2/21.8630.66 -5.41(c＝0.924)97.632.0/33.9
表 14實施例1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm序號527.47～7.42(2H，m)、7.08～7.03(2H，m)、4.48～4.33(2H，dd)、3.80～3.68(2H，m)、3.47(1H，s)、2.56～2.49(1H，m)、1.78(1H，s)、1.09～1.07(6H，m)537.43～7.33(4H，dd)、4.48～4.33(2H，dd)、3.79～3.67(2H，m)、3.42(1H，s)、2.56～2.49(1H，m)、1.67(1H，s)、1.10～1.08(6H，m)547.36～7.17(4H，dd)、4.48～4.32(2H，dd)、3.80～3.71(2H，m)、3.31(1H，s)、2.56～2.49(1H，m)、2.34(3H，s)、1.75(1H，s)、1.11～1.08(6H，m)557.40～6.88(4H，dd)、4.48～4.32(2H，dd)、3.81(3H，s)、3.79～3.70(2H，m)、3.27(1H，s)、2.57～2.50(1H，m)、2.34(1H，s)、1.11～1.09(6H，m)567.62～7.53(6H，m)、7.46～7.42(2H，m)、7.37～7.34(1H，m)、4.55～4.39(2H，dd)、3.87～3.77(2H，m)、3.37(1H，s)、2.59～2.52(1H，m)、1.62(1H，s)、1.12～1.09(6H，m)577.39(4H，m)、4.51～4.33(2H，dd)、3.82～3.74(2H，m)、3.23(1H，s)、2.57～2.50(1H，m)、2.25(1H，s)、1.31(9H，s)、1.10～1.08(6H，m)587.81～7.79(1H，m)、7.36～7.34(1H，m)、7.37～7.23(2H，m)、4.93～4.67(2H，dd)、4.46(1H，s)、4.21～3.94(2H，dd)、2.45～2.36(1H，m)、0.96～0.88(6H，m)597.45～7.43(1H，m)、7.21～7.15(3H，m)、4.64～4.50(2H，dd)、3.93～3.84(2H，m)、3.68(1H，s)、2.55(3H，s)、2.51～2.44(1H，m)、1.04～0.99(6H，m)、2.45～2.36(1H，m)、0.96～0.88(6H，m)60 7.78～7.76(1H，d)、7.38(1H，d)、7.29～7.26(1H，m)、4.89～4.66(2H，dd)、4.48(1H，s)、4.18～4.09(1H，m)、3.92～3.04(1H，m)、2.38～2.32(1H，m)、1.66(1H，m)、0.99～0.92(6H，m)61 7.32～7.30(1H，d)、6.99～6.97(1H，d)、4.61～4.47(2H，dd)、3.90～3.84(2H，m)、2.55～2.46(1H，m)、2.51(3H，s)、2.29(3H，s)、1.07～1.02(6H，m)62 8.67～8.65(1H，d)、7.88～7.81(2H，m)、7.61～7.59(1H，m)、7.54～7.41(3H，m)、4.87～4.70(2H，dd)、4.16～4.09(H，m)、3.70(1H，s)、2.52～2.47(1H，m)、1.58(1H，s)、1.28～1.24(1H，m)、1.06～1.00(5H，m)63 7.97～7.53(1H，m)、7.85～7.81(2H，m)、7.55～7.53(1H，m)、7.50～7.46(3H，m)、4.59～4.45(2H，dd)、3.90～3.81(2H，m)、3.55(1H，s)、2.54～2.47(1H，m)、1.27～1.22(1H，m)、1.07～1.04(5H，m)
實施例64(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-異丁酰氧基-3-(4-甲基苯基)磺酰氧基-2-丙醇的合成將由實施例40得到的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-異丁酰氧基-1，2-丙二醇1g溶于2ml乙酸乙酯中，在0-5℃下向其中滴加1.26g對甲苯磺酸鹵化物溶于1ml四氫呋喃中得到的溶液，再在0-5℃下滴加0.52g吡啶。滴加后，在室溫下攪拌16小時，加入1N HCl 10ml，分液。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈，再用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將殘渣用硅膠柱色譜法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝5/2)精制，得到油狀的(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-異丁酰氧基-3-(4-甲基苯基)磺酰氧基-2-丙醇1.4g。光學純度的測定與實施例35同樣進行。(洗脫時間(R)體23.1分鐘、(S)體33.7分鐘)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.72～7.40(2H，d)、7.66～7.59(1H，m)、7.33～7.31(2H，d)、6.91～6.86(1H，m)、6.73～6.68(1H，m)、4.51～4.25(4H，m)、3.72(1H，s)、2.45(3H，s)、2.49～2.42(1H，m)、1.03～0.99(6H，m)光學純度95.6％ ee
實施例651，3-二氯乙酰氧基-2-(2，4-二氟苯基)-2-丙醇的合成(根據(jù)反應式2)將3.06g 2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇與3.79g三乙胺溶于30ml二氯甲烷中，在內溫-10℃以下向其中滴加3.73g氯乙酰氯，滴加后在室溫下反應4小時。在反應液中加入10ml水及100ml乙酸乙酯，分離有機層。將有機層用1N HCl洗凈，再用水及飽和食鹽水洗凈。將有機層用無水硫酸鈉干燥后減壓下蒸餾除去溶劑。將濃縮物用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得到油狀的目的產(chǎn)物5.53g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm7.71～7.65(1H，m)、6.97～6.95(1H，m)、6.93～6.81(1H，m)、4.65～4.55(4H，dd)、4.05(4H，s)、3.25(1H，s)實施例66(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烷-1，2-二醇的合成將由實施例45得到的(S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-丙醇18.2g溶于16.8ml四氫呋喃中，加入碳酸鉀20.3g與1，2，4-三唑10.2g，加熱回流20小時。將反應液冷卻至室溫，向其中加入90ml水及30g氯化鈉，然后用100ml乙酸乙酯萃取2次。減壓下蒸餾除去溶劑，向殘渣中加入80ml氯仿及16ml正己烷，在室溫下攪拌20小時。過濾析出的結晶，將其用乙腈重結晶，減壓下干燥，得到(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烷-1，2-二醇10.8g(光學純度100％ee)。
根據(jù)本發(fā)明，可以提供作為醫(yī)藥品的合成中間體的新的且有用的光學活性2-芳基丙三醇衍生物。另外，可以制造作為抗真菌劑有用的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丙烷-1，2-二醇。
權利要求
1.以通式(I) (式中，Ar表示也可以取代的芳基、R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇。
2.權利要求1中記載的化合物，其中R是碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈的烷基或苯基。
3.權利要求1中記載的化合物，其中R是甲基、氯甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、異丙基、異丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基。
4.權利要求1中記載的化合物，其中Ar是2，4-二氟苯基。
5.權利要求1中記載的化合物，其中Ar是苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基-4-甲氧基苯基、4-聯(lián)苯基、4-タ-シヤリ-丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、1-萘基或2-萘基，R為異丙基。
6.以通式(I) (式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇的制造方法，其特征在于使2，4-二氟苯基鋰、氯化2，4-二氟苯基鎂、碘化2，4-二氟苯基鎂、溴化2，4-二氟苯基鎂、溴化苯基鎂、溴化4-氟苯基鎂、溴化4-氯苯基鎂、溴化4-甲基苯基鎂、溴化4-聯(lián)苯基鎂、溴化4-甲氧苯基鎂、溴化4-タ-シヤリ -丁基苯基鎂、溴化2-氯苯基鎂、溴化2-甲基苯基鎂、碘化2，4-二氯苯基鎂、溴化2，4-二甲基苯基鎂、溴化1-萘基鎂或溴化2-萘基鎂與以通式(II) (式中，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)表示的化合物反應而制得。
7.權利要求6中記載的制造方法，其中R為碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈的烷基或苯基。
8.權利要求6中記載的制造方法，其中R為甲基、氯甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、異丙基、異丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基。
9.權利要求6中記載的制造方法，其中Ar為2，4-二氟苯基。
10.權利要求6中記載的制造方法，其中Ar為苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-聯(lián)苯基、4-タ-シヤリ-丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、1-萘基或2-萘基，R為異丙基。
11.以通式(I) (式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙二醇的制造方法，其特征在于使以通式(III) (式中，Ar與上述相同)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇與以通式(IV) (式中，R與上述相同，X1表示鹵素原子、直鏈或支鏈的酰氧基、直鏈或支鏈的烷氧基)表示的化合物反應，進行有位置選擇的1，3-二酰基化。
12.權利要求11中記載的制造方法，其中R為碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈的烷基或苯基，X1為鹵素原子、碳原子數(shù)1-11的直鏈或支鏈的酰氧基、碳原子數(shù)1-5的直鏈或支鏈的烷氧基。
13.權利要求11中記載的制造方法，其中R為甲基、氯甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、異丙基、異丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基，X1為乙酰氧基、氯乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、正戊酰氧基、正己酰氧基、正庚酰氧基、正辛酰氧基、異丁酰氧基、異戊酰氧基、β-氯丙酰氧基、γ-氯丁酰氧基、苯酰氧基、氯原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
14.以通式(VI) (式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的1-氯-2-芳基-2，3-環(huán)氧丙烷的制造方法，其特征在于將以通式(V) (式中，Ar與上述相同)表示的1，3-二氯-2-芳基-2-丙醇用堿處理而制得。
15.權利要求14中記載的制造方法，其中的堿使用氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉。
16.以通式(I) (式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇的制造方法，其特征在于使以通式(VI) (式中，Ar與上述相同)表示的1-氯-2-芳基-2，3-環(huán)氧丙烷與以通式(VII)RCOOH (VII)(式中，R與上述相同)表示的羧酸及其鹽反應而制得。
17.權利要求16中記載的制造方法，其中R為碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈的烷基或苯基。
18.權利要求16中記載的制造方法，其中R為甲基、氯甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、異丙基、異丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基。
19.權利要求16、17或18中記載的制造方法，其中羧酸鹽為堿金屬鹽、堿土金屬鹽或與胺類的鹽。
20.權利要求16、17或18中記載的制造方法，其中的羧酸鹽為鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、銨鹽、三甲銨鹽、三乙銨鹽、四甲銨鹽或四乙銨鹽。
21.以通式(II) (式中，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)所示的1，3-二酰氧基丙酮。
22.權利要求21中記載的1，3-二酰氧基丙酮，其中R為碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈的烷基。
23.權利要求22中記載的1，3-二酰氧基丙酮，其中R為乙基、正丁基、正己基、異丙基、異丁基、氯甲基、β-氯乙基或γ-氯丙基。
24.以通式(II) (式中，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)所示的1，3-二酰氧基丙酮的制造方法，其特征在于使1，3-二羥基丙酮與以通式(IV) (式中，R與上述相同，X1表示鹵素原子、直鏈或支鏈的酰氧基、直鏈或支鏈的烷氧基)表示的化合物反應而制得。
25.權利要求24中記載的制造方法，其中R為碳原子數(shù)1-10的直鏈或支鏈的烷基，X1為鹵素原子或碳原子數(shù)1-11的直鏈或支鏈的酰氧基。
26.權利要求24中記載的制造方法，其中R為氯甲基、乙基、正丁基、正己基、異丙基、異丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基，X1為氯乙酰氧基、丙酰氧基、正戊酰氧基、正庚酰氧基、異丁酰氧基、異戊酰氧基、β-氯丙酰氧基、γ-氯丁酰氧基、氯原子或溴原子。
27.以通式(VIII) (式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)表示的光學活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇。
28.以通式(VIIIa) 表示的權利要求27中記載的化合物，其中Ar為2，4-二氟苯基，R為直鏈或支鏈的烷基或苯基。
29.權利要求28中記載的化合物，其中R為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、異丙基、異丁基、氯甲基、β-氯乙基或γ-氯丙基。
30.以通式(VIIIb) (式中Ar表示也可以取代的芳基)表示的權利要求27中記載的化合物，其中R為異丙基。
31.權利要求30中記載的化合物，其中Ar為苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-聯(lián)苯基、4-タ-シヤリ-丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2，4-二氯苯基2，4-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、1-萘基或2-萘基。
32.光學活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇的制造方法，其特征在于使具有能夠將以通式(I) (式中Ar表示也可以取代的芳基，R表示直鏈或支鏈也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇進行立體選擇水解生成以通式(VIII) (式中，Ar及R與上述相同)所示的光學活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇的酶活性的微生物或酶與以通式(I)所示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇反應，生成以通式(VIII)所示的光學活性2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇。
33.權利要求32中記載的制造方法，其中Ar為2，4-二氟苯基，R為直鏈或支鏈烷基或苯基。
34.權利要求33中記載的制造方法，其中R為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、異丙基、異丁基、氯甲基、β-氯乙基或γ-氯丙基。
35.權利要求32中記載的制造方法，其中R為異丙基。
36.權利要求35中記載的制造方法，其中Ar為苯基，4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-聯(lián)苯基、4-タ-シヤリ-丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、1-萘基或2-萘基。
37.權利要求32、33、34、35或36中記載的制造方法，其中進行立體選擇加水分解的微生物或酶是從由色素桿菌屬、根霉屬、毛霉屬、念珠菌屬、曲霉屬、地絲菌屬、假單胞細菌屬、桿菌屬或Humicola屬的微生物及由這些微生物得到的酶和從豬的胰臟得到的酶形成的組中選出的物質。
38.權利要求32中記載的制造方法，其特征在于立體選擇加水分解是在有機溶劑的存在下進行。
39.權利要求38中記載的制造方法，其中有機溶劑為烴類。
40.權利要求32中記載的制造方法，其特征在于立體選擇加水分解是在15℃以下進行。
41.權利要求32中記載的制造方法，其特征在于立體選擇加水分解是在pH6以下進行。
42.光學活性2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇的制造方法，其特征在于使具有將以通式(III) (式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇在?；瘎┑拇嬖谙轮粚⑵?位或3位中的一個羥基立體選擇酯化的酶活性的微生物或酶作用，生成以通式(VIII) (式中，Ar與上述相同，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)表示的光學活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇。
43.權利要求42中記載的制造方法，其中Ar為2，4-二氟苯基，R為直鏈或支鏈的烷基或苯基。
44.權利要求43中記載的制造方法，其中R為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、異丙基、異丁基、氯甲基、β-氯乙基或γ-氯丙基。
45.權利要求42、43或44中記載的制造方法，其中?；瘎轸人?、羧酸酯或羧酸酐。
46.權利要求42、43、44或45中記載的制造方法，其中進行立體選擇酯化的微生物或酶是從由色素桿菌屬、根霉屬、屬、念珠菌屬、曲酶屬、地絲菌屬、假單胞細菌、桿菌屬、屬或木霉屬的微生物、由這些微生物得到的酶以及由豬的胰臟得到的酶及由小麥得到的酶形成的組中選出的物質。
47.以通式(IX) (式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基，Y表示也可以取代的低級烷基、也可以取代的苯基或芐基)表示的光學活性化合物。
48.以通式(IXa) 表示的權利要求47中記載的化合物，其中Ar為2，4-二氟苯基，R為直鏈或支鏈的烷基，Y為甲基、乙基、三氟甲基、苯基、對甲基苯基或芐基。
49.權利要求48中記載的化合物，其中R為甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基，Y為甲基或對甲基苯基。
50.權利要求49中記載的化合物，其中R為甲基，Y為甲基。
51.權利要求49中記載的化合物，其中R為異丙基，Y為甲基。
52.權利要求47、48、49、50或51中記載的化合物的制造方法，是使以通式(VIII) (式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或可以取代的芳基)表示的光學活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇與以通式(X) (式中，Y表示也可以取代的低級烷基、也可以取代的苯基或芐基，X2表示鹵素原子)表示的磺酸鹵化物反應而制得。
53.權利要求52中記載的制造方法，在以通式(VIII)表示的光學活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇中，Ar為2，4-二氟苯基、R為直鏈或支鏈的烷基；在以通式(X)表示的磺酸鹵化物中，Y為甲基、乙基、三氟甲基、苯基、對甲基苯基或芐基，X2為鹵素原子。
54.權利要求52中記載的制造方法，通過使光學活性的2-(2，4-二氟苯基)-1-乙酰氧基-2，3-丙二醇與甲磺酰氯反應而制得光學活性的2-(2，4-二氟苯基)-1-乙酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇。
55.權利要求52中記載的制造方法，通過使光學活性的2-(2，4-二氟苯基)-1-異丁酰氧基-2，3-丙二醇與甲磺酰氯反應而制得光學活性的2-(2，4-二氟苯基)-1-異丁酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇。
56.以通式(XI) (式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的光學活性的2-芳基-2，3-環(huán)氧-1-丙醇的制造方法，是通過使以通式(IX) (式中，Ar與上述相同，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基，Y表示也可以取代的低級烷基、也可以取代的苯基或芐基)表示的光學活性的化合物在堿的存在下環(huán)化而制得。
57.權利要求56中記載的制造方法，是通過使光學活性的2-(2，4-二氟苯基)-1-乙酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇在堿的存在下環(huán)化，再進行酯的加水分解而制得以式(XIa) 表示的光學活性的2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-丙醇。
58.權利要求56中記載的制造方法，是通過使光學活性的2-(2，4-二氟苯基)-1-異丁酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇在堿的存在下環(huán)化，再進行酯的加水分解而制得以式(XIa) 表示的光學活性的2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧-1-丙醇。
59.以通式(XII) (式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的光學活性的2-芳基-3-三唑-1，2-丙二醇的制造方法，是通過使以通式(IX) (式中，Ar與上述相同，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基，Y表示也可以取代的低級烷基、也可以取代的苯基或芐基)表示的光學活性化合物在堿的存在下與三唑反應，再進行酯的加水分解反應而制得。
60.以通式(III) (式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇。
61.權利要求60中記載的化合物，是以式(IIIa) 表示的2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇。
62. 2-芳基-1，2，3-丙三醇的制造方法，其特征在于使具有可將以通式(I) (式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇、或以通式(VIII) (式中，Ar及R與上述相同)表示的化合物加水分解生成的通式(III) (式中，Ar與上述相同)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇的酶活性的酶與以通式(VIII)或通式(I)表示的化合物反應，制得以通式(III)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇。
63. 2-芳基-1，2，3-丙三醇的制造方法，其特征在于將以通式(I) (式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直鏈或支鏈的也可以取代的烷基、直鏈或支鏈的也可以取代的鏈烯基或也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇，或以通式(VIII) (式中，Ar及R與上述相同)表示的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇在堿的存在下加水分解，生成以通式(III) (式中，Ar與上述相同)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的丙三醇衍生物及其制造方法以及三唑衍生物的制造方法。根據(jù)本發(fā)明，可提供作為醫(yī)藥品的合成中間體的新的且有用的光學活性的2-芳基丙三醇衍生物。以及可制造作為抗真菌劑的有用的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丙烷-1，2-二醇。
文檔編號C07D249/08GK1126987SQ9519031
公開日1996年7月17日 申請日期1995年4月17日 優(yōu)先權日1994年4月19日
發(fā)明者八十原良彥, 宮本憲二, 木崎憲之, 川野茂, 長谷川淳三 申請人:鐘淵化學工業(yè)株式會社