專利名稱：環(huán)酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型環(huán)酰胺衍生物及其鹽。
日光對于生物是必不可少的環(huán)境因素，但它同時會對生物產(chǎn)生危害。皮膚與眼腈不斷地與空氣中的氧接觸，此外，這些組織不可避免地遭遇其中存在由于紫外線和輻射的直接作用引發(fā)的物理反應(yīng)和在皮脂與其它化學(xué)物質(zhì)存在下發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)而很容易形成的活潑氧和類脂過氧化物的環(huán)境(參見Pharma、Medica.，1990，卷8，No.4，p67～71)。陽光對生物產(chǎn)生的有害影響主要是基于紫外光的作用。在紫外光中，紫外線C具備最高能級并且表現(xiàn)出很強的殺菌活性，同樣已知的是它能夠加速癌變過程。紫外線C被地球周圍的同溫層中的臭氧層吸收，所以只有很少量的紫外線C到達地面。由于皮膚中黑素的形成加劇，紫外線A可以導(dǎo)致皮膚色素沉著。紫外線B會引起曬傷如“感覺熱”和水痘，人們已經(jīng)了解長時間暴露在紫外線B下的皮膚可以患上癌癥(參見活性氧，自由基，1993，卷4，p20～22)。
近年來，由于臭氧層受到破壞，紫外線B的輻射量增加，使得癌癥發(fā)病率呈上升的趨勢，這已成為公知的事實。這些由于紫外線對人體造成的侵擾和損害是基于由于暴露于紫外光而形成的各種活性氧自由基為假設(shè)而提出來的。
由于受到紫外線照射而生成活性氧物質(zhì)這一理論以下列兩類機理的形式被提出。其中機理之一是基質(zhì)(例如類脂)通過與在紫外線作用下被激發(fā)的感光材料反應(yīng)而被氧化和/或還原。隨后，氧被加入基質(zhì)，它被變?yōu)樽杂苫鶢顟B(tài)，形成過氧化物(類脂過氧化物)。此外，通過電子由自由基轉(zhuǎn)移至氧而形成成氧陰離子基。另一機理是處于激發(fā)態(tài)的感光材料首先與氧反應(yīng)，這樣，能量或電子轉(zhuǎn)移導(dǎo)致單態(tài)氧或氧陰離子基形成。此外，通過歧化由氧陰離子基形成過氧化氫，通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生羥基(參見活性氧自由基，1993，卷4，p.6～19)。
具備清除這些氧基的活性的藥物化學(xué)品可被用作防治各種由于紫外線引起的疾病與創(chuàng)傷的試劑。此外存在于生物體內(nèi)的超氧物歧化酶(SOD)對氧陰離子基產(chǎn)生歧化作用(參見Journal of InvestigativeDermatology，1984，卷83，p166～168)，已知一些用于防治由于存在于生物體內(nèi)的活性氧物質(zhì)導(dǎo)致的皮膚創(chuàng)傷的試劑[參見HifukaKiyou(Balletin of Dermatology(日本))，1987，卷82，No.2，p179—182]。已知谷胱甘肽具備清除烷氧基的活性，所以被用作白內(nèi)障的治療劑。維生素E具有保護皮膚的活性(參見Fragrance Journal，1991，No.8，p28～33)。維生素C具備抗氧化活性并且被認為能夠有效地防止色素沉著(參見Fragraruce Journal and Biophysics，1992，卷296，NO.2 p575～582；Journal of Dermatology，1990，卷。17，p595～598)。然而，應(yīng)該注意的事實是由于SOD和谷胱甘肽為內(nèi)源物質(zhì)，所以它們的穩(wěn)定性不佳并且不易獲取用于制備它們的原料。此外，這些維生素的穩(wěn)定性及體內(nèi)功效不佳。
為此，本發(fā)明人進行了廣泛的研究工作，其結(jié)果是基于發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的環(huán)酰胺衍生物具備有效的清除活性氧物質(zhì)的活性這一事實完成了本發(fā)明，所述環(huán)酰胺衍生物清楚地表現(xiàn)出減少和消除由于紫外線輻射而在生物體內(nèi)增加的類脂超氧化物的活性。
本發(fā)明的環(huán)酰胺衍生物為尚未被披露于任何文獻的通式(I)所示的新型化合物 式中R2為羥基、低級鏈烯氧基、苯基一低級鏈烯氧基、環(huán)烯氧基、四氫吡喃氧基、吡啶氧基或具有羧基的低級鏈烷酰氧基；R3為低級鏈烯基；Z為氧原子、硫原子、-CH2-或-CH＝CH-；n為整數(shù)1～3；m為0或1，當(dāng)Z為-CH＝CH-時，m＝0；R1為氫原子，烷基，鏈烯基，苯基一低級鏈烯基，環(huán)烷基一低級烷基，其苯環(huán)可以帶有選自低級烷氧基和鹵原子的取代基的苯基，羥基—被取代烷基，鹵代低級烷基，環(huán)烯基；低級炔基，苯環(huán)上可以帶有1～3個選自低級鏈烯氧基、低級烷氧基、低級鏈烯基、羥基、低級烷基、羧基、低級烷氧羰基和下式所示基團的取代基的苯基一低級烷基 萘基取代的低級烷基，苯二酰亞氨基取代的低級烷基，低級烷氧羰基取代的低級烷基，式-A-N(R4)-R5所示基團(其中A為低級亞烷基；R4和R5相同或不同，分別為氫原子，氨基甲?；?，可以帶有鹵原子的低級鏈烷?；?，其苯環(huán)上可以帶有低級烷基取代基的苯基磺?；?，低級烷氧基—低級烷基，低級烷基，羥基—被取代低級烷基，低級烷氧羰基—被取代的低級烷基，或羧基—被取代的低級烷基；R4和R5還可以彼此結(jié)合與鍵合的相鄰氮原子、并且與或不與其它氮或氧原子形成5或6員飽和或不飽和雜環(huán)基；所述雜環(huán)基可以含有選自氨基甲酰基、羧基、環(huán)烷基和其苯環(huán)上可以帶有鹵原子作為取代基的苯基的取代基)；低級鏈烷酰氧基—低級烷基，氰基取代的低級烷基，下式所示基團(其中A為低級亞烷基；R9和R10 相同或不同，分別為氫原子或低級烷基)，羧基取代的低級烷基，低級烷氧羰基取代的低級烷基或氨基甲?；〈牡图壨榛?。
本發(fā)明的目的是提供環(huán)酰胺衍生物及其鹽，它們具備提供免受紫外線傷害的保護作用的活性、清除活性氧基的活性、抑制類脂過氧化物生成的活性，它們適用作有待被包含在用于防治各種由于紫外線照射、與活性氧物質(zhì)和類脂過氧化物接觸而引發(fā)的各種疾病的藥物組合物、外用藥、眼藥水、藥用化妝品和普通化妝品中的活性組分。
至于活性氧組分，可供列舉說明的有羥基、烷氧基、氫過氧基、過氧基、超氧化物、過氧化氫、氫過氧化物、單態(tài)氧、臭氧等。
本發(fā)明的環(huán)酰胺衍生物明顯地抑制由于紫外線輻射而在皮膚中形成類脂過氧化物。此外，本發(fā)明的環(huán)酰胺衍生物捕獲來自被視作典型類脂過氧化物的二苯基苦基偕腙肼的基團。為此，本發(fā)明環(huán)酰胺衍生物適用作防治由于紫外線、活性氧物質(zhì)、自由基和類脂過氧化物導(dǎo)致的各種皮膚創(chuàng)傷和疾病的試劑以及防止皮膚老化的試劑[參見、Hifubyo Shinryo(Treatment of Dermatitis(日本))1991，卷13，No.3，p201～205；Fragrante Journal，1993，No.11，p35～42]。舉例來說，本發(fā)明的環(huán)酰胺衍生物適用作防治日曬瘡、癌前皮膚損傷(包括日光角化病在內(nèi))、皮膚的惡性腫瘤、過度色素沉積如黑斑病、雀斑、老年色素斑、pigmentatio petaloides actinica；慢性光化皮膚病如水手皮膚病、農(nóng)夫皮膚病、cutis rhomboidalis nuchae、光化性唇炎、老年性萎縮、皮脂溢性角化病、光接觸角炎、老年性萎縮、皮脂溢性角化病、光接觸角炎、barlock皮炎、皮膚脈管炎、多形性紅斑、Bechset病、水痘皮膚病、水泥皮炎、神經(jīng)性皮炎、濕疹、肛門或生殖器部位瘙癢、人體皮炎、除人類以外其它哺乳動物(例如寵物如狗和貓以及家畜如牛和馬)的皮膚病、光敏皮炎如光敏性藥物性皮炎、多形性光疹、牛痘樣水泡、日曬卟啉癥與日光性蕁麻疹、以及燒傷(Burns，1989，卷15、No.5 p291～294和Ibid.，1992，卷，18，No.2p127—131)；瘢痕瘤、粉刺、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、尿布皮炎、皮脂溢性皮炎、自體致敏作用皮炎、停滯皮炎、蕁麻疹、癢疹、皮膚瘙癢、角化病如毛囊角化病、糠疹、牛皮癬、扁平苔癬，并且被用作外用藥物和化妝品(包括藥用化妝品在內(nèi))以便提供保護作用抵御曬傷、防止由于曬傷引起的黑斑病和雀斑、預(yù)防皮膚皺紋與老化和光致老化；同樣適用作準藥物的活性組分(參見，活性氧·自由基，1992，卷3，p306—311)。除了清除活性氧物質(zhì)活性以外，本發(fā)明的環(huán)酰胺衍生物適用作預(yù)防白內(nèi)障的試劑，其原因在于它們具有優(yōu)良的轉(zhuǎn)化為水狀液的特性(參見，活性氧·自由基，1993，卷4，p20—26)。
本發(fā)明的環(huán)酰胺衍生物適用作防治除了上述種類以外其它各類由于活性氧基引起的失調(diào)與疾病。關(guān)于防治各種失調(diào)與疾病的試劑，舉例來說有抗動脈硬化藥劑、防癌藥劑、制癌劑、消炎劑、止痛劑、自身免疫疾病治療劑、血小板凝聚抑制劑、抗高血壓劑、抗高血脂劑、和防治早熟性視網(wǎng)膜病的藥劑。此外，本發(fā)明的環(huán)酰胺衍生物適用作下列各種器官疾病的治療劑，例如心臟、腎臟、消化道、腦、神經(jīng)系統(tǒng)中局部缺血疾病、局部缺血心臟病如心肌梗死和心律不齊；用于緩解因器官移植與微循環(huán)機能失調(diào)而導(dǎo)致的肝和腎功能障礙的藥劑；用于治療消化道潰瘍?nèi)缥笣乃巹挥糜谥委熌X出血、腦梗阻和瞬時腦局部貧血的藥劑；用于治療失調(diào)如白血細胞數(shù)目減少、脫發(fā)、皮膚變紅、嘔吐、厭食等由于諸如X—光、α—射線、β—射線、γ—射線、中子束、加速電子束之類輻射導(dǎo)致的疾病的藥劑；用于治療糠尿病、眼科疾病如眼球鐵質(zhì)沉著、視網(wǎng)膜炎等；色素沉著、膿毒病、肺水腫、成年呼吸窘通綜合癥、普通關(guān)節(jié)炎、惡性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、Corhn病、帕金弗氏病和Raynan病以及燒傷、外部創(chuàng)傷、疲勞等的藥劑。此外，本發(fā)明的環(huán)酰胺衍生物不僅適用于上述藥物應(yīng)用場合、而且還可以有效地用于其它工業(yè)領(lǐng)域如被容納于加工食品中的油與脂肪的抗氧化劑。
在本發(fā)明說明書中，取代基的具體實例如下所示。
關(guān)于低級鏈烯氧基，可被列舉說明的有C2～6直鏈或支鏈鏈烯氧基如乙烯氧基、烯丙氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-甲基烯丙氧基、2-戊烯氧基和2-己烯氧基。
關(guān)于苯基一低級鏈烯氧基，可被列舉說明的有其中鏈烯基部分為C2-6直鏈或支鏈烯基的苯基—鏈烯氧基如苯乙烯氧基、肉桂氧基、2-苯基-2-丁烯氧基、3-苯基-3-丁烯氧基、1-甲基-2-苯基烯丙氧基、5-苯基-2-戊烯氧基和6-苯基-2-己烯氧基。
關(guān)于環(huán)烯氧基，可被列舉說明的有C3-8環(huán)烯氧基如環(huán)丙烯氧基、環(huán)丁烯氧基、環(huán)戊烯氧基、環(huán)己烯氧基、環(huán)庚烯氧基和環(huán)辛烯氧基。
關(guān)于可以帶有羧基取代基的低級鏈烷酰氧基，可被列舉說明的有可以具備1～3個羧基取代基的C1～6直鏈或支鏈烷酰氧基如甲酰氧基、乙酰氧基，丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、叔丁基羧基、己酰氧基、2-羧基乙酰氧基、2，2-二羧基乙酰氧基、3，3，3-三羧基丙酰氧基、3-羧基丙酰氧基、4，4，4-三羧基丁酰氧基、4-羧基丁酰氧基、5-羧基戊酰氧基、3-羧基-2-甲基丙酰氧基、6-羧基己酰氧基和5，6-二羧基己酰氧基。
關(guān)于烷基，可被列舉說明的有C1-6直鏈或支鏈低級烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基，以及C7-12直鏈或支鏈烷基如庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、3-乙基戊基、2，3，5-三甲基己基和5-甲基-4-丙基辛基。
關(guān)于鏈烯基，可被列舉說明的有C2-11具有1～3個雙鍵的直鏈或支鏈烯基如乙烯基、烯丙基、3-甲基丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基烯丙基、2-戊烯基、2-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基、1-癸烯基、1-十一碳烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、2-甲基-4-庚烯基、2-甲基-5-庚烯基、4-甲基-2-庚烯基、3-甲基-1-庚烯基、2，4-丁二烯基、1，3-戊二烯基、2，4-己二烯基、1，3，5-己三烯基、1，3-庚二烯基、1，4-庚二烯基、1，5-庚二烯基、1，6-庚二烯基、2，4-庚二烯基、2-甲基-2，4-庚二烯基、2，6-二甲基-2，4-庚二烯基、2，5-二甲基-1，3-庚二烯基、2，4，6-三甲基-2，4-庚二烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、2-甲基-5-辛烯基、2-甲基-6-辛烯基、2-甲基-7-辛烯基、1，3-辛二烯基、1，4-辛二烯基、1，5-辛二烯基、1，6-辛二烯基、1，7-辛二烯基、2，4-辛二烯基、3，7-辛二烯基、4，8-二甲基-3，7-辛二烯基，2，4，6-三甲基-3，7-辛二烯基、3，4-二甲基-2，5-辛二烯基、3，7-二甲基-2，6-辛二烯基、4，8-二甲基-2，6-辛二烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、2-甲基-5-壬烯基、2-甲基-6-壬烯基、2-甲基-7-壬烯基、2-甲基-8-壬烯基、1，3-壬二烯基、1，4-壬二烯基、1，5-壬二烯基、1，6-壬二烯基、1，7-壬二烯基、1，8-壬二烯基、2，4-壬二烯基、3，7-壬二烯基、4，8-二甲基-3，7-壬二烯基、2，4，6-三甲基-3，7-壬二烯基、3，4-二甲基-2，5-壬二烯基、4，8-二甲基-2，6-壬二烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、2-甲基-6-癸烯基、3-甲基-7-癸烯基、4-甲基-8-癸烯基、5-甲基-9-癸烯基、1，3-癸二烯基、1，4-癸二烯基、1，5-癸二烯基、1，6-癸二烯基、1，7-癸二烯基、1，8-癸二烯基、1，9-癸二烯基、2-甲基-2，4-癸二烯基、3-甲基-2，5-癸二烯基、4，8-二甲基-2，6-癸二烯基、2，4，6-三甲基-3，7-癸二烯基、2，9-二甲基-3，7-癸二烯基、2-十一碳烯基、3-十一碳烯基、4-十一碳烯基、5-十一碳烯基、2-甲基-6-十一碳烯基、3-甲基-7-十一碳烯基、4-甲基-8-十一碳烯基、5-甲基-9-十一碳烯基、2-甲基-10-十一碳烯基、1，3-十一碳二烯基、1，4-十一碳二烯基、1，5-十一碳二烯基、1，6-十一碳二烯基、1，7-十一碳二烯基、1，8-十一碳二烯基、1，9-十一碳二烯基、1，10-十一碳二烯基、2-甲基-2，4-十一碳二烯基、3-甲基-2，5-十一碳二烯基、4，8-二甲基-2，6-十一碳二烯基、2，4，6-三甲基-3，8-十一碳二烯基、2，9-二甲基-3，8-十一碳二烯基、1，3，5-庚三烯基、2，4，6-辛三烯基、1，3，6-壬三烯基和1，5，7-十一碳三烯基。
關(guān)于苯基一低級鏈烯基，可供列舉說明的有如其中鏈烯基為C2～6直鏈或支鏈烯基的苯基鏈烯基如苯乙烯基、肉桂基、2-苯基-2-丁烯基、3-苯基-3-丁烯基、1-甲基-2-苯基烯丙基、5-苯基-2-戊烯基和6-苯基-2-己烯基。
關(guān)于環(huán)烷基—低級烷基，可供列舉說明的有C1～6直鏈或支鏈連接有C3-8環(huán)烷基的烷基如環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、2-環(huán)戊基丙基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)己基乙基、3-環(huán)己基丙基、4-環(huán)己基丁基、3-環(huán)丁基丙基、1，1-二甲基-2-環(huán)己基乙基、1-甲基-2-環(huán)戊基乙基、2-環(huán)辛基乙基、4-環(huán)己基丁基、2-環(huán)戊基乙基、2-環(huán)己基丙基、2-環(huán)庚基乙基、5-環(huán)己基戊基和6-環(huán)己基己基。
關(guān)于可以在苯環(huán)上具有選自低級烷氧基和鹵素原子的取代基的苯基，可以列舉說明的有在苯環(huán)上具有1～3個選自C1～6直鏈或支鏈烷氧基和鹵原子的取代基的苯基如苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2-乙氧苯基、3-乙氧苯基、4-乙氧苯基、4-異丙氧基苯基、4-己氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、4-碘苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二溴苯基、3，4，5-三氯苯基和2-乙氧基-4-氯苯基。
關(guān)于羥基-被取代烷基，可供列舉說明的有C1～11支鏈或直鏈帶有1～3個羥基的烷基如羥甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、2-羥基異丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、5-羥基戊基、2-羥基戊基、3-羥基戊基、4-羥基戊基、6-羥基己基、2-羥己基、3-羥己基、4-羥己基、1-甲基-2-羥乙基、1，1-二甲基-2-羥乙基、1，2-二羥乙基、2，2-二羥乙基、1，3-二羥丙基、2，3-二羥丙基、1，2，3-三羥丙基、1，4-二羥丁基、2，4-二羥丁基、3，4-二羥丁基、1，2-二羥丁基、2，3-二羥丁基、1，3-二羥丁基、2，2-二羥丁基、1，2，3-三羥丁基、2，3，4-三羥丁基、2，3-二羥戊基、3，4-二羥戊基、3，5-二羥戊基、3，4，5-三羥戊基、2，4，5-三羥戊基、2，3-二羥己基、3，4-二羥己基、3，5-二羥己基、3，4，5-三羥己基、2，4，5-三羥己基、7-羥基庚基、8-羥辛基、9-羥壬基、10-羥癸基和11-羥基十一烷基。
關(guān)于鹵素取代的烷基，可供列舉說明的有C1～6被1～3個鹵原子取代的直鏈或支鏈烷基如氯甲基、2-氯乙基、3-氯丙基、2-氯丙基、2-氯異丙基、2-氯丁基、3-氯丁基、4-氯丁基、5-氯戊基、2-氯戊基、3-氯戊基、4-氯戊基、6-氯己基、2-氯己基、3-氯己基、4-氯己基、1-甲基-2-氯乙基、1，1-二甲基-2-氯乙基、1，2-二氯乙基、2，2-二氯乙基、1，3-二氯丙基、2，3-二氯丙基、1，2，3-三氯丙基、1，4-二氯丁基、2，4-二氯丁基、3，4-二氯丁基、1，2-二氯丁基、2，3-二氯丁基、1，3-二氯丁基、2，2-二氯丁基、1，2，3-三氯丁基、2，3，4-三氯丁基、2，3-二氯戊基、3，4-二氯戊基、3，5-二氯戊基、3，4，5-三氯戊基、2，4，5-三氯戊基、2，3-三氯己基、3，4-二氯己基、3，5-二氯己基、3，4，5-三氯己基、2，3，4-三氯己基、溴甲基、2-溴乙基、3-溴丙基、2-溴丙基、2-溴異丙基、2-溴丁基、3-溴丁基、4-溴丁基、5-溴戊基、2-溴戊基、3-溴戊基、4-溴戊基、6-溴己基、2-溴己基、3-溴己基、4-溴己基、1-甲基-2-溴乙基、1，1-二甲基-2-溴乙基、1，2-二溴乙基、2，2-二溴乙基、1，3-二溴丙基、2，3-二溴丙基、1，2，3-三溴丙基、1，4-二溴丁基、2，4-二溴丁基、3，4-二溴丁基、1，2-二溴丁基、2，3-二溴丁基、1，3-二溴丁基、2，2-二溴丁基、1，2，3-三溴丁基、2，3，4-三溴丁基、2，3-二溴戊基、3，4-二溴戊基、3，5-二溴戊基、3，4，5-三溴戊基、2，4，5-三溴戊基、2，3-二溴己基、3，4-二溴己基、3，5-二溴己基、3，4，5-三溴己基、2，4，5-三溴己基、氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、2-氟丙基、2-氟異丙基、2-氟丁基、3-氟丁基、4-氟丁基、5-氟戊基、2-氟戊基、3-氟戊基、4-氟戊基、6-氟己基、2-氟己基、3-氟己基、4-氟己基、1-甲基-2-氟乙基、1，1-二甲基-2-氟乙基、1，2-二氟乙基、2，2-二氟乙基、1，3-二氟丙基、2，3-二氟丙基、1，2，3-三氟丙基、1，4-二氟丁基、2，4-二氟丁基、3，4-二氟丁基、1，2-二氟丁基、2，3-二氟丁基、1，3-二氟丁基、2，2-二氟丁基、1，2，3-三氟丁基、2，3，4-三氟丁基、2，3-二氟戊基、3，4-二氟戊基、3，5-二氟戊基、3，4，5-三氟戊基、2，4，5-三氟戊基、2，3-二氟己基、3，4-二氟己基、3，5-二氟己基、3，4，5-三氟己基、2，4，5-三氟己基、碘代甲基、2-碘代乙基、3-碘丙基、2-碘丙基、2-碘異丙基、2-碘丁基、3-碘丁基、4-碘丁基、5-碘戊基、2-碘戊基、3-碘戊基、4-碘戊基、6-碘己基、2-碘己基、3-碘己基、4-碘己基、1-甲基-2-碘乙基、1，1-二甲基-2-碘乙基、1，2-二碘乙基、2，2-二碘乙基、1，3-二碘丙基、2，3-二碘丙基、1，2，3-三碘丙基、1，4-二碘丁基、2，4-二碘丁基、1，3-二碘丁基、2，2-二碘丁基、3，4-二碘丁基、1，2-二碘丁基、2，3-二碘丁基、1，2，3-三碘丁基、2，3，4-三碘丁基、2，3-二碘戊基、3，4-二碘戊基、3，5-二碘戊基、3，4，5-三碘戊基、2，4，5-三碘戊烯、2，3-二碘己基、3，4-二碘己基、3，5-二碘己基、3，4，5-三碘己基、2，4，5-三碘己基、1-氯-2-溴乙基、和2-氯-4-氟丁基。
關(guān)于環(huán)烯基，可供列舉說明的有C3-8環(huán)烯基如環(huán)丙烯基，環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。
關(guān)于低級鏈炔基，可供列舉說明的有C2～6直鏈或支鏈炔基如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基和2-己炔基。
關(guān)于低級烷氧基，可被列舉說明的有C1-6直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
關(guān)于其苯環(huán)上可以帶有1～3個選自低級鏈烯氧基、低級烷氧基、低級鏈烯基、羥基、低級烷基、羧基、低級烷氧羰基和下式所示基團的取代基的苯基一低級烷基 可供列舉說明的有其中烷基部分為C1-6直鏈或支鏈烷基的苯基烷基，所述苯基烷基的苯環(huán)上可以帶有1～3個選自C2～6直鏈或支鏈烯氧基、C1-6直鏈或支鏈烷氧基、C1-6直鏈或支鏈烯基、C1～6直鏈或支鏈烷基、羥基、羧基、帶有C1～6直鏈或支鏈烷氧基的羰基以及下式所示基團的取代基 如芐基、2-苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、1，1-二甲基-2-苯乙基、2-甲基-3-苯丙基、5-苯戊基、6-苯己基、2-乙烯氧基芐基、3-乙烯氧基芐基、3-烯丙氧基芐基、4-烯丙氧基芐基、3，4-二乙烯氧基芐基、3，4，5-三烯丙氧基芐基、2-[2-(2-丁烯氧基)苯基]乙基、3-[3-(1-甲基烯丙氧基)苯基]丙基、4-[4-(2-戊烯氧基)苯基]丁基、5-[2-(2-己烯氧基)苯基]戊基、5-[3-(3-丁烯氧基)-苯基]乙基、2-[3，4-二(2-丁烯氧基)苯基]乙基、2-(3，4-二烯丙氧基苯基)乙基，1-(3，4-乙烯氧基苯基)乙基、2-(3，4，5-三烯丙氧基苯基)乙基、3-(3，4-二烯丙氧基苯基)丙基、4-(3，4-二烯丙氧苯基)丁基、6-(3，4-二烯丙氧苯基)己基、1，1-二甲基-2-(3，4-二烯丙氧苯基)乙基、2-(2，5-二烯丙氧苯基)乙基、2-甲氧基芐基、3-甲氧芐基、4-甲氧芐基、3，4-二甲氧芐基、3-乙氧基-4-甲氧芐基、3，4，5-三甲氧芐基、2-(2-乙氧苯基)乙基、2-(3，4-二丙氧苯基)乙基、3-(3-丙氧苯基)丙基、4-(4-丁氧苯基)丁基、5-(2-戊氧苯基)戊基、6-(3-己氧苯基)己基、2-(4-異丙氧苯基)乙基、2-(3，4-二異丙氧苯基)乙基、2-(3，4-二丁氧苯基)乙基、1-(3，4-二乙氧苯基)乙基、2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基、3-(3，4-二甲氧苯基)丙基、4-(3，4-二甲氧苯基)丁基、6-(3，4-二甲氧苯基)己基、1，1-二甲基-2-(3，4-二甲氧苯基)乙基、2-(2，5-二甲氧苯基)乙基、2-乙烯基芐基、3-乙烯基芐基、4-烯丙基芐基、3，4-二乙烯基芐基、3，4，5-三烯丙基芐基、2-(2-乙烯基苯基)乙基、2-[3-(1-甲基烯丙基)苯基]乙基、3-[4-(2-丁烯基)苯基]丙基、4-[3-(3-丁烯基)苯基]丁基、5-[2-(2-戊烯基)苯基]戊基、2-[3，4-二(2-丁烯基)苯基]乙基、2-(3，4-二烯丙基苯基)乙基、6-[4-(2-己烯基)苯基]己基、2-(3，4，5-三烯丙基苯基)乙基、3-(3，4-二烯丙基苯基)丙基、4-(3，4-二烯丙基苯基)丁基、6-(3，4-二烯丙基苯基)己基、1，1-二甲基-2-(3，4-二烯丙基苯基)乙基、2-(2，5-二烯丙基苯基)乙基、2-羥基芐基、3-羥基芐基、4-羥基芐基、3，4-二羥基芐基、3，4，5-三羥基芐基、2-(2-羥苯基)乙基、2-(3-羥苯基)乙基、2-(4-羥苯基)乙基、2-(3，4-二羥苯基)乙基、2-(3，4-二乙氧苯基)乙基、2-(3，4-二異丙氧苯基)乙基、2-(3，4-二丁氧苯基)乙基、1-(3，4-二羥苯基)乙基、2-(3，4，5-三羥苯基)乙基、3-(3，4-二羥苯基)丙基、4-(3，4-二羥苯基)丁基、6-(3，4-二羥苯基)己基、1，1-二甲基-2-(3，4-二羥苯基)乙基、2-(2，5-二羥苯基)乙基、2-甲基芐基、3-甲基芐基、4-乙基芐基、4-甲基芐基、2-乙基芐基、3-乙基芐基、3，4-二甲基芐基、3，4，5-三甲基芐基、2-(2-甲基苯基)乙基、2-[3-(2-乙基)苯基]乙基、2-(3，4-二甲苯基)乙基、2-[3，4-二(4-丁基)苯基]乙基、2-(3，5-二甲苯基)乙基、1-[3，4-二(2-乙基)苯基]乙基、2-[3，4，5-三(2-乙基)苯基]乙基、3-(3，4-二甲苯基)丙基、4-(3，4-二甲苯基)丁基、6-(3，4-二甲苯基)己基、1，1-二甲基-2-(3，4-二甲苯基)乙基、2-(2，5-二甲苯基)乙基、3-(2-戊苯基)丙基、4-(3-丁苯基)丁基、5-(4-己苯基)戊基、6-(2-甲苯基)己基、2-羧基芐基、3-羧基芐基、4-羧基芐基、3，4-二羧基芐基、3，4，5-三羧基芐基、2-(2-羧基苯基)乙基、2-(3-羧基苯基)乙基、2-(4-羧基苯基)乙基、2-(3，4-二羧基苯基)乙基、1-(3，4-二羧基苯基)乙基、2-(3，4，5-三羧基苯基)乙基、3-(3，4-二羧基苯基)丙基、4-(3，4-二羧基苯基)丁基、6-(3，4-二羧基苯基)己基、1，1-二甲基-2-(3，4-二羧基苯基)乙基、2-(2，5-二羧基苯基)乙基、2-甲氧羰基芐基、3-甲氧羰基芐基、4-甲氧羰基芐基、3，4-二甲氧羰基芐基、3，4，5-三甲氧羰基芐基、2-(2-乙氧羰基苯基)乙基、3-(3-丙氧羰基苯基)丙基、4-(4-丁氧羰基苯基)丁基、5-(2-戊氧羰基苯基)戊基、6-(3-己氧羰基苯基)己基、2-(3，4-二異丙氧羰基苯基)乙基、2-(3，4-二丁氧羰基苯基)乙基、1-(3，4-二乙氧羰基苯基)乙基、2-(3，4，5-三甲氧羰基苯基)乙基、3-(3，4-二甲氧羰基苯基)丙基、4-(3，4-二甲氧羰基苯基)丁基、6-(3，4-二甲氧羰基苯基)己基、1，1-二甲基-2-(3，4-二甲氧羰基苯基)乙基、2-(2，5-二甲氧羰基苯基)乙基、2-(3，4-二乙氧羰基苯基)乙基、2-(3，4-二異丙氧羰基苯基)乙基、2-(3，4-二丁氧羰基苯基)乙基、2-(4-異丙氧羰基苯基)乙基、3-乙氧羰基-4-甲氧羰基芐基、3-烯丙基-4-羥基芐基、4-羥基-3-烯丙基-2-甲苯基、3，5-二烯丙基-4-羥基芐基和[(5，7-二烯丙基-4-羥基-3，4-二氫喹諾酮-1-基)甲基]芐基。
關(guān)于萘基取代的低級烷基，可供列舉說明的有其中烷基部分為C1～6直鏈或支鏈烷基的萘基取代的烷基如萘甲基、2-萘基乙基、3-萘基丙基、1-甲基-2-萘基乙基、4-萘基丁基、1，1-二甲基-2-萘基乙基、5-萘基戊基、6-萘基己基和2-甲基-3-萘基丙基。
關(guān)于苯二酰亞氨基取代的低級烷基，可供列舉的有其中烷基部分為C1-6直鏈或支鏈烷基的苯二酰亞氨基取代的烷基如苯二酰亞氨基甲基、2-苯二酰亞氨基乙基、3-苯二酰亞氨基丙基、1-甲基-2-苯二酰亞氨基乙基、4-苯二酰亞氨基丁基、1，1-二甲基-2-苯二酰亞氨基乙基、5-苯二酰亞氨基戊基、6-苯二酰亞氨基己基和2-甲基-3-苯二酰亞氨基丙基。
關(guān)于低級烷氧羰基取代的低級烷基，可供列舉說明的有其中烷氧羰基部分為C1～6直鏈或支鏈烷氧羰基而烷基部分為C1-6直鏈或支鏈烷基的烷氧羰基烷基如甲氧羰基甲基、2-甲氧羰基乙基、3-甲氧羰基丙基、4-甲氧羰基丁基、5-甲氧羰基戊基、6-甲氧羰基己基、1-甲基-2-甲氧羰基乙基、2-甲氧羰基丙基、1，1-二甲基-2-甲氧羰基乙基、乙氧羰基甲基、2-乙氧羰基乙基、3-乙氧羰基丙基、4-乙基羰基丁基、5-乙氧羰基戊基、6-乙氧羰基己基、1-甲基-2-乙氧羰基乙基、2-乙氧羰基丙基、1，1-二甲基-2乙氧羰基乙基、丙氧羰基甲基、2-丙氧羰基乙基、3-丙氧羰基丙基、4-丙氧羰基丁基、5-丙氧羰基己基、2-丙氧羰基丙基、2-異丙氧羰基乙基、2-丁氧羰基乙基、3-丁氧羰基丙基、4-丁氧羰基丁基、6-丁氧羰基丙基、2-叔丁氧羰基乙基、2-戊氧羰基乙基、5-戊氧羰基戊基、2-己氧羰基乙基和6-己氧羰基己基等。
關(guān)于低級亞烷基，可供列舉說明的有C1～6直鏈或支鏈亞烷基如亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、2-甲基-1，3-亞丙基、2，2-二甲基-1，3-亞丙基、1-甲基-1，3-亞丙基、甲基亞甲基、乙基亞甲基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基和1，6-亞己基。
關(guān)于苯環(huán)中可以帶有低級烷基取代基的苯磺?；晒┝信e說明的有其苯環(huán)中帶有1～3個C1-6直鏈或支鏈烷基取代基的苯磺?；绫交酋；?-甲苯基磺?；?-甲苯磺?；?-甲苯磺?；?-乙苯磺?；?、3-乙苯磺?；?、4-乙苯磺酰基、3-異丙苯磺酰基、4-丁苯磺?；?、4-戊苯磺?；?-己基苯磺?；?，4-二甲苯磺酰基、2，5-二甲苯基磺?；?，4，5-三甲苯磺?；?。
關(guān)于低級烷氧基一低級烷基，可供到舉說明的有被C1-6直鏈或支鏈烷氧基取代的C1-6直鏈或支鏈烷基如甲氧基甲基、2-甲氧乙基、3-甲氧丙基、4-甲氧丁基、5-甲氧戊基、6-甲氧己基、1-甲基-2-甲氧乙基、2-甲氧丙基、1，1-二甲基-2-甲氧乙基、乙氧基甲基、2-乙氧乙基、3-乙氧丙基、4-乙氧丁基、5-乙氧戊基、6-乙氧己基、1-甲基-2-乙氧乙基、2-乙氧丙基、1，1-二甲基-2-乙氧乙基、丙氧甲基、2-丙氧乙基、3-丙氧丙基、4-丙氧丁基、5-丙氧己基、2-丙氧丙基、2-異丙氧乙基、2-丁氧乙基、3-丁氧丙基、4-丁氧丁基、6-丁氧乙基、2-叔丁氧乙基、2-戊氧乙基、5-戊氧戊基、2-己氧乙基和6-己氧己基。
關(guān)于苯環(huán)上可以帶有鹵原子取代基的苯基，可供列舉說明的有可以在苯環(huán)上帶有1～3個鹵原子取代基的苯基如苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二溴苯基和3，4，5-三氯苯基。
關(guān)于通過R4與R5連接在一起與相鄰的鍵合氮原子、并且與或不與其它氮原子或氧原子共同形成的5-員或6員飽和或不飽和雜環(huán)基，可供列舉說明的有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯基、咪唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、吡唑基、2-吡咯啉基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、1，2-二氫吡啶基、1，2，3，4-四氫吡啶基和1，2，3，4-四唑基。
關(guān)于帶有選自氨基甲?；?、羧基、環(huán)烷基和苯環(huán)上可以帶有鹵原子的苯基的取代基的雜環(huán)基，可供列舉說明的有帶有1～3個選自氨基甲?；Ⅳ然?、環(huán)烷基和其中苯環(huán)上可以含有1—3個鹵原子的苯基的取代基的雜環(huán)基如2-氨基甲?；量┩榛?、3-氨基甲酰基吡咯烷基、4-氨基甲?；哙せ?、3-氨基甲酰基哌啶基、2-氨基甲酰基哌啶基、4-氨基甲?；哙夯?、3-氨基甲?；哙夯?、2-氨基甲酰基哌嗪基、3-氨基甲酰基嗎啉代、2-氨基甲酰基嗎啉代、2-氨基甲酰基吡咯基、3-氨基甲酰基吡咯基、2-氨基甲?；溥蚧?、4-氨基甲?；溥蚧?-氨基甲?；溥蚧?、3-氨基甲?；?1，2，4-三唑基、5-氨基甲?；?1，2，4-三唑基、2-氨基甲?；?1，2，4-三唑基、5-氨基甲?；吝蚧?、3-氨基甲酰基吡唑基、3-氨基甲酰基-2-吡咯啉基、3-氨基甲酰基-2-吡咯啉基、4-氨基甲酰基-2-吡咯啉基、5-氨基甲酰基-2-吡咯啉基、2-氨基甲?；?2-咪唑基、5-氨基甲?；?1，2，3，4-四唑基、4-氨基甲酰基-2-咪唑啉基、5-氨基甲酰基-2-咪唑啉基、2-氨基甲?；溥蛲榛?、4-氨基甲?；溥蛲榛?、5-氨基甲酰基咪唑烷基、3-氨基甲酰基-2-吡唑啉基、4-氨基甲酰基-2-吡唑啉基、5-氨基甲酰基-2-吡唑啉基、3-氨基甲?；吝蛲榛?-氨基甲酰基吡唑烷基、5-氨基甲?；吝蛲榛?-氨基甲?；?1，2-二氫吡啶基、3-氨基甲?；?1，2-二氫吡啶基、4-氨基甲?；?1，2-二氫吡啶基、2，6-二氨基甲酰基-1，2-二氫吡啶基、3，4-二氨基甲酰基哌啶基、2，4，6-三氨基甲酰基-1，2-二氫吡啶基、4-氨基甲?；?1，2，3，4-四氫吡啶基、3，4，5-三氨基甲?；?1，2，3，4-四氫吡啶基、3，4-二氨基甲?；?1，2，3，4-四氫吡啶基、3，4-二氨基甲?；哙夯?、2-羧基吡咯烷基、3-羧基吡咯烷基、4-羧基哌啶基、3-羧基哌啶基、2-羧基哌啶基、4-羧基哌嗪基、3-羧基哌嗪基、2-羧基哌嗪基、3-羧基嗎啉代、2-羧基嗎啉代、2-羧基吡咯基、3-羧基吡咯基、2-羧基咪唑基、4-羧基咪唑基、5-羧基咪唑基、3-羧基-1，2，4-三唑基、5-羧基-1，2，4-三唑基、2-羧基-1，2，4-三唑基、5-羧基吡唑基、3-羧基吡唑基、2-羧基-2-吡咯啉基、3-羧基-2-吡咯啉基、4-羧基-2-吡咯啉基，5-羧基-2-吡咯啉基、2-羧基-2-咪唑基、5-羧基-1，2，3，4-四唑基、4-羧基-2-咪唑啉基、5-羧基-2-咪唑基、2-羧基咪唑烷基、4-羧基咪唑烷基、5-羧基咪唑烷基、5-羧基-2-吡唑啉基、3-羧基吡唑烷基、4-羧基吡唑烷基、5-羧基吡唑烷基、2-羧基-1，2-二氫吡啶基、3-羧基-1，2-二氫吡啶基、4-羧基-1，2-二氫吡啶基、2，6-二羧基-1，2-二氫吡啶基、3，4-二羧基哌啶基、2，4，6-三羧基-1，2-二氫吡啶基、4-羧基-1，2，3，4-四氫吡啶基、3，4，5-三羧基-1，2，3，4-四氫吡啶基、3，4-二羧基-1，2，3，4-四氫吡啶基、3，4-二羧基哌嗪基、2-環(huán)丙基吡咯烷基、3-環(huán)丙基吡咯烷基、4-環(huán)丙基哌啶基、3-環(huán)丙基哌啶基、2-環(huán)丙基哌啶基、4-環(huán)丙基哌嗪基、3-環(huán)丙基哌嗪基、2-環(huán)丙基哌嗪基、3-環(huán)丙基嗎啉代、2-環(huán)丙基嗎啉代、2-環(huán)丙基吡咯基、3-環(huán)丙基吡咯基、2-環(huán)丙基咪唑基、4-環(huán)丙基咪唑基、5-環(huán)丙基咪唑基、3-環(huán)丙基-1，2，4-三唑基、5-環(huán)丙基-1，2，4-三唑基、2-環(huán)丙基-1，2，4-三唑基、5-環(huán)丙基吡唑基、3-環(huán)丙基吡唑基、2-環(huán)丙基-2-吡咯啉基、3-環(huán)丙基-2-吡咯啉基、4-環(huán)丙基-2-吡咯啉基、5-環(huán)丙基-2-吡咯啉基、2-環(huán)丙基-2-咪唑基、5-環(huán)丙基-1，2，3，4-四唑基、4-環(huán)丙基-2-咪唑啉基、5-環(huán)丙基-2-咪唑基、2-環(huán)丙基咪唑烷基、4-環(huán)丙基咪唑烷基、5-環(huán)丙基咪唑烷基、5-環(huán)丙基-2-吡唑啉基、3-環(huán)丙基吡唑烷基、4-環(huán)丙基吡唑烷基、5-環(huán)丙基吡唑烷基、2-環(huán)丙基-1，2-二氫吡啶基、3-環(huán)丙基-1，2-二氫吡啶基、4-環(huán)丙基-1，2-二氫吡啶基、2，6-二環(huán)丙基-1，2-二氫吡啶基、3，4-二環(huán)丙基哌啶基、2，4，6-三環(huán)丙基-1，2-二氫吡啶、4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫吡啶基、3，4，5-三環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫吡啶基、3，4-二環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫吡啶基、3，4-二環(huán)丙基哌嗪基、2-環(huán)丁基吡咯烷基、3-環(huán)丁基吡咯烷基、4-環(huán)丁基哌啶基、3-環(huán)丁基哌啶基、2-環(huán)丙基哌啶基、4-環(huán)丁基哌嗪基、3-環(huán)丁基哌嗪基、2-環(huán)丁基哌嗪基、3-環(huán)丁基嗎啉代、2-環(huán)丁基嗎啉代、2-環(huán)丁基吡咯基、3-環(huán)丁基吡咯基、2-環(huán)丁基咪唑基、4-環(huán)丁基咪唑基、5-環(huán)丁基咪唑基、3-環(huán)丁基-1，2，4-三唑基、5-環(huán)丁基-1，2，4-三唑基、2-環(huán)丁基-1，2，4-三唑基、5-環(huán)丁基吡唑基、3-環(huán)丁基吡唑基、2-環(huán)丁基-2-吡咯啉基、3-環(huán)丁基-2-吡咯啉基、4-環(huán)丁基-2-吡咯啉基、5-環(huán)丁基-2-吡咯啉基、2-環(huán)丁基-2-咪唑基、5-環(huán)丁基-1，2，3，4-四唑基、4-環(huán)丁基-2-味唑啉基、5-環(huán)丁基-2-咪唑基、2-環(huán)丁基咪唑烷基、4-環(huán)丁基咪唑烷基、5-環(huán)丁基咪唑烷基、5-環(huán)丁基-2-吡唑啉基、3-環(huán)丁基吡唑烷基、4-環(huán)丁基吡唑烷基、5-環(huán)丁基吡唑烷基、2-環(huán)丁基-1，2-二氫吡啶基、3-環(huán)丁基-1，2-二氫吡啶基、4-環(huán)丁基-1，2-二氫吡啶基、2，6-二環(huán)丁基-1，2-二氫吡啶基、3，4-二環(huán)丁基哌啶基、2，4，6-三環(huán)丁基-1，2-二氫吡啶基、4-環(huán)丁基-1，2，3，4-四氫吡啶基、3，4，5-三環(huán)丁基-1，2，3，4-四氫吡啶基、3，4-二環(huán)丁基-1，2，3，4-四氫吡啶基、3，4-二環(huán)丁基哌嗪基、2-環(huán)戊基吡咯烷基、3-環(huán)戊基吡咯烷基、4-環(huán)戊基哌啶基、3-環(huán)戊基哌啶基、2-環(huán)戊基哌啶基、4-環(huán)戊基哌嗪基、3-環(huán)戊基哌嗪基、2-環(huán)戊基哌嗪基、3-環(huán)戊基嗎啉代、2-環(huán)戊基嗎啉代、2-環(huán)戊基吡咯基、3-環(huán)戊基吡咯基、2-環(huán)戊基咪唑基、4-環(huán)戊基咪唑基、5-環(huán)戊基咪唑基、3-環(huán)戊基-1，2，4-三唑基、5-環(huán)戊基-1，2，4-三唑基、2-環(huán)戊基-1，2，4-三唑基、5-環(huán)戊基吡唑基、3-環(huán)戊基吡唑基、2-環(huán)戊基-2-吡咯啉基、3-環(huán)戊基-2-吡咯啉基、4-環(huán)戊基-2-吡咯啉基、5-環(huán)戊基-2-吡咯啉基、2-環(huán)戊基-2-咪唑基、5-環(huán)戊基-1，2，3，4-四唑基、4-環(huán)戊基-2-咪唑啉基、5-環(huán)戊基-2-咪唑基、2-環(huán)戊基咪唑烷基、4-環(huán)戊基咪唑烷基、5-環(huán)戊基咪唑烷基、5-環(huán)戊基-2-吡唑啉基、3-環(huán)戊基吡唑烷基、4-環(huán)戊基吡唑烷基、5-環(huán)戊基吡唑烷基、2-環(huán)戊基-1，2-二氫吡啶基、3-環(huán)戊基-1，2-二氫吡啶基、4-環(huán)戊基-1，2-二氫吡啶基、2，6-二環(huán)戊基-1，2-二氫吡啶基、3，4-二環(huán)戊基哌啶基、2，4，6-三環(huán)戊基-1，2-二氫吡啶基、4-環(huán)戊基-1，2，3，4-四氫吡啶基、3，4，5-三環(huán)戊基-1，2，3，4-四氫吡啶基、3，4-二環(huán)戊基-1，2，3，4-四氫吡啶基、3，4-二環(huán)戊基哌嗪基、2-環(huán)己基吡咯烷基、3-環(huán)己基吡咯烷基、4-環(huán)己基哌啶基、3-環(huán)己基哌啶基、2-環(huán)己基哌啶基、4-環(huán)己基哌嗪基、3-環(huán)己基哌嗪基、2-環(huán)己基哌嗪基、3-環(huán)己基嗎啉代、2-環(huán)己基嗎啉代、2-環(huán)己基吡啶基、3-環(huán)己基吡咯基、2-環(huán)己基咪唑基、4-環(huán)己基咪唑基、5-環(huán)己基咪唑基、3-環(huán)己基-1，2，4-三唑基、5-環(huán)己基-1，2，4-三唑基、2-環(huán)己基-1，2，4-三唑基、5-環(huán)己基吡唑基、3-環(huán)己基吡唑基、2-環(huán)己基-2-吡咯啉基、3-環(huán)己基-2-吡咯啉基、4-環(huán)己基-2-吡咯啉基、5-環(huán)己基-2-吡咯啉基、2-環(huán)己基-2-味唑基、5-環(huán)己基-1，2，3，4-四唑基、4-環(huán)己基-2-咪唑啉基、5-環(huán)己基-2-咪唑基、2-環(huán)己基咪唑烷基、4-環(huán)己基咪唑烷基、5-環(huán)己基咪唑烷基、5-環(huán)己基-2-吡唑啉基、3-環(huán)己基吡唑烷基、4-環(huán)己基吡唑烷基、5-環(huán)己基吡唑烷基、2-環(huán)己基-1，2-二氫吡啶基、3-環(huán)己基-1，2-二氫吡啶基、4-環(huán)己基-1，2-二氫吡啶基、2，6-二環(huán)己基-1，2-二氫吡啶基、3，4-二環(huán)己基哌啶基、2，4，6-三環(huán)己基-1，2-二氫吡啶基、4-環(huán)己基-1，2，3，4-四氫吡啶基、3，4，5-三環(huán)己基-1，2，3，4-四氫吡啶基、3，4-二環(huán)己基-1，2，3，4-四氫吡啶基、3，4-二環(huán)己基哌嗪基、2-環(huán)庚基吡咯烷基、3-環(huán)庚基吡咯烷基、4-環(huán)庚基哌啶基、3-環(huán)庚基哌啶基、2-環(huán)庚基哌啶基、4-環(huán)庚基哌嗪基、3-環(huán)庚基哌嗪基、2-環(huán)庚基哌嗪基、3-環(huán)庚基嗎啉代、2-環(huán)庚基嗎啉代、2-環(huán)庚基吡咯基、3-環(huán)庚基吡咯基、2-環(huán)庚基咪唑基、4-環(huán)庚基咪唑基、5-環(huán)庚基咪唑基、3-環(huán)庚基-1，2，4-三唑基、5-環(huán)庚基-1，2，4-三唑基、2-環(huán)庚基-1，2，4-三唑基、5-環(huán)庚基吡唑基、3-環(huán)庚基吡唑基、2-環(huán)庚基-2-吡咯啉基、3-環(huán)庚基-2-吡咯啉基、4-環(huán)庚基-2-吡咯啉基、5-環(huán)庚基-2-吡咯啉基、2-環(huán)庚基-2-咪唑基、5-環(huán)庚基-1，2，3，4-四唑基、4-環(huán)庚基-2-咪唑啉基、5-環(huán)庚基-2-咪唑基、2-環(huán)庚基咪唑烷基、4-環(huán)庚基咪唑烷基、5-環(huán)庚基咪唑烷基、5-環(huán)庚基-2-吡唑啉基、3-環(huán)庚基吡唑烷基、4-環(huán)庚基吡唑烷基、5-環(huán)庚基吡唑烷基、2-環(huán)庚基-1，2-二氫吡啶基、3-環(huán)庚基-1，2-二氫吡啶基、4-環(huán)庚基-1，2-二氫吡啶基、2，6-二環(huán)庚基-1，2-二氫吡啶基、3，4-二環(huán)庚基哌啶基、2，4，6-三環(huán)庚基-1，2-二氫吡啶基、4-環(huán)庚基-1，2，3，4-四氫吡啶基、3，4，5-三環(huán)庚基-1，2，3，4-四氫吡啶基、3，4-二環(huán)庚基-1，2，3，4-四氫吡啶基、3，4-二環(huán)庚基哌嗪基、2-環(huán)辛基吡咯烷基、3-環(huán)辛基吡咯烷基、4-環(huán)辛基哌啶基、3-環(huán)辛基哌啶基、2-環(huán)辛基哌啶基、4-環(huán)辛基哌嗪基、3-環(huán)辛基哌嗪基、2-環(huán)辛基哌嗪基、3-環(huán)辛基嗎啉代、2-環(huán)辛基嗎啉代、2-環(huán)辛基吡咯基、 3-環(huán)辛基吡咯基、2-環(huán)辛基咪唑基、4-環(huán)辛基咪唑基、5-環(huán)辛基咪唑基、3-環(huán)辛基-1，2，4-三唑基、5-環(huán)辛基-1，2，4-三唑基、2-環(huán)辛基-1，2，4-三唑基、5-環(huán)辛基吡唑基、3-環(huán)辛基吡唑基、2-環(huán)辛基-2-吡咯啉基、3-環(huán)辛基-2-吡咯啉基、4-環(huán)辛基-2-吡咯啉基、5-環(huán)辛基-2-吡咯啉基、2-環(huán)辛基-2-咪唑基、5-環(huán)辛基-1，2，3，4-四唑基、4-環(huán)辛基-2-咪唑啉基、5-環(huán)辛基-2-咪唑基、2-環(huán)辛基咪唑烷基、4-環(huán)辛基咪唑烷基、5-環(huán)辛基咪唑烷基、5-環(huán)辛基-2-吡唑啉基、3-環(huán)辛基吡唑烷基、4-環(huán)辛基吡唑烷基、5-環(huán)辛基吡唑烷基、2-環(huán)辛基-1，2-二氫吡啶基、3-環(huán)辛基-1，2-二氫吡啶基、4-環(huán)辛基-1，2-二氫吡啶基、2，6-二環(huán)辛基-1，2-二氫吡啶基、3，4-二環(huán)辛基哌啶基、2，4，6-三環(huán)辛基-1，2-二氫吡啶基、4-環(huán)辛基-1，2，3，4-四氫吡啶基、3，4，5-三環(huán)辛基-1，2，3，4-四氫吡啶基、3，4-二環(huán)辛基-1，2，3，4-四氫吡啶基、3，4-二環(huán)辛基哌嗪基、4-苯基哌嗪基、5-(3-氯苯基)-1，2，3，4-四唑基、4-(3-氯苯基)哌嗪基、4-(4-溴苯基)哌啶基、3-(2-碘苯基)吡咯烷基、3-(4-氟苯基)嗎啉代、3-(2-氯苯基)吡咯基、3-(3-溴苯基)咪唑基、3-(4-碘苯基)-1，2，4-三唑基、2-(2-氟苯基)-1，3，4-三唑基、3-(2，3-二氯苯基)吡唑基、4-(3，4-二溴苯基)-2-吡咯啉基、2-(2，5-二碘苯基)-2-咪唑啉基、3-(3，4-二氟苯基)咪唑烷基、3-(2，4，6-三氯苯基)-2-吡唑啉基、4-(4-氯苯基)吡唑烷基、4-(2-溴苯基)-1，2-二氫吡啶基和4-(2-氯-4-溴苯基)-1，2，3，4-四氫吡啶基。
關(guān)于低級鏈烷酰氧基—取代的低級烷基，可供列舉說明的有被C2～6直鏈或支鏈烷酰氧基取代的C1-6直鏈或支鏈烷基如乙酰氧甲基、2-丙酰氧乙基、1-丁酰氧乙基、3-乙酰氧丙基、4-乙酰氧丁基、4-異丁酰氧丁基、5-戊酰氧戊基、6-乙酰氧己基、6-叔丁基酰氧己基、1，1-二甲基-2-己酰氧乙基和2-甲基-3-乙酰氧丙基。
關(guān)于氰基取代的低級烷基，可供列舉說明的有其中烷基為C1～6直鏈或支鏈烷基的氰基烷基如氰甲基、2-氰乙基、3-氰丙基、1-甲基-2-氰乙基、1-氰乙基、4-氰丁基、1，1-二甲基-2-氰乙基、5-氰戊基、6-氰己基、2-甲基-3-氰丙基和4-甲基-1-氰戊基。
關(guān)于羧基取代低級烷基，可供舉例說明的有其中烷基部分為C1-6直鏈或支鏈烷基的羧基烷基如羧甲基、2-羧基乙基、1-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、5-羧基戊基、6-羧基己基、1，1-二甲基-2-羧基乙基、2-甲基-3-羧基丙基和4-甲基-1-羧基戊基。
關(guān)于可以帶有鹵原子的低級鏈烷酰基，可供列舉說明的有C1-6直鏈或支鏈可被1～3個鹵原子取代的鏈烷酰基如甲?；⒁阴；⒈；?、丁酰基、異丁?；?、戊?；⑹宥』；?、己?；?，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙?；?-氯乙?；?-溴乙?；?、2-氟乙酰基、2-碘乙?；?，2-二氟乙?；?、2，2-二溴乙?；?，3，3-三氟丙?；?，3，3-三氯丙?；?-氯丙?；?、4，4，4-三氯丁?；?、4-氟丁?；?、5-氯戊?；?、3-氯-2-甲基丙酰基、6-溴己?；?，和5，6-二溴己?；?。
關(guān)于氨基甲酰基取代的低級烷基，可供列舉說明的是其中烷基部分為C1-6直鏈或支鏈烷基的氨基甲?；榛绨被柞；谆?、2-氨基甲?；一?、1-氨基甲?；一?、3-氨基甲酰基丙基、4-氨基甲?；』?、5-氨基甲?；旎?、6-氨基甲酰基己基、1，1-二甲基-2-氨基甲?；一?-甲基-3-氨基甲?；?br> 在本發(fā)明的環(huán)酰胺衍生物中，當(dāng)m＝1時，R3可以優(yōu)選地在5～8位的任何一位置上被鍵合；當(dāng)m＝0時，R3則可以優(yōu)選地被鍵合在4～7位中的任何一位置上。此外，關(guān)于本發(fā)明的優(yōu)選化合物，可供列舉說明的有其中R2為羥基；Z為亞甲基；m＝1；R1為鏈烯基，帶有1個選自低級鏈烯氧基和烷氧基的取代基的環(huán)烷基—低級烷基或苯基一低級烷基；n＝2；R2被鍵合于第6位和R3被鍵合在5與7-位上。
本發(fā)明的環(huán)酰胺衍生物可以容易地通過下列各種反應(yīng)式所示方法制備。
反應(yīng)式1 在反應(yīng)式1中，R2、R3、n、m和Z如上所限定；R1a如上所定義，但不能為氫原子；X為鹵原子，低級烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
關(guān)于低級烷基磺酰氧基，可供列舉說明的，具體地有甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、異丙基磺酰氧基、丙磺酰氧基、丁磺酰氧基、叔丁磺酰氧基、戊磺酰氧基和己磺酰氧基。關(guān)于芳基磺酰氧基，可供列舉說明的，具體地有苯基磺酰氧基、4-甲苯基磺酰氧基、2-甲苯基磺酰氧基、4-硝基苯基磺酰氧基、4-甲氧苯基磺酰氧基、3-氯苯基磺酰氧基和α-萘基磺酰氧基。
在上述反應(yīng)式1中，通式(2)所示化合物與式(3)化合物之間的反應(yīng)易于在無溶劑或存在適宜的惰性溶劑的條件下進行?；衔?2)與(3)的用量比值并未被具體限定并且可以在一寬范圍內(nèi)選擇。一般地，相對于前者的摩爾量，后者的用量可以是等摩爾～過量，以等摩爾～后者摩爾量的5倍為佳。關(guān)于用于該反應(yīng)的惰性溶劑，可供列舉說明的有芳烴如苯、甲苯和二甲苯；醚如甲醚、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二惡烷、和乙二醇；極性溶劑如二甲亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基膦酰三酰胺和乙腈；及其混合溶劑。
上述反應(yīng)可以有利地通過采用堿性物質(zhì)作為脫鹵化氫試劑進行。關(guān)于待使用的脫鹵化氫試劑，可供舉例說明的有堿金屬如金屬鈉和金屬鉀；堿金屬氨化物如氨基鈉和氨基鉀；氫化鈉和氫氧化鈉。還可以通過向反應(yīng)體系添加作為反應(yīng)加速劑的金屬碘化物化合物例如碘化鉀、或碘化鈉、銅粉或鹵化銅完成上述反應(yīng)。該反應(yīng)一般可以在約0～200℃、優(yōu)選室溫～100℃下進行約1～24小時。
在(1a)所示的化合物中，其中R1a為羥基取代的烷基的化合物(1a)可以通過化合物(2)與四氫吡喃氧基取代的烷基鹵化合物在類似于化合物(2)與(3)之間反應(yīng)所用的條件下反應(yīng)而制成，所獲得的化合物(1a)中的R1a在類似于下述反應(yīng)式7中水解過程所用的條件下被水解。
此外，其中R1a為帶有下式所示基團的苯基一低級烷基的化合物(1a) 可以通過化合物(2)與具有鹵代甲基取代基的苯基一低級烷基鹵化合物在類似于上述化合物(2)與化合物(3)反應(yīng)的條件下進行反應(yīng)而制得。在此情況下，相對于化合物(2)的摩爾量，可以優(yōu)選使用0.1～1.5倍具有鹵代甲基取代基的苯基一低級烷基鹵化合物的摩爾量。
反應(yīng)式—2 其中R1、R3、n、m和z如上所定義；R2a為低級鏈烯基、苯基一低級鏈烯基、環(huán)烯基、吡啶基、可以帶有羧基的低級鏈烷?；籜1為鹵原子。
在上述反應(yīng)式—2中，化合物(1b)與化合物(4)可以在無溶劑存在或存在有惰性溶劑、不存在或存在堿性化合物的條件下反應(yīng)?；衔?1b)與化合物(4)的用量比并未被具體限定，通常為等摩爾～過量，相對于前者的摩爾量，優(yōu)選地采用等摩爾量～后者的5倍摩爾量。關(guān)于待使用的惰性溶劑，可供列舉說明的有水；芳烴如苯、甲苯和二甲苯；醚如甲醚、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二惡烷和二乙二醇；鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；低級醇、如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇；酮如甲乙酮；乙酸；乙酸乙酯；丙酮；乙腈；吡啶；二甲亞砜；二甲基甲酰胺和六甲基膦酰三酰胺；及其混合溶劑。關(guān)于堿性材料，可供舉例說明的有碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀；氫化鈉；金屬鉀和金屬鈉；氨基化鈉；金屬醇化物如甲醇鈉和乙醇鈉；有機堿如吡啶、N-乙基二異丙胺、二甲氨基吡啶、三乙胺、三丙胺、1，5-二氮雜二環(huán)[4，3，0]-5-壬烯(DBN)、1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)和1，4-二氮雜二環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)。
該反應(yīng)通常可以在大約室溫～200℃、優(yōu)選約室溫～100℃下進行，通常在1～24小時內(nèi)完成。可以向反應(yīng)體系中添加堿金屬鹵化物如碘化鈉或碘化鉀。
反應(yīng)式—3 其中R1、R3、m和Z如上所定義，R2b和R2c分別為低級鏈烯基，p為0、1或2。
將化合物(1d)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?1e)的反應(yīng)被稱作Claisen重排，該反應(yīng)在無溶劑存在或存在惰性溶劑并且在通常100～250℃、優(yōu)選150～250℃的條件下進行，在1～24小時內(nèi)完成。關(guān)于所用的惰性溶劑，可供列舉說明的有高沸點溶劑如乙二醇、二甘醇二甲醚、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，2，3，4-四氫化萘、萘烷、二甲基甲酰胺、四氫化萘、和二苯醚。上述反應(yīng)有利地在惰性氣氛中進行。關(guān)于惰性氣體，可以采用氮氣和氬氣。
反應(yīng)式—4 其中R2、R3、n、m、Z、A、X1、R4和R5如上限定。
化合物(1f)與化合的(5)之間的反應(yīng)易于在無溶劑存在或存在惰性溶劑的條件下進行。化合物(1f)與化合物(5)的用量比并未具體限定，可以在一寬范圍內(nèi)選擇。一般地，對于前者的摩爾量，采用后者的等摩爾～過量、優(yōu)選等摩爾～5倍摩爾量。關(guān)于待使用的惰性溶劑，可供列舉說明的有芳烴如苯、甲苯和二甲苯；醚如甲醚、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二惡烷和二乙二醇；鹵代烴如二氯甲烷、氯仿與四氯化碳；低級醇如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇和叔丁醇；酮如甲乙酮；乙酸、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、吡啶、二甲亞砜、二甲基甲酰胺和六甲基膦?；０?；及其混合溶劑。上述反應(yīng)可以有利地通過使用堿性材料進行。關(guān)于堿性材料，可被列舉說明的有碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；金屬氫氧化物如氫氧化鈉、和氫氧化鉀；氫化鈉，金屬鉀，金屬鈉、氨基化鈉、堿金屬醇化物如甲醇鈉和乙醇鈉；有機堿性化合物如吡啶、N-乙基二異丙胺、二甲氨基吡啶、三乙胺、三丙胺、DBU、DBU和DABCO。該反應(yīng)通常在大約室溫～200℃、優(yōu)選在大約室溫～100℃下進行，通常在大約1～24小時內(nèi)完成?？梢韵蚍磻?yīng)體系中添加堿金屬鹵化物如碘化鈉或碘化鉀。
反應(yīng)式—5 其中R2、R3、n、m、Z和A如上所定義。
在上述反應(yīng)式—5中，可以通過使化合物(1h)與一水合肼在無溶劑或存在惰性溶劑的條件下反應(yīng)將化合物(1h)轉(zhuǎn)化為化合物(1i)?；衔?1h)與一水合肼的用量比未被具體限定并且可以在一寬范圍內(nèi)選擇，對于前者的摩爾量，通常可以使用等摩爾量至過量的后者，優(yōu)選等摩爾至5倍摩爾量的后者。關(guān)于待使用的惰性溶劑，可供列舉說明的有芳烴如苯、甲苯和二甲苯；醚如四氫呋喃、二惡烷、二乙二醇二甲醚、乙醚、異丙醚和乙二醇；低級醇如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇；乙酸，乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基膦酰三酰胺。該反應(yīng)通常在大約室溫～150℃、優(yōu)選在室溫～100℃下進行，通常在約1～24小時內(nèi)完成。
反應(yīng)式—6 其中R2、R3、n、m、Z、X1和A如上所限定；R4a為其苯環(huán)上可以帶有低級烷基取代基的苯磺酰基、低級烷基、羥基取代的低級烷基、低級烷氧羰基取代的低級烷基或羧基取代的低級烷基；R4b為可以帶有鹵素取代基的低級鏈烷?；?；R5a為氫原子、氨基甲?；?、可以帶有鹵原子的低級鏈烷酰基、其苯環(huán)可以帶有低級烷基取代基的苯磺酰基、低基烷氧基一低級烷基、低級烷基、羥基取代的低級烷基、低級烷氧羰基取代的低級烷基或羧基取代的低級烷基；M為堿金屬如鈉或鉀。
化合物(1j)與化合物(6)之間的反應(yīng)可以在與如反應(yīng)式-4所述化合物(1f)與化合物(5)之間的反應(yīng)相類似的條件下進行。
化合物(1j)與化合物(9)之間的反應(yīng)在無酸或有酸存在、于適宜溶劑中進行。關(guān)于所用的酸，可供列舉說明的有有機酸如乙酸與三氟乙酸；無機酸如鹽酸和硫酸。關(guān)于待使用的溶劑，可供列舉說明的有醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、乙基溶纖劑和甲基溶纖劑；吡啶；丙酮；水；鹵代烴如二氯甲烷、二氯乙烷、和氯仿；芳烴如苯、甲苯和二甲苯；醚如二甲氧基乙烷、四氫呋喃、乙醚和異丙醚；酯如乙酸乙酯和乙酸甲酯；非質(zhì)子極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈和六甲基膦酰三酰胺；及其混合溶劑?；衔?9)的用量相對于化合物(1j)的摩爾量通常為等摩爾量至過量、優(yōu)選為等摩爾量至大約5倍摩爾量。該反應(yīng)通常在0～150℃、優(yōu)選地在室溫～100℃下進行、通常在約10分鐘～15小時內(nèi)完成。
化合物(1j)與化合物(7)或(8)之間的反應(yīng)在堿性化合物存在下于適宜溶劑中進行。關(guān)于待使用的堿性化合物，可以在一寬范圍內(nèi)選用已知堿性化合物，因此，可供舉例說明的有有機堿如三乙胺、三甲胺、吡啶、二甲苯胺、DBU、DBN和DABCO；無機堿如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉；氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉和氫化鉀。關(guān)于所用的溶劑，可供列舉的有醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、乙基溶纖劑和甲基溶纖劑；吡啶；丙酮；水；鹵代烴如氯甲烷、二氯乙烷和氯仿；芳烴如苯、甲苯和二甲苯；醚如二甲氧基乙烷、四氫呋喃、乙醚和二異丙醚；酯如乙酸乙酯和乙酸甲酯；非質(zhì)子極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈和六甲基膦酰三酰胺?；衔?1j)與化合物(7)或(8)的用量比未被具體限定并且可以在一寬范圍內(nèi)選擇，相對于前者的摩爾量，可以使用通常等摩爾至過量、優(yōu)選等摩爾至5倍摩爾量的后者。該反應(yīng)通過在-20～約180℃、優(yōu)選0～約150℃下進行，通常在約5分鐘～30小時內(nèi)完成。
反應(yīng)式—7 其中R2、R3、n、m和z如上所限定；R1b為低級烷氧羰基取代的低級烷基、低級鏈烷酰氧基一低級烷基或下式所示基團 (式中A與R5a如上定義，R4c為低級烷氧羰基取代的低級烷基)；R1c為羧基取代的低級烷基、羥基取代的低級烷基或下式所示基團 (式中A與R5a如上定義，R4d為羧基取代的低級烷基)；R1d為氨基甲?；〈牡图壨榛?。
在反應(yīng)式—7中，化合物(1n)的水解反應(yīng)可以在無溶劑或有適宜的惰性溶劑存在下，在酸或堿性化合物存在下進行。關(guān)于所用的溶劑，可供舉例說明的有水；低級醇如甲醇、乙醇和異丙醇；酮如丙酮和甲乙酮；醚如二惡烷、四氫呋喃與乙二醇二甲醚；脂肪酸如乙酸和甲酸；二甲基甲酰胺；及其混合溶劑。關(guān)于酸，可供列舉說明的有無機酸如鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸和多磷酸；有機酸如甲酸、乙酸和芳磺酸。此外，關(guān)于堿性物質(zhì)，可供舉例說明的有金屬碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀；金屬氫氧化物如氫氧化鈉，氫氧化鉀和氫氧化鈣；乙酸鈉。一般地，該反應(yīng)在室溫至大約150℃、優(yōu)選室溫至約100℃下進行，通常在大約10分鐘至25小時內(nèi)完成。化合物(1n)與堿性或酸性物質(zhì)的用量比未被具體限定，相對于前者的摩爾量，一般使用等摩爾量至過量的后者、優(yōu)選等摩爾量至5倍摩爾量。
在(1o)化合物中，其中R1c為羧基取代的低級烷基或下式所示基團的化合物的酯化反應(yīng)可以通過化合物(1o)與醇如甲醇、乙醇或異丙醇在通常0～150℃、優(yōu)選50～100℃在無機酸如鹽酸或硫酸或者鹵化劑如亞硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷或三氯化磷存在下進行反應(yīng)來完成 式中A、R4d與R5a如上所限定在化合物(1n)中，其中R1b為低級烷氧羰基取代低級烷基的化合物，在化合物(1o)中，其中R1c為羧基取代的低級烷基的化合物，與氨(10)的反應(yīng)易于在適宜惰性溶劑中進行?；衔?1n)或(1o)與氨(10)的用量比并未被具體限定并且可以被選自—寬范圍，相對于前者的摩爾量，通常使用等摩爾量至過量的后者，優(yōu)選2～10倍摩爾量。關(guān)于惰性溶劑，通常選用水，可供列舉的有低級醇如甲醇、乙醇和異丙醇；醚如二惡烷、乙二醇、四氫呋喃和乙二醇二甲醚；二甲亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷?；啺?、吡啶、丙酮、乙腈及其混合溶劑。該反應(yīng)通常在室溫～150℃、優(yōu)選室溫～100℃下進行，反應(yīng)通常在約1～30小時內(nèi)完成。
反應(yīng)式—8 其中R1、R3、n、m和Z如上限定。
化合物(1q)與化合物(11)之間的反應(yīng)在酸、適宜的溶劑或不存在溶劑的條件下進行。關(guān)于所用的酸，可供列舉說明的有有機酸如乙酸、三氟乙酸、甲酸與芳磺酸；無機酸如鹽酸、硫酸、氫溴酸和磷酸。關(guān)于所用的溶劑，可供列舉說明的有醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和3-甲氧基-1-丁醇；鹵代烴如氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷；芳烴如苯、對氯苯、甲苯和二甲苯；醚如乙醚、異丙醚、四氫呋喃和二甲氧基乙烷；酯如乙酸甲酯和乙酸乙酯；非質(zhì)子極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈和六甲基膦?；０?；吡啶；丙酮；水；及其混合溶劑。
化合物(1l)的用量通?？梢灾辽贋榛衔?1q)的摩爾量的等摩爾量、優(yōu)選為等摩爾量至過量。該反應(yīng)通常在室溫～150℃、優(yōu)選室溫～約100℃下進行，通常在約10分鐘至12小時內(nèi)完成。
可以通過在適宜的酸存在下、在適宜的溶劑或無溶劑存在的條件下、通常在室溫～150℃、優(yōu)選在室溫～約100℃加熱化合物(1r)約10分鐘～12小時來獲得化合物(1q)。關(guān)于所用的酸，可供列舉說明的有有機酸如乙酸、三氟乙酸、甲酸與芳磺酸；無機酸如鹽酸、硫酸、氫溴酸和磷酸。關(guān)于所用的溶劑，可供舉例說明的有醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和3-甲氧基-1-丁醇；鹵代烴如氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷；芳烴如苯、對氯苯、甲苯和二甲苯；醚如乙醚、異丙醚、四氫呋喃和二甲氧基乙烷；酯如乙酸甲酯和乙酸乙酯，非質(zhì)子極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈和六甲基膦酰基三酰胺；吡啶；丙酮；水；及其混合物溶劑。
反應(yīng)式—9 其中R2、R3、n、m、Z、A和X1如上所限定；Ra、Rb和Rc彼此相同或不同，為低級烷氧基或羥基。
化合物(1S)與化合物(12)之間的反應(yīng)易于在無溶劑存在或有適宜惰性溶劑存在的條件下進行?；衔?1S)與化合物(12)的用量比未被具體限定并且可以選自一寬范圍，相對于前者的摩爾比，通?？梢允褂玫饶柫恐吝^量、優(yōu)選等摩爾量至5倍摩爾量后者。關(guān)于有待被使用的惰性溶劑，可供列舉說明的有芳烴如苯、甲苯和二甲苯；醚如甲醚、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噁烷和二乙二醇；鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；低級醇如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇和叔丁醇；酮如甲乙酮；乙酸、乙酸乙酯，丙酮、乙腈、吡淀、二甲亞砜、二甲基甲酰胺和六甲基膦?；０罚患捌浠旌先軇?。有利地借助堿性物質(zhì)進行上述反應(yīng)。關(guān)于堿性材料，可供列舉說明的有碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀，碳酸氫鉀和碳酸氫鈉；金屬氫氧化物如氫氧化鈉，氫氧化鉀；氫化鈉；金屬鉀、金屬鈉；氨化鈉；金屬醇化物如甲醇鈉和乙醇鈉；有機堿性化合物如吡啶、N-乙基二異丙胺、二甲氨基吡啶、三乙胺、三丙胺、DBN、DBU和DABCD。該反應(yīng)通常在室溫至250℃、優(yōu)選在室溫至大約180℃下進行，通常在大約1～24小時內(nèi)完成。可以向反應(yīng)體系添加堿金屬鹵化物如碘化鈉或碘化鉀。
在本發(fā)明環(huán)酰胺衍生物(1)中，具有酸基的化合物可以通過用藥理可接受的堿性化合物處理而形成其相應(yīng)的鹽。關(guān)于堿性化合物，可供列舉說明的有金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰和氫氧化鈣；堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸鈉和碳酸氫鈉；堿金屬醇化物如甲醇鈉和乙醇鉀。在本發(fā)明的環(huán)酰胺衍生物(1)中，可以通過用藥理可接受的酸處理具有堿性基團的化合物而形成相應(yīng)的鹽。關(guān)于酸，可供舉例說明的有無機酸如硫酸、硝酸、鹽酸與氫溴酸；有機酸如乙酸、對甲苯磺酸、乙磺酸、草酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸和苯甲酸。
上述環(huán)酰胺衍生物(1)還包括其光學(xué)異構(gòu)體。
可以借助常規(guī)分離方法使由反應(yīng)式1～9中任一方式得到的目的化合物與反應(yīng)體系相分離并且可被進一步提純。關(guān)于這類分離提純方法，可被列舉的有蒸餾法，重結(jié)晶法、柱色譜法、親合色譜法、凝膠色譜法、離子交換色譜法、制備薄層色譜法和溶劑萃取法。
如此獲得的本發(fā)明的環(huán)酰胺衍生物以藥物組合物的通用制劑的形式被使用。通過使用普通稀釋劑或賦形劑如填料、填充劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑等制備所述的制劑。這些藥物組合物的制劑可以按照治療目的選自不同的形式。關(guān)于其典型的形式，可供列舉的有片劑、丸劑、粉劑、液劑、懸浮液、浮液、粒劑、膠囊、栓劑、注射劑(溶液、懸浮液)、眼藥水和眼藥膏等。此外，還有吸入藥劑，噴劑如外用氣溶膠制劑、液體涂料、洗劑、凝膠、油膏、乳液型軟膏如水包油型親水軟膏和油包水型吸水軟膏、水溶性軟膏、乳油、搽劑、糊劑、治療皮膚病用糊劑、膏藥、外用乳液、片狀制劑。
為了成形片劑，可以采用本領(lǐng)域廣泛公知的載體。舉例來說，可被列舉的有賦形劑如乳糖、棉白糖、氯化鈉、脲、葡萄糖、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、晶狀纖維素、和硅酸，粘合劑如水、乙醇、丙醇、草藥糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、紫膠片、甲基纖維素、磷酸鉀和聚乙烯基吡咯烷酮；崩解劑如干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉、lainalia粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鹽的單酸甘油酯、淀粉與乳糖；崩解抑制劑如棉白糖、硬脂精、椰子油和氫化油、吸收加速劑如季銨堿和月桂基硫酸鈉；潤濕劑如甘油和淀粉；吸附劑如淀粉、乳糖、高嶺土、、膨潤土和膠態(tài)硅酸；潤滑劑如精制滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉和聚乙二醇。在制備片劑的情況下，如果必要，它們可以被常見涂敷材料進一步涂敷，例如將其制成被覆有糖衣的片劑、被覆有明膠膜的片劑、裹有腸衣的片劑、包膜片劑或雙層片劑以及多層片劑。
為了成形丸劑，可以采用任何已知的并且被廣泛地用于本領(lǐng)域的載體。舉例來說，包括賦形劑如葡萄糖、乳糖、淀粉、椰油、氫化植物油、高嶺土和滑石；粘合劑如粉化的阿拉伯樹膠、粉化的黃蓍膠、明膠和乙醇；崩解劑如laminalia和瓊脂。
為了成形栓劑，可以采用已知的和在本領(lǐng)域被廣泛采用的載體。例如聚乙二醇、椰子油、高級醇、高級醇的酯、明膠與半合成的甘油酯。
按照傳統(tǒng)方法通過將活性組分化合物與先前舉例說明的各種載體混合、隨后將混合物填充于硬明膠囊或軟膠囊制備膠囊制劑。
在制備注射劑的情況下，對乳液與懸浮液進行消毒并且優(yōu)選地使其對血液呈現(xiàn)等滲壓性。在制備注射液過程中，可以采用所有被廣泛地用于該領(lǐng)域的稀釋劑。舉例來說，可以采用水、乙醇、大粒凝膠、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、多烴氧基化異十八烷醇和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。在此情況下，可以將足量氯化鈉、葡萄糖或甘油加至需要的注射制劑中以便使其對血液呈現(xiàn)等滲壓性，此外，還可以添加常見的溶解劑、緩沖劑與止痛劑。必要時，還可以向其中添加著色劑、防腐劑、香料、調(diào)味劑、增香劑與其它藥物。
在制備眼藥水和眼藥膏的情況下，適宜地按照制劑的所需形式選擇基質(zhì)材料，因此，這些制劑經(jīng)過消毒處理。舉例來說，在制備眼藥膏的情況下，可以使用任何類型傳統(tǒng)的乳液—軟膏基質(zhì)、水溶性軟膏基質(zhì)與懸浮液一軟膏基質(zhì)。關(guān)于這些基質(zhì)的典型實例，可以使用白礦脂、精制羊毛脂和液體石蠟。在制備眼藥水的情況下，關(guān)于典型的基質(zhì)，可以使用滅菌蒸餾水。
有待被包含于藥物組合物制劑中的本發(fā)明環(huán)酰胺衍生物(1)及其鹽的用量未被具體限定并且可以適宜地選自一寬范圍，其在整體組成中約為1～70％(重)。
本發(fā)明藥物組合物的給藥方法被未特別限定，它們可以各種制劑形式被施用并且按照患者年齡、性別、癥狀的程度和其它條件而被給藥。舉例來說，被口服給藥的有片劑、丸劑、液體制劑、懸浮液制劑、乳液制劑、顆粒制劑、和膠囊制劑。在使用注射制劑的情況下，它們可以單獨地或者以與諸如葡萄糖溶液與氨基酸溶液之類常規(guī)注射制劑組合的方式被靜脈注射。必要的話，該注射制劑可以單獨地以肌內(nèi)注射、皮內(nèi)注射、皮下注射或腹膜內(nèi)注射的方式被施用。栓劑被施用于直腸。在外用制劑的情況下，它們被制用于被感染的部位。
在以化妝品的形式利用本發(fā)明環(huán)酰胺衍生物的情況下，它被加入用于為了防止曬傷和提供曬傷保護作用的膚乳、洗膚液或護膚油中。此外，它被加入用于防止紫外線照射和提供保護作用的普通化妝品中，同時還作為活性組分被加入用于保護曬傷和防止曬傷的試劑中。
被具體地列舉說明的化妝品制劑有如洗發(fā)香波、浴液、香料、香水、指甲油、指甲油去除劑、牙粉、染發(fā)液、面粉(face powder)、eye-blow、睫毛油、眼線膏、頭發(fā)修整制劑(護發(fā)劑、頭發(fā)生長劑)、普通護膚乳、奶質(zhì)洗液(用于保護、清潔與調(diào)理皮膚)、剃須乳劑、剃須洗劑、眼霜、普通花露水(用于清潔、柔軟和調(diào)理皮膚)、潤膚膏、清潔制劑、beauty oil、漱口劑、指甲霜、頭發(fā)染料、沐浴化妝品、漂白制劑、粉刺制劑、發(fā)型固定劑和頭發(fā)去除劑。
關(guān)于這些化妝品的形式，可供列舉說明的有液體制劑、油劑、洗劑、搽劑、油質(zhì)軟膏基質(zhì)、用于水包油型親水軟膏和油包水型吸水軟膏的乳液型軟膏基質(zhì)、水溶性軟膏基質(zhì)、治療皮膚病用的糊劑、膏藥、像皮膏、乳奶洗液，但并不僅限于這些形式?？梢园凑找阎牟⑶冶粡V泛應(yīng)用于該領(lǐng)域的傳統(tǒng)方法制備這些類型的化妝品。
舉例來說，軟膏基質(zhì)單獨地或與2或多種油性基質(zhì)組合被使用并且單獨地或與2或多種水溶性軟膏基質(zhì)組合被使用。關(guān)于這些軟膏基質(zhì)，具體地被列舉說明的有如花生油、芝麻油、豆油、葵花子油、玉米油、鱷梨油、棉子油、蓖麻油、椰子油、橄欖油、菜油、山茶花籽油、可可脂、罌粟子油、牛脂、豬脂、羊毛脂等；這些軟膏基質(zhì)通過加氫化學(xué)改性得到的產(chǎn)物等；礦物油如礦脂、石蠟油和石蠟；硅油；角鯊?fù)橛?；高級脂肪酸酯、高級脂肪醇和蠟如肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸正丁酯、亞油酸異丙酯、蓖麻醇酸丙酯、蓖麻醇酸庚酯、蓖麻醇酸異丙酯、蓖麻醇酸異丁酯、己二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、鯨蠟醇、十八烷醇、白蠟、鯨蠟、野漆樹蠟、羊毛脂、巴西棕櫚蠟、紫膠蠟；高級脂肪酸如硬脂酸、油酸和棕櫚酸；C12～18飽和或不飽和脂肪酸的一、二和三甘油酯；多元醇如乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、甘油、鯊肝醇、季戊四醇、山梨醇、甘露糖醇；植物膠如阿拉伯樹酸、安息香膠、愈創(chuàng)樹脂、黃蓍樹膠；天然水溶性大分子如明膠、淀粉、酪蛋白、糊精、果膠、果膠鈉、藻酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、硝基纖維素、結(jié)晶纖維素；合成水溶性大分子如聚乙烯基醇、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基吡咯烷酮、多丙烯酸鈉、羧基乙烯基聚合物和聚乙烯亞胺；表面活性劑如非離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、兩性表面活性劑、陰離子表面活性劑；乙醇、異丙醇與水。
在制備上述化妝品產(chǎn)物的情況下，可以根據(jù)需要使用本領(lǐng)域公知的各種化妝品基質(zhì)材料例如，賦形劑、粘合劑、潤滑劑和崩解劑。此外，必需時，可以通過組合方式使用各類油品與脂肪、蠟、烴、脂肪酸、高級醇、油狀材料如酯油與金屬皂；動物與植物的液體提取物；藥劑如維生素、激素和氨基酸；表面活性劑、色料、染料、顏料、香水、防腐劑、殺菌劑、潤濕劑、增稠劑、抗氧劑和金屬螯合劑；以及本領(lǐng)域公知的各種添加劑和組分。此外，如此制得的這些化妝品制劑還可以通過用諸如水或橄欖油之類適宜溶劑稀釋而被使用。
有待被用作化妝品制劑中活性組分的本發(fā)明環(huán)酰胺衍生物(1)或其鹽的用量未被特別限定，并且可以在一寬范圍內(nèi)適宜地被選定，環(huán)酰胺衍生物及其鹽的含量通常為約0.1～50％(重)。
作為活性組分被包含在本發(fā)明的藥物組合物制劑或化妝品制劑中的環(huán)酰胺衍生物(1)或其鹽的用量可以根據(jù)給藥方法、患者年齡、性別與其它條件、病情等選定。通常在使用藥物組合物的情況下，活性組分的施用量約為0.6～50毫克/千克體重/天，在用于化妝品制劑的情況下，被給藥的活性組分約為0.1～30毫克/千克體重/天。這些制劑可以被分為每日2～4次給藥。
實施例通過參考實施例，實施例和藥理試驗結(jié)果詳細闡述本發(fā)明。
參考實施例132.6克3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮被溶于500毫升含有12.6克氫氧化鉀的甲醇中。在室溫和攪拌下加入20毫升烯丙基溴。室溫下攪拌1小時，在60℃攪拌4小時。反應(yīng)后，減壓濃縮至其一半體積。隨后加入500毫升水并且劇烈攪拌，過濾收集晶狀沉淀。用水和少量乙醚依次洗滌并且干燥。用乙醇重組晶，得到28克(68.9％)6-烯丙氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮。無色針狀晶體(自乙醇中重結(jié)晶)M.P.123～125℃。
通過使用適宜的原料，采用與參考實施例1類似的反應(yīng)條件和處理步驟，得到下列參考實施例2～6的化合物。
參考實施例27-烯丙氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮，無色針狀晶體(自乙醇中重結(jié)晶)，M.P.98-101℃參考實施例36-烯丙氧基-2(1H)-喹啉酮，無色針狀晶體(自甲醇中重結(jié)晶)，M.P.193～194℃。
參考實施例47-烯丙氧基-2(1H)-喹啉酮，無色針狀晶體(自甲醇中重結(jié)晶)，M.P.151～153℃。
參考實施例57-烯丙氧基-3(2H)-1，4-苯并噁嗪酮，1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)4.49-4.53(2H，m)，4.59(2H，s)，5.25-5.45(2H，m)，5.95-6.10(1H，m)，6.50-6.59(2H，m)，6.72(1H，d)，8.51(1H，s).
參考實施例66-烯丙氧基-3(2H)-1，4-苯并噁嗪酮1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)4.48-4.52(2H，m)，4.57(2H，s)，5.25-5.46
(2H，m)，5.92-6.10(1H，m)，6.42(1H，d)，6.45(1H，d-d)，6.88(1H，d)，8.76(1H，s).
參考實施例710.2克6-烯丙氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮被溶于100毫升二甲基甲酰胺(DMF)，室溫下逐漸加入2.2克60％油狀氫化鈉，在25～40℃攪拌直至不再產(chǎn)生氫氣為止。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，加入9.1克異戊烯基溴并且在室溫下攪拌8小時。完成反應(yīng)后，加水并且用二氯甲烷萃取。依次用水和飽和NaCl水溶液洗滌CH2Cl2萃取液，用無水MgSO4干燥經(jīng)過洗滌的萃取液。濾除MgSO4，濃縮。所得的油狀殘余物借助硅膠閃式柱色譜(洗提液；乙酸乙酯∶己烷1∶10～1∶2)精制與分離得到10.2克(59.7％)6-烯丙氧基-3，4-二氫-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮。淺黃色油狀物1H-NMR(CDCl3，ppm)1.74(3H，s)，1.82(3H，s)，2.61-2.69(2H，m)，2.88-2.92(2H，m)，4.52-4.56(2H，m)，5.11-5.17(1H，m)，5.28-5.49(2H，m)，5.98-6.15(2H，m)，8.77-8.92(3H，m).
參考實施例810.2克6-烯丙氧基-2(1H)-喹啉酮被溶于100毫升二甲基甲酰胺，借助與參考實施例7中使用的步驟相似的方法添加2.2克60％油狀氫化鈉和9.1克異戊烯基溴并且進行反應(yīng)。處理如此獲得的反應(yīng)混合物并且得到油狀混合物。借助硅膠閃式(flush)柱色譜(洗提液，乙酸乙酯∶正己烷1∶10～1∶2)分離與精制，通過減壓濃縮第二洗提液部分獲得無色至淺黃色油狀產(chǎn)物，室溫下靜置，結(jié)晶。通過由正己烷中重結(jié)晶得到4.7克(34.9％)無色針狀晶體6-烯丙氧基-2-異戊烯氧基喹啉。熔點53～54℃。
參考實施例9收集參考實施例8的硅膠閃式柱色譜的第三洗脫液部分，減壓濃縮。室溫下靜置如此獲得的油狀產(chǎn)物，結(jié)晶后獲得5.7克(43.3％)6-烯丙氧基-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮。無色粒狀晶體(自正己烷中重結(jié)晶)。M.P.80～82℃。
參考實施例102克6-烯丙氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮被溶于50毫升二甲基甲酰胺中，隨后借助與參考實施例7相類似的步驟添加0.5克60％油狀氫化鈉和5毫升對溴茴香醚，另外加入4克氯化亞銅，在120℃攪拌24小時。濾除無機物，減壓濃縮濾液。用200毫升二氯甲烷萃取如此獲得的殘余產(chǎn)物。用200毫升二氯甲烷萃取如此獲得的殘余產(chǎn)物，水洗萃取液，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌。濃縮萃取液，硅膠柱提純，得到1.3克(42％)6-烯丙氧基-3，4-二氫-1-(4-甲氧苯基)-2(1H)-喹啉酮。淺黃色油狀產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，ppm)2.79-2.69(2H，t)，3.01(2H，t)，3.85(3H，s)，4.49-4.56(2H，m)，5.24-5.44(2H，m)，5.95-6.11(1H，m)，6.30(1H，d)，6.59(1H，m)，6.78(1H，d)，7.00(2H，d)，7.14(2H，d).
借助類似于參考實施例7中所用的步驟，獲得參考實施例11～13的化合物；借助與參考實施例8類似的步驟，得到參考實施例14～17的化合物；通過與參考實施例10類似的步驟，得到參考實施例18～20的化合物；分別如下所示。
參考實施例117-烯丙氧基-3，4-二氫-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮。淺黃色油狀產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，ppm)1.72(3H，s)，1.80(3H，s)，2.60-2.64(2H，m)，2.80-2.86(2H，m)，4.51-4.54(4H，m)，5.10-5.13(1H，m)，5.27-5.45(2H，m)，5.98-6.11(1H，m)，6.52-6.59(2H，m)，7.04(1H，d).
參考實施例126-烯丙氧基-1-肉桂基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮。淺黃色油狀產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，ppm)2.68-2.73(2H，m)，2.88-2.94(2H，m)，4.49-4.53(2H，m)，4.69-4.71(2H，m)，5.27-5.45(2H，m)，5.99-6.08(1H，m)，6.22-6.31(1H，m)，6.53(1H，d)，6.74-6.77(2H，m)，7.00(1H，m)，7.21-7.37(5H，m).
參考實施例136-烯丙氧基-1-(4-烯丙氧基-3-甲氧芐基)-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮。無色針狀晶體(自乙醚—正己烷中重結(jié)晶)，M.P.93～65℃。
參考實施例141-烯丙基-6-烯丙氧基-2(1H)-喹啉酮，無色粒狀結(jié)晶(自石油醚中重結(jié)晶)，M.P.49～51℃。
參考實施例152，6-二烯丙氧基喹啉，無色粒狀晶體(自正己烷中重結(jié)晶)。M.P.58～60℃。
參考實施例167-烯丙氧基-1-異戊烯基-2-(1H)-喹啉酮，淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，ppm)1.72(3H，s)，1.89(3H，s)，4.60-4.63(2H，m)，4.89(2H，d)，5.11-5.15(1H，m)，5.31-5.48(2H，m)，6.02-6.13(1H，m)，6.55(1H，d)，6.79-6.84(3H，m)，7.44(1H，d)，7.58(1H，d).
參考實施例177-烯丙氧基-2-異戊烯氧基喹啉，淺黃色油狀產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，ppm)1.82(6H，s)，4.66-4.70(2H，m)，4.99-5.01(2H，m)，5.31-5.62(3H，m)，6.76(1H，d)，6.99-7.03(3H，m)，7.21(1H，d)，7.59(1H，d)，7.92(1H，d).參考實施例18
5-烯丙氧基-3，4-二氫-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮，淺黃色油狀的。
1H-NMR(CDCl3，ppm)2.79(2H，t)，3.11(2H，t)，4.55-4.59(2H，m)，5.25-5.50(2H，m)，5.98(1H，d)，6.00-6.20(1H，m)，6.58(1H，d)，7.21(1H，t)，7.24-7.55(5H，m).
參考實施例196-烯丙氧基-3，4-二氫-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹啉酮，淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，ppm)2.79(2H，t)，3.01(2H，t)，4.49-4.56(2H，m)，5.25-5.45(2H，m)，5.95-6.11(1H，m)，6.26(1H，d)，5.68-6.62(1H，m)，6.79(1H，d)，7.13-7.14(4H，m).
參考實施例206-烯丙氧基-3，4-二氫-1-(3，4-二甲氧基苯基)-2(1H)-喹啉酮，淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，ppm)2.80(2H，t)，3.03(2H，t)，3.85(3H，s)，3.93(3H，s)，4.49-4.56(2H，m)，5.24-5.45(2H，m)，5.95-6.11(1H，m)，6.33(1H，d)，6.58-6.62(1H，m)，6.71(1H，d)，6.78-6.83(2H，m)，6.97(2H，d)
采用參考實施例5和6的原料或5-羥基苯并惡唑啉酮代替用于參考實施例7中的原料6-烯丙氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮并且按照參考實施例7的步驟制備下列參考實施例21～23的化合物。
參考實施例214-烯丙基-7-烯丙氧基-3(2H)-1，4-苯并惡嗪酮，黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，ppm)4.45-4.55(4H，m)，4.62(2H，s)，5.25-5.45(4H，m)，5.75-6.10(2H，m)，6.50-6.60(2H，m)，6.87(1H，d).
參考實施例224-烯丙基-6-烯丙氧基-3(2H)-1，4-苯并噁嗪酮，黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，ppm)4.45-4.54(4H，m)，4.59(2H，s)，5.15-5.45(4H，m)，5.80-6.15(2H，m)，6.53(1H，d)，6.60(1H，d)，6.90(1H，d).
參考實施例233-烯丙基-5-烯丙氧基苯并噁啉酮，黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，ppm)4.40-4.45(2H，m)，4.50-4.55(2H，m)，5.25-5.45(4H，m)，5.80-6.15(2H，m)，6.58(1H，d)，6.63(1H，m)，7.08(1H，d).
實施例110克6-烯丙氧基-2(1H)-喹啉酮被懸浮于50毫升1，2，3，4-四氫化萘，于氮氣氛中在200～230℃被攪拌4小時。反應(yīng)后，冷卻至室溫，過濾收集沉淀的晶體，依次用己烷和少量乙醚洗滌并干燥。得到呈晶體粉末狀的10克(100％)5-烯丙基-6-羥基-2(1H)-喹啉酮。M.P.290℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)3.60(2H，d)，4.88-4.97(2H，m)，5.82-5.98(1H，m)，6.45(2H，d)，7.07(2H，s)，7.92(1H，d)，9.32(1H，s)，12.50(1H，s).
實施例24克2，6-二烯丙氧基喹啉類似地按照實施例1發(fā)生反應(yīng)，處理反應(yīng)混合物，得到4克呈粉末晶體的5-烯丙基-6-羥基-2(1H)-喹啉酮(100％)。
實施例32克6-烯丙氧基-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮類似于實施例1進行反應(yīng)，處理反應(yīng)混合物，得到2克(100％)5-烯丙基-6-羥基-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮。淺黃色針狀晶體(自氯仿-甲醇中重結(jié)晶)。M.P.224～228℃。
實施例47.8克7-烯丙氧-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮類似于實施例1進行反應(yīng)。處理反應(yīng)混合物，將其溶于少量氯仿，借助硅膠閃式柱色譜提純該氯仿溶液。脫除用CH2Cl2∶MeOH(100∶1～50∶1)洗脫的首批洗提部分[第一洗脫部分3.8克(14.1％)8-烯丙基-7-羥基-3-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮，淺黃色針狀晶體，M.P.138-142℃]。收集第二洗提部分(第二洗脫部分)，濃縮、干燥。得到0.8克(10.3％)8-烯丙基-7-羥基-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮。淺黃色粉狀晶體(自乙酸乙酯中重結(jié)晶)。M.P.198～203℃。
實施例5由實施例4的閃式柱色譜收集最終洗提的部分，濃縮與干燥，得到4g(14.9％)8-烯丙基-7-羥基-2(1H)-喹啉酮。白色粉狀晶體(自甲醇重結(jié)晶)。M.P.207～209℃。
實施例64克1-烯丙基-6-烯丙氧基-2(1H)-喹啉酮類似于實施例1進行反應(yīng)并被處理，得到4克(100％)1，5-二烯丙基-6-羥基-2(1H)-喹啉酮。無色粒狀晶體(自甲醇中重結(jié)晶)。M.P.205～206℃。
實施例720.3克6-烯丙氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮類似于實施例1進行反應(yīng)并且被處理，得到5-烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮與7-烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮的1∶1混合物20克(100％)。加入1升丙酮并將其煮沸1小時，濾集不溶物，用丙酮洗滌、干燥。得到5-烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮。白色晶狀粉末。M.P.236～239℃。
實施例820.3克7-烯丙氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮類似于實施例1進行反應(yīng)并且被處理，獲得18克(88.7％)由6-烯丙基-3，4-二氫-7-羥基-2(1H)-喹啉酮與8-烯丙基-3，4-二氫-7-羥基-2(1H)-喹啉酮組成的混合物。
實施例95克6-烯丙氧基-3，4-二氫-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮類似于實施例1進行反應(yīng)并被處理，借助乙酸乙酯∶正己烷(1∶100～1∶25)進行閃式柱色譜提純。收集第一洗提部分并且減壓濃縮。自乙酸乙酯—正己烷中重結(jié)晶所獲得的殘余物。得到0.8克(16％)5-烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮。無色針狀晶體(自乙酸乙酯重結(jié)晶)。M.P.182～184℃。
實施例10收集實施例9中硅膠閃式柱色譜第二洗提部分，蒸除溶劑，得到1.8克(36％)7-烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮。無色片狀晶體(自乙酸乙酯中重結(jié)晶)。M.P.148-150℃。
相應(yīng)的原料類似于實施例9～10進行反應(yīng)，借助硅膠柱色譜分離與提純，得到下列實施例11和12的化合物。
實施例116-烯丙基-3，4-二氫-7-羥基-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮。無色針狀晶體(自含水乙醇中重結(jié)晶)。M.P.113～114℃。
實施例128-烯丙基-3，4-二氫-7-羥基-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮。無色粒狀晶體(自乙醚中重結(jié)晶)。M.P.143～145℃。
實施例13參考實施例12中獲得的16克6-烯丙氧基-1-肉桂基3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮類似于實施例1進行反應(yīng)，并且類似地被處理，得到10.6克(66.6％)由7-烯丙基-1-肉桂基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮與5-烯丙基-1-肉桂基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮組成的混合物。借助閃式柱色譜提純。收集第三洗脫部分，減壓濃縮。得到7-烯丙基-1-肉桂基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮。無色粒狀晶體(自乙醇中重結(jié)晶)。M.P.199～203℃。
實施例14實施例8獲得的6.1克由6-烯丙基-3，4-二氫-7-羥基-2(1H)-喹啉酮與8-烯丙基-3，4-二氫-7-羥基-2(1H)-喹啉酮組成的混合物被溶解于200毫升含有1.8克KOH的甲醇中。室溫下邊攪拌邊添加3毫升烯丙基溴。室溫下攪拌4小時，在60℃攪拌1小時。反應(yīng)完成后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，添加200毫升水并且劇烈攪拌，用乙酸乙酯(500毫升)萃取。用水和飽和NaCl水溶液洗滌萃取液，用無水硫酸鎂干燥。濾除MgSO4，濃縮濾液至干。借助閃式柱色譜(CH2Cl2∶MeOH 100∶1)提純。收集第一洗脫部分并且減壓濃縮。得到4.4克(60％)8-烯丙基-7-烯丙氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮。無色針狀晶體(自乙酸乙酯—正己烷中重結(jié)晶)。M.P.119～121℃。
實施例15收集實施例14的閃式柱色譜第二洗脫部分，濃縮與干燥，得到2.8克(38％)6-烯丙基-7-烯丙氧-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮。無色針狀晶體(自乙酸乙酯正己烷中重結(jié)晶)。M.P.137-139℃。
實施例16將20.3克實施例7中得到的由5-烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮與7-烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮組成的混合物溶于500毫升含12.6克KOH的甲醇，室溫下，邊攪拌邊添加20毫升烯丙基溴。室溫下攪拌1小時，60℃下攪拌4小時。反應(yīng)后，減壓濃縮至一半體積。加入500毫升水并且劇烈攪拌，用500毫升乙酸乙酯萃取。用水和飽和NaCl水溶液洗滌萃取液。用無水MgSO4干燥。濾除MgSO4，濃縮與干燥濾液。自乙酸乙酯—正乙烷中重結(jié)晶，得到18克由5-烯丙基-6-烯丙氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮和7-烯丙基-6-烯丙氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮組成的混合物。它被用于實施例17，無須分離二組分。
實施例17將實施例16的混合物10.2克溶于100毫升二甲基甲酰胺，隨后逐漸加入2.2克60％油狀NaH，在25℃～40℃攪拌直至停止產(chǎn)生氫氣為止。冷卻至室溫后，加入9.1克異戊烯基溴并在室溫下攪拌8小時。反應(yīng)完成后，加水，用CH2Cl2洗滌，依次用水和飽和NaCl水溶液洗滌，用無水MgSO4干燥。濾除MgSO4，濃縮濾液。借助硅膠閃式色譜分離提純獲得的殘余油狀物，得到10.2克(59.7％)7-烯丙基-6-烯丙氧基-3，4-二氫-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮。無色粒狀晶體(自乙醇中重結(jié)晶)。M.P.86～88℃。
使用實施例16獲得的混合物作為原料按照與實施例17中相類似的方法與肉桂酰溴或環(huán)己基甲基氯反應(yīng)并且類似于實施例17被處理，借助硅膠柱色譜分離與提純得到實施例18和19的化合物。
實施例187-烯丙基-6-烯丙氧基-1-肉桂基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮。無色針狀晶體(自正己烷中重結(jié)晶)。M.P.76～77℃。
實施例197-烯丙基-6-烯丙氧基-1-環(huán)己基甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮。黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，ppm)0.96-1.20(5H，m)，1.60-1.75(6H，m)，2.59-2.63(2H，m)，2.84(2H，t)，3.41(2H，d)，3.81(2H，d)，4.51-4.54(2H，m)，5.05-5.12(2H，m)，5.25-5.47(2H，m)，5.93-6.12(1H，m)，6.66(1H，s)，6.80(1H，s)實施例2081克實施例15獲得的6-烯丙基-7-烯丙氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮被溶于500毫升二甲基甲酰胺，加入13克60％油狀NaH和50克異戊烯基溴并且類似于實施例17進行反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，類似地處理反應(yīng)混合物，得黃色油狀物。借助硅膠閃式柱色譜(混合溶劑CH2Cl2/MeOH 100∶1洗提)處理。收集濃縮第二洗脫部分，得到67克(64.6％)淺黃色油狀物6-烯丙基-7-烯丙氧-3，4-二氫-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮，待其呈固態(tài)后，在20℃以下靜置，用冰冷的石油醚洗滌，變?yōu)榘咨腆w，在干燥器中被干燥并且被粉碎，分離得到白粉狀產(chǎn)物。淺黃色油狀或白色固體。M.P.20～28℃。
1H-NMR(CDCl3，ppm)1.73(3H，s)，1.81(3H，s)，2.58-2.66(2H，m)，2.76-2.84(2H，m)，4.48-4.53(2H，m)，5.02-5.14(3H，m)，5.25-5.45(2H，m)，5.91-6.10(2H，m)，6.52(1H，s)，6.90(1H，s).
實施例21將3.19克由5-烯丙基-1-肉桂基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮與實施例13獲得的7-烯丙基-1-肉桂基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮組成的混合物溶于100毫升含有1克KOH的MeOH。邊攪拌邊在室溫下加入2克肉桂酰溴，隨后在室溫下攪拌1小時，在60℃下攪拌4小時。待反應(yīng)完成后，減壓濃縮至反應(yīng)混合物的一半體積，加入100毫升水并且劇烈攪拌，用200毫升乙酸乙酯萃取。用水和飽和NaCl水溶液洗滌萃取液并且用無水MgSO4干燥。濾除MgSO4。濃縮濾液至干。借助硅膠閃式柱色譜(混合溶劑乙酸乙酯/己烷為洗提劑)處理殘余物。收集濃縮第二洗脫部分，自乙醚-正己烷中結(jié)晶，得到1.8克(41.4％)5-烯丙基-1-肉桂基-6-肉桂氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮。無色粒狀晶體(自乙醚—正己烷中重結(jié)晶)。M.P.66～68℃。
實施例22收集，濃縮與結(jié)晶處理實施例21中閃式柱色譜的后續(xù)洗脫部分。得到2.0克(45.9％)7-烯丙基-1-肉桂基-6-肉桂氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮。無色針狀晶體(自乙醚—正己烷中重結(jié)晶)。M.P.88-89℃。
通過采用1-溴-2-環(huán)己烯并且類似于實施例21和22進行處理，制備實施例23和24的化合物。
實施例235-烯丙基-1-肉桂基-6-(2-環(huán)己烯基)氧-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮。無色針狀結(jié)晶(自乙醚—正己烷中重結(jié)晶)。M.P.103～104℃。
實施例247-烯丙基-1-肉桂基-6-(2-環(huán)己烯基)氧-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮，黃色油狀物的。
1H-NMR(CDCl3，ppm)1.55-2.20(6H，m)，2.64(2H，t)，2.89(2H，t)，3.35(2H，d)，4.69(3H，d)，5.01-5.09(2H，m)，5.83-5.97(3H，m)，6.18-6.27(1H，m)，6.56(1H，d)，6.73(1H，s)，6.73(1H，s)，6.90(1H，s)，7.01-7.35(5H，m).
實施例252.43克實施例8得到的混合物被溶于20毫升1，2，3，4-四氫化萘并且類似于實施例1反應(yīng)。待反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，通過硅膠柱提純，得到1.8克(74％)6，8-二烯丙基-3，4-二氫-7-羥基-2(1H)-喹啉酮。無色針狀晶體(自乙醚—正己烷中重結(jié)晶)，M.P.86～88℃。
實施例2612.2克實施例16中得到的混合物被溶于100毫升1，2，3，4-四氫化萘并且類似于實施例1進行反應(yīng)，反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，被通入硅膠柱提純，得到8.7克(71％)5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮。無色針狀晶體(自CH2Cl2-正己烷中重結(jié)晶)，M.P.118～119℃。
實施例272克實施例20得到的7-烯丙基-6-烯丙氧基-3，4-二氫-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮被溶于20毫升1，2，3，4-四氫化萘，類似于實施例1進行反應(yīng)。反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，通過流經(jīng)硅膠柱提純，得到1克(50％)5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮。無色片狀晶體(自乙酸乙酯—正己烷中重結(jié)晶)。M.P.123～135℃。
實施例2810克實施例20獲得的6-烯丙基-7-烯丙氧基-3，4-二氫-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮被溶于50毫升1，2，3，4-四氫化萘并且在200～230℃被攪拌3小時。冷卻后，通過流經(jīng)硅膠柱提純，得到7.8克(78％)6，8-二烯丙基-3，4-二氫-7-羥基-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮。無色片狀晶體(自乙酸乙酯—正己烷重結(jié)晶)。M.P.94～96℃。
實施例292.4克由6-烯丙基-7-烯丙氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮與實施例14中作為反應(yīng)中間體得到的6-烯丙基-7-烯丙氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮組成的混合物溶于20毫升二甲基甲酰胺，室溫下加入0.6克60％油狀NaH和2.5克肉桂酰溴并且類似于參考實施例7進行反應(yīng)，經(jīng)處理得到黃色油狀產(chǎn)物。將其溶于50毫升1，2，3，4-四氫化萘并且在200～230℃攪拌3小時。冷卻后，硅膠柱提純，得到1.2克(33.4％)6，8-二烯丙基-1-肉桂基-3，4-二氫-7-羥基-2(1H)-喹啉酮。淺黃色片狀晶體(自異丙醚中重結(jié)晶)。M.P.132～138℃。
實施例301.34克實施例3得到的5-烯丙基-6-羥基-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮溶于100毫升二甲基甲酰胺，加入0.5克K2CO3和1毫升烯丙基溴，在室溫下攪拌過夜。減壓蒸除二甲基甲酰胺。用CH2Cl2萃取，水洗萃取液。無水MgSO4干燥。減壓蒸除溶劑。將殘余物溶于10毫升1，2，3，4-四氫化萘。在200～230℃攪拌6小時。冷卻后，硅膠柱提純，得到0.5克(34.3％)5，7-二烯丙基-6-羥基-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮。黃色針狀晶體(自丙酮中重結(jié)晶)。M.P.187-189℃。
實施例31類似于實施例1處理5-烯丙氧基-3，4-二氫-1-苯基-2(1H)-喹啉酮，得到6-烯丙基-3，4-二氫-5-羥基-1-苯基-2(1H)-喹啉酮。無色針狀結(jié)晶(自乙酸乙酯—正己烷中重結(jié)晶)。M.P.177-178.5℃。
實施例321.2克6-烯丙氧基-3，4-二氫-1-(4-甲氧苯基)-2(1H)-喹啉酮被溶于10毫升1，2，3，4-四氫化萘，類似于實施例1進行反應(yīng)，經(jīng)處理得到0.9克由5-烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-(4-甲氧苯基)-2(1H)-喹啉酮與7-烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-(4-甲氧苯基)-2(1H)-喹啉酮組成的混合物。將0.9克該混合物溶于20毫升二甲基甲酰胺，加入1克K2CO3和1毫升烯丙基溴，室溫下攪拌過夜。用100毫升乙酸乙酯萃取，水洗萃取液，無水MgSO4干燥。減壓蒸除乙酸乙酯，加入10毫升1，2，3，4-四氫化萘，在200℃攪拌6小時。冷卻后，硅膠柱提純，得到0.5克(37％)5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-(4-甲氧苯基)-2(1H)-喹啉酮。無色針狀晶體(自正己烷中重結(jié)晶)。M.P.53.5～154.5℃。
實施例334.8克實施例16獲得的混合物被溶于100毫升二甲基甲酰胺，加入4克10-四氫吡喃氧基-1-溴癸烷(通過在室溫下使2.2克60％油狀NaH、10-溴癸醇與二氫吡喃在少量濃縮鹽酸存在下反應(yīng)而制成)，類似于參考實施例7反應(yīng)，經(jīng)處理得到4.2克由5-烯丙基-6-烯丙氧基-3，4-二氫1-(10-四氫吡喃氧基)癸基-2(1H)-喹啉酮和7-烯丙基-6-烯丙氧基-3，4-二氫-1-(10-四氫-吡喃氧基)癸基-2(1H)-喹啉酮組成的油狀混合物。無須分離與提純，將其溶于20毫升萘烷，類似于實施例29進行Claisen重排。冷卻后，加入1毫升鹽酸與100毫升含水乙醇，室溫下攪拌12小時。減壓蒸除乙醇，借助硅膠閃式柱色譜(混合溶劑乙酸乙酯/己烷1∶10～1∶2為洗提劑)分離提純殘余物，得到1.7克(32.2％)5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-(10-羥基)癸基-2(1H)-喹啉酮，淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，ppm)
1.29(12H，br)，1.45-1.66(5H，m)，2.52-2.58(2H，m)，2.76-2.82(2H，m)，3.43(4H，t)，3.60-3.67(2H，m)，3.88(2H，t)，4.93-5.23(5H，m)，5.89-6.06(2H，m)，6.68(1H，s).
實施例341.5克參考實施例5得到的7-烯丙氧基-3(2H)-1，4-苯并惡嗪酮被溶于10毫升1，2，3，4-四氫化萘，類似于實施例1進行反應(yīng)與被處理，得到1.1克由6-烯丙基-7-羥基-2(1H)-苯并惡嗪酮與8-烯丙基-7-羥基-2(1H)-苯并惡嗪酮組成的混合物。1.1克該混合物被溶解于20毫升二甲基甲酰胺，加入1克K2CO3和1毫升烯丙基溴，室溫下攪拌過夜。用100毫升乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，水洗、無水MgSO4干燥。減壓蒸除乙酸乙酯，加入20毫升1，2，3，4-四氫化萘，180℃下攪拌6小時。冷卻后，硅膠柱提純得到0.2克(11％)6，8-二烯丙基-7-羥基-3(2H)-1，4-苯并惡嗪酮。淺棕色粉狀晶體(自異丙醚—正己烷中重結(jié)晶)，M.P.94—95℃。
實施例351.5克參考實施例6得到的6-烯丙氧基-3(2H)-1，4-苯并惡嗪酮類似于實施例34反應(yīng)和被處理，得到0.4克(22％)5，7-二烯丙基-6-羥基-3(2H)-1，4-苯并惡嗪酮，白粉狀晶體(自乙酸乙酯—正己烷中重結(jié)晶)。M.P.114～115℃。
實施例360.8克參考實施例21中得到的4-烯丙基-7-烯丙氧基-3(2H)-1，4-苯并惡嗪酮類似于實施例34反應(yīng)與被處理，得到0.4克(35％)7-羥基-4，6，8-三烯丙基-3(2H)-1，4-苯并噁嗪酮。白色粉狀晶體(自異丙醚中重結(jié)晶)。M.P.91～92℃。
實施例371.9克參考實施例22得到的4-烯丙基-6-烯丙氧基-3(2H)-1，4-苯并噁嗪酮類似于實施例34反應(yīng)和被處理，得到0.9克(18％)6-羥基-4，5，7-三烯丙基-3(2H)-1，4-苯并噁嗪酮。白色粉狀晶體(自異丙醚—正己烷中重結(jié)晶)。M.P.71～73℃。
實施例381.9克參考實施例23得到的3-烯丙基-5-烯丙氧基-苯并噁啉酮被溶于10毫升1，2，3，4-四氫化萘，類似于實施例34反應(yīng)和被處理，得到1.5克(61％)5-羥基-3，4，6-三烯丙基苯并惡唑啉酮。棕色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，ppm)3.42(2H，d)，3.54(2H，d)，4.48-4.54(2H，m)，4.94-5.30(6H，m)，5.05(1H，s)，5.89-6.11(3H，m)，6.92(1H，s).
實施例393.34克6-羥基苯并噻唑啉酮被溶于50毫升二甲基甲酰胺，加入3.5克K2CO3，70℃下攪拌30分鐘。冷卻后，加入3毫升烯丙基溴，攪拌5小時，減壓蒸除二甲基甲酰胺。加水，用氯仿萃取。水洗萃取液。干燥濃縮后得到的油狀物被用作原料類似于實施例34反應(yīng)與處理，得到0.4克(23％)6-羥基-3，5，7-三烯丙基苯并噻唑啉酮。無色片狀晶體(自CH2Cl2-正己烷中重結(jié)晶)。M.P.110～111℃。
類似于實施例25～32的步驟，由相應(yīng)的原料制備表1所示實施例40～50的化合物與表2所示實施例51～60的化合物，類似于實施例33的步驟，由相應(yīng)的原料制備表3所示實施例61～66的化合物。
表1
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表2
表3
實施例672.4克實施例56得到的5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-[3-(苯二酰亞氨-2-基)丙基]-2(1H)-喹啉酮與1毫升一水合肼被溶于50毫升乙醇，80℃下攪拌4小時，冷卻后，過濾分離沉淀的晶體，濃縮濾液，用200毫升乙酸乙酯萃取殘余物。水洗萃取液，無水MgSO4干燥，濃縮得到殘余物。加入乙醇一鹽酸酸化殘余物，減壓濃縮至干。得到1克(53.3％)1-(3-氨基丙基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮鹽酸鹽。白色粉狀晶體(自丙酮中重結(jié)晶)。M.P.182～184℃。
實施例681.68克1-(3-氨基丙基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮被溶于100毫升水，在冰冷卻條件下加入10毫升含1克氰酸鉀的水溶液室溫下攪拌12小時。濾集沉淀晶體，水洗，得到0.5克(29％)5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-(3-脲基丙基)-2(1H)-喹啉酮。白粉晶體(自乙醇中重結(jié)晶)。M.P.203-204℃。
實施例691.68克1-(3-氨基丙基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮被懸浮于100毫升氯仿，加入5毫升三乙胺，攪拌30分鐘。冰冷條件下，逐步加入2毫升氯乙酰基氯，攪拌5小時。用水、NaHCO3飽和水溶液、NaCl飽和水溶液洗滌，無水MgSO4干燥。減壓濃縮，得到1克(53％)1-(3-氯乙酰氨基丙基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮。白粉狀晶體(自乙酸乙酯—正己烷重結(jié)晶)。M.P.152-154℃。
用2.4克對甲苯磺酰氯替代實施例69中使用的氯乙酰氯制得下列實施例70的化合物。
實施例705，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-[3-(對甲苯磺酰氨基)丙基]-2(1H)-喹啉酮。白粉狀晶體(自乙醚中重結(jié)晶)。M.P.120-121℃。
實施例711.6克實施例42獲得的1-(3-氯丙基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮被溶于100毫升乙腈，加入2克Nal，在80℃攪拌30分鐘，冷卻。加入2毫升三乙胺和2克哌啶，80℃下繼續(xù)攪拌4小時。減壓濃縮，乙酸乙酯萃取。水洗、干燥、濃縮。硅膠柱色譜(洗提液CH2Cl2∶MeOH 50∶1)提純得到的油狀物，得到0.96克(52％)5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-[3-(哌啶子基丙基)]-2(1H)-喹啉酮。無色粒狀晶體(自乙酸乙酯—正己烷中重結(jié)晶)。M.P.129-130℃。
通過使用適宜原料與類似于實施例71的步驟，獲得表4所示實施例72～75的化合物
表4
實施例762克實施例57獲得的5，7-二烯丙基-3，4-二氫-1-(乙氧羰基甲基)-6-羥基-2(1H)-喹啉酮被溶于100毫升1N-NaOH水溶液。60℃下攪拌4小時。冰冷卻條件下，用鹽酸酸化，濾集沉淀的結(jié)晶，水洗、干燥。獲得0.8克(53％)1-(羧甲基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮。白粉晶體(乙醇中重結(jié)晶)。M.P.187-190℃。
實施例771.65克實施例57得到的5，7-二烯丙基-1-(乙氧羰基甲基)-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮被溶于50毫升MeOH，加入20毫升25％氨水，攪拌24小時。減壓濃縮、用氯仿萃取濃縮液。水洗、干燥后，再次減壓濃縮。硅膠柱純化粗結(jié)晶(洗提液，CH2Cl2/MeOH 50∶1)，得到1.2克(80％)1-(氨基甲?；谆?-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮。白色粉狀晶體(自乙醇中重結(jié)晶)M.P.163～164℃。
實施例783.4克參考實施例13制得的6-烯丙氧基-1-(4-烯丙氧基-3-甲氧芐基)-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮類似于實施例1反應(yīng)與被處理，閃式柱色譜(乙酸乙酯∶正己烷1∶100～1∶25)，收集并減壓濃縮第二洗脫部分。自乙酸乙酯—正己烷中重結(jié)晶，得到0.6克(17.6％)5-烯丙基-6-羥基-1-(3-烯丙基-4-羥基-5-甲氧芐基)-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮，白色晶體粉末(自乙酸乙酯—正己烷中重結(jié)晶)。M.P.159-161℃。
實施例79
2.43克實施例16獲得的混合物被溶解于50毫升二甲基甲酰胺，室溫下逐漸加入0.6克60％油狀NaH，25～40℃下攪拌直至停止產(chǎn)生氫氣為止。冷卻至室溫后，加入1.32克1，4-二溴甲苯，室溫下攪拌4小時。反應(yīng)完成后，加水，用乙酸乙酯萃取，用水、NaCl飽和水溶液洗滌萃取液，無水MgSO4干燥。濾除MgSO4，濃縮濾液得到5.9克(100％)淺黃色油狀物。3克該產(chǎn)物被溶解于50毫升1，2，3，4-四氫化萘，類似于實施例1反應(yīng)與被處理，得到3克(100％)1，4-二[(5，7-二烯丙基-6-羥基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉基)甲基]苯。淺黃色粉末(自乙醇中重結(jié)晶)。M.P.213～215℃。
實施例8080克實施例16的混合物被溶于300毫升二甲基甲酰胺，室溫下逐漸添加15克60％油狀NaH，25～40℃下攪拌直至停止產(chǎn)生氫氣為止。冷卻至室溫后，加入35克異戊烯基氯，在50℃攪拌2小時。室溫下攪拌8小時。反應(yīng)完成后，減壓蒸除二甲基甲酰胺，得到殘余物。加水，用乙酸乙酯萃取。用水和飽和NaCl水溶液洗滌萃取液，無水MgSO4干燥。濾除MgSO4，濃縮濾液得到淺黃色油狀物。借助硅膠閃式色譜(洗提劑，混合溶劑乙酸乙酯∶正己烷1∶10～1∶2)提純分離，得到29克(28.3％)6-烯丙氧-3，4-二氫-1-異戊烯基-7-(1-丙烯基)-2(1H)-喹啉酮。無色針狀晶體(自乙酸乙酯—正己烷中重結(jié)晶)。M.P.87-88℃。
1H-NMR(CDCl3，ppm)1.73(1H，s)，1.83(1H，s)，1.90(3H，d)，2.63(2H，m)，2.84(2H，t)，4.52-4.55
(4H，m)，5.12-5.17(2H，m)，5.27-5.47(2H，m)，6.01-6.21(2H，m)，6.66(1H，s)，6.72(1H，d)，7.01(1H，s).
實施例815-烯丙氧基-1-{3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基}-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮類似于實施例1反應(yīng)與被處理。借助硅膠色譜提純所獲得的粗品，隨后將其溶于乙醇并用鹽酸酸化。減壓濃縮至干，得到6-烯丙基-5-羥基-1-{3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基}-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮·鹽酸鹽。無色針狀晶體(自乙醇—異丙醚中重結(jié)晶)。M.P.200～204℃。
實施例821-(3-氯苯基)哌嗪被用作環(huán)胺并且類似于實施例71反應(yīng)與被處理。借助硅膠色譜提純粗品，得到5，7-二烯丙基-1-{3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基}-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮。無色針狀晶體(自乙酸乙酯—正己烷中重結(jié)晶)。M.P.117.5～118.5℃。
實施例83實施例4得到的8-烯丙基-7-羥基-3-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮類似于實施例39反應(yīng)與被處理，得到6，8-二烯丙基-7-羥基-3-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮。淺黃色針狀晶體(自丙酮中重結(jié)晶)。M.P.241～244℃。
實施例841.9克實施例43制備的1-(4-溴丁基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮被溶于乙腈(50毫升)，加入正丁氨(2毫升)，在80℃攪拌4小時。用乙酸乙酯萃取，用飽和NaHCO3水溶液和水依次洗滌萃取液，減壓濃縮。將所得到的油狀殘余物溶于乙醇，用草酸酸化，濃縮至干。自丙酮中重結(jié)晶，得到1-(4-正丁氨基丁基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮·草酸鹽，產(chǎn)率35％。白色粉末(自丙酮中重結(jié)晶)。M.P.194～197℃(分解)。
通過使1-(4-溴丁基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮與適宜的胺或環(huán)胺類似于實施例84進行反應(yīng)，得到下列實施例85～87的化合物。
實施例855，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-[4-(2-羥基-1，1-二甲基)乙氨基]丁基-2(1H)-喹啉酮·草酸鹽。白粉狀晶體(自丙酮重結(jié)晶)。M.P.129～132℃。
實施例865，7-二烯丙基-1-(4-二乙氨基丁基)-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮·草酸鹽。白粉狀晶體(自丙酮中重結(jié)晶)。M.P.191～193℃。
實施例875，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-[4-(咪唑-1-基)丁基]-2-(1H)-喹啉酮·草酸鹽，白色粉末晶體(自丙酮中重結(jié)晶)。M.P.125～128℃。
實施例881-(3-氯丙基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮與1H-1，2，4-三唑類似于實施例71反應(yīng)和經(jīng)過處理，得到5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-[3-(1，2，4-三唑-4-基)丙基]-2(1H)-喹啉酮。白色粉狀晶體(自丙酮中重結(jié)晶)。M.P.129～132℃。
通過使1-位上具有鹵代烷基的喹啉酮化合物與氨基酸的酯反應(yīng)，得到下列實施例89～90的化合物。
實施例891.9克1-(4-溴丁基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮被溶于50毫升乙腈，加入2克L-亮氨酸甲酯鹽酸鹽與5毫升三乙胺，80℃下攪拌4小時。用乙酸乙酯萃取，用NaHCO3飽和水溶液和水依次洗滌萃取液，減壓濃縮。硅膠柱色譜提純得到的油狀殘余物，自丙酮中重結(jié)晶，得到1-[4-(1-甲氧羰基-4-甲基)戊氨基]丁基-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮·鹽酸鹽。白粉狀晶體(自乙酸酯中重結(jié)晶)。M.P.184～186℃。
實施例90實施例89得到的5，7-二烯丙基-3，4-二氫-1-[4-(1-甲氧基羰基-4-甲基)戊氨基]丁基-6-羥基-2(1H)-喹啉酮(1克)被溶解于10毫升MeOH與10毫升1N-NaOH水溶液，70℃下被攪拌1小時。冷卻后，鹽酸酸化，加入25％氨水被堿化呈堿性。減壓濃縮至干。借助Soxhlet萃取器以氯仿為溶劑萃取得到的固體產(chǎn)物。減壓濃縮氯仿萃取液至干。自丙酮中重結(jié)晶得到1-[4-(1-羧基-4-甲基)戊氨基]丁基-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮。白粉狀晶體(自丙酮中重結(jié)晶)。M.P.166-174℃(分解)。
實施例911-(4-溴丁基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮(1.9克)被溶于50毫升乙腈，加入2克N-甲基甘氨酸乙酯鹽酸鹽和5毫升三乙胺，80℃下攪拌4小時。用NaHCO3飽和水溶液與水依次洗滌乙酸乙酯萃取液，隨后減壓濃縮。借助硅膠柱色譜提純得到的油狀殘余物，將其溶于10毫升MeOH和10毫升1N-NaOH水溶液，在70℃攪拌1小時，冷卻后，鹽酸酸化，加入25％氨水使其呈堿性。減壓濃縮至干，以氯仿為溶劑，借助Soxhlet萃取器萃取得到的固體殘余物。減壓濃縮氯仿萃取液至干，自丙酮中重結(jié)晶，得到1-[4-(N-羧甲基-N-甲基氨基)丁基]-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮。白粉狀晶體(自丙酮中重結(jié)晶)。M.P.174～181℃(分解)。
實施例921-(4-溴丁基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮(1.9克)被溶于50毫升乙腈，加入2克L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽和5毫升三乙胺，在80℃攪拌4小時。用乙酸乙酯萃取，用NaHCO3飽和水溶液與水依次洗滌萃取液。減壓濃縮。借助硅膠柱色譜提純得到的油狀殘余物，被溶于10毫升MeOH和10毫升1N-NaOH水溶液，70℃下攪拌1小時。冷卻后，鹽酸酸化，加入25％氨水使其呈堿性。減壓濃縮至干，以氯仿為溶劑，借助Soxhlet萃取器萃取得到的固體殘余物。減壓濃縮氯仿萃取液至干，自丙酮中重結(jié)晶，得到1-[4-(2-羧基-1-吡咯烷基)丁基]-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮。白粉狀晶體(自丙酮中重結(jié)晶)。M.P.147～151℃。
實施例93150℃下攪拌由1-(4-溴丁基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(H)-喹啉酮(1.5克)、亞磷酸三乙酯(3毫升)和Nal(100毫克)組成的混合物4小時。冷卻后，硅膠柱色譜(洗提劑；乙酸乙酯/正己烷)提純，自含水乙醇中重結(jié)晶，得到5，7-二烯丙基-1-(4-二乙氧膦酰丁基)-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮，產(chǎn)率64％。白色粉末(自含水乙醇中重結(jié)晶)。M.P.38～42℃。
實施例9424.3克實施例26得到的5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮被溶于100毫升3，4-二氫-2H-吡喃，加入1毫升濃鹽酸，在60℃攪拌8小時。冷卻反應(yīng)混合物。用10％NaHCO3溶液中和，用乙酯乙酯萃取。用飽和的NaHCO3水溶液洗滌萃取液，減壓濃縮。自乙酸乙酯—正己烷中重結(jié)晶，得到14克(58％)5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-(2-四氫吡喃氧基)-2(1H)-喹啉酮。白色晶粉(自乙酸乙酯—正己烷中重結(jié)晶)。M.P.119～120℃。
實施例95實施例94得到的5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-(2-四氫吡喃氧基)-2(1H)-喹啉酮(6.47克)被溶于100毫升二甲基甲酰胺，室溫下逐漸加入1.2克60％油狀NaH，攪拌直至停止產(chǎn)生氫氣為止。加入5毫升2-溴乙基氰，室溫下攪拌4小時。反應(yīng)完成后，加水，用乙酸乙酯萃取。水洗萃取液，再用NaCl飽和水溶液洗滌。無水MgSO4干燥。濾除MgSO4，濃縮濾液得到淺黃色油狀物。硅膠柱色譜(洗提液CH2Cl2∶EtOAc＝4∶1)提純，自乙酸乙酯—正己烷中重結(jié)晶得到1-(2-氰基乙基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-(2-四氫吡喃氧基)-2(1H)-喹啉酮。無色針狀晶體(自乙酸乙酯—正己烷中重結(jié)晶)。M.P.93～94℃。
實施例961克實施例95得到的1-(2-氰基乙基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-(2-四氫吡喃氧基)-2(1H)-喹啉酮被溶解于50毫升甲醇，加入6N-鹽酸，在60℃攪拌30分鐘以便除掉四氫吡喃基，減壓濃縮至干。硅膠柱色譜提純，由乙酸乙酯—正己烷重結(jié)晶，得到1-(2-氰基乙基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮。無色針狀晶體(自乙酸乙酯—正己烷中重結(jié)晶)。M.P.114～116℃。
適宜的鹵化物與5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-(2-四氫吡喃氧基)-2(1H)-喹啉酮類似于實施例95或96反應(yīng)與被處理，得到表5中實施例97～108的化合物。
表5
<p>表5(續(xù)
實施例1091克實施例103制備的1-(2-乙酸基乙基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮類似于實施例76被水解，得到5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-(2-羥乙基)-2(1H)-喹啉酮。白粉狀晶體(自乙酸乙酯—正己烷中重結(jié)晶)。M.P.106～108℃。
實施例1101克實施例104制備的1-(2-乙酸基乙基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮類似于實施例109被水解，得到5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-(2-羥丁基)-2(1H)-喹啉酮。白粉狀晶體(自乙酸乙酯—正己烷中重結(jié)晶)。M.P.115～116℃。
實施例1111克實施例107制備的5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-(4-甲氧羰基芐基)-2(1H)-喹啉酮類似于實施例109被水解，得到1-(4-羧基芐基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮。白粉狀晶體(自甲醇中重結(jié)晶)。M.P.242～246℃。
實施例1121克實施例108制備的5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-(2-乙氧羰基乙基)-2(1H)-喹啉酮類似于實施例109被水解，得到1-(4-羧乙基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮。白粉狀晶體(自乙酸乙酯—正己烷中重結(jié)品)。M.P.174～176℃。
實施例1131-(4-羧甲基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮被溶解于50毫升甲醇，冰冷卻下加入KOH的MeOH溶液以便將pH值調(diào)節(jié)至8～9。濃縮至干。自MeOH中重結(jié)晶，得到(5，7-二烯丙基-6-羥基-1，2，3，4-四氫-2-氧代喹啉-1-基)乙酸鈉。淺黃色粉狀晶體(自甲醇中重結(jié)晶)。M.P.212～221℃(分解)。
類似地，制備實施例114和115的化合物。
實施例1141-(4-羧基芐基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮類似于實施例113被處理，得到4-(5，7-二烯丙基-6-羥基-1，2，3，4-四氫-2-氧代喹啉-1-基)-甲基苯甲酸鈉。淺黃色粉狀晶體(自丙酮中重結(jié)晶)。M.P.268～285℃(分解)。
實施例1152-(5，7-二烯丙基-6-羥基-1，2，3，4-四氫-2-氧代喹啉-1-基)丙酸鈉。淺黃色粉狀結(jié)晶(自丙酮中重結(jié)晶)。M.P.201～203℃(分解)。
實施例1162-(4-氯丁基)-1-環(huán)己基-1H-1，2，3，4-四唑與5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-(2-四氫吡喃氧基-2(1H)-喹啉酮類似于實施例95和96反應(yīng)，得到1-[4-(1-環(huán)己基-1H-1，2，3，4-四唑-2-基)丁基-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮。淺黃色粉狀晶體(自乙醇中重結(jié)晶)。M.P.121-124℃。
實施例27制備的5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮與適宜的相應(yīng)原料類似于實施例16反應(yīng)得到實施例117～120的化合物。
實施例1176-乙酸基-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮。沸點140～150℃/0.4毫米汞柱。
實施例1186-(3-羧基丙酸基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮。白粉(自丙酮一水中重結(jié)晶)。M.P.148-151℃。
實施例1195，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-(3-煙酰氧基)-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮·鹽酸鹽。淺黃色粉狀晶體(自丙酮一水中重結(jié)晶)。M.P.142-151℃。
實施例1205，7-二烯丙基-3，4-二氫-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮-6-氧化鈉。橙紅色粉狀晶體(自MeOH中重結(jié)晶)。M.P.110～117℃(分解)。
藥理試驗本發(fā)明環(huán)酰胺衍生物的藥理試驗涉及對于抑制紫外輻射導(dǎo)致類脂過氧化物形成的活性和消除自由基的活性的確定所進行的體外試驗以及對于光致保護活性的確定所進行的體內(nèi)試驗，它們?nèi)缦逻M行(A)抑制類脂過氧化物形成的活性由于紫外線—B輻射而導(dǎo)致豚鼠皮膚勻漿中類脂過氧化物的形成增加，抑制其形成的活性通過硫代巴比土酸法(TBA法)確定。
生物必要元素的不飽和脂肪酸由于受到紫外線照射而形成的各種自由基的作用最終被氧化為丙二酸二醛。可以通過如此形成的丙二酸二醛與硫代巴比土酸的縮合物的吸光度的降低程度、通過向勻漿中添加本發(fā)明環(huán)酰胺衍生物的試樣評估對類脂過氧化物生成的抑制活性。其中，被用作參考化合物的維生素E具備抗氧化活性、清除自由基的活性和抑制類脂過氧化物生成的活性。
應(yīng)用OGURA法(參見Journal of Kurume Medical Academy(日本)，1984，卷47，p223～236進行該試驗。即，在麻醉條件下用電動剪毛器剪下患白化病的豚鼠(Hartoley品系，雌性)背上的毛。摘取剪毛后的皮膚，該皮膚的皮下組織在冷生理鹽水中被脫除。將其數(shù)量9倍于皮膚組織重量的蒸餾水加入該皮膚的皮下組織中，隨后進行均化與離心分離(600克，5分鐘)，得到上清液。向每一分0.5毫升的上清液中加入5微升不同濃度的試樣溶液。采用熒光燈(TOSHIBA FL—20SE)為光源以強度為9.5兆瓦/平方厘米的紫外光照射60分鐘。關(guān)于參考樣品溶液，使用溶解試驗化合物的溶劑代替試樣溶液。經(jīng)過紫外輻射，通過TBA法(參見《分析生物化學(xué)》，1979，卷95，p351—358)測定于試樣溶液中形成的類脂過氧化物數(shù)量(TBA值)，試樣表示的類脂過氧化物生成的抑制率通過下式計算。
濃度為10-4M的試驗化合物對類脂過氧化物生成的抑制率作為試驗結(jié)果示于表6。以相同濃度被用作參考化合物的維生素E(α-生育酚)表現(xiàn)出77～79％試樣所呈現(xiàn)的抑制率。
表6
可見，本發(fā)明環(huán)酰胺衍生物抑制由于紫外線輻射形成于豚鼠皮膚內(nèi)的硫代巴比土酸反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)生。因此，本發(fā)明環(huán)酰胺衍生物抑制由于紫外線照射而不斷增加的活性氧物質(zhì)與類脂過氧化物的作用。所以，本發(fā)明的環(huán)酰胺衍生物可望適用作防治各種由于紫外線照射而不斷增多的活性氧導(dǎo)致的疾病的藥劑，以及預(yù)防陽光引起的曬傷，皺紋和黑斑的預(yù)防劑與化妝品、準藥物和外用藥。
(B)抑制由于紫外線輻射導(dǎo)致的皮膚紅斑的活性該試驗為測試試驗化合物對于由于紫外線輻射引起的皮膚紅斑反應(yīng)(曬傷)的保護效果的定量估評方法的實驗?zāi)Ｐ?參見，The Jour-nal of Dermatology，Vol.17，p595～598，1990)。
使用電動剪毛器與剃刀剃除患白化病的豚鼠(Harthey種屬，雌性，7～8周齡)背部的毛。次日，將其關(guān)在Bowlmen籠子里，將具有4個直徑為1.5厘米的圓孔的遮光帶(用于皮膚接觸試驗的橡皮膏)貼在剃除毛的部位以便提供4個暴露于紫外線的場所(圓孔)。將用于溶解試驗化合物的溶劑10微升局部地施用于某一有待受到照射的對照部位，將10微升預(yù)定濃度的試樣溶液分別局部地施用在剩余的三個部位(待照射的試驗場所)。30分鐘后，以熒光燈(70SHIBA FL—20SE)為光源以1.3～1.5兆瓦/厘米2的強度照射紫外線。24小時后，利用色差儀(OFC—300A型，NIPPON DENSHOKUKOGYO有限公司制造)測量被施用試樣溶液的試驗部位與對照部位的變紅程度(Δa值)，試驗化合物對皮膚紅斑的抑制活性比率按下式計算
(Δa值被照射皮膚與未被照射皮膚的a值之差)通過以0.1～10％范圍內(nèi)的3種濃度溶解每一試驗化合物分別制備試樣溶液并且加以應(yīng)用。
表7給出了3％濃度試驗化合物的試樣溶液抑制皮膚紅斑的活性比率。括號中數(shù)據(jù)代表試驗化合物的50％抑制濃度(IC50值；濃度％)。
表7<
p><p>可見，本發(fā)明環(huán)酰胺衍生物抑制豚鼠體內(nèi)由于紫外線照射引起的皮膚紅斑反應(yīng)。因此，本發(fā)明環(huán)酰胺衍生物適用作抵御包括癌癥在內(nèi)由于紫外線照射導(dǎo)致的各種疾病的藥劑，抵御由于陽光引起曬傷，皺紋和黑斑的藥劑，化妝品、準藥物和外用藥。
(C)防止晶狀體混濁的活性該試驗參照Abraham Spector法(參見現(xiàn)代眼科研究，卷2，1993，p163～179)進行。
將由大鼠(Wistar種屬，雄性，6～10周齡)獲得的晶狀體樣品置于一個24孔平板上，于37℃在DEMEM(Dulkecco的改性的Eagle介質(zhì)，由Nissui制藥有限公司制造)中培養(yǎng)過夜，使用5％CO2環(huán)境。用解剖顯微鏡觀察，僅選擇具有透明度的晶狀體樣品進行試驗。將選擇的晶狀體樣品轉(zhuǎn)移至溶解試驗化合物的介質(zhì)(1毫升)中。(關(guān)于參考試驗，使用不含有試驗化合物的介質(zhì))。使用熒光燈(TOSHIBAFL—20SE)以8.8兆瓦/厘米2的強度紫外輻射晶狀體樣品60分鐘。以含有試驗化合物的新介質(zhì)更替原介質(zhì)并且再次培養(yǎng)過夜。3天期間、每天均更換不含試驗化合物的介質(zhì)。使用解剖顯微鏡觀察晶狀體樣品的混濁度。通過將上射視野分為8個視區(qū)確定晶狀體試樣的混濁度，0分透明；1分透明減損；2分完全混濁。 表8給出濃度為10-4M的試驗化合物防止晶狀體混濁的活性比率的試驗結(jié)果。本發(fā)明環(huán)酰胺衍生物或其鹽與維生素C相比功效高約10倍。
表8
>可見，本發(fā)明環(huán)酰胺衍生物防止由于紫外光照射引起的大鼠晶狀體混濁。試驗結(jié)果表明本發(fā)明的環(huán)酰胺衍生物及其鹽適用作預(yù)防白內(nèi)障的藥劑。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其中含有作為有效組分的通式(1)所示環(huán)酰胺衍生物或其鹽 式中R2為羥基、低級鏈烯氧基、苯基—低級鏈烯氧基、環(huán)烯氧基、四氫吡喃氧基、吡啶氧基或具有羧基的低級鏈烷酰氧基；R3為低級鏈烯基；Z為氧原子、硫原子、-CH2-或-CH＝CH-；n為整數(shù)1～3；m為0或1，當(dāng)Z為-CH＝CH-時，m＝0；R1為氫原子，烷基，鏈烯基，苯基一低級鏈烯基，環(huán)烷基一低級烷基，其苯環(huán)可以帶有選自低級烷氧基和鹵原子的取代基的苯基，羥基—被取代烷基，鹵素取代的低級烷基、環(huán)烯基；低級炔基，苯環(huán)上可以帶有1～3個選自低級鏈烯氧基、低級烷氧基、低級鏈烯基、羥基、低級烷基、羧基、低級烷氧羰基和下式所示基團的取代基的苯基一低級烷基 萘基取代的低級烷基，苯二酰亞氨基取代的低級烷基，低級烷氧羰基取代的低級烷基，式-A-N(R4)-R5所示基團(其中A為低級亞烷基；R4和R5相同或不同，分別為氫原子，氨甲?；?，可以帶有鹵原子的低級鏈烷?；浔江h(huán)上可以帶有低級烷基取代基的苯基磺?；?，低級烷氧基—低級烷基，低級烷基，羥基—被取代低級烷基，低級烷氧羰基—被取代的低級烷基，或羧基—被取代的低級烷基；R4和R5還可以彼此結(jié)合與鍵合的相鄰氮原子、并且與或不與其它氮原子或氧原子共同形成5或6員飽和或不飽和雜環(huán)基；所述雜環(huán)基可以含有選自氨基甲酰基、羧基、環(huán)烷基和其苯環(huán)上可以帶有鹵原子作為取代基的苯基的取代基)；低級鏈烷酰氧基—低級烷基，氰基取代的低級烷基，下式所示基團 (其中A為低級亞烷基；R9和R10相同或不同，分別為氫原子或低級烷基)，羧基取代的低級烷基，低級烷氧羰基取代的低級烷基或氨基甲酰基取代的低級烷基。
2.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中含有作為有效組分的通式(1)所示環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中Z為基團-CH2-，m＝1；或Z為基團-CH＝CH-，R2為羥基或低級鏈烯氧基；R1為烷基，環(huán)烷基—低級烷基，羧基取代的低級烷基、氨基甲?；〈牡图壨榛?、鏈烯基、低級鏈烷酰氧基一低級烷基、羥基取代的烷基、其苯環(huán)可以帶有1～3個選自低級鏈烯氧基、低級烷氧基、低級鏈烯基、羥基、低級烷基、羧基、低級烷氧羰基與下示所示基團的取代基的苯基低級烷基 或式-A-N(R4)-R5所示基團(其中A為低級亞烷基；R4和R5相同或不同，分別為氫原子，氨基甲?；梢詭в宣u原子的低級鏈烷?；?，其苯環(huán)上可以帶有低級烷基取代基的苯基磺?；?，低級烷氧基—低級烷基，低級烷基，羥基—被取代低級烷基，低級烷氧羰基—被取代的低級烷基或羧基—被取代的低級烷基；R4和R5還可以彼此結(jié)合與鍵合的相鄰氮原子、并且與或不與其它氮原子或氧原子共同形成5或6員飽和或不飽和雜環(huán)基；所述雜環(huán)基可以含有選自氨基甲?；?、羥基、環(huán)烷基和其苯環(huán)上可以帶有鹵原子作為取代基的苯基的取代基)；n＝2或3。
3.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中有效組分為通式(1)所示的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，選自1-(3-氨基丙基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮(quinolinone)；5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-(2-甲基丙基)-2(1H)-喹啉酮；1-(環(huán)己基甲基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮；(5，7-二烯丙基-6-羥基-1，2，3，4-四氫-2-氧代喹啉-1-基)乙酸鈉鹽；1-(氨基甲酰基甲基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮；5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮；2-(5，7-二烯丙基-6-羥基-1，2，3，4-四氫-2-氧代喹啉-1-基)丙酸鈉鹽；1-異丙基-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮；1-辛基-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮；1-(2-乙酰氧乙基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮；5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(1H)-喹啉酮；5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-2(1H)-喹啉酮；1-(3-烯丙氧基芐基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮和1-(環(huán)己基甲基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮。
4.一種化妝組合物，其中含有作為有效組分的通式(1)所示環(huán)酰胺衍生物或其鹽 式中R2為羥基、低級鏈烯氧基、苯基—低級鏈烯氧基、環(huán)烯氧基、四氫呲喃氧基、吡啶氧基或具有羧基的低級鏈烷酰氧基；R3為低級鏈烯基；Z為氧原子、硫原子、-CH2-或-CH＝CH-；n為整數(shù)1～3；m為0或1，當(dāng)Z為-CH＝CH-時，m＝0；R1為氫原子，烷基，鏈烯基，苯基一低級鏈烯基，環(huán)烷基一低級烷基，其苯環(huán)可以帶有選自低級烷氧基和鹵原子的取代基的苯基，羥基—被取代烷基，鹵素取代的低級烷基、環(huán)烯基；低級炔基，苯環(huán)上可以帶有1～3個選自低級鏈烯氧基、低級烷氧基、低級鏈烯基、羥基、低級烷基、羧基、低級烷氧羰基和下式所示基團的取代基的苯基一低級烷基 萘基取代的低級烷基，苯二酰亞氨基取代的低級烷基，低級烷氧羰基取代的低級烷基，式-A-N(R4)-R5所示基團(其中A為低級亞烷基；R4和R5相同或不同，分別為氫原子，氨甲酰基，可以帶有鹵原子的低級鏈烷酰基，其苯環(huán)上可以帶有低級烷基取代基的苯基磺?；?，低級烷氧基—低級烷基，低級烷基，羥基—被取代低級烷基，低級烷氧羰基—被取代的低級烷基，或羧基—被取代的低級烷基；R4和R5還可以彼此結(jié)合與鍵合的相鄰氮原子、并且與或不與其它氮原子或氧原子共同形成5或6員飽和或不飽和雜環(huán)基；所述雜環(huán)基可以含有選自氨基甲酰基、羧基、環(huán)烷基和其苯環(huán)上可以帶有鹵原子作為取代基的苯基的取代基)；低級鏈烷酰氧基—低級烷基，氰基取代的低級烷基，下式所示基團 (其中A為低級亞烷基；R9和R10相同或不同，分別為氫原子或低級烷基)，羧基取代的低級烷基，低級烷氧羰基取代的低級烷基或氨基甲?；〈牡图壨榛?。
5.按照權(quán)利要求4的化妝組合物，其中含有作為有效組分的通式(1)所示環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中Z為基團-CH2-，m＝1；或Z為基團-CH＝CH-，R2為羥基或低級鏈烯氧基；R1為烷基，環(huán)烷基—低級烷基，羧基取代的低級烷基、氨基甲酰基取代的低級烷基、鏈烯基、低級鏈烷酰氧基一低級烷基、羥基取代的烷基、其苯環(huán)可以帶有1～3個選自低級鏈烯氧基、低級烷氧基、低級鏈烯基、羥基、低級烷基、羧基、低級烷氧羰基與下示所示基團的取代基的苯基低級烷基 或式-A-N(R4)-R5所示基團(其中A為低級亞烷基；R4和R5相同或不同，分別為氫原子，氮基甲?；梢詭в宣u原子的低級鏈烷?；?，其苯環(huán)上可以帶有低級烷基取代基的苯基磺酰基，低級烷氧基—低級烷基，低級烷基，羥基—被取代低級烷基，低級烷氧羰基—被取代的低級烷基或羧基—被取代的低級烷基；R4和R5還可以彼此結(jié)合與鍵合的相鄰氮原子、并且與或不與其它氮原子或氧原子共同形成5或6員飽和或不飽和雜環(huán)基；所述雜環(huán)基可以含有選自氨基甲?；Ⅳ然?、環(huán)烷基和其苯環(huán)上可以帶有鹵原子作為取代基的苯基的取代基)；n＝2或3。
6.按照權(quán)利要求4的化妝品組合物，其中有效組分為通式(1)所示的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，選自1-(3-氨基丙基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮；5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-(2-甲基丙基)-2(1H)-喹啉酮；1-(環(huán)己基甲基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮；(5，7-二烯丙基-6-羥基-1，2，3，4-四氫-2-氧代喹啉-1-基)乙酸鈉鹽；1-(氨基甲?；谆?-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮；5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-異戊烯基-2(1H)-喹啉酮；2-(5，7-二烯丙基-6-羥基-1，2，3，4-四氫-2-氧代喹啉-1-基)丙酸鈉鹽；1-異丙基-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮；1-辛基-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮；1-(2-乙酰氧乙基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮；5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(1H)-喹啉酮；5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-2(1H)-喹啉酮；1-(3-烯丙氧基芐基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮和1-(環(huán)己基甲基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮。
7.通式(1)所示的環(huán)酰胺衍生物或其鹽 式中R2為羥基、低級鏈烯氧基、苯基—低級鏈烯氧基、環(huán)烯氧基、四氫吡喃氧基、吡啶氧基或具有羧基的低級鏈烷酰氧基；R3為低級鏈烯基；Z為氧原子、硫原子、-CH2-或-CH＝CH-；n為整數(shù)1～3；m為0或1，當(dāng)Z為-CH＝CH-時，m＝0；R1為氫原子，烷基，鏈烯基，苯基一低級鏈烯基，環(huán)烷基一低級烷基，其苯環(huán)可以帶有選自低級烷氧基和鹵原子的取代基的苯基，羥基—被取代烷基，鹵代低級烷基、環(huán)烯基；低級炔基，苯環(huán)上可以帶有1～3個選自低級鏈烯氧基、低級烷氧基、低級鏈烯基、羥基、低級烷基、羧基、低級烷氧羰基和下式所示基團的取代基的苯基一低級烷基 萘基取代的低級烷基，苯二酰亞氨基取代的低級烷基，低級烷氧羰基取代的低級烷基，式-A-N(R4)-R5所示基團(其中A為低級亞烷基；R4和R5相同或不同，分別為氫原子，氨甲酰基，可以帶有鹵原子的低級鏈烷酰基，其苯環(huán)上可以帶有低級烷基取代基的苯基磺?；图壨檠趸图壨榛?，低級烷基，羥基—被取代低級烷基，低級烷氧羰基—被取代的低級烷基，或羧基—被取代的低級烷基；R4和R5還可以彼此結(jié)合與鍵合的相鄰氮原子、并且與或不與其它氮原子或氧原子共同形成5或6員飽和或不飽和雜環(huán)基；所述雜環(huán)基可以含有選自氨基甲?；?、羧基、環(huán)烷基和其苯環(huán)上可以帶有鹵原子作為取代基的苯基的取代基)；低級鏈烷酰氧基—低級烷基，氰基取代的低級烷基，下式所示基團 (其中A為低級亞烷基；R9和R10相同或不同，分別為氫原子或低級烷基)，羧基取代的低級烷基，低級烷氧羰基取代的低級烷基或氨基甲酰基取代的低級烷基；條件是若n＝1，R2為OH，Z為基團-CH＝CH-或-CH2-，m＝1，則R1不得為氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、苯基一低級烷基、苯基或哌啶基一低級烷基。
8.按照權(quán)利要求7的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中Z為基團-CH2-，m＝1；或Z為基團-CH＝CH-。
9.按照權(quán)利要求7的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中Z為硫原子或氧原子；m＝1。
10.按照權(quán)利要求7的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中Z為硫原子或氧原子；m＝0。
11.按照權(quán)利要求8的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中R2為羥基或低級鏈烯氧基。
12.按照權(quán)利要求8的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中R2為苯基一低級鏈烯氧基、環(huán)烯氧基、四氫吡喃氧基、吡啶氧基或可以帶有羧基的低級鏈烷酰氧基。
13.按照權(quán)利要求9的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中R2為羥基或低基鏈烯氧基。
14.按照權(quán)利要求9的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中R2為苯基一低級鏈烯氧基、環(huán)烯氧基、四氫吡喃氧基、吡啶氧基或可以帶有羧基的低級鏈烷酰氧基。
15.按照權(quán)利要求10的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中R2為羥基或低級鏈烯氧基。
16.按照權(quán)利要求10的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中R2為苯基一低級鏈烯氧基、環(huán)烯氧基、四氫吡喃氧基、吡啶氧基或可以帶有羧基的低級鏈烷酰氧基。
17.按照權(quán)利要求11的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中R1為烷基、環(huán)烷基一低級烷基、羧基取代的低級烷基、氨基甲?；〈牡图壨榛?、鏈烯基、低級鏈烷酰氧基一低級烷基、羥基取代的烷基、苯環(huán)上可以帶有1～3個選自低級鏈烯氧基、低級烷氧基、低級鏈烯基、羥基、低級烷基、羧基、低級烷氧羰基和下式所示基團的取代基的苯基一低級烷基 或式-A-N(R4)-R5所示基團(其中A為低級亞烷基；R4和R5相同或不同，分別為氫原子，氨甲?；?，可以帶有鹵原子的低級鏈烷?；浔江h(huán)上可以帶有低級烷基取代基的苯基磺?；?，低級烷氧基—低級烷基，低級烷基，羥基—被取代低級烷基，低級烷氧羰基—被取代的低級烷基，或羧基—被取代的低級烷基；R4和R5還可以彼此結(jié)合與鍵合的相鄰氮原子、并且與或不與其它氮原子或氧原子共同形成5或6員飽和或不飽和雜環(huán)基；所述雜環(huán)基可以含有選自氨基甲?；?、羧基、環(huán)烷基和其苯環(huán)上可以帶有鹵原子作為取代基的苯基的取代基)。
18.按照權(quán)利要求11的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中R1為氫原子、苯基一低級鏈烯基、苯環(huán)上可以帶有選自低烷氧基與鹵原子取代基的苯基、鹵代低級烷基、環(huán)烯基、低級炔基、萘基取代的低級烷基、苯二酰亞氨基取代的低級烷基、低級烷氧羰基取代的低級烷基、氰基取代的低級烷基、下式所示基團 (其中A為低級亞烷基；R9和R10相同或不同，分別為氫原子或低級烷基)，或低級烷氧羰基取代的低級烷基。
19.按照權(quán)利要求12的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中R1為烷基、環(huán)烷基一低級烷基、羧基取代的低級烷基、氨基甲?；〈牡图壨榛㈡溝┗?、低級鏈烷酰氧基一低級烷基、羥基取代的烷基、苯環(huán)上可以帶有1～3個選自低級鏈烯氧基、低級烷氧基、低級鏈烯基、羥基、低級烷基、羧基、低級烷氧羰基和下式所示基團的取代基的苯基一低級烷基 或式-A-N(R4)-R5所示基團(其中A為低級亞烷基；R4和R5相同或不同，分別為氫原子，氨甲?；梢詭в宣u原子的低級鏈烷?；?，其苯環(huán)上可以帶有低級烷基取代基的苯基磺?；?，低級烷氧基—低級烷基，低級烷基，羥基—被取代低級烷基，低級烷氧羰基—被取代的低級烷基，或羧基—被取代的低級烷基；R4和R5還可以彼此結(jié)合與鍵合的相鄰氮原子、并且與或不與其它氮原子或氧原子共同形成5或6員飽和或不飽和雜環(huán)基；所述雜環(huán)基可以含有選自氨基甲?；?、羧基、環(huán)烷基和其苯環(huán)上可以帶有鹵原子作為取代基的苯基的取代基)。
20.按照權(quán)利要求12的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中R1為氫原子、苯基一低級鏈烯基、苯環(huán)上可以帶有選自低烷氧基與鹵原子取代基的苯基、鹵代低級烷基、環(huán)烯基、低級炔基、萘基取代的低級烷基、苯二酰亞氨基取代的低級烷基、低級烷氧羰基取代的低級烷基、氰基取代的低級烷基、下式所示基團 (其中A為低級亞烷基；R9和R10相同或不同，分別為氫原子或低級烷基)，或低級烷氧羰基取代的低級烷基。
21.按照權(quán)利要求13的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中R1為烷基、環(huán)烷基一低級烷基、羧基取代的低級烷基、氨基甲?；〈牡图壨榛?、鏈烯基、低級鏈烷酰氧基一低級烷基、羥基取代的烷基、苯環(huán)上可以帶有1～3個選自低級鏈烯氧基、低級烷氧基、低級鏈烯基、羥基、低級烷基、羧基、低級烷氧羰基和下式所示基團的取代基的苯基一低級烷基 或式-A-N(R4)-R5所示基團(其中A為低級亞烷基；R4和R5相同或不同，分別為氫原子，氨甲?；梢詭в宣u原子的低級鏈烷?；?，其苯環(huán)上可以帶有低級烷基取代基的苯基磺?；?，低級烷氧基—低級烷基，低級烷基，羥基—被取代低級烷基，低級烷氧羰基—被取代的低級烷基，或羧基—被取代的低級烷基；R4和R5還可以彼此結(jié)合與鍵合的相鄰氮原子、并且與或不與其它氮原子或氧原子共同形成5或6員飽和或不飽和雜環(huán)基；所述雜環(huán)基可以含有選自氨基甲酰基、羧基、環(huán)烷基和其苯環(huán)上可以帶有鹵原子作為取代基的苯基的取代基)。
22.按照權(quán)利要求13的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中R1為氫原子、苯基一低級鏈烯基、苯環(huán)上可以帶有選自低烷氧基與鹵原子取代基的苯基、鹵代低級烷基、環(huán)烯基、低級炔基、萘基取代的低級烷基、苯二酰亞氨基取代的低級烷基、低級烷氧羰基取代的低級烷基、氰基取代的低級烷基、下式所示基團 (其中A為低級亞烷基；R9和R10相同或不同，分別為氫原子或低級烷基)，或低級烷氧羰基取代的低級烷基。
23.按照權(quán)利要求14的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中R1為烷基、環(huán)烷基一低級烷基、羧基取代的低級烷基、氨基甲?；〈牡图壨榛?、鏈烯基、低級鏈烷酰氧基一低級烷基、羥基取代的烷基、苯環(huán)上可以帶有1～3個選自低級鏈烯氧基、低級烷氧基、低級鏈烯基、羥基、低級烷基、羧基、低級烷氧羰基和下式所示基團的取代基的苯基一低級烷基 或式-A-N(R4)-R5所示基團(其中A為低級亞烷基；R4和R5相同或不同，分別為氫原子，氨甲?；梢詭в宣u原子的低級鏈烷?；浔江h(huán)上可以帶有低級烷基取代基的苯基磺?；?，低級烷氧基—低級烷基，低級烷基，羥基—被取代低級烷基，低級烷氧羰基—被取代的低級烷基，或羧基—被取代的低級烷基；R4和R5還可以彼此結(jié)合與鍵合的相鄰氮原子、并且與或不與其它氮原子或氧原子共同形成5或6員飽和或不飽和雜環(huán)基；所述雜環(huán)基可以含有選自氨基甲酰基、羧基、環(huán)烷基和其苯環(huán)上可以帶有鹵原子作為取代基的苯基的取代基)。
24.按照權(quán)利要求14的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中R1為氫原子、苯基一低級鏈烯基、苯環(huán)上可以帶有選自低烷氧基與鹵原子取代基的苯基、鹵代低級烷基、環(huán)烯基、低級炔基、萘基取代的低級烷基、苯二酰亞氨基取代的低級烷基、低級烷氧羰基取代的低級烷基、氰基取代的低級烷基、下式所示基團 (其中A為低級亞烷基；R9和R10相同或不同，分別為氫原子或低級烷基)，或低級烷氧羰基取代的低級烷基。
25.按照權(quán)利要求15的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中R1為烷基、環(huán)烷基一低級烷基、羧基取代的低級烷基、氨基甲酰基取代的低級烷基、鏈烯基、低級鏈烷酰氧基一低級烷基、羥基取代的烷基、苯環(huán)上可以帶有1～3個選自低級鏈烯氧基、低級烷氧基、低級鏈烯基、羥基、低級烷基、羧基、低級烷氧羰基和下式所示基團的取代基的苯基一低級烷基 或式-A-N(R4)-R5所示基團(其中A為低級亞烷基；R4和R5相同或不同，分別為氫原子，氨甲酰基，可以帶有鹵原子的低級鏈烷?；?，其苯環(huán)上可以帶有低級烷基取代基的苯基磺?；?，低級烷氧基—低級烷基，低級烷基，羥基—被取代低級烷基，低級烷氧羰基—被取代的低級烷基，或羧基—被取代的低級烷基；R4和R5還可以彼此結(jié)合與鍵合的相鄰氮原子、并且與或不與其它氮原子或氧原子共同形成5或6員飽和或不飽和雜環(huán)基；所述雜環(huán)基可以含有選自氨基甲?；?、羧基、環(huán)烷基和其苯環(huán)上可以帶有鹵原子作為取代基的苯基的取代基)。
26.按照權(quán)利要求15的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中R1為氫原子、苯基一低級鏈烯基、苯環(huán)上可以帶有選自低烷氧基與鹵原子取代基的苯基、鹵代低級烷基、環(huán)烯基、低級炔基、萘基取代的低級烷基、苯二酰亞氨基取代的低級烷基、低級烷氧羰基取代的低級烷基、氰基取代的低級烷基、下式所示基團 (其中A為低級亞烷基；R9和R10相同或不同，分別為氫原子或低級烷基)，或低級烷氧羰基取代的低級烷基。
27.按照權(quán)利要求16的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中R1為烷基、環(huán)烷基一低級烷基、羧基取代的低級烷基、氨基甲酰基取代的低級烷基、鏈烯基、低級鏈烷酰氧基一低級烷基、羥基取代的烷基、苯環(huán)上可以帶有1～3個選自低級鏈烯氧基、低級烷氧基、低級鏈烯基、羥基、低級烷基、羧基、低級烷氧羰基和下式所示基團的取代基的苯基一低級烷基 或式-A-N(R4)-R5所示基團(其中A為低級亞烷基；R4和R5相同或不同，分別為氫原子，氨甲酰基，可以帶有鹵原子的低級鏈烷?；?，其苯環(huán)上可以帶有低級烷基取代基的苯基磺酰基，低級烷氧基—低級烷基，低級烷基，羥基—被取代低級烷基，低級烷氧羰基—被取代的低級烷基，或羧基—被取代的低級烷基；R4和R5還可以彼此結(jié)合與鍵合的相鄰氮原子、并且與或不與其它氮原子或氧原子共同形成5或6員飽和或不飽和雜環(huán)基；所述雜環(huán)基可以含有選自氨基甲?；?、羧基、環(huán)烷基和其苯環(huán)上可以帶有鹵原子作為取代基的苯基的取代基)。
28.按照權(quán)利要求16的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中R1為氫原子、苯基一低級鏈烯基、苯環(huán)上可以帶有選自低烷氧基與鹵原子取代基的苯基、鹵代低級烷基、環(huán)烯基、低級炔基、萘基取代的低級烷基、苯二酰亞氨基取代的低級烷基、低級烷氧羰基取代的低級烷基、氰基取代的低級烷基、下式所示基團 (其中A為低級亞烷基；R9和R10相同或不同，分別為氫原子或低級烷基)，或低級烷氧羰基取代的低級烷基。
29.按照權(quán)利要求17的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中R1為下式所示基團-A-N(R4)-R5所示基團(其中A為低級亞烷基；R4和R5相同或不同，分別為氫原子，氨基甲酰基，可以帶有鹵原子的低級鏈烷酰基，其苯環(huán)上可以帶有低級烷基取代基的苯基磺酰基，低級烷氧基—低級烷基，低級烷基，羥基—被取代低級烷基，低級烷氧羰基—被取代的低級烷基，或羧基—被取代的低級烷基)。
30.按照權(quán)利要求17的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中R1為下示所示基團 (其中A為低級亞烷基；R4和R5還可以彼此結(jié)合與鍵合的相鄰氮原子、并且與或不與其它形成5或6員飽和或不飽和雜環(huán)基；所述雜環(huán)基可以含有選自氨基甲?；?、羧基、環(huán)烷基和其苯環(huán)上可以帶有鹵原子作為取代基的苯基的取代基)。
31.按照權(quán)利要求29的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中n＝1。
32.按照權(quán)利要求29的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中n＝2或3。
33.按照權(quán)利要求18的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中n＝1。
34.按照權(quán)利要求18的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中n＝2或3。
35.按照權(quán)利要求7的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中它被選自1-(3-氨基丙基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮；5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-(2-甲基丙基)-2(1H)-喹啉酮；1-(環(huán)己基甲基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮；
36.按照權(quán)利要求7的環(huán)酰胺衍生物或其鹽，其中它被選自2-(5，7-二烯丙基-6-羥基-1，2，3，4-四氫-2-氧代喹啉-1-基)丙酸鈉鹽；1-異丙基-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮；1-辛基-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮；1-(2-乙酰氧乙基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮；5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(1H)-喹啉酮；5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-2(1H)-喹啉酮；1-(3-烯丙氧基芐基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮和1-(環(huán)己基甲基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氫-6-羥基-2(1H)-喹啉酮。
37.抑制活性氧物質(zhì)的方法，其特征在于施用權(quán)利要求1的藥物組合物或權(quán)利要求4的化妝品組合物。
38.一種防治下列疾病的方法，其特征在于通過施用權(quán)利要求1的藥物組合物或權(quán)利要求4的化妝品組合物來完成日曬瘡、癌前皮膚損傷(包括日光角化病在內(nèi))、皮膚的惡性腫瘤、過度色素沉積如黑斑病、雀斑、老年色素斑、pigmentatio petaloides actinica；慢性光化皮膚病如水手皮膚病、農(nóng)夫皮膚病、Cutis rhomboidalis nuchae、光化性唇炎、老年性萎縮、皮脂溢性角化病、光接觸皮炎、berlock皮炎、皮膚脈管炎、多形性紅斑、Bechcet病、水痘皮膚病、水泥皮炎、神經(jīng)性皮炎、濕疹、肛門或生殖器部位瘙癢、人體皮炎、除人類以外其它哺乳動物(例如寵物如狗和貓以及家畜如牛和馬)的皮膚病、光敏皮炎如光敏性藥物性皮炎、多形性光疹、牛痘樣水泡、日曬卟啉癥與日光性蕁麻疹、以及燒傷瘢痕瘤、粉刺、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、尿布皮炎、皮脂溢性皮炎、自體致敏作用皮炎、停滯皮炎、蕁麻疹、癢疹、皮膚瘙癢、角化病如毛囊角化病、糠疹、牛皮癬、扁平苔癬，白內(nèi)障并且被用于提供保護作用抵御曬傷、防止由于曬傷引起的黑斑病和雀斑、預(yù)防皮膚皺紋與老化和光致考化。
39.一種防下列疾病的方法，其特征在于通過施用權(quán)利要求1的藥物組合物來完成動脈硬化、癌癥、炎癥、疼痛、自身免疫疾病、血小板凝聚、高血壓、高血脂、早熟性視網(wǎng)膜病，下列各種器官疾病如心臟、腎臟、消化道、腦、神經(jīng)系統(tǒng)中局部缺血疾病，局部缺血心臟病如心肌梗死和心律不齊；因器官移植與微循環(huán)機能失調(diào)而導(dǎo)致的肝和腎功能障礙，消化道潰瘍?nèi)缥笣?；腦出血、腦梗阻和瞬時腦局部貧血；失調(diào)如白血細胞數(shù)目減少、脫發(fā)、皮膚變紅、嘔吐、厭食等由于諸如X—光、α—射線、β—射線、γ—射線、中子束、加速電子束之類輻射導(dǎo)致的疾病；糖尿病、眼科疾病如眼球鐵質(zhì)沉著、視網(wǎng)膜炎等；色素沉著、膿毒病、肺水腫、成年呼吸窘通綜合癥、普通關(guān)節(jié)炎、惡性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、Corhn病、帕金弗氏病和Raynan病以及燒傷、外部創(chuàng)傷、疲勞等。
40.一種抑制活性氧物質(zhì)的方法，其特征在于施用權(quán)利要求2的藥物組合物或權(quán)利要求5的化妝組合物。
41.一種抑制活性氧物質(zhì)的方法，其特征在于施用權(quán)利要求3的藥物組合物或權(quán)利要求6的化妝組合物。
42.一種防止或治療白內(nèi)障與紅斑的方法，其特征在于施用權(quán)利要求1的藥物組合物。
43.一種防止或治療白內(nèi)障與紅斑的方法，其特征在于施用權(quán)利要求2的藥物組合物。
44.一種防止或治療白內(nèi)障與紅斑的方法，其特征在于施用權(quán)利要求3的藥物組合物。
45.一種防止紫外線傷害的方法，其特征在于施用權(quán)利要求1的藥物組合物或權(quán)利要求4的化妝組合物。
46.一種防止紫外線傷害的方法，其特征在于施用權(quán)利要求2的藥物組合物或權(quán)利要求5的化妝組合物。
47.一種防止紫外線傷害的方法，其特征在于施用權(quán)利要求3的藥物組合物或權(quán)利要求6的化妝組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(1)所示環(huán)酰胺衍生物及其鹽，它們具備提供免受紫外線傷害的保護作用的活性、清除活性氧基的活性、抑制類脂過氧化物生成的活性，式中RRZ為氧原子、硫原子、-CHn為整數(shù)1～3；m為0或1，當(dāng)Z為-CH＝CH-時，m＝0；R
文檔編號C07D405/12GK1130377SQ9519063
公開日1996年9月4日 申請日期1995年7月12日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月14日
發(fā)明者大城靖男, 田中達義, 西孝夫, 桑原啟一, 藤澤茂樹, 高須惠子, 和田豐 申請人:大塚制藥株式會社