專利名稱：甲二膦酸化合物的制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及金屬螯合劑或消炎藥、抗風(fēng)濕藥、骨代謝藥等作為醫(yī)藥品用的甲二膦酸化合物的制法。
背景技術(shù)：
過去的1-烷基硫代或1-芳基硫代甲二膦酸的合成法，例如已在特公平4-29676號(hào)公報(bào)中記載。其中所揭示的方法是采用氫氧化鈉等將甲二膦酸四烷基酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的金屬衍生物后，再與各種二硫化物反應(yīng)合成所要的1-烷基硫代或1-芳基硫代甲二膦酸四烷基酯。這種合成法收率低，在反應(yīng)粗生成物中除目的產(chǎn)物外，還混入大量未反應(yīng)的二硫化物和甲二膦酸四烷基酯以及反應(yīng)副產(chǎn)物硫醇，在工業(yè)上要除去這些物質(zhì)，必須用硅膠柱色譜等費(fèi)用極高的精制操作?？紤]到目的產(chǎn)物甲二膦酸化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域極為有用，在大量供應(yīng)這種化合物方面很難有滿意的制法，因此希望有更簡(jiǎn)單、成本低的制法。
特公平4-29676號(hào)公報(bào)記載的合成法中，最大的問題是殘留大量甲二膦酸四烷基酯原料。對(duì)該原料和目的物的分離精制十分費(fèi)力。因此，如果能盡量減少反應(yīng)混合物中殘留的甲二膦酸四烷基酯，則成為1-烷基硫代或1-芳基硫代甲二膦酸化合物的出色制法。本發(fā)明人詳細(xì)研究甲二膦酸四烷基酯與二硫化物縮合反應(yīng)的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在縮合反應(yīng)生成目的物1-烷基硫代甲二膦酸四烷基酯或1-芳基硫代甲二膦酸四烷基酯時(shí)，除去等摩爾副產(chǎn)的烷基硫醇鹽或芳基硫醇鹽，則能以極高的收率得到目的物。此外，發(fā)現(xiàn)在此縮合反應(yīng)中添加氧化鎂等金屬氧化物，同樣能以高收率得到目的產(chǎn)物1-烷基硫代甲二膦酸四烷基酯或1-芳基硫代甲二膦酸四烷基酯。
即本發(fā)明的目的是提供作為醫(yī)藥品極為有用的1-烷基硫代甲二膦酸化合物或1-芳基硫代甲二膦酸化合物的新制法。發(fā)明的公開本發(fā)明涉及通式(1)所示的甲二膦酸化合物 [式中R1是藥理學(xué)上可容許的陽(yáng)離子、H、或C1-C6的直鏈或支鏈烷基，可以相同也可以不同，R2、R4的定義同前述]的制法，其特征在于使下述的甲二膦酸四烷基酯 [式中R′代表C1-C6的直鏈或支鏈烷基，可以相同也可以不同，R3代表H、Na、K或Li，R4代表H、C1-C6的直鏈或支鏈烷基]與下述的二烷基二硫化物或二芳基二硫化物R2S-SR2(式中R2代表C1-C20的烷基或C3-C20的芳基)反應(yīng)，以除去烷基硫醇鹽或芳基硫醇鹽不溶性物或不溶性鹽。實(shí)施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的1-烷基硫代甲二膦酸化合物或1-芳基硫代甲二膦酸化合物的制法，用下面的反應(yīng)式(A)表示。本法中的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間依所用溶劑、藥品、原料的不同而異，下述條件只不過表示最佳條件。 (式中R1′代表C1-C6的直鏈或支鏈烷基，R2代表烷基或芳基，R1代表藥理學(xué)上可容許的陽(yáng)離子、H或C1-C6的直鏈或支鏈烷基)。
如反應(yīng)式A中所示，本發(fā)明是在(a)堿存在下或(b)在堿與金屬氧化物存在下進(jìn)行甲二膦酸四烷基酯與二硫化物的反應(yīng)，除去副產(chǎn)的硫醇鹽不溶性鹽制得甲二膦酸化合物的方法。
即本發(fā)明的一種方法是在堿存在下，甲二膦酸四烷基酯與二硫化物反應(yīng)后，除去副產(chǎn)的硫醇鹽不溶性物質(zhì)或不溶性鹽而制得1-烷基硫代或1-芳基硫代甲二膦酸四烷基酯。不除去硫醇鹽時(shí)，1-烷基硫代或1-芳基硫代甲二膦酸四烷基酯的收率明顯下降，結(jié)果必須大量回收原料甲二膦酸四烷基酯和二硫化物。除去反應(yīng)混合物或反應(yīng)體系中的硫醇鹽不溶性物或不溶性鹽是很重要的。硫醇鹽的不溶性(溶解度)受硫醇鹽副產(chǎn)時(shí)的溶劑和副產(chǎn)硫醇鹽本身的性質(zhì)以及硫醇鹽與鹽形成的陽(yáng)離子的種類控制。
硫醇鹽的陽(yáng)離子，堿金屬類較好的例子有Na、K、Li等離子性強(qiáng)的元素，這些元素來(lái)自于用于縮合反應(yīng)的堿或者后來(lái)或預(yù)先添加的堿。
溶劑較好的是對(duì)這種硫醇鹽為非極性或低極性非質(zhì)子溶劑，這類溶劑有苯、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷、己烷、戊烷等烴類溶劑，其中最好的是甲苯、二甲苯這類高沸點(diǎn)低極性溶劑。
在這樣的反應(yīng)體系中副產(chǎn)的硫醇鹽呈不溶性鹽析出，采用過濾等方法基本上可完全除去反應(yīng)體系(反應(yīng)混合物)中副產(chǎn)的硫醇鹽。然后進(jìn)行通常的抽提或蒸餾等后處理則可高收率地制得目的物。
另外，本發(fā)明所用的堿較好的是從堿金屬或堿土金屬的氫化物、氨化物、烷基或烷氧基金屬化物中選出的至少一種，其中最好用鈉、鋰、鉀的氫化物、氨化物、烷基或烷氧基金屬化物。烷氧基化物例如有甲醇鹽、乙醇鹽、丙醇鹽、丁醇鹽，這時(shí)最好預(yù)先從反應(yīng)體系中除去副產(chǎn)的醇。最好的醇鹽是不產(chǎn)生叔丁醇鉀這種酯交換反應(yīng)的堿。更具體地講，所用的堿例如有氫化鈉、氨基化鈉、氨基鋰、甲基鋰、丁基鋰、叔丁醇鉀、二異丙基氨基鋰等。
相對(duì)于甲二膦酸四烷基酯，堿的用量最好是2-5當(dāng)量，相對(duì)于甲二膦酸四烷基酯二硫化物的用量最好為1-5當(dāng)量。反應(yīng)溫度最好由-20℃到所用溶劑的沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間最好是1-5小時(shí)。
本發(fā)明中用R1、R1′、R4表示的C1-C6的直鏈或支鏈烷基沒有特殊的限制，例如可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、環(huán)戊基、甲基環(huán)戊基、環(huán)己基等。含有雙鍵的基團(tuán)也包括含有鹵素、烷氧基、硝基、氨基、酯基、苯環(huán)等作為取代基的基團(tuán)。
本發(fā)明所用的二烷基二硫化物或二芳基二硫化物的烷基部分、芳基部分沒有特殊的限制，雖然可適當(dāng)?shù)剡x擇，但烷基可以是C1-C20的直鏈或支鏈或(雜)環(huán)狀基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。這些烷基中含有雙鍵的也包括含有鹵素、烷氧基、硝基、氨基、酯基、苯環(huán)等作為取代基的那些烷基。芳基是C3-C20的芳基，也可以有1-3個(gè)N、O、S等雜原子、由C3、C4、C5組成的芳基表示含有1-3個(gè)雜原子，例如吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、噻唑、噁唑、異噁唑、咪唑、吡唑、嘧啶、吡嗪等。由C6-C20組成的芳基表示只由碳構(gòu)成或碳與雜原子構(gòu)成，例如苯基、萘基、喹啉、異喹啉、苯并呋喃、吲雜、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑等。另外，這些芳基可以是無(wú)取代基、有取代基的。取代基有鹵素、烷基、烷氧基、甲硅烷氧基、烷硫基、硝基、氨基等。
堿與溶劑的最佳組合有叔丁醇鉀、氫化鈉、或正丁基鋰與苯、甲苯、己烷或環(huán)己烷等的組合。
本發(fā)明的另一種制法如反應(yīng)式A(b)所示，在堿和金屬氧化物存在下，甲二膦酸四烷基酯與二硫化物反應(yīng)后，除去金屬氧化物硫醇鹽和/或硫醇鹽不溶性物，得到1-烷基硫代或1-芳基硫代甲二膦酸四烷基酯。不除去硫醇鹽不溶性鹽時(shí)，目的物的收率明顯下降。
這里所用的金屬氧化物較好的是氧化鎂、氧化鋅、氧化銅、也可以采用二種以上的金屬氧化物。其中用氧化鎂較好。相對(duì)于甲二膦酸四烷基酯，金屬氧化物的用量為1-5當(dāng)量。
而上述反應(yīng)式A(b)中所用的甲二膦酸四烷基酯、二烷基二硫化物或二芳基二硫化物、溶劑、堿和反應(yīng)條件最好用上述反應(yīng)式A(a)制法中所用的條件。
有關(guān)堿、金屬氧化物和溶劑的最佳組合，堿的例子有叔丁醇鉀、氫化鈉或正丁基鋰，金屬氧化物的例子有氧化鎂、氧化鋅或氧化銅，溶劑的例子有苯、甲苯、己烷或環(huán)己烷的組合。
上述A(a)、A(b)的二種方法中，用A(a)的方法更好。
可以用這樣得到的1-烷基硫代甲二膦酸四烷基酯或1-芳基硫代甲二膦酸四烷基酯加水水解制得相應(yīng)的二膦酸。這可采用一般公知的方法，例如用鹽酸在室溫-100℃處理二膦酸酯。此時(shí)，也可用二膦酸酯與上述反應(yīng)得到的二硫化物的混合物加水水解后，經(jīng)抽提或過濾，則容易分離二膦酸。另外，也用公知的方法將這樣得到的二膦酸轉(zhuǎn)化成其一種鹽。
此外，作為本發(fā)明的R1，所容許的陽(yáng)離子代表金屬陽(yáng)離子、N(R3)4季銨(式中R3是H或C1-C7的直鏈或支鏈烷基)。特別好的金屬陽(yáng)離子，有堿金屬類，例如有Li、Na、K等，和堿土金屬類，例如有Mg、Ca等陽(yáng)離子，但本發(fā)明也包括其它金屬，例如Al、Zn、Fe等陽(yáng)離子。所用的銨是氨、伯胺、仲胺、叔胺等的胺和季胺。胺的例子有氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、二丙胺、異丙胺、二異丙胺、丁胺、二丁胺、異丁胺、叔丁胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等的胺及四甲胺、四乙胺等。其中鈉、鉀、氨、烷基胺的陽(yáng)離子最好。
如上所述，除去副產(chǎn)的烷基硫醇鹽或芳基硫醇鹽不溶性鹽為特征的1-烷基硫代或1-芳基硫代甲二膦酸化合物的制法，與過去的方法相比，是收率明顯提高，結(jié)果其精制方法更簡(jiǎn)單、在經(jīng)濟(jì)上和工業(yè)上極為有利。
列舉以下實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實(shí)例的限制。
實(shí)施例1(4-甲硫苯基)硫代甲二膦酸(通式(1)中，R1＝H，R2＝4-MeSPh，R4＝H)在氬氣流保護(hù)下，將1.00g叔丁醇鉀的甲苯(10ml)懸浮液加熱回流，再加入1.32ml的甲二膦酸四異丙酯，用分留裝置除去此時(shí)共沸的叔丁醇，按減少的溶劑量加入新甲苯，使反應(yīng)濃度保持恒定。操作30分鐘后，加入2.48g二(4-甲硫苯基)二硫化物的甲苯(10ml)溶液，繼續(xù)除去共沸叔丁醇，加熱回流4小時(shí)。此后，將反應(yīng)液冷卻到室溫、過濾不溶物，在濾液中加入1.5當(dāng)量鹽酸50ml，激烈攪拌。分離有機(jī)層，用10ml甲苯抽提水層三次，將有機(jī)層合并，用硫酸鎂干燥后，餾去溶劑，得到標(biāo)題的二膦酸四異丙酯與二硫化物的混合物。在20ml的濃鹽酸中將這種粗生成物加熱回流5小時(shí)后，用1.5當(dāng)量鹽酸將反應(yīng)水溶液稀釋到2倍，用8ml甲苯將水溶液洗滌三次。除去殘留的二硫化物，將水溶液濃縮干燥后得到白色固體。再用丙酮-二氯甲烷將白色固體進(jìn)行重結(jié)晶，得到1.24g標(biāo)題化合物(收率94％，m.p＝215-216℃分解)。再將所得白色固體溶于水，用碳酸鈉進(jìn)行二鈉化，經(jīng)活性炭處理、過濾、濃縮后，用乙醇-水重結(jié)晶，可制得相應(yīng)的二膦酸的二鈉鹽(收率93％，m.p＝300℃以上)。
二鈉鹽的1HNMR(D2O，ppm)結(jié)果2.49(S.3H)、3.23(t.J＝20Hz、1H)、7.25-7.32(m.2H)7.51-7.58(m.2H)二鈉鹽的IR(紅外)(KBr，Cm-1)結(jié)果1479、1197、1158、1110、1071、928二鈉鹽的MASS質(zhì)譜(FAB)m/z 375(M+H)+元素分析C8H10O6S2P2Na2計(jì)算值C 25.68％H 2.70％實(shí)測(cè)值C 25.81％H 2.75％實(shí)施例2(4-甲硫苯基)硫代甲二膦酸四異丙酯(通式(1)中，R1＝iPr、R2＝4-MeSPh、R4＝H)采用與實(shí)施例1相同的方法，用9.00g叔丁醇鉀、13.5g甲二膦酸四異丙酯、12.5g二(4-甲硫苯基)二硫化物進(jìn)行縮合反應(yīng)，過濾除去不溶物，對(duì)濾液進(jìn)行同樣的處理后，得到19.5g標(biāo)題化合物的粗生成物(黃色油狀物)。用HPLC分析純度為95％，標(biāo)題化合物的收率為92.6％。
實(shí)施例3(4-甲硫苯基)硫代甲二膦酸四異丙酯(通式(1)中，R1＝iPr、R2＝4-MeSPh、R4＝H)在氬氣流保護(hù)下，將13.7g二(4-甲硫苯基)二硫化物、9.43g叔丁醇鉀的甲苯(120ml)懸浮液加熱到50℃，添加13.8g甲二膦酸四異丙酯，加熱到70℃反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻到常溫后，濾出沉淀，用100ml甲苯洗滌沉淀，將洗滌液與濾液合并，用40ml 2N鹽酸洗滌濾液三次，餾去溶劑，得20.9g標(biāo)題化合物的粗生成物。用HPLC分析純度為89.4％，收率93.6％。
實(shí)施例4(4-甲硫苯基)硫代甲二膦酸四異丙酯(通式(1)中，R1＝iPr、R2＝4-MeSPh、R4＝H)在氬氣保護(hù)下，將13.8g甲二膦酸四異丙酯、13.7g二(4-甲硫苯基)二硫化物的甲苯(120ml)懸浮液冷卻到0-10℃，添加9.43g叔丁醇鉀，反應(yīng)1小時(shí)，此后反應(yīng)液同例3一樣進(jìn)行處理，得到21.3g標(biāo)題化合物的粗生成物，用HPLC分析純度為91.5％，收率97.6％。
實(shí)施例5(4-甲硫苯基)硫代甲二膦酸[通式(1)中，R1＝H、R2＝4-MeSPh、R4＝H][用氧化鎂作為金屬氧化物的方法]在氬氣保護(hù)下，將0.99g叔丁醇鉀、0.48g氧化鎂的甲苯(10ml)懸浮液加熱回流，然后加入1.32ml甲二膦酸四異丙酯，用分餾裝置除去此時(shí)共沸的叔丁醇、按減少的溶劑量加入新甲苯，使反應(yīng)濃度保持一定。操作30分鐘后，加2.48g二(4-甲硫苯基)二硫化物的甲苯(10ml)溶液，繼續(xù)加熱回流4小時(shí)，共沸除去叔丁醇。此后將反應(yīng)液冷卻到室溫、過濾除去含氧化鎂的不溶性固體，在所得濾液中加入50ml 1.5當(dāng)量鹽酸，激烈攪拌，分離有機(jī)層，用10ml甲苯抽提水層三次，將有機(jī)層合并，用硫酸鎂干燥后，餾去溶劑，得到標(biāo)題的二膦酸四異丙酯與二硫化物的混合物，在20ml濃鹽酸中將該粗生成物加熱回流5小時(shí)后，用1.5當(dāng)量鹽酸將反應(yīng)水溶液稀釋到2倍，用8ml甲苯洗滌該水溶液三次，除去殘留的二硫化物，將水溶液濃縮至干燥后得到白色固體，用丙酮-二氯甲烷將白色固體重結(jié)晶，得到1.23g標(biāo)題化合物(收率93％、m.p＝215-216℃分解)。然后，將干燥后所得的白色固體用碳酸鈉在水中進(jìn)行二鈉化，再經(jīng)活性炭處理、過濾、濃縮后，用乙醇-水重結(jié)晶，可制得相應(yīng)的二膦酸的二鈉鹽(收率93％，m.p＝300℃以上)二鈉鹽質(zhì)譜(MASS)(FAB)m/z 375(M+H)-元素分析C8H10O6S2P2Na2計(jì)算值C25.68％H2.70％實(shí)測(cè)值C25.71％H2.73％實(shí)施例6(4-甲硫苯基)硫代甲二膦酸[通式(1)中，R1＝H、R2＝4-MeSPh、R4＝H][用氧化鋅作為金屬氧化物的方法]用0.98g氧化鋅代替實(shí)例5中的氧化鎂進(jìn)行同樣的操作，得到標(biāo)題化合物，收率90％。
實(shí)施例7(4-甲硫苯基)硫代甲二膦酸[通式(1)中，R1＝H、R2＝4-MeSPh、R4＝H][用氧化銅作為金屬氧化物的方法]用0.95g氧化銅代替實(shí)施例5中的氧化鎂，進(jìn)行同樣的操作，得到標(biāo)題化合物，收率85％。
實(shí)施例8(4-氯苯基)硫代甲二膦酸[通式(1)中，R1＝H、R2＝4-Cl-Ph、R4＝H]用4、4′-二氯苯基二硫化物作為原料二硫化物，同實(shí)施例5一樣進(jìn)行操作，得到標(biāo)題化合物，收率92％。
元素分析C7H7O6ClSP2Na2
計(jì)算值C 23.19％ H 1.95％實(shí)測(cè)值C 23.2％H 1.93％比較例1(4-甲硫苯基)硫代甲二膦酸四異丙酯[通式(1)中，R1＝iPr、R2＝4-MeSPh、R4＝H]除不進(jìn)行過濾除去硫醇鹽不溶性物外，其它完全與實(shí)施例2一樣進(jìn)行操作，得到含標(biāo)題化合物的反應(yīng)粗生成物，用柱色譜精制得13.20g黃色油狀標(biāo)題化合物，收率65％。
工業(yè)上利用的可能性從本發(fā)明的反應(yīng)混合物或反應(yīng)體系中除去烷基硫醇鹽或芳基硫醇鹽不溶性鹽為特征的1-烷基硫代甲二膦酸化合物或1-芳基硫代甲二膦酸化合物的制法，與過去的方法相比，其收率明顯提高，結(jié)果其精制方法更簡(jiǎn)單，在經(jīng)濟(jì)上和工業(yè)上極為有用。
權(quán)利要求
1.通式(1)所示的甲二膦酸化合物 [式中，R1是藥理學(xué)上可容許的陽(yáng)離子、氫或C1-C6的直鏈或支鏈烷基，可以相同或不同，R2、R4的定義同前述]的制法，其特征在于使下式的甲二膦酸四烷基酯 [式中R1′代表C1-C6的直鏈或支鏈烷基，可以相同或不同，R3代表H、Na、K或Li，R4代表H、C1-C6的直鏈或支鏈烷基]與下式的二烷基二硫化物或二芳基二硫化物R2S-SR2[式中，R2是C1-C20的烷基或C3-C20的芳基]反應(yīng)，以除去烷基硫醇鹽或芳基硫醇鹽不溶性物或不溶性鹽。
2.權(quán)利要求1所述的甲二膦酸化合物的制法，其特征在于R3、R4均為氫，且反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行。
3.權(quán)利要求2所述的甲二膦酸化合物的制法，其特征在于反應(yīng)在堿和金屬氧化物存在下進(jìn)行。
4.權(quán)利要求3所述的甲二膦酸化合物的制法，其特征是金屬氧化物是從氧化鎂、氧化鋅和氧化銅中選出的至少一種。
5.權(quán)利要求3所述的甲二膦酸化合物的制法，其特征是金屬氧化物的用量為甲二膦酸四烷基酯的1-5當(dāng)量。
6.權(quán)利要求2所述的甲二膦酸化合物的制法，其特征是堿是從堿金屬或堿土金屬的氫化物、氨化物、烷基或烷氧基金屬中選出的至少一種。
7.權(quán)利要求2中所述的甲二膦酸化合物的制法，其特征是堿的用量為甲二膦酸四烷基酯的2-5當(dāng)量。
8.權(quán)利要求2中所述的甲二膦酸化合物的制法，其特征是反應(yīng)溶劑用非極性或低極性的非質(zhì)子性溶劑。
9.權(quán)利要求2所述的甲二膦酸化合物的制法，其特征是反應(yīng)溫度在-20℃以上、溶劑的沸點(diǎn)以下。
全文摘要
本發(fā)明涉及1-烷基硫代甲二膦酸化合物或1-芳基硫代甲二膦酸化合物的制法，其特征在于在進(jìn)行下式代表的縮合反應(yīng)時(shí)，除去副產(chǎn)的硫醇鹽不溶性鹽(式(A)中R′
文檔編號(hào)C07F9/38GK1137276SQ9519104
公開日1996年12月4日 申請(qǐng)日期1995年8月24日 優(yōu)先權(quán)日1994年8月24日
發(fā)明者川辺紀(jì)雄, 內(nèi)呂拓實(shí), 春田隆一, 高西慶次郎, 鶴田康一 申請(qǐng)人:東麗株式會(huì)社