專利名稱：新的任選取代的苯基咪唑烷、中間體及其制備方法，作為藥物的應(yīng)用和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的任選取代的苯基咪唑烷，這類化合物的中間體，它們的制備方法，作為藥物的應(yīng)用以及含有這類化合物的藥物組合物。
在日本申請J 48087030中，公開了3-苯基2-乙內(nèi)酰硫脲，它具有抑制某些植物發(fā)芽的作用。
在歐洲專利申請0,494,819和0,578,516中，公開了咪唑烷，它具有抗雄激素物質(zhì)的活性。然而，該專利的產(chǎn)物不同于本專利申請的產(chǎn)物。
本發(fā)明所涉及的產(chǎn)物可用通式(I)表示 其中Z1和Z2是相同或不同的，表示氰基，硝基，鹵素原子，三氟甲基或酯化、酰胺化或成鹽的或游離的羧基?；鶊F(tuán)-A-B-選自如下基團(tuán) 和 其中X表示氧或硫原子，R3j表示除了氫之外的R3基團(tuán)，R3選自如下基團(tuán)-氫原子，-含有至多12個碳原子的烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，這些基團(tuán)任選地被一個或多個取代基取代，這些取代基選自鹵素原子和如下基團(tuán)任選地被酯化、醚化或保護(hù)了的羥基、烷氧基、羥烷基、烯氧基、炔氧基、三氟甲基、巰基、氰基、?；?、酰氧基、芳基，其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜形式的任選取代的S-烷基、S-芳基，游離、酯化、酰胺化或成鹽的羧基、氨基、單或二烷基氨基、3-6元的并任選地含有一個或多個選自硫、氧或氮等雜原子的環(huán)基和 基團(tuán)，其中R7表示烷基、羥基、烷氧基、芳基或芳氧基；此外，烷基、烯基或炔基任選地被一個或多個氧、氮或硫原子間斷，并且硫原子任選地被氧化成亞砜或砜形式，氮原子任選地被氧化；此外，芳基和芳烷基任選地被烷基、烯基或炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基或三氟甲基取代。
Y表示氧或硫原子或NH基團(tuán)。
R4和R5，是相同或不同的，表示氫原子或具有1-12個碳原子的烷基，該烷基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素原子、上文定義的 基團(tuán)、任選地酯化、醚化或保護(hù)了的羥基、含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈苯基硫基和烷基硫基，其中硫原子可被氧化成亞砜或砜形式的苯基硫基和烷基硫基，其本身任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素原子、任選地被酯化、醚化或保護(hù)了的羥基、游離的、酯化、酰胺化或成鹽的羧基、氨基、單或二烷基氨基，但不包括這樣一些產(chǎn)物，即其中R4和R5相同或不相同，表示氫原子或具有1～12個碳原子的未被取代的或被一個或多個鹵素原子取代的烷基；其中R4或R5之一表示甲基，另一個表示羥甲基，Y表示氧原子NH基團(tuán)，基團(tuán)-AB-表示如下基團(tuán) 4位上的Z1表示硝基，3位上的Z2表示三氟甲基；其中Z1和Z2均表示鹵素原子或其中Z1和Z2之一表示鹵素原子，R4和R5之一表示被基團(tuán)-S-CH3取代的烷基，R3表示氫原子或烷基；b)式(Ia)所表示的產(chǎn)物； 其中Z3表示氰基或硝基，R3a表示氫原子或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選地被氟原子或氰基取代；R4a和R5a之一表示甲基而另一個表示被氟原子取代的甲基，或R4a和R5a相同，表示被氟原子取代的甲基，或R4a和R5a與和它們相連的碳原子一起形成環(huán)戊基，Xa表示硫或氧原子，但不包括這樣一些產(chǎn)物，即其中Z3表示氰基，Xa表示硫原子，R3a表示甲基，R4a和R5a與和它們相連的碳原子形成環(huán)戊基。
C)如下產(chǎn)物-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(4，4-二甲基-3-(2-氟乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，所述的式(I)、(Ia)表示的產(chǎn)物和上述產(chǎn)物以所有可能的外消旋的、對映的和非對映的異構(gòu)體形式以及所述產(chǎn)物與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿形成的鹽的形式存在。
對于上文所述的和后面出現(xiàn)的取代基的定義，在下文中所用的定義有如下含義術(shù)語烷基表示具有至多12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、異己基、仲異基、叔異基、庚基、辛基、癸基、十一烷基、十二烷基。
具有至多4個碳原子的烷基是優(yōu)選的，特別是甲基、乙基、丙基、異丙基和正丁基。
術(shù)語烯基表示具有至多12個碳原子的直鏈或支鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基。
在烯基中，具有至多4個碳原子的烯基是優(yōu)選的，特別是烯丙基或丁烯基。
術(shù)語炔基表示具有至多12個碳原子的直鏈或支鏈炔基，例如乙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基或己炔基。
在炔基中，具有至多4個碳原子的炔基是優(yōu)選的，特別是炔丙基。
芳基指的是碳環(huán)芳基，如苯基或萘基，或5元或6元單環(huán)雜環(huán)芳基，或由稠環(huán)構(gòu)成的含有一個或多個優(yōu)選自氧、硫和氮的雜原子的雜環(huán)芳基。在5元雜環(huán)芳基中，可列舉如下基團(tuán)呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基、異噁唑基、四唑基。
在6元雜芳基中，可列舉的是吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和吡嗪基。
在稠環(huán)芳基中，可列舉的是引哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和喹啉基。
苯基、四唑基和吡啶基是優(yōu)選的。
芳烷基指的是由上述烷基和芳基結(jié)合得到的基團(tuán)。
芐基、苯乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基或四唑基甲基是優(yōu)選的。
當(dāng)然，鹵素指的是氟、氯、溴或碘原子。
氟、氯或溴原子是優(yōu)選的。
作為被一個或多個鹵原子取代的烷基的具體實(shí)例，可列舉如下基團(tuán)一氟、氯、溴或碘甲基、二氟、二氯或二溴甲基和三氟甲基。
作為取代的芳基或芳烷基的具體實(shí)例，可列舉的是，其苯基的對位被氟原子或甲氧基或三氟甲基取代。
優(yōu)選?；傅氖蔷哂兄炼?個碳原子的基團(tuán)，例如乙?；?、丙?；⒍□；虮郊柞；?，但也可以表示戊?；?、己?；⒈；?、巴豆酰基或氨基甲?；?，也可列舉甲酰基。
酰氧基指的是其中酰基具有上述含義的基團(tuán)，例如乙酰氧基或丙酰氧基。
酯化的羧基指的是諸如烷氧羰基那樣的基團(tuán)，例如甲氧羰基、乙氧羰基。丙氧羰基、丁氧羰基或叔丁氧羰基。
還可以列舉的是由易斷裂的酯殘基形成的基團(tuán)，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基；酰氧基烷基，例如新戊酰氧基甲基、新戊酰氧基乙基、乙酰氧基甲基或乙酰氧基乙基；烷氧基羰基氧基烷基，例如甲氧羰基氧基甲基或乙基、異丙氧基羰基氧基甲基或乙基。
該類酯基可從例如歐洲專利EP0034536中找到。
酰胺化的羧基指的是 類型的基團(tuán)，其中R8和R9可相同或不同，表示氫原子或具有1～4個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
在上文定義的基團(tuán) 中， 基團(tuán)表示氨基、甲氨基或二甲氨基是優(yōu)選的。
基團(tuán) 也可以表示可含有其它雜原子的雜環(huán)。可列舉的是吡咯基、咪唑基、吲哚基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基。哌啶子基或嗎啉代是優(yōu)選的。
成鹽的羧基指的是例如與等當(dāng)量的鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或銨形成的鹽。也可以是與有機(jī)堿，例如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺形成的鹽。
鈉鹽是優(yōu)選的。
優(yōu)選烷基氨基指的是其中烷基具有至多4個碳原子的基團(tuán)?？梢粤信e的是甲氨基、乙氨基、丙氨基或丁(直鏈或支鏈)氨基。
同樣，優(yōu)選的二烷基氨基指的是其中烷基具有至多4個碳原子的基團(tuán)，例如，可以列舉的是二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基。
含有一個或多個雜原子的雜環(huán)基指的是例如飽和雜環(huán)、單環(huán)基團(tuán)，例如環(huán)氧乙烷基、一氧戊環(huán)基、二氧戊環(huán)基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。
任選地被選自硫、氧或氮原子的雜原子間斷的烷基、烯基或炔基指的是在其結(jié)構(gòu)中含有一個或多個相同或不同的這些原子的基團(tuán)，顯然這些雜原子不能位于基團(tuán)的端部。可以列舉的是例如烷氧基烷基，像甲氧基甲基或甲氧基乙基，或者是烷氧基烷氧基烷基，例如甲氧基乙氧基甲基。
酯化的、醚化的或保護(hù)的羥基指的是根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法分別由羥基形成的基團(tuán) 、α2-O-α3或-O-P，其中P表示保護(hù)基團(tuán)，α1、α2和α3尤其是表示具有至多12個碳原子的烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，并可能如同以上所定義的特別是像R3那樣地被取代。
關(guān)于保護(hù)基P的實(shí)例以及被保護(hù)羥基的形成，可參考本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的這本書Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene，Harvard University，prmted in 1981 by Wiley-IntersciencePublishers，John Wiley & Sons。
可用P表示的羥基保護(hù)基可選自甲?；?、乙?；?、氯乙酰基、溴乙?；⒍纫阴；?、三氯乙?；?、三氟乙?；?、甲氧基乙?；?、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、苯甲?；柞；?、對硝基苯甲?；?。也可列舉如下基團(tuán)乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、β，β，β-三氯乙氧羰基、芐氧羰基、叔丁氧羰基、1-環(huán)丙基乙氧羰基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、甲氧基四氫吡喃基、三苯甲基、芐基、4-甲氧基芐基、二苯甲基、三氯乙基、1-甲基1-甲氧基乙基鄰苯二甲?；⒈；?、丁?；?、異丁酰基、戊酰基、異戊?；?、草酰基、琥珀?；托挛祯；⒈揭阴；?、苯丙?；?、甲磺?；?、氯代苯甲酰基、對硝基苯甲?；κ宥』郊柞；?、辛?；?、丙烯?；?、甲基氨基甲酰基、苯基氨基甲?；?、萘基氨基甲?；?。
P尤其可以表示如下基團(tuán) 或也可以是硅衍生物，例如三甲基甲硅烷基。
當(dāng)式(I)和(Ia)的如上定義的產(chǎn)物含有可被酸成鹽的氨基時(shí)，應(yīng)理解為該酸的鹽也是本發(fā)明的一部分。例如可列舉的是與例如鹽酸或甲磺酸形成的鹽。
本發(fā)明特別涉及的是如上定義的式(I)的產(chǎn)物，其中Z1和Z2表示三氟甲基、硝基或氰基，Y表示氧原子或NH基團(tuán)，基團(tuán)-A-B-表示如下基團(tuán) 其中X表示氧或硫原子，R3表示氫原子、具有至多6個碳原子的，任選地被一個或多個氧或硫原子間斷的直鏈或支鏈烷基、苯基或吡啶基，這些基團(tuán)任選地被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素原子、苯基、任選被酯化、醚化或保護(hù)了的羥基、烷氧基、氰基、三氟甲基、羥基烷基、游離、酯化、酰胺化或成鹽的羧基、氨基、單或二烷基氨基，吡啶基的氮原子有時(shí)是被氧化了的，R4和R5表示有至多6個碳原子的，任選地被一個或多個取代基取代的直鏈或支鏈烷基，所述取代基選自任選地酯化、醚化或保護(hù)了的羥基、鹵素原子、其中R7表示直鏈或支鏈烷基或烷氧基的 基團(tuán)，烷基硫基和苯硫基，烷基硫基和苯硫基本身任選地被一個或多個選自鹵素原子和游離、酯化、醚化或保護(hù)了的羥基所取代。
式(I)表示的上述化合物以所有可能的外消旋體的、對映的和非對映的異構(gòu)體形式以及由式(I)表示的所述產(chǎn)物與無機(jī)和有機(jī)酸或無機(jī)和有機(jī)堿所形成的鹽的形式存在。
在這些產(chǎn)物中，本發(fā)明特別涉及到的是如上定義的式(I)表示的產(chǎn)物，其中Z1和Z2表示三氟甲基、硝基或氰基，Y表示氧原子或NH基團(tuán)，基團(tuán)-A-B-表示如下基團(tuán) 其中X表示氧或硫原子，R3表示氫原子或有1～6個碳原子，任選地被一個或多個如下基團(tuán)取代的烷基，這些取代基團(tuán)選自鹵素原子和任選地被酯化、醚化或保護(hù)了的羥基、游離、酯化、酰胺化或成鹽的羧基和氰基，所述烷基任選地被一個或多個氧或硫原子間斷。
R4和R5表示有至多6個碳原子的并任選地被一個或多個如下取代基取代的烷基，取代基選自任選地被酯化、醚化或保護(hù)了的羥基、鹵素原子以及烷硫基和苯硫基，其本身可任選被一個或多個鹵素原子和羥基取代；式(I)所表示的上述產(chǎn)物以所有可能的外消旋體的，對映的和非對映的異構(gòu)體形式及其與無機(jī)和有機(jī)酸或無機(jī)或有機(jī)堿所形成的鹽的形式存在。
在這些產(chǎn)物中，本發(fā)明的更特別涉及到的是如上定義的式(I)所表示的化合物，其中Y表示氧原子或NH基團(tuán)，3位上的Z2表示三氟甲基，4位上的Z1表示氰基或硝基。
X表示氧或硫原子，R3表示氫原子或有至多4個碳原子的，任選地被一個或多個選自鹵素原子或氰基的基團(tuán)取代的烷基。
R4和R5是相同或不同的，表示有至多4個碳原子的被任選酯化、醚化或保護(hù)了的羥基、鹵素原子或苯硫基任選取代的直鏈或支鏈烷基，這里的苯基硫基也可任選被鹵原子或羥基取代；式(I)所表示的上述產(chǎn)物以所有可能的外消旋體的，對映的和非對映異構(gòu)體形式以及上述式(I)所表示的產(chǎn)物與無機(jī)和有機(jī)酸或無機(jī)和有機(jī)堿所形成的鹽的形式存在。
在本發(fā)明的優(yōu)選產(chǎn)物中，可具體地列舉出如上定義的式(I)所表示的產(chǎn)物，其名稱如下-2-(三氟甲基)-4-(4-(羥基甲基)-4-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)芐腈，-4-(3，4-二甲基)-4-(羥基甲基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-2-(三氟甲基)-4-(4-(羥基甲基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)芐腈，-4-(2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-4-(羥基甲基)-4-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-1，5-二甲基-5-(羥基甲基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮，-4-(4，4-二(羥基甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-芐腈式(I)所表示的上述產(chǎn)物以所有它們的外消旋的、對映的和非對映的異構(gòu)體形式以及式(I)所表示的上述產(chǎn)物與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿所形成的鹽的形式存在。
本發(fā)明同樣涉及到如上定義的式(Ia)所表示的產(chǎn)物，其名稱如下-4-(4-(氟甲基)-3，4-二甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(-3，4-二甲基)-4-(氟甲基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-4-(氟甲基)-4-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(2，4-二氧代-1，3-二氮雜螺(4，4)壬-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(2，4-二氧代-1-(2-氟乙基)-1，3-二氮雜螺(4，4)壬-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，-1，5-二甲基-5-(氟甲基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮，-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-二氧代-5-(氟甲基)-5-甲基-1-咪唑烷乙腈，-4-(4，4-二(氟甲基)-3-甲基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)芐腈。
式(Ia)所表示的上述產(chǎn)物以所有可能的外消旋體的、對映的和非對映的異構(gòu)體形式以及式(Ia)所表示的上述產(chǎn)物與無機(jī)和有機(jī)酸或無機(jī)和有機(jī)堿所形成的鹽的形式存在。
同樣，本發(fā)明還涉及到如上定義的式(I)、(Ia)所代表的產(chǎn)物及前面提到的產(chǎn)物的制備方法，其特征在于或者使式(II)所表示的產(chǎn)物 其中Z1、Z2和X具有上述含義，在叔堿存在下與如下式(III)所表示的產(chǎn)物反應(yīng) 其中R4和R5具有上述的含義，R3′具有如對R3所述的含義，其中可能帶有的活性官能團(tuán)是任選被保護(hù)的，并且R4和R5不同時(shí)表示甲基，另外，如果Z1表示在4位的NO2基，Z2表示在3位的CF3，X表示氧原子，R3′表示氫原子，則R4或R5之一不表示CH3，另一個不表示CH2OH基團(tuán)，以得到式(IV)所表示的產(chǎn)物 其中Z1、Z2、X、R3′、R4和R5具有如上定義。
或者使如上定義的式(II)所表示的產(chǎn)物在叔堿存在下與如下式(VII)所表示的產(chǎn)物反應(yīng) 其中W具有R5基團(tuán)相同的含義，但不包括氫、被游離、酯化、醚化或保護(hù)的羥基和權(quán)利要求1定義的 基團(tuán)取代的烷基，P表示OH的保護(hù)基，或使得O-P表示醚化的羥基的基團(tuán)，R3′和R4具有如上所指出的含義，以得到式(VIII)表示的產(chǎn)物。 其中X、Z1、Z2、R3′、R4、W和P具有如上所述的含義；在式(VIII)所表示的產(chǎn)物中，如有必要和如果愿意，OH基團(tuán)可由OP基團(tuán)釋放出來，如再有必要并且愿意，OH基團(tuán)可被酯化或轉(zhuǎn)化成鹵素；式(IV)和(VIII)所表示的產(chǎn)物，如有必要并且愿意，可以任何順序進(jìn)行任何一種或多種如下反應(yīng)a)R3′可能帶有的任選的保護(hù)基團(tuán)的脫除反應(yīng)；b)＞C＝N基團(tuán)轉(zhuǎn)化成羰基官能團(tuán)的水解反應(yīng)；如果需要，將＞C＝S基團(tuán)轉(zhuǎn)化為＞C＝O基團(tuán)；c)一個或多個＞C＝O基團(tuán)轉(zhuǎn)化為＞C＝S基團(tuán)的反應(yīng)；d)使R3表示氫原子，并且＞C＝NH水解為羰基官能團(tuán)的式(IV)或(VIII)表示的產(chǎn)物與式Hal-R3″試劑反應(yīng)，其中R3″具有R3’的含義，只是氫除外，Hal表示鹵素原子，以得到權(quán)利要求1定義的式(I)、(Ia)所表示和上面列舉的產(chǎn)物，其中-A-B-基團(tuán)表示如下基團(tuán)， 或 其中R3″具有如上所示的含義，隨后，如果愿意，使這些產(chǎn)物與R3″可能帶有的任選的保護(hù)基團(tuán)的脫除試劑反應(yīng)，或如果需要，與酯化、酰胺化或成鹽試劑反應(yīng)；或者如上定義的式(II)所表示產(chǎn)物在叔堿存在下與如下式(III’)產(chǎn)物反應(yīng)； 其中R3′、R4和R5具有如上所述的含義，Q表示堿金屬原子或具有1～6個碳原子的烷基，以得到式(IVa)表示的產(chǎn)物 其中X、Z1、Z2、R3’、R4和R5具有如上所述的含義，還可根據(jù)需要以任何順序進(jìn)行任何一種或多種如下反應(yīng)a)R3′可能帶有的任選的保護(hù)基團(tuán)的脫除反應(yīng)；b)一個或多個＞C＝O基轉(zhuǎn)化為＞C＝S基的反應(yīng)，或如果需要，＞C＝S基轉(zhuǎn)化為＞C＝O基的反應(yīng)；c)使R3′表示氫原子的式(IVa)表示產(chǎn)物與式Hal-R3″表示的產(chǎn)物反應(yīng)，其中R3″具有除氫之外的R3′的含義，Hal表示鹵素原子，以得到如上定義的式(I)、(Ia)表示的和前面列舉的產(chǎn)物，其中A-B-表示如下基團(tuán) 或 其中R3″具有如上所述的含義，如果愿意，這些產(chǎn)物與R3″可能帶有的任選的保護(hù)基團(tuán)的脫除試劑反應(yīng)，或如果需要，與酯化、酰胺化或成鹽試劑反應(yīng)；
或者Hal和R3″具有如上所述的含義的式Hal-R3″所示的試劑與如下式(IV’)所表示產(chǎn)物反應(yīng)。 以得到式(IV”)表示的產(chǎn)物 式(IV)、(IVa)、(IV’)、(IV”)或(VIII)表示的產(chǎn)物代表或不代表式(I)表示的產(chǎn)物，如有必要或如果愿意，為得到式(I)表示的產(chǎn)物，可以任何順序進(jìn)行一種或多種如下反應(yīng)a)R3”可能帶有的任選的保護(hù)基團(tuán)的脫除反應(yīng)，隨后，如果需要，與酯化、酰胺化或成鹽試劑反應(yīng)；b)轉(zhuǎn)化一個或多個＞C＝O基為＞C＝S基的反應(yīng)，于是，以所有可能的外消旋體的、非對映的和非對映的異構(gòu)體形式得到式(I)所表示的上述產(chǎn)物。
式(II)所示的產(chǎn)物與式(III)所示的產(chǎn)物的反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)溶劑，例如四氫呋喃或二氯乙烷中進(jìn)行，但也可以使用乙醚或異丙醚。
操作在叔堿，例如三乙胺或吡啶或甲基乙基吡啶存在下進(jìn)行。
R3可能帶有的并任選地被保護(hù)的活性官能團(tuán)是羥基或氨基官能團(tuán)。用常用的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)這些官能團(tuán)，可列舉例如如下氨基的保護(hù)基團(tuán)叔丁基、叔戊基、三氯乙?；?、氯乙?；?、二苯甲基、三苯甲基、甲酰基、芐氧羰基。
作為羥基的保護(hù)基團(tuán)，可列舉的是，例如，甲?；?、氯乙?；⑺臍溥拎?、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基。
然而，上文所列的基團(tuán)是非限制性的，其它保護(hù)基團(tuán)，例如在肽化學(xué)中已知的保護(hù)基團(tuán)也可以使用。該類保護(hù)基團(tuán)的說明可在例如法國專利BF2,499,995中找到，該專利的內(nèi)容在此列為參考文獻(xiàn)。
可能對保護(hù)基進(jìn)行的脫除反應(yīng)按上述專利BF2,499,995中所述的方法進(jìn)行。優(yōu)選的脫除方法是酸性水解，所用的酸選自鹽酸、苯磺酸或?qū)妆交撬帷⒓姿峄蛉宜?。鹽酸是優(yōu)選的。
可能將＞C＝NH基團(tuán)轉(zhuǎn)化為酮基的水解反應(yīng)同樣優(yōu)選使用酸，像鹽酸，例如含鹽酸的在回流下進(jìn)行。
當(dāng)＞C＝NH基團(tuán)轉(zhuǎn)化為羰基的水解反應(yīng)在同時(shí)還含有＞C＝S基團(tuán)的分子上進(jìn)行時(shí)，該基團(tuán)也可能轉(zhuǎn)化為＞C＝O基團(tuán)。R3可能帶有的游離羥基這時(shí)可轉(zhuǎn)化為SH基團(tuán)。
一個或多個＞C＝O基團(tuán)轉(zhuǎn)化為＞C＝S基團(tuán)的反應(yīng)在下式表示的所謂Lawesson試劑存在下進(jìn)行 該試劑是由例如FLUKA公司銷售的產(chǎn)品，它的用途在例如如下文獻(xiàn)中有所描述Bull.Soc.Chim.Belg.Vol.87，No.3，(1987)，p.229。
當(dāng)需要將兩個＞C＝O官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為兩個＞C＝S官能團(tuán)時(shí)，操作在過量Lawesson試劑存在下進(jìn)行。當(dāng)起始物料的分子含有一個＞C＝S官能團(tuán)和一個＞C＝O官能團(tuán)，需要將上述＞C＝O官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為＞C＝S官能團(tuán)時(shí)，進(jìn)行同樣的操作。
另一方面，如果起始物料的分子含有兩個＞C＝O官能團(tuán)并需要得到僅含一個＞C＝S官能團(tuán)的產(chǎn)物，則操作在不足量的Lawesson試劑存在下進(jìn)行。于是通常得到三個產(chǎn)物的混合物兩個各含有一個＞C＝O官能團(tuán)的一個＞C＝S官能團(tuán)的產(chǎn)物和一個含有兩個＞C＝S官能團(tuán)的產(chǎn)物。這些產(chǎn)物可隨后通過常規(guī)方法，例如色譜法分離。
式(IV)、(IVa)、(IV’)或(VIII)表示的產(chǎn)物與式Hal-R3″表示的試劑的反應(yīng)在強(qiáng)堿，例如氫化鈉或氫化鉀存在下進(jìn)行。操作可在季銨鹽，例如叔丁基銨存在下通過相轉(zhuǎn)移反應(yīng)進(jìn)行。
-R”3取代基可帶有的保護(hù)基團(tuán)可以是例如上文提到的用于R3的保護(hù)基之一，保護(hù)基團(tuán)的脫除反應(yīng)在上文所述的條件下進(jìn)行。
在下文中有使用鹽酸對叔丁基二甲基甲硅烷基進(jìn)行脫除反應(yīng)的實(shí)施例。
—其中R”3含有一個游離OH基團(tuán)的如上定義的式(I)、(Ia)表示的產(chǎn)物的可能的酯化反應(yīng)在經(jīng)典條件下進(jìn)行，可以在堿，例如吡啶存在下使用酸或官能衍生物，例如酐，如乙酐。
其中R”3表示COOH基的如上定義的式(I)、(Ia)所表示的和前面列舉的產(chǎn)物的可能的酯化或成鹽反應(yīng)，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的經(jīng)典條件下進(jìn)行。
—其中R”3含有COOH基團(tuán)的如上定義的式(I)、(Ia)所表示的產(chǎn)物的可能的酰胺化反應(yīng)在經(jīng)典條件下進(jìn)行。伯胺或仲胺可作用于酸的官能衍生物，例如對稱的或混合的酐。
如上定義的式(II)所表示的產(chǎn)物與如上定義的式(VII)所表示的產(chǎn)物的反應(yīng)以得到如上定義的式(VIII)所表示的產(chǎn)物的操作，顯然可在二氯甲烷存在下和在約-30℃溫度下進(jìn)行。
同樣，本發(fā)明還涉及到如下式(I”)所表示的產(chǎn)物的制備方法 其中R4和R5是如上定義的，R”1、R”2、-A”-B”-具有上文所示的Zl、Z2和-A-B-的含義，不過，-A”-B”-代表-CO-N(R3)-基團(tuán)，其中R3表示氫原子或有至多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，Y表示氧原子時(shí)，R”1表示氰基。制備方法的特征在于使式(V)所表示的產(chǎn)物 其中R”1和R”2具有如上的定義，Hal表示鹵素原子，與如下式(VI)所表示的產(chǎn)物反應(yīng) 其中-A”-B”-、R4、R5和Y具有如上的定義，反應(yīng)在催化劑存在下，并可能在一種溶劑中進(jìn)行。
對于式(V’)所表示的產(chǎn)物，術(shù)語Hal優(yōu)選表示氯原子，但也可以表示溴或碘原子。
催化劑的作用是很可能是吸收釋放出的鹵化氫，從而有助于式(V)與式(VI)所表示的產(chǎn)物的縮合反應(yīng)，以得到目標(biāo)產(chǎn)物。
本發(fā)明的更具體地涉及到如上定義的方法，其中催化劑是自然金屬或金屬氧化物，或一種堿。
當(dāng)使用的催化劑是一種金屬時(shí)，該金屬可以是銅或鎳。金屬可以是自然形式的，金屬氧化物形式的，或金屬鹽形式的。
金屬鹽可以是氯化物或乙酸鹽。
當(dāng)催化劑是一種堿時(shí)，該堿可以是例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，并且，如果需要，可以在反應(yīng)介質(zhì)中加入二甲基亞砜。
本發(fā)明的更具體地涉及到如上定義的方法，其中催化劑選自氧化亞銅、氧化銅、自然銅和一種堿，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀。
用作催化劑的自然銅優(yōu)選為粉末形式的。
本發(fā)明特別涉及的是如上定義的方法，其中催化劑是氧化亞銅。
使用的溶劑優(yōu)選選自高沸點(diǎn)醚類，例如二苯醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚和二甲基亞砜，但也可以使用高沸點(diǎn)油，例如石蠟油或凡士林油。
本發(fā)明還特別涉及到如上定義的方法，其特征在于操作是在醚型溶劑，例如二苯醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚或二甲基亞砜存在下進(jìn)行。
本發(fā)明還特別涉及到如上定義的方法，其中所使用的溶劑為二苯醚或三甘醇二甲醚。
如上定義的目標(biāo)產(chǎn)物的制備過程可在加壓或常壓下進(jìn)行，優(yōu)選在高溫下進(jìn)行。
因此，本發(fā)明如此涉及的是如上定義的方法，其特征在于反應(yīng)在高于100℃，優(yōu)選高于150℃的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明的更具體涉及的是如上定義的方法，其特征在于反應(yīng)進(jìn)行2小時(shí)以上。
本發(fā)明很具體地涉及到的是如上定義的方法，其特征在于反應(yīng)在氧化亞銅存在下，在三甘醇二甲醚中，在高于或等于200℃的溫度下進(jìn)行3小時(shí)以上。
本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物具有有趣的藥理性質(zhì)，尤其它們固定于雄性激素受體，具有抗雄性激素物質(zhì)活性。
在實(shí)驗(yàn)部分給出的試驗(yàn)說明了這些性質(zhì)。
這些性質(zhì)使得本發(fā)明如上定義的式(I)所表示的產(chǎn)物在以下幾個主要方面可作藥物使用—治療前列腺的腺瘤和瘤形成，以及前列腺的良性肥大，可以單獨(dú)使用或與LHRH類似物結(jié)合使用。還可以用于治療具有雄性激素受體的良性或惡性腫瘤，特別是治療乳腺、皮膚、卵巢、膀胱、淋巴系統(tǒng)、腎和肝的癌癥。
—治療皮膚病，例如痤瘡、皮脂溢出過多、脫發(fā)或多毛癥。因此，這些產(chǎn)物在皮膚病學(xué)中可單獨(dú)地使用，或與用于治療痤瘡、脫發(fā)或多毛癥的抗菌素結(jié)合使用，這些抗菌素包括，例如壬二酸和梭鏈孢酸的衍生物、紅霉素，以及視黃酸的衍生物或5α-還原酶抑制劑，例如(5α，17β)1，1-二甲基乙基-3-氧代-4-氮雜-雄(甾)-1-烯-17-羧酰胺(或Finastéride，Merck llēme Ed.)。它們還可以與刺激生發(fā)的產(chǎn)物，例如用于治療脫發(fā)的長壓定(Minoxidil)結(jié)合使用。
放射活性形式(氚、碳14、碘125或氟18)的如上定義的式(I)、(Ia)所表示的和前面列舉的產(chǎn)物還可用作雄激素受體的特殊標(biāo)記，從而可在醫(yī)療成像中用于診斷。
如上定義的式(I)、(Ia)所表示的和前面列舉的產(chǎn)物也可用于獸醫(yī)領(lǐng)域，以治療行為性疾病(例如攻擊性)，依賴于雄激素的疾病(例如狗的肛門周(Circum analum))和具有雄激素受體的腫瘤。它們還可用于進(jìn)行動物的化學(xué)閹割。
因而本發(fā)明還涉及到的是如上定義的式(I)和(Ia)所表示的產(chǎn)物在醫(yī)藥學(xué)上可以接受的，作為醫(yī)物的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及到如下產(chǎn)物作為藥物的應(yīng)用-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(4，4-二甲基-3-(2-氟乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，本發(fā)明特別涉及的是如下產(chǎn)物作為藥物的應(yīng)用-2-(三氟甲基)-4-(4-(羥基甲基)-4-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)芐腈，-4-(3，4-二甲基)-4-(羥基甲基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-2-(三氟甲基)-4-(4-(羥基甲基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)芐腈，-4-(2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-4-(羥基甲基)-4-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-1，5-二甲基-5-(羥基甲基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮，-4-(4，4-二(羥基甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-芐腈同樣，本發(fā)明特別涉及的是式(Ia)所表示的產(chǎn)物作為藥物的應(yīng)用-4-(4-(氟甲基)-3，4-二甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(3，4-二甲基)-4-(氟甲基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-4-(氟甲基)-4-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(2，4-二氧代-1，3-二氮雜螺(4，4)壬-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(2，4-二氧代-1-(2-氟乙基)-1，3-二氮雜螺(4，4)壬-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，-1，5-二甲基-5-(氟甲基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮，-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-二氧代-5-(氟甲基)-5-甲基-1-咪唑烷乙腈，-4-(4，4-二(氟甲基)-3-甲基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)芐腈，產(chǎn)物可通過非腸道的、口服的、經(jīng)舌的、直腸或局部用藥的途徑給藥。
同樣，本發(fā)明涉及到藥物組合物，其特征在于這類組合物含有作為藥物活性成分的至少一種如前面定義的式(I)、(Ia)所表示的和前面列舉的產(chǎn)物。
這些組合物可以注射用溶液或懸浮液、片劑、糖衣片劑、膠囊、糖漿、栓劑、乳劑、軟膏和洗劑的形式存在。這些藥物形式根據(jù)常用方法制備?；钚猿煞挚膳c在這些組合物中通常采用的賦形劑混合，例如含水或非水賦形劑、滑石粉、阿拉伯樹膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可脂、動物或植物來源的脂肪物質(zhì)、石蠟衍生物、乙二醇、各種潤濕劑、分散劑或乳化劑、防腐劑。
口服的常用劑量可根據(jù)患者和所治療的疾病而變化，可以是例如10mg～500mg/天·人。
本發(fā)明起始所用的式(II)表示的產(chǎn)物可通過使光氣(X表示氧原子時(shí))或硫光氣(X表示硫原子時(shí))與下式(A)表示的相應(yīng)的胺反應(yīng)制備 在下文中的實(shí)施例中有該制備方法的例子。該類型的產(chǎn)物也在法國專利BF2,329,276中有所描述。
式(A)的胺在歐洲專利EP0002892或法國專利BF2142804中描述。
式(III)或(III’)表示的產(chǎn)物是已知的，可根據(jù)如下出版物中描述的方法由相應(yīng)的氰醇制備J.Am.Chem.Soc.(1953)，75.，4841，BELL I4526或J.Org.Chem.27 2901(1962)。
其中R’3不是氫原子的式(III)表示的產(chǎn)物可通過在用于上文中R”3Hal與式(IV)表示的產(chǎn)物反應(yīng)的條件下，由式R”3Hal產(chǎn)物與2-氰基-2-氨基丙烷反應(yīng)得到。這類制備方法的實(shí)例見參考文獻(xiàn)(Jilek等人，Collect，Czech.Chem.Comm.54(8)2248(1989)。
式(IV’)所表示的產(chǎn)物在法國專利BF 2,329,276中有所描述。
在作為本發(fā)明所涉及的，用于得到如上定義的式(I)、(Ia)所表示的產(chǎn)物的制備方法中用作起始物質(zhì)的式(V)和(VI)所表示的產(chǎn)物是已知的，有商品可以買到，也可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
式(VI)表示的產(chǎn)物的制備方法主要在如下出版物中有所描述-Zhur.Preklad.Khim.28，969-75(1955)(CA 50，4881a，1956)-Tetrahedron 43，1753(1987)-J.Org.52.，2407(1987)-Zh.Org.Khim.21.，2006(1985)-J.Fluor.Chem.17，345(1981)或在如下專利-德國專利DRP 637318(1935)-歐洲專利ED 0130875-日本專利JP81,121,524。
作為乙內(nèi)酰脲衍生物的式(VI)所表示的產(chǎn)物是被廣泛使用并在文獻(xiàn)中常見的，例如在如下文章中-J.Pharm.Pharmacol.，67，Vol.19(4)，p.209-6(1967)-Khim.Farm.Zh.，67，Vol.1(5)p.51-2-German Patent 2,217,914-European Patent 0,091,596-J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1，p.219-21(1974)。
作為新的工業(yè)產(chǎn)品，特別是作為用作中間體來制備式(I)、(Ia)所表示的和前面所列舉的產(chǎn)物的新的工業(yè)產(chǎn)品，本發(fā)明還涉及到式(IVi)所表示的產(chǎn)物 其中Z1、Z2、R4、R5和Y有如上所述的定義，基團(tuán) 選自如下基團(tuán) 或 其中X表示氧或硫原子，Ri選自含有被保護(hù)的活性官能團(tuán)的R3，但不包括以下產(chǎn)物，其中R4和R5是相同或不同的，表示氫原子或任選地被一個或多個鹵素原子取代的具有1-12個碳原子的烷基。
在可被保護(hù)的活性官能團(tuán)中，可列舉羥基或氨基。這些官能團(tuán)可按上文中取代基R3的保護(hù)方法進(jìn)行保護(hù)。
如下實(shí)施例說明本發(fā)明，但本發(fā)明不局限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例12-(三氟甲基)4-(4-(羥基甲基)-4-甲基2，5-二氧代1-咪唑烷基)芐腈步驟A1-(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)2-丙酮將50g羥基丙酮、100cm3二氯甲烷和0.5g 1％單水合對甲苯磺酸混合在一起，在20℃在5小時(shí)內(nèi)加入62.44g 3，4-二氫-2-4-吡喃。加入之后的2小時(shí)30分鐘后，加入0.5g對甲苯磺酸，隨后將混合物攪拌1小時(shí)30分鐘，加入100cm3飽和碳酸氫鈉水溶液。在堿性pH值下攪拌5分鐘后，進(jìn)行傾析，用二氯甲烷提取，隨后用水洗滌，將有機(jī)相干燥、過濾和蒸發(fā)至干。得到101.8g所期望的產(chǎn)物(淺黃色油狀物)。
步驟B2-氨基2-甲基3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙腈將在1升乙腈中的77.3g氰化鉀、178.1g氧化鋁和70g氯化銨在超聲波下攪拌1小時(shí)，期間保持溫度40℃。
隨后加入95g步驟A得到的產(chǎn)物，用0.2L乙腈沖涮容器后，攪拌約21小時(shí)。
進(jìn)行過濾，隨后用乙腈中洗并干燥。硅膠色譜(洗脫劑環(huán)己烷-乙酸乙酯1-1)進(jìn)行純化得到65.5g所期望的產(chǎn)物(黃色油狀物)。IR光譜CHCl3C≡N2230NH 33933330步驟C2-(三氟甲基)-4-(4-(羥基甲基)-4-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)芐腈a)縮合2-(三氟甲基)-4-[5-亞氨基-4-甲基-2-氧代-4-[[(四氫-2-H-吡喃-2-基)氧基]甲基]-1-咪唑烷基]芐腈在20℃±2℃，將上述步驟B得到的產(chǎn)物12.77g加入127.7ml二氯甲烷中。隨后在攪拌下，在-30℃±3℃，于約1小時(shí)30分鐘內(nèi)加入預(yù)先過濾好的11.4g按歐洲專利申請EP0494819中實(shí)施例7的制備方法得到的產(chǎn)物在171ml二氯甲烷中的溶液，在-30℃±3℃攪拌約1小時(shí)，然后在40℃減壓蒸發(fā)溶劑，得到24.7g所期望的縮合產(chǎn)物，其用于甲醇水解過程。
b)水解2-(三氟甲基)-4-(4-(羥基甲基〕-4-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)芐腈將如上a)中得到的產(chǎn)物21.3g在攪拌和20℃±2℃下加入213ml甲醇中。隨后在2分鐘內(nèi)加入67ml 2N鹽酸。使混合物回流1小時(shí)后，使其在攪拌下冷卻。在通過蒸餾出100ml甲醇而濃縮后，在0°/+5℃溫度下，將反應(yīng)混合物在電磁攪拌下放置1小時(shí)，隨后分離。
純化得到的結(jié)晶，加入三倍體積的甲醇，隨后回流15分鐘，在攪拌下冷卻至20-25℃并分離。得到10.7g所期望的產(chǎn)物(白色晶體)。M.p.＝218℃元素分析理論值60℃干燥的產(chǎn)物C％ 49.85 49.7N％ 13.413.4F％ 18.19 18.0H％ 3.223.2IR配合物吸收OH/NH區(qū)域-C≡N～2230cm-1＞＝O1780-1735cm-1芳環(huán) 1604-1575-1503cm-1實(shí)施例22-(三氟甲基)-4-(4-(羥基甲基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)芐腈1)四氫吡喃的形成將626mg實(shí)施例1的產(chǎn)物，10ml氫呋喃、30mg對甲苯磺酸、H2O和2ml二氫吡喃混合在一起，約30分鐘后，將混合物倒10ml碳酸氫鈉和1ml三乙胺中，用氯仿提取，有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2，MeOH)進(jìn)行純化，得到830mg所期望的醚。
2)氮的甲基化將103mg 50％的氫化鈉加入到7ml二甲基甲酰胺中，然后在40分鐘內(nèi)加入830mg上述1)中得到的醚。在停止釋放氫氣后10分鐘，將反應(yīng)介質(zhì)放置在水浴中，加入0.18ml甲基碘和0.5ml二甲基甲酰胺。在反應(yīng)30分鐘后，將介質(zhì)傾入40ml含約0.5g磷酸二氫鉀的水中，用乙醚提取，隨后用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-Me2CO，95-5)進(jìn)行純化。得到用于下一步驟的產(chǎn)物770mg。
3)四氫吡喃醚的水解將770mg上述2)中得到的N-甲基化醚加入到10ml甲醇和1.5ml 2N鹽酸中，加熱到約40℃。
30分鐘后，將混合物冷卻至室溫，傾入到20ml碳酸氫鈉中，用氯仿進(jìn)行提取，提取液用鹽水洗滌、干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-Me2CO，3-1)進(jìn)行純化。將111mg上述得到的粗產(chǎn)物在5ml熱異丙醇中重結(jié)晶，濃縮至約1ml，用冰冷卻16小時(shí)。在過濾和干燥后，得到90mg所期望的產(chǎn)物(白色晶體)M.p.＝178～179℃。元素分析C H F N％計(jì)算值51.38 3.70 17.41 12.84％實(shí)驗(yàn)值51.5 3.7 17.5 12.8IR CHCl3OH 3620cm-1＞＝O1781-1728cm-1C≡N 2235cm-1芳環(huán) 1615-1576-1505cm-1UV EtOHMax262nmε＝13900Infl 278nmε＝7200Infl 286nmε＝3800實(shí)施例34-(2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-4-(羥基甲基)-4-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈a)用1，2-溴氟乙烷進(jìn)行的烷基化在30分鐘內(nèi)將830mg實(shí)施例2的步驟1)得到的醚和7.5ml二甲基亞砜滴加到104mg 5％氫化鈉中。在停止釋放氫氣約20分鐘后，一次加入0.22ml 1，2-溴氟乙烷，在反應(yīng)約1小時(shí)后，將介質(zhì)傾入含有500mg磷酸二氫鉀的5ml水中，用乙醚提取。有機(jī)相用水洗滌，隨后用鹽水洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-Me2CO，97.5-2.5)進(jìn)行純化，得到743mg期望的產(chǎn)物。
b)四氫吡喃醚的水解將743mg上述1)得到的產(chǎn)物加入到10ml甲醇和1.5ml 2N鹽酸中，將混合物加熱至40℃，45分鐘后，將混合物傾20ml碳酸氫鈉中，用氯仿提取。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。。用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-Me2CO，9-1)進(jìn)行純化，隨后將得到的結(jié)晶溶解于20ml 60℃的異丙醇中，隨后經(jīng)過濾、沖洗并濃縮至約5ml，用冰冷卻約1小時(shí)并分離，得到466mg所期望的產(chǎn)物(白色結(jié)晶)。M.p.＝146-147℃。元素分析C H F N％計(jì)算值50.15 3.65 21.15 11.70％實(shí)驗(yàn)值50.1 3.50 20.9 11.7IR CHCl3OH 3612cm-1＞＝O1782(m)-1727(f)cm-1C≡N 2235cm-1UV EtOHMax260nmε＝15500Infl 278nmε＝6700Infl 286nmε＝3300實(shí)施例44-(3，4-二甲基)-4-(羥基甲基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈步驟A(±)2-甲基-2-(甲基氨基)-3-[(四氫-2-H-吡喃-2-基)氧基]丙腈將1.54g甲胺鹽酸鹽在10cm3水中的溶液和3.35g實(shí)施例1的步驟A得到的酮混合，將得到的懸浮液攪拌約10分鐘。
將1.06g NaCN在5cm3水中的溶液傾入混合物中，在室溫下攪拌過夜。
用二氯甲烷進(jìn)行提取，提取液用氯化鈉飽和水溶液進(jìn)行洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。得到用于下一步驟的3.72g所期望的產(chǎn)物(黃色油狀物)。IR CHCl3NH ～3345cm-1C≡N～2230cm-1。
步驟B2-(三氟甲基)-4-[5-亞氨基-3，4-二甲基-4-[[(四氫-2-H-吡喃-2-基)氧基]甲基]-2-硫代-1-咪唑烷基]芐腈加入2.38g氨基腈在8cm31，2-二氯乙烷中的溶液和0.5cm3三乙胺，將混合物冷卻至-5％～0℃溫度下，在20分鐘內(nèi)和低于0℃的溫度下傾入2.75g按歐洲專利申請EP 0494819中實(shí)施例11的制備方法得到的異硫氰酸酯在17cm31，2-二氯乙烷中的溶液。使反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)至室溫，維持?jǐn)嚢杓s2小時(shí)，隨后干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。
用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-丙酮，92-8)進(jìn)行純化后，得到3.31g所期望的產(chǎn)物。IR CHCl3＞C＝MH 3308cm-1-C≡N 2236cm-1＞C＝N1679cm-1-C＝S 1614cm-1芳環(huán) 1575cm-11505cm-11496cm-1步驟C4-(3，4-二甲基)-4-(羥基甲基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈將19cm32N鹽酸滴加3.25g在步驟B中得到的產(chǎn)物在35cm3甲醇中的溶液中，使之回流35分鐘。
用碳酸氫鈉溶液進(jìn)行中和，用氯仿提取，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，干燥并減壓蒸發(fā)除去溶劑。在用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-ACOEt85-15)進(jìn)行純化后，用10cm3異丙醇重結(jié)晶，得到1.90g所期望的產(chǎn)物(白色結(jié)晶)。M.p.＝167°～168℃。元素分析C H N F S％計(jì)算值48.98 3.52 12.24 16.60 9.34％實(shí)驗(yàn)值 48.9 3.6 12.1 16.7 9.1IR CHCl3C＝NH 未發(fā)現(xiàn)-OH 3620cm-1＞C＝O1759cm-1＞C≡N2238cm-1芳環(huán)與共軛體系 1610cm-11576cm-11505cm-11494cm-1實(shí)施例51，5-二甲基-5-(羥基甲基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮步驟A四氫吡喃醚的形成按實(shí)施例2的步驟1)進(jìn)行操作，只是用870mg按歐洲專利申請EP0305270中實(shí)施例2的方法得到的產(chǎn)物在13ml四氫呋喃、40mg對甲苯磺酸、H2O、2.6ml二氫吡喃中的溶液而不用本發(fā)明實(shí)施例1的產(chǎn)物。在約15分鐘后，將反應(yīng)混合物傾10ml飽和碳酸氫鈉溶液和1ml三乙胺中，用氯仿提取。用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥，減壓蒸發(fā)溶劑并用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-MeOH，95-5)進(jìn)行純化，得到所期望的產(chǎn)物。
步驟B氮的甲基化用步驟A中得到的產(chǎn)物，進(jìn)行如實(shí)施例2的步驟2)中所述的操作，得到所期望的產(chǎn)物。
步驟C四氫吡喃醚的水解用955mg步驟B中得到的產(chǎn)物，進(jìn)行如實(shí)施例2的步驟3)中所述的操作，得到698mg所期望的產(chǎn)物(白色結(jié)晶)。M.p.＝153-54℃。元素分析C H F N％計(jì)算值 44.96 3.48 16.41 12.10％實(shí)驗(yàn)值 45.0 3.50 16.3 12.1IR CHCl3OH 3620cm-1＞C＝O 1782-1727cm-1芳環(huán)和NO2的吸收峰 1618-1596-1545-1498cm-1UV EtOHInfl214nmε＝13000Max 271nmε＝6100Infl320nm實(shí)施例64-(4-氟甲基)-3，4-二甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈在1ml冷卻至約-60C的四氫呋喃中加入0.2ml二乙基氨基硫三氟化物(diethylaminosulfure trifluorure)隨后滴加冷卻至-60℃的0.2g實(shí)施例2的產(chǎn)物和6.5ml四氫呋喃的溶液。
將所得到的混合物恢復(fù)到室溫，然后加熱至30℃，1小時(shí)后，將反應(yīng)介質(zhì)傾入18ml碳酸氫鈉中，用乙醚提取。用鹽水洗滌有機(jī)相、干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-環(huán)己烷，9-1)進(jìn)行純化，將得到的結(jié)晶溶解于60℃的30ml異丙醇中，隨后經(jīng)過濾、用2ml異丙醇沖洗、濃縮至約5ml后冰冷卻過夜。在分離和干燥后，得到136mg所期望的產(chǎn)物(白色結(jié)晶)，M.p.＝153-154℃元素分析C HFN％計(jì)算值51.07 3.37 23.08 12.76％實(shí)驗(yàn)值50.8 3.2 25.0 12.7IR CHCl3C≡N 2240cm-1＞C＝O 1785-1733cm-1芳環(huán) 1616-1575-1505cm-1UV EtOHMax 259nmε＝15200Infl278nmε＝5800Infl286nmε＝2900實(shí)施例74-(3，4-二甲基)-4-(氟甲基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈將2cm3無水四氫呋喃冷卻至-60℃，在約15分鐘內(nèi)在-60℃～-53℃的溫度下滴加0.88cm3二乙基氨基硫三氟化物，隨后滴0.930g實(shí)施例4的產(chǎn)物在7cm3無水四氫呋喃中的溶液。在反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)至室溫后在約30℃維持約30分鐘。隨后將其傾入25cm3碳酸氫鈉的冰水溶液中。用乙醚進(jìn)行提取，乙醚相用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。在用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-環(huán)己烷，9-1)進(jìn)行純化后，以異丙醇為溶劑重結(jié)晶。干燥后得到1.010g所期望的產(chǎn)物(白色結(jié)晶)。M.p.＝163℃。元素分析C H F N S％計(jì)算值48.69 3.21 22.01 12.17 9.28％實(shí)驗(yàn)值48.6 3.10 22.2 12.1 9.5IR CHCl3OH 未發(fā)現(xiàn)C≡N ～2238cm-1＞C＝O 1762cm-1共軛體系+ 1615-1580cm-1芳環(huán) 1505-1491cm-1UV EtOHMax235nmε＝19200Max253nmε＝23000Infl 265nmε＝18300實(shí)施例84-(2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-4-(氟甲基)-4-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈將1ml四氫呋喃冷卻至-50℃，加入0.33ml二乙基氨基硫三氟化物，然后滴加預(yù)先冷卻至約-50℃的360mg實(shí)施例3的產(chǎn)物和4ml四氫呋喃的溶液。用0.5ml四氫呋喃沖洗容器，使介質(zhì)恢復(fù)到室溫，然后加熱至30℃。然后傾入加有10g冰的30ml碳酸氫鈉溶液中，用氯仿提取，有機(jī)相用鹽水洗滌并干燥。用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-乙酸乙酯，99-1)進(jìn)行純化。將得到的結(jié)晶體在回流下溶解于30ml異丙醇中，隨后過濾，用1ml異丙醇沖洗，濃縮至約7ml，在0℃靜置16小時(shí)。在分離和干燥后，得到307mg所期望的產(chǎn)物(白色結(jié)晶)。M.p.＝137-138℃。元素分析C H F N％計(jì)算值49.87 3.35 26.29 11.63％實(shí)驗(yàn)值49.8 3.4 26.2 11.6IR CHCl3C≡N 2235cm-1＞＝O 1786-1730cm-1芳環(huán) 1616-1575-1505cm-1UV EtOHMax258nmε＝16000Infl 277nmε＝5300Infl 285nmε＝2700實(shí)施例94-(2，4-二氧代-1，3-二氮雜螺(4，4)壬-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈步驟A1-氨基-環(huán)戊基甲腈將40ml氫氧化銨、7.9g氯化銨和6.14g氰化鈉混合在一起，隨后進(jìn)行攪拌直到在-8℃的冰浴中完全溶解。隨后在約-9℃的溫度下滴加8.8ml環(huán)戊酮，使反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)至室溫并攪拌過夜。
傾析有機(jī)相，用二氯甲烷提取水相，隨后用鹽水洗滌有機(jī)相并干燥。在55℃±2℃蒸餾后，得到1.2g所期望的產(chǎn)物。IR CHCl3NH23381-3330cm-1C≡N 2226cm-1C＝O 不存在步驟B2-(三氟甲基)-4-[4-亞氨基-2-氧代-1，3-二氮雜螺(4，4)壬-3-基]芐腈將550mg上述步驟A得到的產(chǎn)物、4ml 1，2-二氯乙烷和0.2ml三乙胺混合在一起，使混合物冷卻至0℃，在5分鐘內(nèi)在-4℃溫度下加入按歐洲專利申請EP 0,494,819中實(shí)施例7的制備方法得到的3.1ml產(chǎn)物，使混合物恢復(fù)至室溫。
在反應(yīng)約40分鐘后，使介質(zhì)濃縮至干，將殘余物溶解于40ml丙酮，蒸發(fā)溶劑，用硅膠柱(洗脫劑CHCl2-Me2CO，90-10)進(jìn)行純化，得到1.24g所期望的產(chǎn)物(白色結(jié)晶)。M.p.＝212-213℃。IR 液體石蠟OH/NH3350-3280cm-1C≡N 2240cm-1C＝O 1744cm-1＞＝N1670cm-1芳環(huán) 1610-1574-1510cm-1步驟C4-(2，4-二氧代-1，3-二氮雜螺(4.4)壬-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈將在20ml甲醇中的1.17g步驟B得到的產(chǎn)物、3ml氯仿和5ml 2N鹽酸混合在一起，在50℃加熱約2小時(shí)。
使混合物恢復(fù)到室溫，傾入40ml水中，用二氯甲烷提取三次。用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥并減壓蒸發(fā)溶劑，隨后用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-Me2CO，9-1)進(jìn)行純化，得到1.108g所期望的產(chǎn)物(白色結(jié)晶)M.p.＝184-185℃。元素分析C H FN％計(jì)算值55.73 3.74 17.63 13.00％實(shí)驗(yàn)值55.6 3.7 17.4 12.8IR CHCl3＝C-NH 3444cm-1C≡N 2236cm-1＞＝O 1786-1731cm-1芳環(huán) 1616-1505cm-1UV EtOHMax258nmε＝15600Infl 286nmε＝3500實(shí)施例104-(2，4-二氧代-1-(2-氟乙基)-1，3-二氮雜螺(4，4)壬-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈在20分鐘內(nèi)，將0.323g實(shí)施例9的產(chǎn)物在2.5cm3二甲亞砜中的溶液滴加至懸浮有0.050g氫化鈉(50％)的油中。攪拌約1小時(shí)20分鐘后，滴加0.09cm31-溴-2-氟乙烷在0.2cm3-甲亞砜中的溶液。在室溫放置2小時(shí)后，將反應(yīng)介質(zhì)在30℃～35℃加熱10分鐘，然后傾入含有0.2g磷酸二氫鈉的12cm3水中，用乙醚提取。乙醚相用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-乙酸乙酯，99-1)進(jìn)行純化，得到0.249g所期望的產(chǎn)物。M.p.＝115℃。元素分析C H FN％計(jì)算值55.29 4.09 20.58 11.38％實(shí)驗(yàn)值55.3 4.1 20.25 11.3IR CHCl3-C≡N 2238cm-1-C＝O 1776-1723cm-1芳環(huán)1616-1575-1505cm-1UV EtOHMax260nmε＝15600Infl 287nm實(shí)施例111，5-二甲基-5-(氟甲基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮將0.09ml二乙氨基硫三氟化物加入到冷卻至約-60℃的1ml四氫呋喃中，再滴加冷卻至約-60℃的210mg實(shí)施例5的產(chǎn)物和2.5ml四氫呋喃的溶液。用0.5ml四氫呋喃沖洗容器。使其恢復(fù)到室溫，再冷卻至約-60℃溫度，加入0.1ml二乙氨基硫三氟化物。
1小時(shí)20分鐘后，將反應(yīng)介質(zhì)傾入8ml碳酸氫鈉溶液中，用乙醚提取。用鹽水洗滌有機(jī)相、干燥、減壓蒸發(fā)溶劑，用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-Me2CO 99-1)進(jìn)行純化，得到152mg所期望的產(chǎn)物白色結(jié)晶。M.p.＝118-119℃。元素分析C HFN％計(jì)算值44.71 3.17 21.76 12.03％實(shí)驗(yàn)值44.9 3.1 21.42 11.9IR CHCl3-C＝O 1786-1732cm-1芳環(huán)和 1618-1597-1546-1498cm-1UV EtOHInfl 214nmε＝13400Max267nmε＝6200Infl 320nm實(shí)施例124-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)-芐腈步驟14-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-(2-(((1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)乙基)-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)-芐腈將0.594g按EP0494819中實(shí)施例8的方法制備的產(chǎn)物和4.5ml二甲亞砜的溶液在15分鐘內(nèi)滴加至懸浮有0.101g氫化鈉(50％)的油中。在停止釋放氫氣后再攪拌30分鐘。
在5分鐘內(nèi)滴加完0.594g(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷在1ml二甲亞砜中的溶液。
在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入0.056g(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷，使整個介質(zhì)在30°～40℃維持2小時(shí)30分鐘。
將混合物傾入0.6g磷酸二氫鈉和30ml冰水中，用乙醚提取。
用NaCl溶液洗滌乙醚相，干燥并蒸發(fā)溶劑。
經(jīng)用硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯，99/1)純化，分離出0.776g所期望的產(chǎn)物(油狀物)。IR CHCl3cm-1＝C-NH 未發(fā)現(xiàn)-CN ～2235＞C＝O 1778-1724838芳環(huán) 1616-1577-1505步驟24-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-芐腈將0.759g上文步驟1得到的產(chǎn)物加入7.5ml甲醇中，滴加2ml 2N鹽酸。
混合物在室溫下攪拌40分鐘，傾入冰冷的水中，用氯仿提取。
用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相并干燥，蒸發(fā)溶劑后用硅膠柱(洗脫劑二氯甲烷/丙酮，9/1)進(jìn)行色譜純化，分離出0.549g所期望的產(chǎn)物。M.p.＜60℃。分析IR CHCl3(cm-1)配位-OH ～3610～3620-CN ～2235C＝O 1779-1725芳香環(huán)1616-1575-1505實(shí)施例134-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈將600mg按歐洲專利申請EP0494819中實(shí)施例8的方法制備的產(chǎn)物和5ml二甲基甲酰胺的溶液在約20分鐘內(nèi)滴加入到104ml 50％氫化鈉中。用0.5ml二甲基甲酰胺沖洗滴液漏斗，在停止釋放氫氣后，加入0.16ml1-溴-2-氟乙烷。再加入98ml 50％氫化鈉，在約10分鐘后，加入0.1ml 1-溴-2-氟乙烷，將整個溶液加熱至50℃。將其降至室溫后，傾入到20ml含有200mg磷酸二氫鉀的水中，用乙醚提取，提取物用水、再用鹽水洗滌，干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，隨后溶解于20ml Me2CO，用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-乙酸乙酯，99-1)進(jìn)行純化。得到200mg所期望的產(chǎn)物(白色結(jié)晶)。M.p.＝108109℃元素分析C H FN％計(jì)算值52.48 3.82 22.14 12.24％實(shí)驗(yàn)值52.4 3.7 22.00 12.4IR CHCl3C≡N 2236cm-1C＝O 1780-1728cm-1芳環(huán) 1618-1580-1504cm-1實(shí)施例144-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈將0.742g按歐洲專利申請EP0494819中實(shí)施例8的方法制備的產(chǎn)物在7.5cm3二甲亞砜中的溶液在20分鐘內(nèi)加入到懸浮有0.125g氫化鈉(50％)的油中。用1cm3二甲亞砜沖洗容器。在停止釋放氫氣后，持續(xù)攪拌約20分鐘加入0.5cm3碘三氟甲烷，并加入0.5cm315-冠-5醚?；旌衔镌?0℃維持16小時(shí)。在加入0.25cm3碘三氟甲烷后，在80℃持續(xù)加熱約19小時(shí)。然后將反應(yīng)介質(zhì)傾入30cm3水＋0.5g磷酸二氫鈉中，用乙醚提取。
用飽和氯化鈉溶液洗滌乙醚相，干燥并蒸發(fā)至干。用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-乙酸乙酯，99-1)進(jìn)行純化，然后在10cm3異丙醇中重結(jié)晶，得到0.262g所期望的產(chǎn)物(白色結(jié)晶)。M.p.＝110℃。元素分析C H FN％計(jì)算值47.5 2.92 3005 11.08％實(shí)驗(yàn)值47.3 2.8 30.0 11.0IR CHCl3N-H 未發(fā)現(xiàn)＞C＝O 1790-1732cm-1芳環(huán) 1616-1578-1505cm-1C≡N 2235cm-1UV EtOHMax255nmε＝16400Infl 276nmε＝4400Infl 285nmε＝2400實(shí)施例154-(4，4-二甲基-3-(2-氟乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈步驟A4-[3-(2-氟乙基)-5-亞氨基-4，4-二甲基-2-硫代-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)芐腈將1.86g 2-[(2-氟乙基)氨基]-2-甲基丙腈和0.55cm3三乙胺加入到12cm31，2-二氯乙烷中。將混合物冷卻至0℃，在約0℃溫度下于約25分鐘內(nèi)加入2.97g按歐洲專利申請EP0494819中實(shí)施例11的方法制備的異硫氰酸酯在22cm31，2-二氯乙烷中的溶液。在室溫下持續(xù)攪拌7小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-丙酮，先95-5，后97-3)進(jìn)行純化，將產(chǎn)物溶解于若干cm3乙醚中，隨后經(jīng)分離、干燥，得到1.84g所期望的產(chǎn)物。M.p.＝160℃。IR CHCl3C＝NH 3308cm-1C≡N2236cm-1共軛體系1677cm-1+ 1604cm-1芳環(huán)1576-1504cm-1步驟B4-(4，4-二甲基-3-(2-氟乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈將69cm32N鹽酸滴加至1.65g上述步驟A得到的產(chǎn)物在60cm3甲醇的溶液中。在50℃，約1小時(shí)30分鐘后，用碳酸氫鈉中和混合物，蒸餾出甲醇。將殘余物溶解于水中，用乙醚提取，用氯化鈉溶液洗滌乙醚相并干燥。在用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2)進(jìn)行純化，然后用15cm3異丙醇重結(jié)晶，最后得到2.99g所期望的產(chǎn)物(白色結(jié)晶)。M.p.＝135℃。元素分析C H F N S％計(jì)算值50.14 3.65 21.15 11.69 8.92％實(shí)驗(yàn)值50.1 3.60 21.0 11.7 9.2IR CHCl3＝C-NH 未發(fā)現(xiàn)＞C＝O 1758cm-1N≡C 2236cm-1共軛體系與芳環(huán) 1610cm-11576cm-11504cm-1UV EtOHMax233nmε＝17700Max. 253nmε＝21600實(shí)施例163-(4-氰基-3-(三氟甲基〕苯基)-2，4-二氧代-5-(羥基甲基)-5-甲基-1-咪唑烷基乙腈用實(shí)施例1的產(chǎn)物為原料，按照實(shí)施例2的方法進(jìn)行操作，用溴氰基甲基代替實(shí)施例2步驟2)中的碘甲基，由此得到所期望的產(chǎn)物。M.p.＝171℃。
實(shí)施例173-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-二氧代-5-(氟甲基)-5-甲基-1-咪唑烷基乙腈用實(shí)施例16的產(chǎn)物代替實(shí)施例2的產(chǎn)物，進(jìn)行如實(shí)施例6的制備方法中的操作，由此得到所期望的產(chǎn)物。M.p.＝175℃。
實(shí)施例18(±)4-[2-氧代-5-亞氨基-[[(4-氟苯基)硫基]甲基]-4-甲基-1-咪唑烷基-2-三氟甲基芐腈步驟A(±)3-[(4-氟苯基)硫基]-2-氨基-2-甲基丙腈向2.21g氰化鈉在45ml水中的溶液中依次加入4.81g氯化銨在12ml水和24.6ml 25°Be氫氧化銨中的溶液，和按專利82 46399E中所示的方法制備的8.32g 1-[4-氟苯基硫基]-2-丙酮在21ml 96.2％乙醇中的溶液。將得到的混合物保持在60℃，攪拌約22小時(shí)。將其冷卻至0℃/+4℃，用乙醇洗滌、蒸餾、傾析，用CH2Cl2提取水相，用氯化鈉飽和水溶液洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱(洗脫劑環(huán)己烷-乙酸乙酯，50-50)進(jìn)行色譜純化，得到14.50g所期望的產(chǎn)物。IR CHCl3absorpfion NM3382-3327cm-1芳環(huán) 1591-1491cm-1-C≡N2228cm-1步驟B(±)4-[2-氧代-5-亞氨基-[[(4-氟苯基)硫基]甲基]-4-甲基-1-咪唑烷基-2-三氟甲基芐腈將9.8g如上步驟A得到的產(chǎn)物和35ml 1，2-二氯乙烷混合，加入0.2ml三乙胺。將混合物冷卻至5℃。在5℃至10℃溫度下在12分鐘內(nèi)加入7.7g按歐洲專利申請EP 0494819中實(shí)施例7的方法制備得到的產(chǎn)物和40ml 1，2-二氯乙烷的溶液。
用5ml二氯乙烷沖洗容器，在室溫下放置16小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-Me2CO，93-7)進(jìn)行純化，隨后溶解于約60℃的100ml異丙醇中，經(jīng)過濾、用20ml熱異丙醇沖洗、濃縮、冰冷卻約3小時(shí)、分離、用冰冷卻的異丙醇沖洗和干燥，得到2.815g所期望的產(chǎn)物(白色結(jié)晶)。M.p.＝150℃元素分析C H F N S％計(jì)算值54.03 3.34 17.99 13.26 7.59％實(shí)驗(yàn)值54.1 3.30 17.9 13.1 7.7IR CHCl3C＝O 1756cm-1C＝N 1669cm-1NH 3444cm-1芳環(huán) 1614-1591-1505-1491cm1C≡N 有吸收實(shí)施例194-[2，5-二氧代-4-[[(4-氟苯基)硫基]甲基]-4-甲基-1-咪唑烷基]-2-三氟甲基芐腈將3.95g實(shí)施例18中得到的產(chǎn)物、14ml 22°Be鹽酸和14ml水混合，將懸浮液回流加熱。
在約1小時(shí)30分鐘后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，傾入到100g冰水(冰水比為1∶1)中，用乙酸乙酯提取。用水，隨后用飽和碳酸氫鈉溶液，最后用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑。硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-Me2CO，95-5)進(jìn)行色譜純化。將產(chǎn)物在50℃溶解于50ml無水乙醇，隨后過濾，用5ml熱乙醇沖洗，濃縮，在約0°至+4℃的冰箱中放置16小時(shí)。
在分離后，用冰冷的乙醇沖洗產(chǎn)物并干燥。得到3.55g所期望的產(chǎn)物(白色結(jié)晶)。M.p.＝153℃。元素分析C H F N S％計(jì)算值53.9 3.09 17.95 9.92 7.57％實(shí)驗(yàn)值53.9 3.1 18.3 9.8 7.8IR CHCl3C＝O 1791-1734cm-1NH 3439cm-1C＝N 2236cm-1芳環(huán) 1615-1591-1505-1492cm-1實(shí)施例204-(2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-4-((4-氟苯基)硫甲基)-4-甲基-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)芐腈將0.254g實(shí)施例19中得到的產(chǎn)物在2.2cm3二甲亞砜中的溶液在10分鐘內(nèi)滴加到懸浮有0.031g氫化鈉(50％)的油中。持續(xù)攪拌約40分鐘，隨后在5分鐘內(nèi)滴加0.54cm31-溴-2-氟乙烷在0.7cm3二甲亞砜中的溶液。
在攪拌30分鐘后，將反應(yīng)介質(zhì)傾入0.4g磷酸二氫鈉、水+冰中，用乙醚進(jìn)行提取，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相、干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-乙酸乙酯，100-0.5)進(jìn)行純化，在15cm3異丙醇中重結(jié)晶后，得到0.175g所期望的產(chǎn)物(白色結(jié)晶)。M.p.＝155℃。元素分析C H F N S％計(jì)算值53.73 3.43 20.23 8.95 6.83％實(shí)驗(yàn)值53.5 3.2 20.5 9.0 7.1IR CHCl3＝C-NH 未發(fā)現(xiàn)C≡N ～2235cm-1＞C＝O 1780-1727cm-1芳環(huán) 1616-1591-1505-1492cm-1UV EtOHMax255nmε＝18600Infl 278nmε＝8000Infl 287nmε＝4400實(shí)施例214-(4，4-二(羥甲基)-3-甲基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈步驟A2-(甲氨基)-2-[[(四氫-2-H-吡喃-2-基)氧基]甲基]-3-(四氫-2-H-吡喃-2-基)氧基丙腈將2.7g按下文所述方法得到的1，3-二[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-2-丙酮、5ml水和0.77g甲胺鹽酸鹽混合，在5分鐘內(nèi)加入503mg氰化鈉和3ml水。在反應(yīng)2小時(shí)30分鐘后，用二氯甲烷進(jìn)行提取，用鹽水洗滌有機(jī)相，減壓蒸發(fā)溶劑。得到用于下一步驟的3.3g所期望的產(chǎn)物。IR CHCl3NH 3346cm-1C≡N2230cm-1C＝O1732cm-1用作實(shí)施例21起始物質(zhì)的1，3-二[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-2-丙酮的制備方法將9g懸浮于60ml二噁烷中的1，3-二羥基丙酮二聚物加熱到70℃，再冷卻至室溫。在保持溫度低于40℃下，加入20ml 3，4-二氫-2，4-吡喃，再加300mg對甲苯磺酸和H2O。反應(yīng)介質(zhì)在攪拌條件下保持16小時(shí)后，傾入300ml飽和碳酸氫鈉溶液中，用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物用硅膠柱(洗脫劑環(huán)己烷-乙酸乙酯-三乙胺，8-2-0.5)進(jìn)行色譜純化后，得到17g所期望的產(chǎn)物。RF＝0.2。
步驟B2-(三氟甲基)-4-[4，4-二[[(四氫-2-H-吡喃-2-基)氧基]甲基]-5-亞氨基-3-甲基-2-硫代-1-咪唑烷基]芐腈將2.39g按歐洲專利申請EP 0494819中實(shí)施例11的方法制備的異硫氰酸酯和10ml 1，2-二氯乙烷混合。在溶液冷卻至+5℃后，滴加3.2g上文步驟A得到的產(chǎn)物、0.4ml三乙胺和10ml 1，2-二氯乙烷。在加熱1小時(shí)20分鐘后，蒸發(fā)溶劑，用硅膠柱(洗脫劑乙酸乙酯7，環(huán)己烷3)進(jìn)行純化。得到3.82g所期望的產(chǎn)物。IR CHCl3＞C＝NH3314cm-1C≡N 2230cm-1C＝N 1678-1670-1876C＝S 1505-1495cm-1芳環(huán)步驟C4-(4，4-二(羥甲基〕-3-甲基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈將3.8g步驟B得到的產(chǎn)物加到38ml甲醇和19ml 2N鹽酸中，將混合物回流加熱。約2小時(shí)后，將混合物傾入到200ml水中，先用乙醚，隨后用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，用鹽水洗滌并蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-Me2OH，95-5)進(jìn)行純化，隨后將產(chǎn)物在回流下溶解于30ml異丙醚中，接著過濾和部分濃縮。再冰冷卻約1小時(shí)后，分離，得到282mg所期望的產(chǎn)物(黃色結(jié)晶)。M.p.＝169-170℃。元素分析C H F N S％計(jì)算值46.80 3.37 15.86 11.69 8.92％實(shí)驗(yàn)值46.8 3.3 15.9 11.5 9.0IR液體石蠟OH/NH 3410-3385cm-1C≡N2240cm-1C＝O1720cm-1芳環(huán)1608-1580-1568cm-1UV EtOHMax234nmε＝17600Max256nmε＝23200實(shí)施例224-(4，4-二(1-氧代丙氧基)甲基)-3-甲基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈將200mg實(shí)施例21的產(chǎn)物加入到2ml吡啶和25mg 4-二甲氨基吡啶中，隨后加入16ml丙酐。在反應(yīng)25分鐘后，將混合物傾入20ml碳酸氫鈉中，用二氯甲烷提取，用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥，蒸發(fā)溶劑并用30ml甲苯蒸餾3次。用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2)進(jìn)行純化，再用乙醚重結(jié)晶，最后得到239mg所期望的產(chǎn)物(白色結(jié)晶)。M.p.＝117-118℃元素分析C H F N S％計(jì)算值50.95 4.27 12.09 8.91 6.80％實(shí)驗(yàn)值51.2 4.5 12.1 8.8 6.9IR CHCl3＞C＝O1755-1762cm-1C≡N 2235cm-1芳環(huán)和C＝S1615-1580-1504-1488cm-1UV EtOHInfl 236nmε＝18800Max 253nmε＝22600Infl265nmε＝18200實(shí)施例234-(4，4-二(氟甲基)-3-甲基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈將1ml 四氫呋喃冷卻至-50℃，加入0.66ml二氨基硫三氟化物，隨后滴加冷卻至約-50℃的360mg實(shí)施例21的產(chǎn)物在4ml氫呋喃中的溶液，將得到的混合物加熱至約30℃。
在約30分鐘后，將得到的混合物滴加至50ml飽和碳酸氫鈉水溶液中，用氯仿提取，用鹽水洗滌有機(jī)相，并蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-環(huán)己烷，9-1)進(jìn)行純化后，將產(chǎn)物溶解于約60℃的異丙醇中。過濾，隨后用1ml異丙醇沖洗并濃縮、冰冷卻1小時(shí)后分離之。最后得到314mg所期望的產(chǎn)物(白色結(jié)晶)。M.p.＝122-123℃。元素分析C H F N S％計(jì)算值46.28 2.77 26.15 11.56 8.82％實(shí)驗(yàn)值46.3 2.7 25.7 11.25 8.8IR CHCl3C≡N 2236cm-1C＝O 1763cm-1芳環(huán) 1615-1580-1504-1487cm-1UV EtOHInfl237nmε＝20300Max 250nmε＝22000Infl266nmε＝17100實(shí)施例244-(4，4-二(羥基甲基)-3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈1)四氫吡喃醚的制備將360mg實(shí)施例21的產(chǎn)物加入到5ml四氫呋喃、1ml 3，4-二氫-2H-吡喃、和15mg對甲苯磺酸和H2O中。
在約40分鐘后，向上述混合物中加入10ml飽和碳酸氫鈉水溶液和1ml三乙胺。用氯仿提取，用鹽水洗滌提取物，干燥并蒸發(fā)溶劑。
用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-MeOH，93-7)進(jìn)行純化，得到用于如下步驟的600mg所期望的產(chǎn)物。
2)轉(zhuǎn)變成乙內(nèi)酰脲將600mg步驟1)中得到的二醚加入到4ml二甲基甲酰胺中，再加入55mg50％的氫化鈉。在停止釋放氫氣后，加入0.09ml甲基碘。在40分鐘后，逐漸加入110mg 50％的氫化鈉，再10分鐘后加入0.18ml甲基碘。將反應(yīng)混合物傾入10ml冰冷卻的含有1.3g磷酸氫二鉀的水中。用乙醚進(jìn)行提取。用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥后蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-乙酸乙酯，92.5-7.5)進(jìn)行純化。最后得到用于下一步驟的370mg所期望的產(chǎn)物。
3)吡喃醚的脫保護(hù)將370mg步驟2)中得到的產(chǎn)物加入到4ml甲醇和2ml 2N鹽酸中，隨后將溶液加熱到60℃并維持2小時(shí)。
將溶液傾入15ml鹽水中，干燥，蒸發(fā)溶劑，隨后將殘余物溶解于20ml丙酮中，再蒸發(fā)至干。用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-MeOH，92.5-7.5)進(jìn)行純化，隨后在丙酮中重結(jié)晶，得到197mg所期望的產(chǎn)物(白色結(jié)晶)，M.p.＝217-218℃。UV EtOHMax 263nmε＝14600Infl 237，278，287nm實(shí)施例254-(4，4-二(羥甲基)-3-甲基-5-亞氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈按照實(shí)施例21中的方法進(jìn)行操作，在實(shí)施例21的步驟C得到421mg所期望的產(chǎn)物。IRC≡N 2230cm-1C＝N，C＝S1680-1614-1580-1510cm-1芳環(huán)實(shí)施例264-(4，4-二(羥甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-芐腈步驟11，3-二[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-2-丙酮將9g 2，5-二羥基-1，4-二噁烷-2，5-二甲醇加到60ml二噁烷中，懸浮液在70℃加熱約15分鐘，然后冷卻至室溫。再加入20ml 3，4-二氫-2H-吡喃和300mg單水合對甲苯磺酸，溫度保持在約40℃，隨后使介質(zhì)在室溫放置16小時(shí)。
將反應(yīng)物傾入300ml飽和碳酸氫鈉溶液+10ml三乙胺的混合物中，用二氯甲烷進(jìn)行提取。用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)溶劑。
在用硅膠柱(洗脫劑乙酸乙酯/三乙胺，8/2)進(jìn)行色譜純化后，得到17g所期望的產(chǎn)物(淺黃色漿狀物)。分析IR CHCl3(cm-1)OH 未發(fā)現(xiàn)O＝C 1736步驟22-氨基-3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)丙腈將5.6g如上步驟1得到的產(chǎn)物加入到8ml氫氧化銨中，將混合物冷卻至約-5℃，依次加入1.58g氯化銨和1.23g氰化鈉，使得到的混合物在約40分鐘內(nèi)升溫到室溫，然后在攪拌條件下在40℃±5℃加熱16小時(shí)。將混合物冷至室溫后，用氯仿提取，用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥后蒸發(fā)溶劑。
在用硅膠柱(洗脫劑乙酸乙酯/三乙胺，3/7)進(jìn)行色譜純化，得到4.41g所期望的產(chǎn)物(淺黃色漿狀物)。
分析IR CHCl3(cm-1)-CN 2235NH2 3390-3317步驟34-(5-亞氨基-2-氧代-4，4-二(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈將570mg步驟2得到的產(chǎn)物加入到5ml異丙醚和0.28ml三乙胺中，混合物冷卻至-30℃，在1小時(shí)內(nèi)加入2.32g按歐洲專利申請EP0494819中實(shí)施例7的方法制備的產(chǎn)物濃度為18.4％的1，2-二氯乙烷溶液。
加入4ml二氯甲烷后，使反應(yīng)混合物恢復(fù)到室溫，放置約2小時(shí)，并蒸發(fā)溶劑。在用硅膠柱(洗脫劑二氯甲烷/丙酮，9/1)進(jìn)行純化得到700mg所期望的產(chǎn)物。分析IR CHCl3(cm-1)NH 3442-3317-CN 2235C＝O1757C＝N1670芳環(huán)1614-1575-1505步驟44-(4，4-二(羥甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-芐腈將300mg步驟3得到的產(chǎn)物加入到3ml甲醇和1.5ml 2N鹽酸中，使混合物回流1小時(shí)30分鐘。
將混合物冷卻至室溫，傾入5ml碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取，提取物隨后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)溶劑。
加入5ml甲醇，用硅膠柱(洗脫劑二氯甲烷-甲醇，9/1)進(jìn)行純化。
將產(chǎn)物在回流下溶解于20ml異丙醇中，隨后濃縮得到225mg所期望的產(chǎn)物(白色結(jié)晶)，M.P.＝207～208℃。分析IR液體石蠟OH/NH 3525-3365-3250cm-1CN 2240cm-1C＝O1778-1738cm-1芳環(huán)1618-1578-1506cm-1實(shí)施例274-(4，4-二(氟甲基)-2，5-二氧代-3-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈用120mg實(shí)施例24中得到的產(chǎn)物進(jìn)行如實(shí)施例23中所示的操作，在用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-乙酸乙酯，99-1)進(jìn)行色譜純化，得到111mg所期望的產(chǎn)物。M.P.＝137-138℃。分析IR CHCl3C≡N2235cm-1C＝O1790-1735cm-1芳環(huán)1617-1580-1505cm-1實(shí)施例284-(2，5-二氧代-3-乙基-4-(羥甲基-4-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈使用1.033g由第一步制備的四氫吡喃醚和0.24ml乙基碘，按實(shí)施例2中步驟2和3的方法進(jìn)行操作。在用硅膠柱(洗脫劑二氯甲烷-乙酸乙酯)進(jìn)行色譜純化后，在異丙醇中重結(jié)晶得到0.796g所期望的產(chǎn)物。M.P.＝138℃。分析IR CHCl3OH 3616cm-1C≡N2236cm-1C＝O1779(m)-1725(F)cm-1芳環(huán)1617-1506cm-1實(shí)施例293-(2，5-二氧代-3-乙基-4-甲基-4-(2-甲基-1-氧代丙氧基)甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈使用280mg實(shí)施例28中得到的產(chǎn)物、2.5ml吡啶、23mg二甲氨基吡啶和0.16ml異丁酐，按實(shí)施例22的方法進(jìn)行操作。在用乙醚提取，除去溶劑和用硅膠柱(洗脫劑二氯甲烷-乙酸乙酯，100-1)進(jìn)行色譜純化后，得到321mg所期望的產(chǎn)物。M.P.＝85℃。分析IR CHCl3C≡N2235cm-1C＝O1781(m)-1728(F)cm-1芳環(huán)16l5-1575-1505cm-1實(shí)施例30(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，5-二氧代-3-乙基-4-甲基-4-咪唑烷基)甲基和1-甲基乙基的碳酸酯按實(shí)施例22的方法進(jìn)行操作，使用376mg實(shí)施例28得到的產(chǎn)物，3.8ml吡啶，25mg二甲氨基吡啶，在0℃加入2.2ml氯甲酸異丙酯的甲苯溶液(1M/l)。在0℃攪拌30分鐘后，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入0.4ml氯甲酸異丙酯溶液，在室溫下持續(xù)攪拌2小時(shí)30分鐘。將反應(yīng)介質(zhì)傾入20g冰水中，用乙醚提取，用鹽水洗滌有機(jī)溶液，干燥并減壓除去溶劑。將殘余物溶解于甲苯，濃縮至干，使形成的油狀物結(jié)晶，得到422mg粗產(chǎn)物，用硅膠柱(洗脫劑二氯甲烷-乙酸乙酯，100-2)進(jìn)行色譜純化，得到270mg所期望的產(chǎn)物。M.P.＝123℃。分析IR CHCl3C≡N2235cm-1C＝O1782-1744-1729cm-1芳環(huán)1616-1578-1505cm-1實(shí)施例314-(4，4-二(羥甲基)-2，5-二氧代-3-(4-羥丁基)-1-咪唑烷基)-2-三氟甲基)芐腈1)形成四氫吡喃醚使用331mg實(shí)施例26得到的產(chǎn)物，按實(shí)施例24中步驟1的方法進(jìn)行操作。用二氯甲烷進(jìn)行提取，提取物用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)溶劑，用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-MeOH，9-1)進(jìn)行色譜純化后得到500mg用于下一步驟的所期望的產(chǎn)物。
2)羥基烷基化將456mg如上得到的二醚在3ml二甲亞砜的溶液在20分鐘內(nèi)滴加至52mg氫化鈉中，在停止釋放氫氣20分鐘后，加入374mg三甲基甲硅烷基-4-碘代丁醇。在反應(yīng)40分鐘后，將介質(zhì)傾入20ml水中，用乙醚提取，用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)溶劑，得到650mg直接用于下一步驟的粗產(chǎn)物。
3)保護(hù)基的水解將650mg如上得到的產(chǎn)物加入到7ml甲醇和3ml 2N鹽酸中，使溶液在40℃加熱約40分鐘。將其傾入20ml碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌提取物，干燥，蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-MeOH，9-1)進(jìn)行純化，得到950mg所期望的產(chǎn)物。分析UV EtOHMax.237nmε＝8600Max.263nmε＝14000Infi.278nmε＝8400Infl.287nmε＝4200實(shí)施例324-(4，4-二(羥甲基)-2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-三氟甲基)芐腈1)氟代烷基化使用5g實(shí)施例31中步驟1所制備的四氫吡喃二醚和1.1ml 2-溴-1-氟乙烷按照實(shí)施例3步驟a的方法進(jìn)行操作，得到5.31g所期望的產(chǎn)物。
2)四氫吡喃醚的水解使用550mg上步所得產(chǎn)物、6ml甲醇和2ml 2N鹽酸，按照實(shí)施例3步驟b的方法進(jìn)行操作。
在用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-Me2CO，8-2)進(jìn)行色譜純化后，得到351mg所期望的產(chǎn)物。M.P.＝138-139℃。分析IR液體石蠟OH/NH3580-3505cm-1C≡N 2245cm-1C＝O 1778-1716cm-1芳環(huán) 1616-1580-1512cm-1UV EtOHMax.260nmε＝15300Infl. 280nmε＝3400實(shí)施例334-(4，4-二(氟甲基)-2.5-二氧代-3-(2-氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈將1ml四氫呋喃在惰性氣氛下冷卻至-50℃，滴加0.66ml二乙氨基硫三氟化物，隨后在5分鐘內(nèi)加入溶于4ml四氫呋喃的375mg實(shí)施例32得到的產(chǎn)物。使反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到室溫，持續(xù)攪拌1小時(shí)，傾入冰冷卻的碳酸氫鈉水溶液中，用三氯甲烷提取，用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥和蒸發(fā)溶劑，用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-環(huán)己烷，9-1)對殘余物進(jìn)行色譜純化，得到337mg所期望的產(chǎn)物。M.P.＝136-137℃分析IR CHCl3C≡N2235cm-1C＝O1787-1736cm-1芳環(huán)1617-1577-1505cm-1實(shí)施例344-(4，4-二(2-甲基-1-氧代丙氧基)甲基)-2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈在惰性氣氛中，將0.5ml異丁酐加入含有375mg實(shí)施例32的產(chǎn)物、4ml吡啶和122mg二甲氨基吡啶的溶液中。攪拌30分鐘，將反應(yīng)介質(zhì)傾入20ml 50％的碳酸氫鈉水溶液中，在干燥后減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-AcOEt，95-5)對殘余物進(jìn)行色譜純化，得到457mg所期望的產(chǎn)物。M.P.＝71-72℃。分析IR CHCl3C≡N2236cm-1C＝O1789-1733cm-1芳環(huán)1616-150cm-1UV EtOHMax. 257nmε＝17000Infl.285nmε＝2600實(shí)施例35雙(1-甲基乙基)和(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-二氧代-1-(2-氟乙基)-5-咪唑烷基)-雙(亞甲基)的碳酸酯和(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-二氧代-1-(2-氟乙基)-5-(羥甲基)-5-咪唑烷基)甲基和1-甲基乙酸的碳酸酯的±外消旋體。
在氬氣氛下，將在4ml吡啶和122mg 4-二甲氨基吡啶中的375mg實(shí)施例32得到的產(chǎn)物冷卻至-4℃。在-4℃下，滴550mg氯甲酸異丙酯。使反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到室溫，持續(xù)攪拌2小時(shí)。由于反應(yīng)是不完全，再加入122mg二甲氨基吡啶和2ml氯甲酸異丙酯，混合物在50℃加熱18小時(shí)。冷卻至室溫，將混合物傾入鹽水中，用乙酸乙酯提取，將提取物干燥，除去溶劑，得到570mg粗產(chǎn)物，用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-AcOEt，95-5)進(jìn)行色譜分離，得到275mg雙碳酸酯，隨后用洗脫劑(CH2Cl2-Me2CO 9-1)得到156mg單碳酸酯。(M.P.＝154-155℃)。分析雙碳酸酯IR CHCl3C≡N2238cm-1C＝O1789-1749-1734cm-1芳環(huán)1615-1578-1505cm-1UV EtOHMax.256nmε＝15400Infl. 285nmε＝2500·單碳酸酯IR 液體石蠟OH/NH3450cm-1C≡N 2250cm-1C＝O 1789-1736cm-1芳環(huán) 1616-1576-1506cm-1實(shí)施例36雙(2-甲基丙基)和(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-二氧代-1-(2-氟乙基)-5-咪唑烷基)雙(亞甲基)的碳酸酯在氬氣氛下，將溶于4ml吡啶和122mg 4-二甲氨基吡啶中的375mg實(shí)施例32中得到的產(chǎn)物冷卻至-4℃，在-4℃下滴加550mg氯甲酸異丁酯。將介質(zhì)恢復(fù)至室溫，在40分鐘后，將反應(yīng)介質(zhì)傾入水中，用鹽水洗滌，干燥后除去溶劑，殘余物用硅膠柱(洗脫劑CH2Cl2-ACOEt，92.5-7.5)進(jìn)行色譜純化，得到476mg所期望的產(chǎn)物。M.P.＝109-110℃。分析IR CHCl3C＝N2236cm-1C＝O1790-1754-1734cm-1芳環(huán)1615-1578-1505cm-1UV EtOHMax.256nmε＝15500Infl.285nmε＝2700實(shí)施例37制備含有如下組分的片劑-實(shí)施例3的產(chǎn)物 100mg-賦形劑，適量，使最終片劑重量達(dá) 300mg(賦形劑包括乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂)。
實(shí)施例38制備含有如下組分的片劑-實(shí)施例26的產(chǎn)物 100mg-賦形劑，適量，使最終片劑重量達(dá) 300mg(賦形劑包括乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂)。
本發(fā)明的產(chǎn)物的藥理學(xué)研究1)本發(fā)明產(chǎn)物對雄激素受體親和力的研究將體重180～200g，24小時(shí)前閹割的雄性Sprague Dawleg EOPS鼠殺死，取出前列腺，稱重并在0℃用Potler玻璃研磨機(jī)在緩沖液(Tris10mM，0.25M蔗糖、0.1mM DMSF(苯基甲磺酰氟)、20mM鉬酸鈉、HCl，pH7.4)中勻漿，比率為1g組織/8ml緩沖液，向緩沖液中現(xiàn)用現(xiàn)加2mM DTT(DL二硫蘇糖醇)。
組織勻漿隨后在0℃以209000g超離心30分鐘。將得到的上清液的等分試樣(細(xì)胞溶質(zhì))培養(yǎng)30分鐘，用恒定濃度(T)的氚化睪丸酮和在增加濃度(0～2500×10-9M)的或者是未標(biāo)記的睪丸酮，或者是試驗(yàn)產(chǎn)物的存在下在0℃培養(yǎng)24小時(shí)。隨后通過采用碳-葡聚糖吸收法測量每個培養(yǎng)物中結(jié)合氚化睪丸酮的濃度(B)。
相對鍵親和力(RBA)的計(jì)算畫出如下2條曲線作為未標(biāo)記的參比激素的濃度的對數(shù)函數(shù)的結(jié)合氚化激素的百分?jǐn)?shù)B/T和作為未標(biāo)記的試驗(yàn)產(chǎn)物的濃度的對數(shù)函數(shù)的百分?jǐn)?shù)B/T。根據(jù)方程式I50＝(B/Tmax＋B/Tmin)/2作一直線。
B/Tmax為在濃度(T)時(shí)對于該氚化激素的培養(yǎng)過程結(jié)合氚化激素的百分?jǐn)?shù)(％)；B/Tmin為在濃度(T)時(shí)在大量過量的未標(biāo)記的激素(2500×10-9M)存在下對于該氚化激素的培養(yǎng)過程結(jié)合氚化激素的百分?jǐn)?shù)(％)由直線I50和曲線的交點(diǎn)可以計(jì)算未標(biāo)記的參比激素的濃度(CH)和可抑制50％氚化激素與受體結(jié)合的未標(biāo)記的試驗(yàn)產(chǎn)物的濃度(CX)。試驗(yàn)化合物的相對鍵親和力(RBA)由方程式RBA＝100(CH)/(CX)確定。
得到如下表示RBA的結(jié)果。參比產(chǎn)物(睪丸酮)100
2)使用劑量鳥氨酸脫羧酶(ODC)測定本發(fā)明產(chǎn)物的雄激素或抗雄激素活性。
-處理過程閹割24小時(shí)的6周齡雄性SWISS鼠通過口服或經(jīng)皮途徑接受所研究的產(chǎn)物(以0.5％在甲基纖維中的懸浮液或在乙醇中的溶液)，同時(shí)皮下注射3mg/kg丙酸睪酮(在玉米油中的溶液)，以測定抗雄激素活性。在不存在丙酸睪酮的條件下測定激動活性。
丙酸睪酮以10ml/kg的體積給藥。
在處理后20小時(shí)，將動物殺死，取出腎，在0℃使用聚四氟乙烯-玻璃研磨機(jī)在10倍體積的“Tris-HCl 50mM(pH7.4)緩沖液(含有250μM磷酸吡哆醛、0.1mM EDTA和5mM二硫蘇糖醇)”中勻化。組織勻漿以209000g離心30分鐘。
-劑量原理在37℃，腎鳥氨酸脫羧酶將未標(biāo)記的鳥氨酸和氚化的鳥氨酸的同位素混合物轉(zhuǎn)化成未標(biāo)記的腐胺和氚化的腐胺。
腐胺隨后收集在選擇性離子交換紙上。在干燥后，通過用0.1M氫氧化銨洗滌3次除去過量未轉(zhuǎn)化的氚化和未標(biāo)記的鳥氨酸。將離子交換紙干燥，在添加Scintillant Aqualite之后計(jì)算其放射活性。
結(jié)果用形成的氚化腐胺毫微微摩爾(10-15M)數(shù)/小時(shí)/每mg蛋白質(zhì)表示。
結(jié)果用僅接受丙酸睪酮的對照組ODC的抑制百分?jǐn)?shù)表示。測試產(chǎn)物通過經(jīng)皮途徑以1.5mg/kg按10μl的體積給藥。
結(jié)論上述試驗(yàn)表明本發(fā)明的試驗(yàn)化合物具有強(qiáng)的抗雄激素活性。
權(quán)利要求
1.通式(I)所表示的產(chǎn)物 其中Z1和Z2是相同或不同的，表示氰基，硝基，鹵素原子，三氟甲基或酯化、酰胺化或成鹽的或游離的羧基，基團(tuán)-A-B-選自如下基團(tuán) 和 其中X表示氧或硫原子，R3j表示除了氫之外的R3基團(tuán)，R3選自如下基團(tuán)-氫原子，-含有至多12個碳原子的烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，這些基團(tuán)任選地被一個或多個取代基取代，這些取代基選自鹵素原子和如下基團(tuán)任選地被酯化、醚化或保護(hù)了的羥基、烷氧基、羥烷基、烯氧基、炔氧基、三氟甲基、巰基、氰基、?；?、酰氧基、芳基，其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜形式的任選取代的S-烷基、S-芳基，游離、酯化、酰胺化或成鹽的羧基、氨基、單或二烷基氨基、3-6元的并任選地含有一個或多個選自硫、氧或氮等雜原子的環(huán)基和 基團(tuán)，其中R7表示烷基、羥基、烷氧基、芳基或芳氧基；此外，烷基、烯基或炔基任選地被一個或多個氧、氮或硫原子間斷，并且硫原子任選地被氧化成亞砜或砜形式，氮原子任選地被氧化；此外，芳基和芳烷基任選地被烷基、烯基或炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基或三氟甲基取代；Y表示氧或硫原子或NH基團(tuán)；R4和R5，是相同或不同的，表示氫原子或具有1-12個碳原子的烷基，該烷基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素原子，上文定義的 基團(tuán)，任選地酯化、醚化或保護(hù)了的羥基，含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈苯基硫基和烷基硫基，其中硫原子可被氧化成亞砜或砜形式的苯基硫基和烷基硫基，其本身任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素原子，任選地被酯化，醚化或保護(hù)了的羥基，游離的、酯化、酰胺化或成鹽的羧基、氨基、單或二烷基氨基，但不包括這樣一些產(chǎn)物即其中R4和R5相同或不相同，表示氫原子或具有1～12個碳原子的未被取代的或被一個或多個鹵素原子取代的烷基；其中R4或R5之一表示甲基，另一個表示羥甲基，Y表示氧原子或NH基團(tuán)，基團(tuán)-AB-表示如下基團(tuán) 4位上的Z1表示硝基，3位上的Z2表示三氟甲基；其中Z1和Z2均表示鹵素原子或其中Z1和Z2之一表示鹵素原子，R4和R5之一表示被基團(tuán)-S-CH3取代的烷基，R3表示氫原子或烷基；b)式(Ia)所表示的產(chǎn)物； 其中Z3表示氰基或硝基，R3a表示氫原子或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選地被氟原子或氰基取代，R4a和R5a之一表示甲基而另一個表示被氟原子取代的甲基，或R4a和R5a相同，表示被氟原子取代的甲基，或R4a和R5a與和它們相連的碳原子一起形成環(huán)戊基；Xa表示硫或氧原子，但不包括這樣一些產(chǎn)物，即其中Z3表示氰基，Xa表示硫原子，R3a表示甲基，R4a和R5a與和它們相連的碳原子形成環(huán)戊基；C)如下產(chǎn)物-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(4，4-二甲基-3-(2-氟乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈；所述的式(I)、(Ia)表示的產(chǎn)物和上述產(chǎn)物以所有可能的外消旋的、對映的和非對映的異構(gòu)體形式以及所述產(chǎn)物與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿形成的鹽的形式存在。
2.權(quán)利要求1定義的式(I)所表示的產(chǎn)物，其中Z1和Z2表示三氟甲基、硝基或氰基，Y表示氧原子或NH基團(tuán)，基團(tuán)-A-B-表示如下基團(tuán) 其中X表示氧或硫原子，R3表示氫原子，具有至多6個碳原子的、任選地被一個或多個氧或硫原子間斷的直鏈或支鏈烷基、苯基或吡啶基，這些基團(tuán)任選地被一個或多個如下基團(tuán)取代鹵素原子、苯基、任選被酯化、醚化或保護(hù)了的羥基、烷氧基、氰基、三氟甲基、羥基烷基、游離、酯化、酰胺化或成鹽的羧基、氨基、單或二烷基氨基，吡啶基的氮原子有時(shí)是被氧化了的；R4和R5表示有至多6個碳原子的、任選地被一個或多個取代基取代的直鏈或支鏈烷基，所述取代基選自任選地酯化、醚化或保護(hù)了的羥基、鹵素原子、其中R7表示直鏈或支鏈烷基或烷氧基的 基團(tuán)，烷基硫基和苯硫基，烷基硫基和苯硫基本身任選地被一個或多個選自鹵素原子和游離、酯化、醚化或保護(hù)了的羥基所取代；式(I)表示的上述化合物以所有可能的外消旋體的、對映的和非對映的異構(gòu)體形式以及由式(I)表示的所述產(chǎn)物與無機(jī)和有機(jī)酸或無機(jī)和有機(jī)堿所形成的鹽的形式存在。
3.權(quán)利要求1定義的式(I)所表示的產(chǎn)物，其中Z1和Z2表示三氟甲基、硝基或氰基，Y表示氧原子或NH基團(tuán)，基團(tuán)-A-B-表示如下基團(tuán) 其中X表示氧或硫原子，R3表示氫原子或有1～6個碳原子、任選地被一個或多個如下基團(tuán)取代的烷基，這些取代基團(tuán)選自鹵素原子和任選地被酯化、醚化或保護(hù)了的羥基，游離、酯化、酰胺化或成鹽的羧基和氰基，所述烷基任選地被一個或多個氧或硫原子間斷；R4和R5表示有至多6個碳原子的并任選地被一個或多個如下取代基取代的烷基，取代基選自任選地被酯化、醚化或保護(hù)了的羥基、鹵素原子以及烷硫基和苯硫基，其本身可任選被一個或多個鹵素原子和羥基取代；式(I)所表示的上述產(chǎn)物以所有可能的外消旋體的，對映的和非對映的異構(gòu)體形式及其與無機(jī)和有機(jī)酸或無機(jī)或有機(jī)堿所形成的鹽的形式存在。
4.權(quán)利要求3定義的式(I)所表示的產(chǎn)物，其中Y表示氧原子或NH基團(tuán)，3位上的Z2表示三氟甲基，4位上的Z1表示氰基或硝基；X表示氧或硫原子，R3表示氫原子或有至多4個碳原子的、任選地被一個或多個選自鹵素原子或氰基的基團(tuán)取代的烷基；R4和R5是相同或不同的，表示有至多4個碳原子的被任選酯化、醚化或保護(hù)了的羥基、鹵素原子或苯硫基任選取代的直鏈或支鏈烷基，這里的苯基硫基也可任選被鹵原子或羥基取代；式(I)所表示的上述產(chǎn)物以所有可能的外消旋體的、對映的和非對映異構(gòu)體形式以及上述式(I)所表示的產(chǎn)物與無機(jī)和有機(jī)酸或無機(jī)和有機(jī)堿所形成的鹽的形式存在。
5.權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)所定義的式(I)所表示的產(chǎn)物，其名稱如下-2-(三氟甲基)-4-(4-(羥基甲基)-4-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)芐腈，-4-(3，4-二甲基)-4-(羥基甲基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-2-(三氟甲基)-4-(4-(羥基甲基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)芐腈，-4-(2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-4-(羥基甲基)-4-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-1，5-二甲基-5-(羥基甲基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮，-4-(4，4-二(羥基甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-芐腈，式(I)所表示的上述產(chǎn)物以所有它們的外消旋的、對映的和非對映的異構(gòu)體形式以及式(I)所表示的上述產(chǎn)物與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿所形成的鹽的形式存在。
6.權(quán)利要求1中定義的式(Ia)所表示的產(chǎn)物，其名稱如下-4-(4-(氟甲基)-3，4-二甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(-3，4-二甲基)-4-(氟甲基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-4-(氟甲基)-4-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(2，4-二氧代-1 ，3-二氮雜螺(4，4)壬-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(2，4-二氧代-1-(2-氟乙基)-1，3-二氮雜螺(4，4)壬-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，-1，5-二甲基-5-(氟甲基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮，-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-二氧代-5-(氟甲基)-5-甲基-1-咪唑烷乙腈，-4-(4，4-二(氟甲基)-3-甲基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)芐腈，式(Ia)所表示的上述產(chǎn)物以所有可能的外消旋體的、對映的和非對映的異構(gòu)體形式以及式(Ia)所表示的上述產(chǎn)物與無機(jī)和有機(jī)酸或無機(jī)和有機(jī)堿所形成的鹽的形式存在。
7.權(quán)利要求1中定義的式(I)、(Ia)所表示的產(chǎn)物和列舉的產(chǎn)物的制備方法，其特征在于或者使式(II)所表示的產(chǎn)物 其中Z1、Z2和X具有上述含義，在叔堿存在下與如下式(III)所表示的產(chǎn)物反應(yīng) 其中R4和R5具有上述的含義，R3′具有如對R3所述的含義，其中可能帶有的活性官能團(tuán)是任選被保護(hù)的，并且R4和R5不同時(shí)表示甲基，另外，如果Z1表示在4位的NO2基，Z2表示在3位的CF3，X表示氧原子，R3′表示氫原子，則R4或R5之一不表示CH3，另一個不表示CH2OH基團(tuán)，以得到式(IV)所表示的產(chǎn)物 其中Z1、Z2、X、R3′、R4和R5具有如上定義；或者使如上定義的式(II)所表示的產(chǎn)物在叔堿存在下與如下式(VII)所表示的產(chǎn)物反應(yīng) 其中W具有與R5基團(tuán)相同的含義，但不包括氫、被游離、酯化、醚化或保護(hù)的羥基和權(quán)利要求1定義的 基團(tuán)取代的烷基，P表示OH的保護(hù)基，或使得O-P表示醚化的羥基的基團(tuán)，R3′和R4具有如上所指出的含義，以得到式(VIII)表示的產(chǎn)物。 其中X、Z1、Z2、R3′、R4、W和P具有如上所述的含義；在式(VIII)所表示的產(chǎn)物中，如有必要和如果愿意，OH基團(tuán)可由OP基團(tuán)釋放出來，如再有必要并且愿意，OH基團(tuán)可被酯化或轉(zhuǎn)化成鹵素；式(IV)和(VIII)所表示的產(chǎn)物，如有必要并且愿意，可以任何順序進(jìn)行任何一種或多種如下反應(yīng)，a)R3′可能帶有的任選的保護(hù)基團(tuán)的脫除反應(yīng)；b)＞C＝N基團(tuán)轉(zhuǎn)化成羰基官能團(tuán)的水解反應(yīng)；如果需要，將＞C＝S基團(tuán)轉(zhuǎn)化為＞C＝O基團(tuán)；c)一個或多個＞C＝O基團(tuán)轉(zhuǎn)化為＞C＝S基團(tuán)的反應(yīng)；d)使R3＇表示氫原子，并且＞C＝NH水解為羰基官能團(tuán)的式(IV)或(VIII)表示的產(chǎn)物與式Hal-R3″試劑反應(yīng)，其中R3″具有R3′的含義，只是氫除外，Hal表示鹵素原子，以得到權(quán)利要求1定義的式(I)、(Ia)所表示和上面列舉的產(chǎn)物，其中-A-B-基團(tuán)表示如下基團(tuán)， 或 其中R3″具有如上所示的含義，隨后，如果愿意，使這些產(chǎn)物與R3″可能帶有的任選的保護(hù)基團(tuán)的脫除試劑反應(yīng)，或如果需要，與酯化、酰胺化或成鹽試劑反應(yīng)；或者如上定義的式(II)所表示產(chǎn)物在叔堿存在下與如下式(III′)產(chǎn)物反應(yīng)； 其中R3′、R4和R5具有如上所述的含義，Q表示堿金屬原子或具有1～6個碳原子的烷基，以得到式(IVa)表示的產(chǎn)物 其中X、Z1、Z2、R3′、R4和R5具有如上所述的含義，還可根據(jù)需要以任何順序進(jìn)行任何一種或多種如下反應(yīng)a)R3′可能帶有的任選的保護(hù)基團(tuán)的脫除反應(yīng)；b)一個或多個＞C＝O基轉(zhuǎn)化為＞C＝S基的反應(yīng)，或如果需要，＞C＝S基轉(zhuǎn)化為＞C＝O基的反應(yīng)；c)使R3′表示氫原子的式(IVa)表示產(chǎn)物與式Hal-R3″表示的產(chǎn)物反應(yīng)，其中R3″具有除氫之外的R3′的含義，Hal表示鹵素原子，以得到如上定義的式(I)、(Ia)表示的和前面列舉的產(chǎn)物，其中A-B-表示如下基團(tuán) 或 其中R3″具有如上所述的含義，如果愿意，這些產(chǎn)物與R3″可能帶有的任選的保護(hù)基團(tuán)的脫除試劑反應(yīng)，或如果需要，與酯化、酰胺化或成鹽試劑反應(yīng)；或者Hal和R3″具有如上所述的含義的式Hal-R3″所示的試劑與如下式(IV’)所表示產(chǎn)物反應(yīng)。 以得到式(IV”)表示的產(chǎn)物 式(IV)、(IVa)、(IV’)、(IV”)或(VIII)表示的產(chǎn)物代表或不代表式(I)表示的產(chǎn)物，如有必要或如果愿意，為得到式(I)表示的產(chǎn)物，可以任何順序進(jìn)行一種或多種如下反應(yīng)a)R3″可能帶有的任選的保護(hù)基團(tuán)的脫除反應(yīng)，隨后，如果需要，與酯化、酰胺化或成鹽試劑反應(yīng)；b)轉(zhuǎn)化一個或多個＞C＝O基為＞C＝S基的反應(yīng)，于是，以所有可能的外消旋體的、對映的和非對映的異構(gòu)體形式得到式(I)所表示的上述產(chǎn)物。
8.可藥用的權(quán)利要求1-6中定義的式(I)和(Ia)所表示的產(chǎn)物作為藥物。
9.作為藥物的如下產(chǎn)物-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(4，4-二甲基-3-(2-氟乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈。
10.作為藥物的式(I)所表示的如下產(chǎn)物；-2-(三氟甲基)-4-(4-(羥基甲基)-4-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)芐腈，-4-(3，4-二甲基)-4-(羥基甲基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-2-(三氟甲基)-4-(4-(羥基甲基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)芐腈，-4-(2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-4-(羥基甲基)-4-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-1，5-二甲基-5-(羥基甲基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮，-4-(4，4-二(羥基甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，
11.作為藥物的式(Ia)所表示的如下產(chǎn)物-4-(4-(氟甲基)-3，4-二甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(3，4-二甲基)-4-(氟甲基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(2，5-二氧代-3-(2-氟乙基)-4-(氟甲基)-4-甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(2，4-二氧代-1，3-二氮雜螺(4，4)壬-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，-4-(2，4-二氧代-1-(2-氟乙基)-1，3-二氮雜螺(4，4)壬-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，-1，5-二甲基-5-(氟甲基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮，-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-二氧代-5-(氟甲基)-5-甲基-1-咪唑烷乙腈，-4-(4，4-二(氟甲基)-3-甲基-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)芐腈。
12.含有作為活性成分的權(quán)利要求8～11的任何一項(xiàng)中定義的至少一種藥物的藥物組合物。
13.作為新的工業(yè)產(chǎn)物的式(IVi)所表示的產(chǎn)物 其中Z1、Z2、R4、R5和Y具有上文所述的含義；基團(tuán) 選自如下基團(tuán) 和 其中X表示氧或硫原子，R3i選自具有被保護(hù)的活性官能團(tuán)的R3。
全文摘要
通式(I)所表示的產(chǎn)物；其中Z
文檔編號C07D233/76GK1141631SQ9519176
公開日1997年1月29日 申請日期1995年1月4日 優(yōu)先權(quán)日1994年1月5日
發(fā)明者A·克勞斯納, F·古貝特, J·G·托施 申請人:魯索-艾克勒夫公司