專利名稱：：吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物。先有技術(shù)本發(fā)明的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物是文獻(xiàn)中尚未發(fā)表的新化合物。發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明的目的是提供具有后文所述的醫(yī)藥價(jià)值的化合物。本發(fā)明提供了一種下述化學(xué)式(1)的新的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物其中R1是氫，可以有噻吩基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、氧或羥基作為取代基的低級(jí)烷基，環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、低級(jí)鏈烯基、或是可以有選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、苯硫基和鹵素的1到3個(gè)取代基的苯基；R2是萘基，環(huán)烷基、呋喃基、噻吩基、任選被鹵素取代的吡啶基，任選被鹵素取代的苯氧基，或是可以有選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、硝基、鹵素取代的低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基、羥基、苯基(低級(jí))烷氧基、氨基、氰基、低級(jí)烷酰氧基、苯基和二(低級(jí))烷氧基磷酰(低級(jí))烷基的1到3個(gè)取代基的苯基；R3是氫、苯基或低級(jí)烷基；R4是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基羰基、苯基(低級(jí))烷基、任選被苯硫基取代的苯基，或是鹵素；R5是氫或低級(jí)烷基；R6是氫，低級(jí)烷基，苯基(低級(jí))烷基，或是有選自低級(jí)烷氧基、鹵素取代的低級(jí)烷基和鹵素的1到3個(gè)取代基的苯甲?；?；R1和R5可以一起形成低級(jí)的亞烷基；Q是羰基或磺?；籄是一個(gè)單鍵，低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基；n是0或1。上述式(1)中的各基團(tuán)的實(shí)例如下。低級(jí)烷基包括直鏈或支鏈的低級(jí)烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。低級(jí)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。低級(jí)烷硫基包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等。鹵素原子包括氟、氯、溴和碘。鹵素取代的低級(jí)烷基包括三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基、十三氟己基等。鹵素取代的低級(jí)烷氧基包括三氟甲氧基、五氟乙氧基、七氟丙氧基、九氟丁氧基、十一氟戊氧基、十三氟己氧基等。低級(jí)烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。二(低級(jí))烷氧基磷酰(低級(jí))烷基包括二甲氧基磷酰甲基、二乙氧基磷酰甲基、二丙氧基磷酰甲基、二異丙氧基磷酰甲基、二丁氧基磷酰甲基、二戊氧基磷酰甲基、二己氧基磷酰甲基、2-(二甲氧基磷酰)乙基、2-(二乙氧基磷酰)乙基、3-(二乙氧基磷酰)丙基等。萘基包括1-萘基、2-萘基等。低級(jí)亞烷基包括亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基等。低級(jí)亞烯基包括乙烯基、丙烯基等。可任選被鹵素取代的吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-氯-2-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、3-氯-2-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、4-氯-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、3-氯-4-吡啶基、6-氟-3-吡啶基、6-溴-3-吡啶基、6-碘-3-吡啶基等?？扇芜x被鹵素取代的苯氧基包括苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、4-氟苯氧基、4-溴苯氧基、4-碘苯氧基等。噻吩基包括2-噻吩基和3-噻吩基，呋喃基包括2-呋喃基和3-呋喃基。低級(jí)鏈烯基包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。苯基(低級(jí))烷基包括芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、5-苯戊基、6-苯己基等。苯基(低級(jí))烷氧基包括芐氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基等。低級(jí)烷酰氧基包括乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基、庚烷氧基等。可以有噻吩基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、氧或羥基作為取代基的低級(jí)烷基不僅包括上述未取代的低級(jí)烷基，而且還包括2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、1-(2-噻吩基)乙基、1-(3-噻吩基)乙基、2-(2-噻吩基)乙基、2-(3-噻吩基)乙基、3-(2-噻吩基)丙基、4-(2-噻吩基)丁基、5-(2-噻吩基)戊基、6-(2-噻吩基)己基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、戊氧基甲基、己氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1-羥丙基、2-羥丙基、3-羥丙基、3-羥丁基、4-羥戊基、5-羥己基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、丁硫基甲基、戊硫基甲基、己硫基甲基、2-甲硫基乙基、3-甲硫基丙基、4-甲硫基丁基、5-甲硫基戊基、6-甲硫基己基、甲?；⒓柞＜谆?、乙酰基、2-甲酰乙基、2-氧代丙基、丙?；?、3-甲酰丙基、3-氧代丁基、2-氧代丁基、丁?；?、4-甲酰丁基、4-氧代戊基、3-氧代戊基、2-氧代戊基、戊酰基、5-甲酰戊基、5-氧代己基、4-氧代己基、3-氧代己基、2-氧代己基、己?；取？梢杂羞x自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、苯硫基和鹵素的1到3個(gè)取代基的苯基包括苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-丁基苯基、4-叔丁基苯基、4-戊基苯基、4-己基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-己氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-氟苯基、4-(苯硫基)苯基、3-(苯硫基)苯基、2-(苯硫基)苯基等?？梢杂羞x自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、硝基、鹵素取代的低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基、羥基、苯基(低級(jí))烷氧基、氨基、氰基、低級(jí)烷酰氧基、苯基和二(低級(jí))烷氧基磷酰(低級(jí))烷基的1到3個(gè)取代基的苯基包括以下基團(tuán)苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-丁基苯基、4-叔丁基苯基、4-戊基苯基、4-己基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-己氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，3，6-三甲氧基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3，4，5-三乙氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-七氟丙基苯基、4-九氟丁基苯基、4-十一氟戊基苯基、4-十三氟己基苯基、2-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-乙氧基羰基苯基、4-丙氧基羰基苯基、4-丁氧基羰基苯基、4-戊氧基羰基苯基、4-己氧基羰基苯基、2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基、4-聯(lián)苯基、2-(二乙氧基磷酰甲基)苯基、3-(二乙氧基磷酰甲基)苯基、4-(二乙氧基磷酰甲基)苯基、4-(二甲氧基磷酰甲基)苯基、4-(二異丙氧基磷酰甲基)苯基、3，5-二甲氧基-4-乙氧基苯基、3，5-二甲氧基-4-丙氧基苯基、4-丁氧基-3，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基-4-戊氧基苯基、3，5-二甲氧基-4-己氧基苯基、2，3-二(三氟甲基)苯基、2，4-二(三氟甲基)苯基、2，5-二(三氟甲基)苯基、2，6-二(三氟甲基)苯基、3，4-二(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3，5-二甲氧基-4-羥苯基、3，5-二乙氧基-4-羥苯基、3，5-二丙氧基-4-羥苯基、4-芐氧基-3，5-二甲氧基苯基、4-芐氧基-3，5-二乙氧基苯基、3，5-二甲氧基-4-(2-苯基乙氧基)苯基、4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基-4-丙酰氧基苯基、2-氯-3，5-二甲氧基苯基、4-氯-3，5-二甲氧基苯基、4-溴-3，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基-4-碘苯基、3，5-二氯-4-甲氧基苯基、3，5-二氯-4-乙氧基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氰苯基、3-氰苯基、4-氰苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、4-五氟乙氧基苯基、4-七氟丙氧基苯基、4-九氟丁氧基苯基、4-十一氟戊氧基苯基、4-十三氟己氧基苯基、3，5-二(三氟甲氧基)苯基、3，4，5-三(三氟甲氧基)苯基等?？扇芜x被苯硫基取代的苯基包括苯基、4-(苯硫基)苯基、3-(苯硫基)苯基、2-(苯硫基)苯基等。有選自低級(jí)烷氧基、鹵素取代的低級(jí)烷基和鹵素的1到3個(gè)取代基的苯甲?；?-氯苯甲?；?-氯苯甲?；?-氯苯甲?；?-氟苯甲?；?-溴苯甲?；?-碘苯甲?；?，4-二氯苯甲?；?、3，4-二氯苯甲?；?，5-二氯苯甲酰基、2，6-二氯苯甲?；?、2-三氟甲基苯甲?；?、3-三氟甲基苯甲酰基、4-三氟甲基苯甲酰基、3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基、3，4，5-三(三氟甲基)苯甲酰基、2-甲氧基苯甲?；?-甲氧基苯甲?；?、4-甲氧基苯甲酰基、2，3-二甲氧基苯甲?；?、2，4-二甲氧基苯甲?；?、3，5-二甲氧基苯甲酰基、3，4，5-三甲氧基苯甲?；?、2-乙氧基苯甲酰基、2-丙氧基苯甲酰基、2-丁氧基苯甲?；?-戊氧基苯甲?；?、2-己氧基苯甲酰基等。本發(fā)明的式(1)的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物具有強(qiáng)有力的止痛作用，可以作為止痛藥來(lái)減輕疼痛，例如手術(shù)后疼痛、偏頭痛、痛風(fēng)、癌癥疼痛、慢性疼痛和神經(jīng)痛。另外，本發(fā)明的這種衍生物沒(méi)有常規(guī)止痛藥通常都有的副作用，不會(huì)造成幻覺(jué)或神經(jīng)紊亂，也不會(huì)成癮。作為止痛藥使用的本發(fā)明優(yōu)選的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的實(shí)例是其中的Q是羰基、n是0的式(1)化合物；其中的Q是羰基，n是1，R1是低級(jí)烷基或苯基，R2是有選自低級(jí)烷氧基和鹵素取代的低級(jí)烷基的1到3個(gè)取代基的苯基，R3、R4、R5和R6均為氫，A為一個(gè)單鍵的式(1)化合物；以及其中的Q為磺?；?，n為0，R1是低級(jí)烷基，R2是可以有1到3個(gè)鹵原子的苯基、R3、R4、R5和R6均為氫，A是一個(gè)單鍵的式(1)化合物。在這些優(yōu)選的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物中，以下化合物更為優(yōu)選(1)其中的R1是可任選被低級(jí)烷硫基取代的低級(jí)烷基或可任選被苯硫基取代的苯基，R2是有選自低級(jí)烷氧基、鹵素和鹵素取代的低級(jí)烷基的1到3個(gè)取代基的苯基，R3是氫或苯基，R4是氫、鹵素或苯基，R5是氫，R6是氫或者有鹵素取代的低級(jí)烷基作為取代基的苯甲?；?，Q是羰基，A是一個(gè)單鍵(2)其中的R3、R4和R6均為氫，n是0，R1是正丁基，R2是有2到3個(gè)低級(jí)烷氧基或1到2個(gè)鹵素取代的低級(jí)烷基的苯基，或者R1是苯基，而R2是有3個(gè)低級(jí)烷氧基的苯基；和(3)其中的R2是2，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基或2，5-二(三氟甲基)苯基。本發(fā)明的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的最優(yōu)選的實(shí)例是5-正丁基-7-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶和5-正丁基-7-(2-三氟甲基苯甲酰氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶。本發(fā)明的式(1)衍生物可以用各種方法制造。一些示例性的方法圖示如下。[反應(yīng)方案1]其中R2、R3、R5、n、Q和A的定義如上；R1a是氫，可以有噻吩基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基作為取代基的低級(jí)烷基，環(huán)烷基，噻吩基，呋喃基，低級(jí)烯基，或是可以有選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、苯硫基和鹵素的1到3個(gè)取代基苯基R1a和R5可以一起形成低級(jí)亞烷基，R4a是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基、苯基(低級(jí))烷基或者可任選被苯硫基取代的苯基，X和Y均為鹵素，Z是低級(jí)烷基。反應(yīng)方案1中化合物(2)和(3)的縮合反應(yīng)在合適的惰性溶劑中于室溫到該溶劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行。適用的惰性溶劑的實(shí)例是乙酸、乙醇、苯、甲苯、二甲苯和四氫呋喃(THF)。化合物(2)和(3)最好是以近似等摩爾比例使用。反應(yīng)進(jìn)行約2-5小時(shí)以得到所要求的化合物(4)?；衔?4)的隨后的鹵化在合適的酸受體(例如N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺和三乙胺)存在下用鹵化劑(例如，磷酰氯和磷酰溴)進(jìn)行。因?yàn)樗龅柠u化劑也起溶劑作用，所以在這一反應(yīng)中不需要使用其它的溶劑，但是可以任選地使用一種惰性溶劑，例如苯、甲苯和二甲苯。酸受體的用量宜為化合物(4)的約1-10當(dāng)量。反應(yīng)在從約室溫到150℃的溫度下進(jìn)行約0.5-12小時(shí)。這一反應(yīng)得到的鹵化物(5)用氨水或肼處理以便將鹵化物轉(zhuǎn)化成化合物(6)。此處理不需要溶劑，一般是將化合物(5)與過(guò)量的氨水一起于約100-150℃下加熱1-12小時(shí)，或者用過(guò)量的肼在約0℃至室溫下處理化合物(5)5-30小時(shí)。將這樣得到的化合物(6)與?；u(7)反應(yīng)，以便將化合物(6)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物(1)。此反應(yīng)可以在酸受體存在下于合適的溶劑中進(jìn)行。適用的溶劑的實(shí)例是芳烴或脂族烴，例如苯、甲苯、二甲苯和石油醚；鏈?zhǔn)矫鸦颦h(huán)式醚，例如乙醚、二甲氧基乙烷、四氫呋喃(THF)和1，4-二噁烷；酮類，例如丙酮、乙基甲基酮和苯乙酮；烴的鹵化物，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷。適用的酸受體的實(shí)例是叔胺，例如三乙胺、N，N-二乙基苯胺、N-甲基嗎啉、吡啶和4-甲氨基吡啶。此反應(yīng)中對(duì)于?；u(7)的酸受體相對(duì)于化合物(6)的數(shù)量沒(méi)有特別限制。但是，最好是使用大約等摩爾比例的?；u和從大約等摩爾到過(guò)量數(shù)量的酸受體。此反應(yīng)在從室溫到溶劑的回流溫度下在大約0.5-20小時(shí)內(nèi)進(jìn)行完全?；衔?6′)，即，其中n＝0的化合物(6)可以用反應(yīng)方案1′中所示的方法制備。其中R1a、R3、R4a和R5的定義如上。在此反應(yīng)方案中腈衍生物(2′)和化合物(3)的縮合反應(yīng)在惰性溶劑(例如苯、甲苯、二甲苯、乙酸和乙醇)中于室溫到該溶劑的回流溫度下進(jìn)行約2-10小時(shí)。這兩種化合物一般是按大約等摩爾比例使用。其中R2、R3、R5、X、Y、A、Q、Z和n的定義如上，Ψ是有被保護(hù)的氧代基的低級(jí)烷基，Φ是有氧代基的低級(jí)烷基，∑是有酰氧基的低級(jí)烷基，Ω是有三(低級(jí))烷基甲硅烷氧基的低級(jí)烷基，R1b是羥基(低級(jí))烷基，R4b是氫、低級(jí)烷基、苯基(低級(jí))烷基或者可任選被苯硫基取代的苯基。反應(yīng)方案2中化合物(8)和(9)的縮合反應(yīng)可以按照與反應(yīng)方案1中的化合物(2)和(3)的縮合反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。化合物(8)中用Ψ表示的有被保護(hù)的氧基的低級(jí)烷基的實(shí)例包括以下有被保護(hù)的氧基的低級(jí)烷基二(低級(jí))烷基乙縮醛，例如二甲基乙縮醛、甲基乙基乙縮醛、二乙基乙縮醛、二丙基乙縮醛、二丁基乙縮醛、二戊基乙縮醛和二己基乙縮醛，或環(huán)狀縮醛，例如乙二醇縮乙醛、1，3-丙二醇縮乙醛和1，4-丁二醇縮乙醛等的殘基?；衔?10)根據(jù)反應(yīng)方案2的隨后的水解可以用一種有機(jī)酸(例如乙酸、丙酸和對(duì)甲苯磺酸)進(jìn)行。在這些有機(jī)酸中，羧酸(例如乙酸和丙酸)起溶劑的作用。當(dāng)使用這樣一種羧酸時(shí)，不需要其它的溶劑。即使在使用羧酸作為有機(jī)酸時(shí)，也可以任選地使用其它合適的惰性溶劑，例如苯、甲苯和二甲苯。反應(yīng)在大約室溫至溶劑的回流溫度下在約10-80小時(shí)內(nèi)進(jìn)行完全，以得到化合物(11)。化合物(11)中用Φ表示的有氧基的低級(jí)烷基的實(shí)例包括由相應(yīng)的用Ψ表示的“有被保護(hù)的氧基的低級(jí)烷基”通過(guò)去掉保護(hù)基而得到的那些基團(tuán)。具體的實(shí)例是甲酰基、甲酰甲基、乙?；?-甲酰乙基、2-氧代丙基、丙?；?-甲酰丙基、3-氧代丁基、2-氧代丁基、丁?；?-甲酰丁基、4-氧代戊基、3-氧代戊基、2-氧代戊基、戊?；?-甲酰戊基、5-氧代己基、4-氧代己基、3-氧代己基、2-氧代己基、己?；取；衔?11)隨后的還原可以在惰性溶劑中用合適的還原劑進(jìn)行?？捎玫倪€原劑的實(shí)例是硼氫化物(例如硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉和三乙基硼氫化鈉)和氫化鋁鋰化合物，例如氫化鋁鋰和三丁氧基氫化鋁鋰。當(dāng)使用硼氫化物作為還原劑時(shí)，惰性溶劑以醇類溶劑(如甲醇和乙醇)或醇與其它溶劑(如二氯甲烷和乙醚)的混合溶劑為宜。當(dāng)使用氫化鋁鋰化合物作為還原劑時(shí)，溶劑宜為乙醚、四氫呋喃或類似的醚類。還原劑的用量以至少與化合物(11)約為等摩爾比為宜。反應(yīng)在約0℃至室溫下于大約0.5-3小時(shí)后進(jìn)行完全。這樣得到的化合物(12)的?；梢杂悯；瘎┰诓患尤軇┗蛘哂兄T如吡啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)及N，N-二甲基乙酰胺(DMA)等惰性溶劑存在下進(jìn)行。適用的酰化劑的實(shí)例是酸酐，例如乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐、己酸酐和庚酸酐。用量一般為化合物(12)的1-10當(dāng)量。為了不使化合物(12)的第1位上的羥基?；?，該反應(yīng)條件最好是選擇在約0℃至室溫和約0.5至2小時(shí)的范圍內(nèi)。這樣得到的化合物(13)的鹵化反應(yīng)可以按照與反應(yīng)方案1中化合物(4)的鹵化相同的方式進(jìn)行。這樣得到的化合物(14)轉(zhuǎn)化成化合物(15)的反應(yīng)可以在與反應(yīng)方案1中化合物(5)轉(zhuǎn)化成化合物(6)的相同的條件下進(jìn)行?；衔?14)中用∑表示的有酰氧基的低級(jí)烷基通過(guò)這一反應(yīng)水解成羥基(低級(jí))烷基。所得到的化合物(15)的硅烷化可以用三烷基鹵硅烷在酸受體存在下于合適的惰性溶劑(如四氫呋喃和二氯甲烷)中進(jìn)行。使用的酸受體的實(shí)例是碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺和N，N-二甲基氨基吡啶。使用的三烷基鹵硅烷的實(shí)例是三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三丙基氯硅烷、三丁基氯硅烷和丁基二乙基氯硅烷。它們的用量通常是從約為化合物(15)的等摩爾到過(guò)量。反應(yīng)在約室溫于大約5-30小時(shí)進(jìn)行完全。最后，使所得到的化合物(16)與酰基鹵(7)反應(yīng)以便得到所要的本發(fā)明化合物(1b)。此反應(yīng)可以按照與反應(yīng)方案1中使用?；u(7)的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行?；衔?16)位置5上的取代基Ω容易通過(guò)這一反應(yīng)或隨后的水解轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的R1b基團(tuán)(羥基(低級(jí))烷基)。其中R2、R3、R4a、R5、X、Y、Z、Q、A、n和Ψ的定義同上，R1c是有氧的低級(jí)烷基。反應(yīng)方案3中化合物(17)和腈衍生物(18)的反應(yīng)可以在堿(例如氫化鈉和氫化鉀)存在下于惰性溶劑(例如DMF、DMA和二甲基亞砜(DMSO))中進(jìn)行。腈衍生物(18)和堿的用量最好分別是化合物(17)的等當(dāng)量到過(guò)量。反應(yīng)在約0℃到室溫下于2-10小時(shí)后進(jìn)行完全。化合物(2″)和(3)的隨后的縮合可以按照與反應(yīng)方案1中的縮合反應(yīng)相同的方式進(jìn)行?；衔?19)的水解可以按照與反應(yīng)方案2中的水解相同的方式進(jìn)行。化合物(20)和(7)的反應(yīng)可以按照與反應(yīng)方案1中的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。其中R2、A、Q和Y的定義同上。如反應(yīng)方案4所示，在反應(yīng)方案1、2和3中使用的?；u(7)可以通過(guò)化合物(21)的鹵化反應(yīng)制備。此鹵化反應(yīng)可以利用常規(guī)方法進(jìn)行。例如，化合物(21)與鹵化劑(例如亞硫酰氯、亞硫酰溴)在不加溶劑或有惰性溶劑(如氯仿和乙醚)存在下反應(yīng)。在此方法中，一般使用過(guò)量的鹵化劑。反應(yīng)可以在約室溫至150℃進(jìn)行約0.5-5小時(shí)。其中R2、R3、R5、A和n的定義同上；R1d是氫，可以有低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基作為取代基的低級(jí)烷基，環(huán)烷基，噻吩基、呋喃基、或是可以有選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、苯硫基和鹵素的1至3個(gè)取代基的苯基；R1d和R5可以一起形成低級(jí)亞烷基，R4c是鹵素。反應(yīng)方案5中的化合物(1d)的鹵化可以用例如N-溴丁二酰亞胺(NBS)和N-氯丁二酰亞胺(NCS)等鹵化劑在惰性溶劑(例如苯、四氯化碳和氯仿)中進(jìn)行。鹵化劑的用量通常是化合物(1d)的等當(dāng)量或稍微過(guò)量。反應(yīng)可以在約室溫至溶劑的回流溫度進(jìn)行0.5-5小時(shí)。其中R3、R4、R5和Y的定義同上；R1e是氫，可以有噻吩基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基或氧代基作為取代基的低級(jí)烷基，環(huán)烷基，噻吩基、呋喃基、低級(jí)鏈烯基，或是可以有選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、苯硫基和鹵素的1至3個(gè)取代基的苯基；R1e和R5可以一起形成低級(jí)亞烷基；R2a是萘基、環(huán)烷基、呋喃基、噻吩基、可任選被鹵素取代的吡啶基、可任選被鹵素取代的苯氧基，或是可以有選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、硝基、鹵素取代的低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基、苯基(低級(jí))烷氧基、氰基、低級(jí)烷酰氧基、苯基和二(低級(jí))烷氧基磷酰(低級(jí))烷基的1到3個(gè)取代基的苯基；R6a是苯基(低級(jí))烷基，或是有選自低級(jí)烷氧基、鹵素取代的低級(jí)烷基和鹵素的1-3個(gè)取代基的苯甲酰基。在反應(yīng)方案6中，化合物(1f)與化合物(22)在堿存在下于惰性溶劑中反應(yīng)以得到化合物(1g)。當(dāng)R6a是苯基(低級(jí))烷基時(shí)，合適的惰性溶劑是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等，合適的堿是氫化鈉、氫化鉀等。當(dāng)R6a是有選自低級(jí)烷氧基、鹵素取代的低級(jí)烷基和鹵素的1-3個(gè)取代基的苯甲酰基時(shí)，合適的惰性溶劑是氯仿、二氯甲烷等，合適的堿是三乙胺、N，N-二甲基苯胺等?；衔?22)的用量一般為從1當(dāng)量到稍微過(guò)量。堿的用量最好是從1當(dāng)量到過(guò)量。反應(yīng)在約0℃到室溫下進(jìn)行3-30小時(shí)。其中R1a、R2、R3、R4a、R5、X、Y、Q和A的定義同上，R6b是低級(jí)烷基或苯基(低級(jí))烷基。反應(yīng)方案7中的化合物(5)與(23)的反應(yīng)在酸受體(例如碳酸氫鈉、碳酸鈉和碳酸鉀)存在下，在惰性溶劑(如甲醇和乙醇)中，于溶劑的回流溫度下進(jìn)行1-5小時(shí)。化合物(24)和(7)的反應(yīng)可以按照與反應(yīng)方案1中的相應(yīng)反應(yīng)相同的方式進(jìn)行，從而得到該化合物(1h)。其中R1e、R3、R4a、R5和Y的定義同上；R2b是有選自低級(jí)烷氧基、鹵素、鹵素取代的低級(jí)烷基的1-3個(gè)取代基的苯基；R6c是有選自低級(jí)烷氧基、鹵素取代的低級(jí)烷基和鹵素的1-3個(gè)取代基的苯甲酰基。反應(yīng)方案8中的化合物(25)與(26)的反應(yīng)按照與反應(yīng)方案1中化合物(6)和(7)的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。利用此反應(yīng)，與主產(chǎn)物(1i)一起還得到副產(chǎn)物(1j)。本發(fā)明化合物可以形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，它們也屬于本發(fā)明的化合物。用來(lái)形成這些鹽的酸包括無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸和硫酸，以及有機(jī)酸，例如草酸、富馬酸、馬來(lái)酸、酒石酸和檸檬酸。形成這些鹽的反應(yīng)可以用常規(guī)方法進(jìn)行。上述各方法中的目標(biāo)化合物容易用常規(guī)的分離和純化方法分離。適用的分離方法的實(shí)例包括各種常規(guī)方法，例如吸附色譜法、制備型薄層色譜法、重結(jié)晶法和溶劑萃取法。本發(fā)明的某些其中的A是亞烷基或R1是低級(jí)鏈烯基的式(1)化合物可以是順式或反式異構(gòu)體。這些異構(gòu)體當(dāng)然包括在本發(fā)明之內(nèi)。本發(fā)明的式(1)化合物可以以有一個(gè)碳原子作為立體結(jié)構(gòu)中心的旋光異構(gòu)體的形式存在。這種旋光性物質(zhì)及其外消旋衍生物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物可以用合適的藥學(xué)上可接受的無(wú)毒載體制成常用的藥物組合物的劑量形式。本發(fā)明提供了這種藥物組合物，尤其是止痛藥。適用的藥學(xué)上可接受的載體的實(shí)例包括常規(guī)的稀釋劑或賦形劑，例如填料、體積組分、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑等。根據(jù)所要求的單位劑量形式選擇性地使用這些載體。所述藥物組合物的單位劑量形式可以根據(jù)所希望的醫(yī)藥治療從許多種形式中選擇。典型的實(shí)例有片劑、丸劑、粉劑、溶液、懸浮液、乳狀液、粒劑、膠囊、栓劑、注射液(溶液、懸浮液等)，膏劑等。片劑的模制成型可以使用藥學(xué)上可接受的載體賦形劑，例如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅酸和磷酸鉀；粘合劑，例如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖漿、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，例如羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、低取代度的羥丙基纖維素、干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉、昆布糖粉、碳酸氫鈉和碳酸鈣；表面活性劑，例如聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉和硬脂酸甘油單酯；崩解抑制劑，例如蔗糖、硬脂酸甘油酯、可可脂和氫化油；吸收促進(jìn)劑，例如季銨堿和十二烷基硫酸鈉；濕潤(rùn)劑，例如甘油和淀粉；吸附劑，例如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤(rùn)土和膠態(tài)硅酸；以及潤(rùn)滑劑，例如純化的滑石粉、硬脂酸鹽、硼酸粉和聚乙二醇。另外，這些片劑可以任選地帶有涂層，形成糖衣片劑、涂明膠片劑、包腸衣片劑、包膜片劑等，或者加工成雙層或多層片劑。丸劑的模制成型可以使用藥學(xué)上可接受的載體賦形劑，例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土和滑石粉；粘合劑，例如阿拉伯樹(shù)膠粉、黃蓍膠粉、明膠和乙醇；以及崩解劑，例如昆布糖和淀粉。栓劑可以使用聚乙二醇、可可脂、高級(jí)醇或其脂，明膠、半合成的甘油酯等作為藥學(xué)上可接受的載體模制成型。膠囊可以通過(guò)將本發(fā)明的活性組分化合物與上述的藥學(xué)上可接受的載體混合、接著常規(guī)方法將混合物裝入硬明膠膠囊殼、軟膠囊殼等等之中來(lái)制備。溶液、乳狀液、懸浮液等形式的注射液可以用諸如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、聚氧異硬脂醇和聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯等稀釋劑來(lái)制備。最好經(jīng)過(guò)滅菌，并調(diào)節(jié)到對(duì)血液等滲透壓。為了提供這種等滲溶液，可以向本發(fā)明的藥物組合物中加入足量的氯化鈉、葡萄糖或甘油。還可以加入常規(guī)的穩(wěn)定劑、緩沖劑、局部麻醉劑等。另外，在本發(fā)明的藥物組合物中可以任選地?fù)郊又珓⒎栏瘎?、香料、矯味劑、甜味劑或其它藥物組合物。糊、乳油、凝膠等形式的膏劑可以用諸如白凡士林、石蠟、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅油和膨潤(rùn)土等稀釋劑來(lái)制造。本發(fā)明藥物組合物中活性組分式(1)化合物的比例并不十分嚴(yán)格，而是可以在很寬的范圍內(nèi)自由選擇。一般來(lái)說(shuō)，活性組分化合物最好是占最終組合物重量的約1-70％。對(duì)于本發(fā)明的藥物組合物的服用方法并無(wú)特別限制。合適的方法可以根據(jù)劑量形式、患者年齡、性別或其它狀況、疾病的嚴(yán)重程度等來(lái)確定。例如，片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳狀液、粒劑和膠囊經(jīng)口服用藥。注射液是單獨(dú)地或者與常規(guī)的輸注液(如葡萄糖和氨基酸)相混合靜脈內(nèi)用藥，而且可以任選地以肌內(nèi)、真皮內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)等途徑單獨(dú)用藥。栓劑是直腸內(nèi)用藥。藥物組合物的劑量宜根據(jù)服用方法、患者的年齡、性別或其它狀況、疾病的嚴(yán)重程度等來(lái)選擇。作為活性組分的本發(fā)明化合物的劑量?jī)?yōu)選為每天每kg體重約0.5-20mg，此數(shù)量可以一次服用或分2-4次服用。實(shí)施本發(fā)明的最佳模式下面給出為制備本發(fā)明化合物所需的起始化合物的制備實(shí)例作為參考實(shí)施例，給出本發(fā)明化合物的制備實(shí)例作為實(shí)施例，以便更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。參考實(shí)施例17-氨基-5-正丁基吡唑并[1，5-a]嘧啶的制備步驟(1)將100g3-氨基吡唑和190g3-氧代庚酸甲酯在120ml甲苯中的溶液在100℃下加熱回流3小時(shí)，然后冷卻。減壓蒸走甲苯，向殘余物中加入乙醚。收集沉淀出的晶體，用乙醚和乙腈洗，得到無(wú)色晶體狀5-正丁基-7-羥基吡唑并[1，5-a]嘧啶184g。步驟(2)向含有40g步驟(1)中所得晶體的甲苯懸浮液(400ml)中加入磷酰氯(80ml)和三乙胺(44ml)。將反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物倒入冰水中?；旌衔镉靡宜徕c中和，用乙酸乙酯萃取。收集有機(jī)層，用飽和鹽水洗，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，減壓濃縮。殘余物用硅膠柱狀色譜法純化(洗脫液乙酸乙酯/正己烷＝1∶9)，得到41g5-正丁基-7-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶，為淺黃色油狀化合物。步驟(3)將上述步驟(2)制備的化合物(21g)和25％的氨水(100ml)封裝在一個(gè)不銹鋼密封管里，在110℃下加熱12小時(shí)，冷卻。過(guò)濾收集沉淀出的晶體，用水洗，自氯仿/正己烷中重結(jié)晶，得到18.4g7-氨基-5-正丁基吡唑并[1，5-a]嘧啶，為無(wú)色晶體(熔點(diǎn)124-126℃)。按照與上述相同的方式制備以下化合物(1)7-氨基-5-乙基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)175-177℃，重結(jié)晶溶劑乙酸乙酯/正己烷)(2)7-氨基-5-正丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)138-140℃，重結(jié)晶溶劑乙酸乙酯/正己烷)(3)7-氨基-5-環(huán)丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)206-209℃，重結(jié)晶溶劑氯仿/正己烷)(4)7-氨基-5-正戊基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)125-126℃，重結(jié)晶溶劑乙酸乙酯/正己烷)(5)7-氨基-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)207-209℃，重結(jié)晶溶劑乙酸乙酯/正己烷)(6)7-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)194-196℃，重結(jié)晶溶劑乙醇/正己烷)(7)7-氨基-5-(2-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)227-229℃，重結(jié)晶溶劑乙醇/正己烷)(8)7-氨基-5-(3-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)203-205℃，重結(jié)晶溶劑乙醇/正己烷)(9)7-氨基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)220-222℃，重結(jié)晶溶劑氯仿/正己烷)(10)7-氨基-5-正丁基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)176-178℃，重結(jié)晶溶劑氯仿/正己烷)(11)7-氨基-5-(2，4-二甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)168-170℃，重結(jié)晶溶劑氯仿/正己烷)(12)7-氨基-5-(3，5-二甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)180-182℃，重結(jié)晶溶劑乙醇/正己烷)(13)7-氨基-5-(2-甲氧苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)201-203℃，重結(jié)晶溶劑乙醇/正己烷)(14)7-氨基-5-(3-甲氧苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)195-197℃，重結(jié)晶溶劑乙醇/正己烷)(15)7-氨基-5-(3，4，5-三甲氧苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)198-200℃，重結(jié)晶溶劑乙醇/正己烷)(16)7-氨基-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)208-210℃，重結(jié)晶溶劑氯仿/正己烷)(17)7-氨基-5-(2-呋喃基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)204-206℃，重結(jié)晶溶劑乙醇/正己烷)(18)7-氨基-5-(3-呋喃基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)208-210℃，重結(jié)晶溶劑乙醇/正己烷)(19)7-氨基-5-(3-噻吩基甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)188-190℃，重結(jié)晶溶劑乙醇/正己烷)(20)7-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)207-209℃，重結(jié)晶溶劑乙醇/正己烷)按照上述的同樣方式還制備了以下化合物(21)7-氨基-5-(3-丁烯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(22)7-氨基-5-乙氧基甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(23)7-氨基-5-(2-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(24)7-氨基-5-(3-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(25)7-氨基-5-(4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(26)7-氨基-5-(3-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(27)7-氨基-5-(4-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(28)7-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶(29)7-氨基-5-正丁基-3-乙氧羰基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)178-180℃，重結(jié)晶溶劑二氯甲烷/正己烷)(30)7-氨基-2，5-二正丁基-3-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)123-125℃，重結(jié)晶溶劑乙醚/正己烷)(31)7-氨基-5-正丁基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)206-208℃，重結(jié)晶溶劑乙酸乙酯/正己烷)(32)7-氨基-3-芐基-5-正丁基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)106-108℃，重結(jié)晶溶劑氯仿/正己烷)(33)7-氨基-5-正丁基-2-苯基-3-[4-(苯硫基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)139-141℃，重結(jié)晶溶劑乙醚/正己烷)(34)7-氨基-3，5-二正丁基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)58-60℃，重結(jié)晶溶劑乙酸乙酯/正己烷)(35)7-氨基-5-正丁基-3-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)113-115℃，重結(jié)晶溶劑乙酸乙酯/正己烷)(36)7-氨基-5-[(乙硫基)甲基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)109-111℃，重結(jié)晶溶劑氯仿/正己烷)(37)7-氨基-5-[2-(甲硫基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)77-79℃，重結(jié)晶溶劑乙酸乙酯/正己烷)(38)7-氨基-5-[4-(苯硫基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)182-184℃，重結(jié)晶溶劑氯仿/乙醚)(39)9-氨基-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-a]喹唑啉(熔點(diǎn)230-233℃，重結(jié)晶溶劑乙酸乙酯/正己烷)(40)7-氨基-2，5-二正丁基吡唑并[1，5-a]嘧啶(熔點(diǎn)105-107℃，重結(jié)晶溶劑乙醚/正己烷)。參考實(shí)施例25-正丁基-7-肼基吡唑并[1，5-a]嘧啶的制備將一水合肼(50ml)在室溫下逐滴加到21.0g參考實(shí)施例1的步驟(2)中制備的5-正丁基-7-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶中，在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。在反應(yīng)完全之后。收集沉淀出的晶體，用水洗，自氯仿/正己烷中重結(jié)晶，得到12.6g無(wú)色晶體狀目標(biāo)化合物(熔點(diǎn)126-129℃)。按同樣方式制備7-肼基-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶。參考實(shí)施例37-氨基-5-(3-氧丁基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的制備將含5.0g2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-丙酸甲酯的乙腈溶液(10m1)逐滴加到含有2.3g60％氫化鈉的10ml二甲基甲酰胺懸浮液中，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用飽和檸檬酸溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗，減壓濃縮。殘余物用硅膠柱狀色譜法純化(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝3/2)，得到3.0g油狀的2-甲基-β-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-2-戊腈。隨后，將含3.0g這樣得到的化合物的甲苯溶液(1.6ml)和1.4g3-氨基吡唑在115℃攪拌10小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘余物用硅膠柱狀色譜法純化(洗脫液氯仿/甲醇＝20/1)，自氯仿/正己烷中重結(jié)晶，得到2.1g7-氨基-5-[2-(2-甲基1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶，為無(wú)色晶體。然后將1.0g所得晶體溶在500ml乙酸/水(4∶1)中，在80℃攪拌過(guò)夜。在反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。剩余的乙酸/水與苯一起共沸蒸走。殘余物自乙醇/正己烷中重結(jié)晶，得到0.7g無(wú)色晶狀的標(biāo)題目標(biāo)化合物。熔點(diǎn)164-166℃，重結(jié)晶溶劑乙醇/正己烷。參考實(shí)施例47-氨基-5-正丁基-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶的制備將含1.8g3-氨基吡唑和3g2-甲基-3-氧代庚腈的甲苯溶液(2.5ml)在115℃加熱3.5小時(shí)。減壓蒸走甲苯，殘余物自乙酸乙酯中重結(jié)晶，用乙醚洗，得到2.4g無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)153-155℃，重結(jié)晶溶劑乙酸乙酯實(shí)施例15-正丁基-7-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的制備將7-氨基-5-正丁基吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.90g)和吡啶(20ml)溶在20ml干燥的二氯甲烷中。向其中緩慢地逐滴加入含2.6g3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯的干燥的二氯甲烷溶液(10ml)并在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。在加入50ml10％碳酸氫鈉水溶液后，用氯仿萃取反應(yīng)混合物。收集有機(jī)層，用10％鹽酸水溶液和水洗，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，減壓濃縮。殘余物用硅膠柱狀色譜法純化(洗脫液乙酸乙酯/正己烷＝1/2)，自乙醚/正己烷中重結(jié)晶，得到2.4g目標(biāo)化合物，為無(wú)色晶體。表1列出了所得化合物的熔點(diǎn)和結(jié)構(gòu)。實(shí)施例2-4b列在表1中的化合物按照與實(shí)施例1中相同的方式制備。各化合物的結(jié)構(gòu)和熔點(diǎn)也列在表1中。對(duì)于油狀化合物，列出了1H-NMR分析的數(shù)據(jù)結(jié)果。實(shí)施例47-99列在表2中的化合物按照與實(shí)施例1中相同的方式制備。各化合物的結(jié)構(gòu)和熔點(diǎn)也列在表2中。對(duì)于油狀化合物，列出了1H-NMR分析的數(shù)據(jù)結(jié)果。實(shí)施例1005-(3-羥丁基)-7-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的制備步驟(1)將含有0.90g3-氨基吡唑和1.90g2-甲基-β-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-2-戊酸甲酯的甲苯溶液(2ml)在115℃加熱回流1小時(shí)，令其冷卻，然后減壓濃縮。向殘余物中加入乙醚。收集沉淀出的晶體，用乙醚洗，得到1.85g7-羥基-5-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]吡唑并[1，5-a]嘧啶，為無(wú)色晶體。步驟(2)將所得到的結(jié)晶(2.2g)溶在500ml乙酸/水(4∶1)中，在50℃攪拌3天。反應(yīng)完成后，將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，剩余的乙酸/水用苯共沸蒸走。殘余物自乙醇/正己烷中重結(jié)晶，得到11.0g7-羥基-5-(3-氧丁基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，為無(wú)色晶體。步驟(3)將步驟(2)中得到的晶體(5.7g)溶在120ml甲醇中。在冰冷卻下加入硼氫化鈉(0.53g)，在0℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后，逐滴加入稀鹽酸使反應(yīng)混合物酸化，用氯仿萃取。收集有機(jī)層，用飽和鹽水溶液洗，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，減壓濃縮。殘余物自乙醇/己烷中重結(jié)晶，得到4.16g7-羥基-5-(3-羥丁基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，為無(wú)色晶體。步驟(4)將步驟(3)中得到的晶體(4.16g)溶在40ml乙酸酐和40ml吡啶中，在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物自甲醇/乙醚中重結(jié)晶，得到4.2g5-(3-乙酰氧基丁基)-7-羥基吡唑并[1，5-a]嘧啶，為無(wú)色晶體。步驟(5)在含有4.2g步驟(4)中得到的晶體的40ml甲苯懸浮液中加入磷酰氯(6.4ml)和三乙胺(3.5ml)，該混合物加熱回流6小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物倒入冰水中。將混合物用乙酸鈉中和，用乙酸乙酯萃取。收集有機(jī)層，用飽和鹽水溶液洗，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，減壓濃縮。殘余物用硅膠柱狀色譜法純化(洗脫液乙酸乙酯/正己烷＝4/1)，得到4.3g5-(3-乙酰氧基丁基)-7-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶，為淺黃色油狀化合物。步驟(6)將步驟(5)中制備的化合物(4.3g)和25％氨水(50ml)封裝在不銹鋼密封管里，在105℃加熱14小時(shí)，令其冷卻。過(guò)濾收集沉淀出的晶體，用水洗并干燥之，得到3.2g7-氨基-5-(3-羥丁基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，為淺黃色晶體。步驟(7)將三乙胺(400μl)和三甲基氯硅烷(680μl)加到5ml含500mg步驟(6)中所得晶體的四氫呋喃溶液中，混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。在反應(yīng)完全之后，加入飽和的NaHCO3水溶液，用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物。收集有機(jī)層，用水和飽和鹽水溶液洗，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，減壓濃縮。向殘余物中加入正己烷。過(guò)濾收集沉淀出的晶體，得到520mg7-氨基-5-(3-三甲硅烷氧基丁基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，為無(wú)色晶體。1H-NMR(δppm)[CDCl3]0.12(9H，s)，1.20(3H，d，J＝5.9)，1.8-1.9(2H，m)，2.6-2.9(2H，m)，3.8-3.9(1H，m)，5.61(2H，brs)，5.99(1H，s)，6.41(1H，d，J＝2.0)，7.99(1H，d，J＝2.0)。步驟(8)將含650mg3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯的干燥的二氯甲烷溶液(5ml)緩慢地逐滴加到含520mg步驟(7)中所得晶體的5ml吡啶溶液中，在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入飽和的NaHCO3水溶液，用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物。在收集有機(jī)層，用1N鹽酸水溶液洗，直到水層的pH調(diào)至約1。將有機(jī)層放置2小時(shí)，用水和飽和鹽水洗，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，減壓濃縮。殘余物自二氯甲烷/正己烷中重結(jié)晶，得到480mg目標(biāo)化合物，為無(wú)色晶體。表2列出了所得化合物的結(jié)構(gòu)和熔點(diǎn)。實(shí)施例101和102按照與實(shí)施例100中相同的方式制備表2中所列的化合物。各化合物的結(jié)構(gòu)和熔點(diǎn)也列在表2中。實(shí)施例1035-正丁基-3-氯-2-甲基-7-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的制備將5-正丁基-2-甲基-7-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(實(shí)施例53的化合物，0.78g)溶解在10ml氯仿中。在加入0.28gNCS(N-氯化丁二酰亞胺)以后，將混合物加熱回流1小時(shí)，令其冷卻。在加入一些水之后，用氯仿萃取反應(yīng)混合物。收集有機(jī)層，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，減壓濃縮。殘余物用硅膠柱狀色譜法純化(洗脫液乙酸乙酯/正己烷＝1/2)，自乙醇/正己烷中重結(jié)晶，得到0.61g無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。表3列出了所得化合物的結(jié)構(gòu)和熔點(diǎn)。實(shí)施例104-106按照與實(shí)施例103中相同的方式制備表3中列出的化合物。表3中還列出了這些化合物的結(jié)構(gòu)和熔點(diǎn)。實(shí)施例107-128按照與實(shí)施例1中相同的方式制備表4中列出的化合物。表4中還列出了這些化合物的結(jié)構(gòu)和熔點(diǎn)。實(shí)施例1295-正丁基-7-[N-甲基-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶的制備將參考實(shí)施例1步驟(2)中制備的5-正丁基-7-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(8.60g)、碳酸氫鈉(3.44g)和40％的甲胺(3.18g)加到50ml乙醇中，在120℃加熱2小時(shí)。在完成反應(yīng)之后，減壓蒸走乙醇。加入一些水，隨后用乙酸乙酯萃取殘余物。收集有機(jī)層，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，減壓濃縮。殘余物用硅膠柱狀色譜法純化(洗脫液乙酸乙酯/正己烷＝1/2)，得到2.33g5-正丁基-7-甲氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶晶體。按照與實(shí)施例1中相同的方式，用所得的上述晶體和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯制備目標(biāo)化合物。表5中列出了該化合物的結(jié)構(gòu)和熔點(diǎn)。實(shí)施例130按照與實(shí)施例129中相同的方式制備表5中列出的化合物。表5中還列出了該化合物的結(jié)構(gòu)與熔點(diǎn)。實(shí)施例1315-正丁基-7-[N，N-二(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶的制備將實(shí)施例1制備的化合物(1.92g)和三乙胺(1.02g)溶在10ml氯仿中。將含1.28g3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯的氯仿溶液(10ml)在室溫加到上述溶液中，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0小時(shí)。在反應(yīng)完成后，用稀鹽酸水溶液洗有機(jī)層，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并濃縮之。殘余物用硅膠柱狀色譜法純化之(洗脫液乙酸乙酯/正己烷＝1/2)，自乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶，得到1.10g無(wú)色晶體的目標(biāo)化合物。表5中列出了所得化合物的結(jié)構(gòu)和熔點(diǎn)。實(shí)施例1325-正丁基-7-[N，N-二(2-氯苯甲酰)氨基]吡唑并[1.5-a]嘧啶的制備將實(shí)施例23中用硅膠柱狀色譜法得到的較前級(jí)分用硅膠柱狀色譜法再次純化(稀釋劑二氯甲烷)，重結(jié)晶，得到無(wú)色結(jié)晶狀目標(biāo)化合物。表5中列出了所得化合物的結(jié)構(gòu)和熔點(diǎn)。實(shí)施例133-134按照與實(shí)施例132中相同的方式處理在實(shí)施例32和52中用硅膠柱狀色譜法得到的較前的級(jí)分，得到表5中列出的化合物。表5中還列出了這些化合物的結(jié)構(gòu)與熔點(diǎn)。實(shí)施例1中用硅膠柱狀色譜法得到的較前級(jí)分按同樣方式處理，得到與實(shí)施例131中相同的化合物。表1Me甲基，Et乙基，nPr正丙基，nBu正丁基，nPe正戊基，Ph苯基，表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表2Me甲基，Et乙基，nPr正丙基，nBu正丁基，tBu叔丁基，nPe正戊基，Ph苯基，Ac乙酰基表2(續(xù))表2(續(xù))表2(續(xù))表2(續(xù))表2(續(xù))表3Me甲基，nBu正丁基表4Me甲基，Et乙基，nBu正丁基，Ph苯基表4(續(xù))表4(續(xù))*在A欄中，“SB”是指“單鍵”表5Me甲基，nBu正丁基*在A欄中，“SB”是指“單鍵”下面給出本發(fā)明化合物的藥理試驗(yàn)實(shí)施例和含有本發(fā)明化合物的藥物組合物的配方實(shí)施例。藥理試驗(yàn)實(shí)施例1使用六周齡的雄性Wistar鼠作為試驗(yàn)對(duì)象(每組7只鼠)。用Analgesy計(jì)(Unicom)按著Randall-Selitto的方法[Randall，L.O.和Selitto，J.J.，Arch.Int.Pharmacodyn.，111，409(1957)]測(cè)定每只鼠的左后爪的疼痛閾。這樣得到的數(shù)值稱為“前值”。測(cè)量后一小時(shí)，向每只鼠的左后爪皮下注射0.1ml20％酵母懸浮液。注射后立即對(duì)試驗(yàn)組的每只鼠口服含本發(fā)明化合物的5％阿拉伯膠懸浮液，其數(shù)量為10ml/kg，而對(duì)照組的鼠則以同樣方式注射5％阿拉伯膠懸浮液(不含本發(fā)明化合物)。在注射酵母后，每小時(shí)都按上述的同樣方式測(cè)定每只鼠左后爪的疼痛閾。這樣得到的數(shù)值稱為“后值”。利用以下的公式，從各組鼠的前值和后值計(jì)算疼痛閾的恢復(fù)率。疼痛閾恢復(fù)率(％)表6列出了結(jié)果(最高恢復(fù)率)。表6<p><p>表6(續(xù))<藥理試驗(yàn)實(shí)施例2使用6周齡雄性Wistar鼠(每組7只)，根據(jù)Randall-Selitto的方法[Randall，L.O.和Selitto，J.J.，Arch.Int.Pharmacodyn.，111，409(1957)]，用Analgesy計(jì)(Unicom)測(cè)定每只鼠的左后爪的疼痛閾。這樣得到的值稱為“前值”。測(cè)量后一小時(shí)，對(duì)試驗(yàn)組的鼠口服含本發(fā)明化合物的5％阿拉伯膠懸浮液10ml/kg，以便使本發(fā)明化合物的劑量為1mg/kg，而對(duì)照組的鼠則以同樣方式口服5％阿拉伯膠懸浮液(無(wú)本發(fā)明化合物)。一小時(shí)后，向每只鼠的左后爪皮下注射含P物質(zhì)(25ng/0.1ml)的生理鹽水。按照與上述相同的方式，在注射P物質(zhì)一定時(shí)間后測(cè)定每只鼠左后爪的疼痛閾。這樣得到的值稱為“后值”。按照以下公式，從各組鼠的后值和前值計(jì)算疼痛閾的恢復(fù)率。疼痛閾的恢復(fù)率(％)＝表7列出了結(jié)果(最高恢復(fù)率)。表7</tables>*劑量＝10mg/kg表7(續(xù))<><p>如表6和表7中所示，本發(fā)明化合物產(chǎn)生優(yōu)異的止痛效果。配方實(shí)施例片劑制造使用實(shí)施例1中得到的本發(fā)明化合物作為活性組分，按照以下配方制造每片含300mg活性組分的片劑(2000片)實(shí)施例1化合物600g乳糖(日本藥典產(chǎn)物JP)67g玉米淀粉(JP)33g羧甲基纖維素鈣(JP)25g甲基纖維素(JP)12g硬脂酸鎂(JP)3g更具體地說(shuō)，將實(shí)施例1化合物、乳糖、玉米淀粉和羧甲基纖維素鈣按照以上配方充分摻混，并用甲基纖維素水溶液制粒。造粒后的混合物通過(guò)24目篩，過(guò)篩的顆粒與硬脂酸鎂混合，壓制成片，形成所要的片劑。配方實(shí)施例2膠囊的制造使用實(shí)施例32中得到的化合物作為活性組分，按照以下配方制造每只含200mg活性組分的硬明膠膠囊(2000單位)實(shí)施例32的化合物400g結(jié)晶纖維素(JP)60g玉米淀粉(JP)34g滑石粉(JP)4g硬脂酸鎂(JP)2g更具體地說(shuō)，將上述配方的各組分仔細(xì)磨細(xì)并摻混成均勻的組合物。將此組合物注入大小適當(dāng)?shù)拿髂z膠囊殼中用于口服，形成所要的膠囊。工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物有強(qiáng)有力的止痛作用，可作為止痛藥使用。權(quán)利要求1.一種具有以下化學(xué)式(1)的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物其中R1是氫，可以有噻吩基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、氧基或羥基作為取代基的低級(jí)烷基，環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、低級(jí)鏈烯基、或是可以有選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、苯硫基和鹵素的1到3個(gè)取代基的苯基；R2是萘基，環(huán)烷基、呋喃基、噻吩基、可任選被鹵素取代的吡啶基，可任選被鹵素取代的苯氧基，或是可以有選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、硝基、鹵素取代的低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、羥基、苯基(低級(jí))烷氧基、氨基、氰基、低級(jí)烷酰氧基、苯基和二(低級(jí))烷氧基磷酰(低級(jí))烷基的1到3個(gè)取代基的苯基；R3是氫、苯基或低級(jí)烷基；R4是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基、苯基(低級(jí))烷基、可任選被苯硫基取代的苯基或是鹵素；R5是氫或低級(jí)烷基；R6是氫，低級(jí)烷基，苯基(低級(jí))烷基，或是有選自低級(jí)烷氧基、鹵素取代的低級(jí)烷基和鹵素的1到3個(gè)取代基的苯甲?；?；R1和R5可以一起形成低級(jí)亞烷基；Q是羰基或磺酰基；A是一個(gè)單鍵，低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基；n是0或1。2.根據(jù)權(quán)利要求1的一種吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物，它選自以下幾種式(1)化合物其中的Q是羰基，n是0其中的Q是羰基，n是1，R1是低級(jí)烷基或苯基，R2是有選自低級(jí)烷氧基和鹵素取代的低級(jí)烷基的1到3個(gè)取代基的苯基，R3、R4、R5和R6各為氫，A為單鍵；以及其中的Q是磺酰基，n為0，R1是低級(jí)烷基，R2是可以有1到3個(gè)鹵素的苯基，R3、R4、R5和R6各為氫，A為單鍵。3.根據(jù)權(quán)利要求2的一種吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物，其中R1是可任選被低級(jí)烷硫基取代的低級(jí)烷基或可任選被苯硫基取代的苯基，R2是有選自低級(jí)烷氧基、鹵素和鹵素取代的低級(jí)烷基的1到3個(gè)取代基的苯基，R3是氫或苯基，R4是氫、鹵素或苯基，R5是氫，R6是氫或有鹵素取代的低級(jí)烷基作為取代基的苯甲?；琎是羰基，A是單鍵。4.根據(jù)權(quán)利要求3的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物，其中R3、R4和R6各為氫，n為0，R1是正丁基，R2是有2到3個(gè)低級(jí)烷氧基或1到2個(gè)鹵素取代的低級(jí)烷基的苯基，或者R1是苯基，R2是有3個(gè)低級(jí)烷氧基的苯基。5.根據(jù)權(quán)利要求4的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物，其中R2是2，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，2-三氟甲基苯基或2，5-二(三氟甲基)苯基。6.根據(jù)權(quán)利要求5的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物，它選自5-正丁基-7-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶和5-正丁基-7-(2-三氟甲基苯甲酰氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶。7.根據(jù)權(quán)利要求6的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物5-正丁基-7-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶。8.一種止痛組合物，它含有有效數(shù)量的權(quán)利要求1-7中之一所定義的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物和一種藥學(xué)上可接受的載體。9.根據(jù)權(quán)利要求8的一種止痛組合物，它含有權(quán)利要求7中定義的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物作為活性組分。10.一種減輕疼痛的方法，其中包括使患者服用有效數(shù)量的權(quán)利要求1中定義的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物。全文摘要本發(fā)明提供了以下化學(xué)式(1)的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物。其中R文檔編號(hào)C07D487/04GK1131948SQ95190760公開(kāi)日1996年9月25日申請(qǐng)日期1995年6月5日優(yōu)先權(quán)日1994年6月21日發(fā)明者小路恭生,安田恒雄,井上誠(chéng),岡村隆志,橋本謹(jǐn)治,小原正之申請(qǐng)人:株式會(huì)社大塚制藥工場(chǎng)