專(zhuān)利名稱(chēng)：具有抗病毒和抗炎活性的碳酸二酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及被伯、仲、叔胺基二取代的碳酸二酯和其可藥用鹽以及其用作抗病毒和抗炎藥物。
本發(fā)明的一些化合物(其中的胺基為游離堿形式)公開(kāi)在以本申請(qǐng)人名義的EP-B-0423151中，這些化合物可用于與葡氨基聚糖(glycosaminoglycanes)成鹽并且它們可通過(guò)非腸道途徑給藥。
本發(fā)明涉及作為治療活性化合物的通式(I)化合物和非對(duì)映異構(gòu)體及非對(duì)映異構(gòu)體混合物 其中R和R1獨(dú)立地為亞甲基、亞乙基，其選擇性帶有支鏈(C3-18)烯基及選擇性帶有支鏈(C2-10)亞烷基、(C5-7)環(huán)亞烷基和下式基團(tuán) 其中R2和R3獨(dú)立地為氫或(C1-4)烷基，n和m獨(dú)立地為0或1至6的整數(shù)；或者R和R1獨(dú)立地為不存在；A和A′獨(dú)立地代表a)下式基團(tuán) 其中R4和R5獨(dú)立地為氫，其選擇性帶有支鏈(C1-14)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、苯基或苯基(C1-4)烷基，或者R4和R5與氮原子一起形成5元至7元雜環(huán)，其選擇性含有另外一種選自O(shè)、N和S的雜原子，所述雜環(huán)可選擇性被一個(gè)或多個(gè)(C1-6)烷基取代；b)通過(guò)碳原子連接的堿性芳香雜環(huán)基團(tuán)；c)通過(guò)碳原子連接以及選擇性被一種或多種(C1-6)烷基的全部或部分氫化的堿性雜環(huán)基團(tuán)。
本發(fā)明的另一目的涉及通式(I)化合物在抗病毒和抗炎治療中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一目的涉及通式(I)化合物非對(duì)映異構(gòu)體及其非對(duì)映異構(gòu)體的混合物 其中R和R1獨(dú)立地為亞甲基、亞乙基，其選擇性帶有支鏈(C3-18)烯基及選擇性帶有支鏈(C2-10)亞烷基、(C5-7)環(huán)亞烷基和下式基團(tuán) 其中R2和R3獨(dú)立地為氫或(C1-4)烷基，n和m獨(dú)立地為0或1至6的整數(shù)；或者R和R1獨(dú)立地為不存在；A和A′獨(dú)立地代表a)下式基團(tuán) 其中R4和R5獨(dú)立地為氫，其選擇性帶有支鏈(C1-14)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、苯基或苯基(C1-4)烷基，或者R4和R5與氮原子一起形成5元至7元雜環(huán)，其選擇性含有另外一種選自O(shè)、N和S的雜原子，所述雜環(huán)可選擇性被一個(gè)或多個(gè)(C1-6)烷基取代；b)通過(guò)碳原子連接的堿性芳香雜環(huán)基團(tuán)；c)通過(guò)碳原子連接以及選擇性被一種或多種(C1-6)烷基的全部或部分氫化的堿性雜環(huán)基團(tuán)；前提是當(dāng)R和R1相同并且代表亞乙基時(shí)，A和A′不是N-哌啶基并且R4和R5不同時(shí)為選自甲基、乙基、丁基或己基的基團(tuán)；而且當(dāng)R和R1相同并且代表亞丙基或亞丁基時(shí)，R4和R5不同時(shí)為選自甲基、丁基或己基的基團(tuán)。所述化合物是新的并且可用于抗病毒和抗炎治療。
本發(fā)明的另一目的涉及通式(I′)于可藥用有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸的鹽和非對(duì)映異構(gòu)體及其非對(duì)映異構(gòu)體的混合物以及相關(guān)的水合物 其中R，R1，A和A′如通式(I)所定義。
通式(I′)化合物是新的，可用于抗病毒和抗炎治療。
如下所述，烷基主要為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，2-甲基丙基，正戊基，3-甲基丁基，異戊基，正己基，2-甲基戊基，2，3-二甲基丁基，正庚基，3-乙基戊基，2，4-二甲基戊基，正辛基，2-甲基庚基，2，2，4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基等，同時(shí)直鏈或支鏈(C3-18)烯基代表如2-甲基乙烯基，1，3-丙烯基，1，4-丁烯基，2-乙基乙烯基，3-甲基丙烯基，1，5-戊烯基，2-乙基丙烯基，2-甲基丁烯基，1，6-己烯，1-乙基-甲基丙烯基，3-甲基戊烯基，正庚烯，3-乙基戊烯基，正辛烯，2，2，4-三甲基戊烯基，正壬烯，正癸烯，十一碳烯，十二碳烯，十三碳烯，十四碳烯，十五碳烯，十六碳烯，十七碳烯，十八碳烯等。(C2-10)亞烷基可以是如亞乙基，亞丙基，亞丁基，異亞丁基，2-甲基亞丁基，亞己基，2，3-二甲基-亞丁基，正亞庚基，2-或3-乙基亞戊基，正亞辛基，2，2，4-三甲基亞戊基，正亞壬基，正亞癸基等。
堿性芳香雜環(huán)基團(tuán)可以是如吡啶，喹啉，異喹啉，嘧啶，噠嗪，吡嗪，咪唑，吡唑，喹喔啉，喹唑啉。
全部或部分氫化的堿性雜環(huán)可以是如哌啶，四氫喹啉，四氫異喹啉，十氫喹啉，十氫異喹啉，六氫嘧啶，六氫噠嗪，哌嗪，吡咯烷，吡咯啉，咪唑啉，吡唑啉，吡唑烷。
可藥用有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸的例子有苯磺酸，氫溴酸，樟腦磺酸，氫碘酸，鹽酸，月桂磺酸，1，2-乙烷二磺酸，乙烷磺酸，羥基-乙烷磺酸，甲磺酸，2-苯磺酸，硝酸，磷酸，硫酸。
通式(I)化合物可以用文獻(xiàn)中的已知方法制備，例如已引用的EP-B-0423151中所述方法，以通式(II)或(II′)的氨基鏈烷醇開(kāi)始A-R-OH(II)A′-R1-OH(II′)其中A，A′，R和R1如上所定義。反應(yīng)劑可市售得到或者如文獻(xiàn)中所述(參見(jiàn)，例如Burford，R.R.et al.，J.Chem.Soc.，2937-2942(1957)；Culberstun，T.P.et al.，J.Med.Chem.，30，1711-1715(1987))，或者通過(guò)本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的方法制備，或者從下述提供的實(shí)施例獲得。
當(dāng)需要通式(I)化合物為對(duì)稱(chēng)的碳酸酯時(shí)，將通式(II)或(II′)的適當(dāng)氨基鏈烷醇以二倍摩爾量與羰基二咪唑在惰性溶劑如四氫呋喃、二惡烷、多鹵化溶劑中反應(yīng)，選擇性在催化量金屬鈉存在下，溫度范圍為約0℃和約50℃之間，進(jìn)行約2至約24小時(shí)。
更具體地說(shuō)，當(dāng)需要來(lái)自伯醇的通式(I)對(duì)稱(chēng)化合物時(shí)，將通式(II)或(II′)的適當(dāng)氨基鏈烷醇與1，1′-羰基-二-(3-甲基咪唑翁)三氟甲磺酸鹽反應(yīng)，該物質(zhì)是從羰基二咪唑和甲基三氟甲磺酸鹽開(kāi)始制備的，或者在反應(yīng)前，按照Saha，A.K.，Schultz P.和Rapoport H.，JACS，111，4856-4859(1989)。該反應(yīng)劑與鏈烷醇的摩爾比為1∶2。另外，將氨基鏈烷醇先用堿金屬的氫化物或強(qiáng)有機(jī)堿如丁基鋰活化，然后再與羰基二咪唑反應(yīng)，通常的摩爾比是2∶1。在任何情況下，反應(yīng)是在選自硝基甲烷，四氫呋喃，二惡烷，多鹵化等溶劑的混合物中，于約0℃至約50℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行約2至約24小時(shí)的。
最后，當(dāng)需要不對(duì)稱(chēng)的通式(I)碳酸酯時(shí)，應(yīng)制備通式(III)或(III′)的咪唑酯(imidazolide) 其中A，A′，R和R1如上所定義。該物質(zhì)是通過(guò)將溶于諸如四氫呋喃、二惡烷、多鹵化溶劑等惰性溶劑中的氨基鏈烷醇(II)或(II′)與羰基二咪唑在約0℃至約80℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)約1至約8小時(shí)。然后將化合物(III)或(III′)與另一氨基鏈烷醇(II′)或(II)在諸如多鹵化溶劑、四氫呋喃、二惡烷等惰性溶劑中反應(yīng)，在催化量的金屬鈉或相同強(qiáng)度的堿如丁基鋰、氫氧化鈉、LDA(二異丙基酰胺鋰)的存在下，于約0℃至約50℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)1至24小時(shí)。
后一步驟也可用于從非伯醇獲得通式(I)的對(duì)稱(chēng)碳酸酯。
通式(I′)化合物通過(guò)將通式(I)化合物與適當(dāng)?shù)目伤幱盟岢甥}而制備。這種成鹽過(guò)程是按照本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方法，通過(guò)將通式(I)碳酸酯與至少是等摩爾比的適當(dāng)酸反應(yīng)，該摩爾比取決于所需成鹽的程度。
至于通式(I)化合物，在氘化氯仿(CDCl3)中通過(guò)VARIANGEMINI 200分光計(jì)可得到1H-NMR譜，用VARIAN GEMINI 200分光計(jì)并以CDCl377.0p.p.m峰為參照而得到13C-NMR譜。
至于通式(I′)化合物，在氘化水(D2O)中通過(guò)VARIAN GEMINI200分光計(jì)可得到1H-NMR譜，用VARIAN GEMINI 200分光計(jì)并以TSP(3-(三甲硅烷基)-丙烷磺酸鈉)0.0p.p.m峰為參照而得到13C-NMR譜。實(shí)施例1碳酸二-(N-丁基-4-哌啶基)甲酯二鹽酸鹽A)在0℃將亞硫酰氯(55.27克，0.46摩爾)緩慢加到300毫升無(wú)水甲醇中。在該溫度下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，然后緩慢加入哌啶-4-羧酸(30克，0.23摩爾)，加熱至50℃一小時(shí)，室溫下攪拌過(guò)夜，然后蒸發(fā)至干同時(shí)在無(wú)水乙醇中提取數(shù)次而得43克(定量產(chǎn)率)粗哌啶-4-羧酸甲酯的鹽酸鹽，該鹽酸鹽用于下一步驟。B)將A)化合物(4.3克，0.23摩爾)溶于0.1M氫氧化鈉溶液中，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用硫酸鈉脫水，然后蒸發(fā)得27.6克(0.193摩爾)游離堿，將該游離堿溶液100毫升四氫呋喃(THF)中并于0℃氬氣氛下緩慢加到氫化鋰鋁懸浮液(11.1克，0.289摩爾)的150毫升THF中。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后于0℃緩慢滴加入48毫升THF和54毫升水的混合物，接著加入氫氧化鈉(11毫升)和水(66毫升)的30％溶液。濾掉所得固體，將濾液蒸發(fā)至干而得19.9克(產(chǎn)率88％)4-羥甲基-哌啶，其用于下一步驟。C)向B)化合物(19.8克，0.172摩爾)和三乙胺(24毫升，0.172摩爾)的200毫升甲醇溶液中滴加入22.2毫升(0.2摩爾)丁基溴?；亓髟摶旌衔?小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。將粗品溶于100毫升1N鹽酸中，用乙酸乙酯洗滌。用32％氫氧化鈉使水相達(dá)堿性pH值，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鈉脫水，蒸發(fā)。將粗品于真空中蒸餾純化，得到19.2克N-丁基-4-羥甲基哌啶(沸點(diǎn)＝96-97℃/1mmHg)(產(chǎn)率65％)。元素分析CH N計(jì)算值70.1212.368.18實(shí)測(cè)值70.0512.538.191H-NMR d(2H)3.44；m(2H)2.93；m(2H)2.28；m(2H)1.88；m(2H)1.72；m(7H)1.54÷1.15；t(3H)0.89.13C-NMR67.82；59.10；53.75(2C)；30.80；29.28；28.97(2C)；21.07；14.21.D)向C)化合物的130毫升二氯甲烷溶液中加入小塊金屬鈉(184毫克，7.9摩爾)。室溫下于氬氣中將混合物攪拌1小時(shí)，然后緩慢加入羰酰二咪唑(CDI)(5.82克，35.9毫摩爾)的二氯甲烷(60毫升)溶液。將該混合物于室溫下放置過(guò)夜，有機(jī)相用200毫升水洗滌，然后用0.025N鹽酸(4×250毫升)洗滌。用硫酸鈉將有機(jī)相脫水并蒸發(fā)至干，將所得殘余物溶于己烷中，過(guò)濾并再次蒸發(fā)即得9.5克(產(chǎn)率71％)油狀碳酸二-(N-丁基-4-哌啶基)甲酯。元素分析CHN計(jì)算值68.4410.947.60實(shí)測(cè)值68.9110.987.731H-NMR d(4H)3.97；m(4H)2.93；m(4H)2.30；m(4H)1.89；m(18H)1.79÷1.21；t(6H)0.92.13C-NMR155.54；72.44；58.98；53.24(2C)；35.56；29.35；28.91(2C)；21.02；14.20.E)0℃時(shí)將2N鹽酸的乙酸乙酯(1.5毫升，3毫摩爾)溶液加到D)化合物(1.1克，3毫摩爾)的35毫升氯仿溶液中。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，在新制氯仿中提取數(shù)次。得到油狀標(biāo)題產(chǎn)物。元素分 CHN Cl析計(jì)算值58.279.336.1815.64實(shí)測(cè)值57.199.776.3015.611H-NMR d(4H)4.05；m(4H)3.57；m(4H)3.05；m(4H)2.92；m(6H)1.99；m(8H)1.78÷1.42；m(4H)1.32；t(6H)0.88.13C-NMR158.51；74.15(2C)；59.86(2C)；55.06(4C)；35.47(2C)；28.55(4C)；28.37(2C)；22.16(2C)；15.63(2C).實(shí)施例2碳酸二-4-(N，N-二丁基氨基)環(huán)己酯二鹽酸鹽A)將鹽酸反-4-氨基環(huán)己醇(67克，0.44摩爾)溶于20％氫氧化鈉溶液中，用氯仿萃取。有機(jī)相用硫酸鈉脫水，蒸發(fā)得48.3克游離堿，將其溶于400毫升二惡烷和100毫升乙醇中。向此溶液中加入丁基溴(233毫升，2.15摩爾)和20％氫氧化鈉溶液(87毫升，0.43摩爾)。將反應(yīng)混合物加熱1小時(shí)，然后再加入20％氫氧化鈉(87毫升，0.43摩爾)，回流48小時(shí)。冷卻該溶液，分離各相，將有機(jī)相蒸發(fā)至干。在300毫升水和50毫升37％鹽酸中提取所得粗品。然后用氯仿(2×250毫升)洗滌水相，用60毫升32％的氫氧化鈉使其達(dá)堿性pH值。用0.03N鹽酸(3×120毫升)洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉脫水并蒸發(fā)后即得83克粗品，真空下蒸餾而得74.5克4-(N，N-二丁基氨基)環(huán)己醇(沸點(diǎn)＝134-137℃/1mmHg)(產(chǎn)率74％)。元素分析CHN計(jì)算值73.9512.856.16實(shí)測(cè)值73.7712.916.141H-NMR m(1H)3.55；m(1H)2.46；m(4H)2.39；m(2H)2.05÷1.95；m(2H)1.83÷1.69；m(12H)1.46÷1.17；t(6H)0.90.13C-NMR71.06；59.24；50.74(2C)；35.22(2C)；31.47(2C)；26.66(2C)；20.82(2C)；14.27(2C).B)0℃于氬氣下向CDI(19.7克，65.9毫摩爾)的100毫升硝基甲烷溶液中緩慢加入甲基-三氟甲磺酸鹽(14.5毫升，130毫摩爾)。室溫下攪拌混合物15分鐘，然后緩慢倒入A)化合物(30克，130毫摩爾)的300毫升THF溶液中。將此混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后蒸發(fā)至小體積，在氯仿中提取，有機(jī)相用水(4×200毫升)和0.03M鹽酸(4×100毫升)洗滌，用硫酸鈉脫水，蒸發(fā)。粗品在硅膠柱(230-400目)上通過(guò)色譜純化，用1∶1的己烷-乙酸乙酯洗脫。得到9.5克無(wú)色油狀二-4-(N，N-二丁基氨基)環(huán)己基碳酸酯(產(chǎn)率30％)。元素分析CHN計(jì)算值72.4511.745.83實(shí)測(cè)值72.2211.785.721H-NMR m(2H)4.47；m(2H)2.48；m(8H)2.39；m(4H)2.17÷2.04；m(4H)1.87÷1.72；m(24H)1.51÷1.19；t(12H)0.89.13C-NMR154.26；76.79(2C)；58.92(2C)；50.70(4C)；31.50(2C)；31.19(4C)；26.42(4C)；20.77(4C)；14.25(4C).C)按照實(shí)施例1的E)步驟，使用B)化合物(1.44克，3毫摩爾)，得到粗品，在乙酸乙酯中提取，過(guò)濾并于真空下干燥即得標(biāo)題產(chǎn)物(熔點(diǎn)＝251-252℃)。元素分析CHN Cl計(jì)算值62.9110.565.0612.81實(shí)測(cè)值60.1610.324.7814.941H-NMR m(2H)4.53；m(2H)3.34；m(8H)3.11；m(8H)2.13；m(24H)1.76÷1.24；t(12H)0.89.13C-NMR157.13；78.58(2C)；63.77(2C)；53.87(4C)；31.58(4C)；29.39(4C)；26.76(4C)；15.69(4C).實(shí)施例3碳酸二-[反-2-(N，N-二丁基氨基)]-環(huán)己酯二鹽酸鹽A)0℃于氬氣下向43毫升(0.25摩爾)二丁胺的770毫升二氯甲烷溶液中加入0.91M280毫升(0.025摩爾)三乙基鋁的己烷溶液，室溫下將所得反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后滴加入25.8毫升(0.25摩爾)7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷，攪拌過(guò)夜。緩慢加入6M 200毫升(1.2摩爾)氫氧化鈉溶液，室溫下攪拌混合物2小時(shí)。分離各相，有機(jī)相用水(2×50毫升)洗滌，用硫酸鈉脫水并干燥。于真空下蒸餾所得粗品，得到43.7克(產(chǎn)率75％)反-2-(N，N-二丁基氨基)-環(huán)己醇(沸點(diǎn)＝105-107℃/1mmHg)。元素分析CHN計(jì)算值73.9512.856.16實(shí)測(cè)值74.0812.936.131H-NMR m(12H)3.30；m(5H)2.60÷2.06；m(4H)1.81÷1.60；m(12H)1.50÷1.12；t(6H)0.91.13C-NMR69.35；66.87；49.85(2C)；33.38；31.63(2C)；25.90；24.36；22.62；20.68(2C)；14.15(2C).B)以CDI(12.3克，75.8毫摩爾)、甲基-triflate(16.7毫升，150毫摩爾)的100毫升二硝基己烷和A)化合物(34.5毫克，150毫摩爾)的300毫升THF開(kāi)始，按照實(shí)施例2的步驟即得到13克(產(chǎn)率36％)無(wú)色油狀碳酸二-反-2-(N，N-二丁基氨基)-環(huán)己酯。元素分析CHN計(jì)算值72.4511.745.83實(shí)測(cè)值72.3511.805.781H-NMR m(2H)4.62；m(10H)2.64÷2.27；m(2H)2.14÷1.98；m(6H)1.86÷1.60；m(24H)1.45÷1.13；t(12H)0.88.13C-NMR154.83(0.3C)；154.46(0.7C)；77.29(1.4C)；76.03(0.6C)；63.55(0.6C)；62.79(1.4C)；51.01(2.8C)；50.54(1.2C)；32.19(2.8C)；31.84(1.2C)；28.16(1.4C)；26.32(0.6C)；25.53(1.4C)；24.59(0.6C)；24.48(1.4C)；22.78(0.6C)；20.64(2.8C)；20.58(1.2C)；14.34(4C).C)按照實(shí)施例1，E)的步驟，用B)化合物(1.44克，3毫摩爾)，所得粗品用乙酸乙酯提取，過(guò)濾并于真空下干燥即得標(biāo)題產(chǎn)物(熔點(diǎn)＝172-175℃)。元素分析CHN計(jì)算值62.9110.5612.81實(shí)測(cè)值60.6410.4113.951H-NMR m(2H)4.95；m(2H)3.59；m(8H)3.37÷2.89；m(4H)2.30÷2.04；m(28H)1.86÷1.23；m(12H)0.89.13C-NMR155.99；78.34(0.7C)；78.12(1.3C)；66.50(1.3C)；66.31(0.7C)；55.55(0.7C)；55.16(1.3C)；53.62(0.7C)；53.32(1.3C)；33.33(2C)；29.92(0.7C)；29.81(1.3C)；29.19(1.3C)；29.06(0.7C)；26.02(2C)；25.53(2C)；25.34(0.7C)；25.24(1.3C)；22.41(2.6C)；22.36(1.4C)；15.71(1.4C)；15.66(2.6C).實(shí)施例4碳酸[(3-吡啶基)甲基]-[反-2′-(N，N-二丁基氨基)環(huán)己酯]二鹽酸鹽A)向?qū)嵤├?，A)化合物(21克，92毫摩爾)的200毫升二氯甲烷溶液中滴加入CDI(16.5克，101毫摩爾)的二氯甲烷(160毫升)溶液。室溫下攪拌混合物4小時(shí)，然后回流2小時(shí)。有機(jī)相用水(2×100毫升)洗滌，用硫酸鈉脫水，蒸發(fā)即得27克(產(chǎn)率93％)甲酸咪唑基-[反-2-(N，N-二丁基氨基)環(huán)己酯]。1H-NMR s(1H)8.13；s(1H)7.42；s(1H)7.06；m(1H)4.96；m(1)2.60；m(5H)2.51÷2.12；m(3H)1.96÷1.73；m(12H)1.60÷1.08；t(6H)0.82.B)相3-羥甲基-吡啶(4.8克，44毫摩爾)的50毫升二氯甲烷溶液中加入小塊金屬鈉(200毫克，8毫摩爾)。室溫下攪拌混合物1小時(shí)，然后滴加入A)化合物的60毫升二氯甲烷溶液。攪拌該溶液過(guò)夜，用水(2×50毫升)洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)掉溶劑。將所得粗品溶于己烷，用0.05M鹽酸(3×70毫升)洗滌溶液，用硫酸鈉脫水，蒸發(fā)至干而得11克(產(chǎn)率72％)的碳酸[(3-吡啶基)甲基[-[反-2′-(N，N-二丁基氨基)環(huán)己酯]。元素分析CHN計(jì)算值69.589.457.73實(shí)測(cè)值69.379.517.771H-NMR s(1H)8.64；dd(1H)8.58；dt(1H)7.73；dd(1H)7.29；m(2H)5.15；m(1H)4.64；m(5H)2.55÷2.22；m(4H)2.12÷1.68；m(12H)1.48÷1.10；m(6H)0.85.13C-NMR154.81；149.84(2C)；136.14；131.52；123.48；77.03；66.58；63.63；50.21(2C)；32.06；31.64(2C)；25.34；25.08；24.58；20.57(2C)；14.32(2C).C)按照實(shí)施例1，E)的步驟，用B)化合物(1.3克，3毫摩爾)，得到油狀標(biāo)題產(chǎn)物。元素分析CH NCl計(jì)算值57.938.336.43 16.28實(shí)測(cè)值57.558.196.25 16.051H-NMR d(1H)8.87；dd(1H)8.76；dt(1H) 8.64；dd(1H)8.07；m(2H)5.41；m(1H)4.95；m(1H)3.55；m(3H)3.32÷3.50；m(1H)2.92；m(2H)2.46；m(14H)1.84÷1.15；t(3H)0.87；t(3H)0.80.13C-NMR156.64；149.24；144.28；143.72；138.30；130.28；78.18；68.64；66.17；55.16；53.43；33.37； 29.66；29.03；26.00；25.53；25.19；22.30(2C)；25.56；15.63(2C).實(shí)施例5碳酸[(N-甲基-3-哌啶基)甲基]-[反-2′-(N，N-二丁基氨基)環(huán)己酯]二鹽酸鹽合物A)0℃時(shí)，將3-羥甲基-哌啶(20克，173毫摩爾)緩慢加入甲酸(63毫升，1.66毫摩爾)中，然后加入40％的甲醛溶液(62.4毫升，833毫摩爾)。將該混合物回流5小時(shí)，然后蒸發(fā)掉溶劑，將殘余物提取至幾乎無(wú)水，用32％氫氧化鈉使其達(dá)堿性pH值，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鈉脫水并蒸發(fā)。所得粗品通過(guò)蒸餾純化而得17克(產(chǎn)率76％)N-甲基-3-羥甲基哌啶(沸點(diǎn)＝85-86℃/1mmHg)。元素分析CHN計(jì)算值65.0711.7010.84實(shí)測(cè)值64.7511.8510.841H-NMR m(2H)3.5；m(1H)2.83；m(1H)2.66；s(3H)2.23；m(6H)2.05÷1.45；m(1H)1.00.13C-NMR66.69；59.59；56.43；46.83；38.67；27.02；24.90.B)以A)化合物(5.7克，44毫摩爾)、實(shí)施例4，A)制備而得的化合物(13.5克，42毫摩爾)和金屬鈉(198毫克，8.6毫摩爾)的170毫升二氯甲烷溶液開(kāi)始，按照實(shí)施例4的B)步驟制備得到產(chǎn)品。將粗品在硅膠柱(230-400目；洗脫液己烷/乙酸乙酯3∶7)上通過(guò)色譜純化而得7.06克(產(chǎn)率44％)無(wú)色油狀碳酸[(N-甲基-3-哌啶基)-甲基]-[反-2′-(N，N-二丁基氨基)環(huán)己酯]。元素分析CHN計(jì)算值69.0711.067.32實(shí)測(cè)值69.2011.207.371H-NMR m(1H)4.61；m(2H)3.97；m(1H)2.86；m(1H)2.74；m(4H)2.55÷2.27；s(3H)2.25；m(18H)2.12÷0.97；t(6H)0.88.13C-NMR155.12；76.51；70.40；63.57；59.16(0.5C)；59.00(0.5C)；56.26；50.29(2C)；46.83；36.13；32.12；31.78(2C)；26.73(0.5C)；26.65(0.5C)；25.39(2C)；24.95；24.61；20.57(2C)；14.38(2C).C)按照步驟1，E)的步驟，用B)化合物(1.15克，3毫摩爾)，得到油狀標(biāo)題產(chǎn)物。元素分析CH N Cl計(jì)算值55.809.795.9214.97實(shí)測(cè)值54.739.965.5714.891H-NMR m(1H)4.93；m(2H)4.13；m(8H)3.62÷2.69；s(3H)2.83；m(21H)2.30÷1.23；t(6H)0.89.13C-NMR157.08；77.70；72.44；66.35；58.81；57.44；55.04；54.19；46.46；36.86；33.46；29.45；26.36；26.07；25.56；25.28(2C)；25.17；22.35；15.67.實(shí)施例6碳酸二-5-(N-芐基-N-己基氨基)-2-戊酯A)在冷卻至5℃的200毫升(1.49摩爾)己胺中加入芐基溴(42.3毫升，0.35摩爾)，室溫下攪拌所得混合物1小時(shí)。然后于真空下將過(guò)量的己胺蒸餾掉，將殘余物溶于300毫升乙酸乙酯中，用200毫升0.5N的氫氧化鈉洗滌。醚相用硫酸鈉脫水，蒸發(fā)至干而得75.5克粗品，真空下蒸餾即得59克(產(chǎn)率89％)N-芐基-N-己胺(沸點(diǎn)90-95℃/0.6mmHg)。B)在乙酰丙酸(71克，0.61摩爾)的700毫升丙酮中加入三乙胺(83.47毫升，0.61摩爾)，室溫下攪拌混合物15分鐘，然后冷卻至5℃，加入氯甲酸異丁酯(79.9毫升，0.61摩爾)的300毫升丙酮溶液，同時(shí)于相同溫度攪拌15分鐘。濾掉固體，將母液加到A)化合物(117克，0.61摩爾)的400毫升丙酮溶液中。室溫下攪拌混合物過(guò)夜，蒸發(fā)至干，將殘余物溶于500毫升乙酸乙酯，先用200毫升0.5N鹽酸洗滌，然后用200毫升0.5N氫氧化鈉溶液洗滌，最后用200毫升水洗滌。醚相用硫酸鈉脫水，蒸發(fā)至干而得167克(產(chǎn)率95％)的粗N-芐基-N-己基-2-氧雜-戊酰胺，其用于下一步驟。C)在冷卻至0℃的氫化鋰鋁(43.5克，1.14摩爾)的2升THF懸浮液中加入溶于830毫升THF中的B)化合物溶液(167克，0.57摩爾)。加完后，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過(guò)夜，然后在0℃緩慢滴加入THF(118毫升)和水(13毫升)的混合物，接著加入20％氫氧化鈉溶液(40毫升)和水(163毫升)。濾掉所得固體，將濾液蒸發(fā)至干而得142.6克粗品，真空下蒸餾而得93.3克(產(chǎn)率58％)5-(N-芐基-N-己基氨基)-2-戊醇(沸點(diǎn)＝147-151℃/0.5mmHg)。元素分析CHN計(jì)算值77.9211.265.05實(shí)測(cè)值78.1911.295.071H-NMR m(5H)7.34÷7.20；m(1H)3.73；m(2H)3.59；m(4H)2.55÷2.18；m(12H)1.74÷1.15；m(3H)0.86.13C-NMR138.13；129.58(2C)；128.42(2C)；127.23；67.61；58.46；54.74；53.52；39.02；31.82；27.33；25.79；24.59；23.86；22.76；14.18.D)在溶于200毫升THF的C)化合物(40克，0.14摩爾)中加入冷卻至5℃的1，1′-羰基-二-(3-己基咪唑)-triflate(0.072摩爾)的200毫升THF。室溫下將所得溶液攪拌過(guò)夜，然后蒸發(fā)至干，將殘余物在300毫升氯仿中提取，用0.5N的氫氧化鈉溶液洗滌(2×100毫升)。有機(jī)相用硫酸鈉脫水，蒸發(fā)至干而得32克粗品，通過(guò)硅膠色譜法(23--40目；洗脫液己烷-乙酸乙酯8∶2)純化而得17克(產(chǎn)率40％)標(biāo)題產(chǎn)物。元素分析CHN計(jì)算值76.5010.414.82實(shí)測(cè)值76.6310.494.821H-NMRm(10H)7.32÷7.20；m(2H)4.72；s(4H)3.53；m(8H)2.43；m(24H)1.65÷1.20；d(6H)1.25；m(6H)0.87.13C-NMR154.72；140.30(2C)；128.92(4C)；128.22(4C)；126.78(2C)；75.03(2C)；58.77(2C)；53.96(2C)；53.58(2C)；33.86(2C)；31.95(2C)；27.26(2C)；27.12(2C)；23.12(2C)；22.83(2C)；20.12(2C)；14.24(2C).實(shí)施例7碳酸二-5-(N-甲基-N-己基氨基)-2-戊酯A)將實(shí)施例6，C)的化合物(35.38克，0.128摩爾)于15psi在155毫升的甲醇和155毫升1N的鹽酸中(3.5克10％Pd/C存在下)氫化。當(dāng)氫氣吸收停止時(shí)，濾掉廢催化劑，蒸發(fā)掉甲醇，所得酸水溶液用二氯甲烷洗滌。將該酸溶液用32％的氫氧化鈉堿化，粗品用乙酸乙酯萃取(3×70毫升)。醚相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干而得20.5克(產(chǎn)率85％)粗5-(N-己基氨基)-2-戊醇，其用于下一步驟。B)將氯甲酸芐酯(22.69克，0.133摩爾)的30毫升乙醚加到冷卻至0℃的A)化合物(22.7克，0.121摩爾)、三乙胺(18.5毫升，0.133摩爾)的200毫升乙醚和30毫升二氯甲烷溶液中。加完后，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。濾掉形成的固體，母液用100毫升1N的鹽酸洗滌，用硫酸鈉脫水，于真空下蒸發(fā)至干而得36.35克(儲(chǔ)庫(kù)93％)5-(N-己基-N-羧芐氧基)氨基-2-戊醇，將其用于下一步驟。C)將氫化鋰鋁(6.44克，0.17摩爾)的185毫升THF懸浮液冷卻至0℃，滴加入溶于300毫升THF的B)化合物(36.35克，0.133摩爾)。加完后，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過(guò)夜，然后在0℃緩慢滴加入THF(18.19毫升)的水(2.18毫升)的混合物，接著加入20％氫氧化鈉溶液(6.5毫升)和水(25.9毫升)。濾掉洗滌固體，真空下將濾液蒸發(fā)至干。殘余物在500毫升乙酸乙酯中提取，哦哪個(gè)10％鹽酸(2×200毫升)萃取。然后用乙酸乙酯(2×150毫升)洗滌酸水溶液，用32％氫氧化鈉堿化并用二氯甲烷(3×100毫升)萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉脫水，蒸發(fā)至干而得19.62克粗品，將其在真空下蒸餾而得17.2克(產(chǎn)率75％)5-(N-甲基-N-己基氨基)-2-戊醇(沸點(diǎn)＝102-104℃/1mmHg)。元素分析 C H N計(jì)算值 71.5813.52 6.96實(shí)測(cè)值 70.9213.40 6.871H-NMR m(1H)3.68；m(4H)2.41÷2.25；s(3H)2.20；m(12H)1.69÷1.23；d(3H)1.14；m(3H)0.86.13C-NMR67.53；58.70；58.23；41.29；39.65；31.86；27.33；26.88；25.23；23.93；22.71；14.18.D)將C)化合物(11.7克，0.058摩爾)的50毫升THF溶液按照實(shí)施例6中C)步驟加到1，1′-羰基-二-(3-甲基咪唑)triflate(0.029摩爾)中。將該混合物加熱至45℃8小時(shí)，然后蒸發(fā)至干，將殘余物在乙酸乙酯(100毫升)中提取。用0.05N鹽酸(6×30毫升)洗滌醚溶液，用硫酸鈉脫水，蒸發(fā)至干而得7克粗品，將其用己烷(3×100毫升)萃取即得4.4克(產(chǎn)率35％)標(biāo)題產(chǎn)物。元素分析CHN計(jì)算值70.0412.236.53實(shí)測(cè)值70.5612.406.671H-NMR m(2H)4.76；m(8H)2.34÷2.25；s(6H)2.18；m(24H)1.73÷1.20；d(6H)1.27；m(6H)0.89.13C-NMR154.70；74.96(2C)；58.09(2C)；57.59(2C)；42.39(2C)；33.96(2C)；31.99(2C)；27.47(2C)；27.42(2C)；23.33(2C)；22.79(2C)；20.11(2C)；14.22(2C).實(shí)施例8碳酸二-4-(N，N-二丁基氨基)-2-丁酯二鹽酸鹽A)將乙酰乙酸乙酯(50克，0.38摩爾)和二丁基胺(49.65克，0.38摩爾)的混合物加熱至150℃一天。冷卻后，在500毫升乙酸乙酯中提取反應(yīng)混合物，用200毫升1N鹽酸和200毫升水洗滌。醚相用硫酸鈉脫水，蒸發(fā)至干而得86.7克粗品，將其于真空下蒸餾而得54.86克(產(chǎn)率67％)的N，N-二丁基-3-氧雜-丁酰胺。B)在冷卻至0℃的氫化鋰鋁(14.16克，0.37摩爾)的500毫升THF淤漿中加入A)混合物(60克，0.28摩爾)的200毫升THF溶液。加完后，將該混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后在0℃緩慢滴加入THF(48毫升)和水(7毫升)的混合物，接著加入20％氫氧化鈉溶液(16毫升)和水(68毫升)。濾掉形成的固體，濾液于真空下蒸發(fā)至干，得到51克粗品，將其在真空下蒸餾即得41克(產(chǎn)率73％)4-(N，N-二丁基氨基)-2-丁醇(沸點(diǎn)＝90-92℃/1mmHg)。元素分析 CHN計(jì)算值 71.5813.526.96實(shí)測(cè)值 71.0413.566.891H-NMR m(1H)3.93；m(6H)2.78÷2.15；m(10H)1.68÷1.19；d(3H)1.15；t(6H)0.91.13C-NMR70.03；54.48；53.94(2C)；34.17；29.08(2C)；23.68；20.82(2C)；14.20(2C).C)在B)化合物(21.77克，0.11摩爾)的200毫升無(wú)水THF溶液中加入實(shí)施例6，C)中所述1，1′-羰基-二-(3-甲基-咪唑)-triflate(0.05摩爾)的80是硝基甲烷溶液。將該混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，蒸發(fā)至小體積，殘余物在乙酸乙酯(100毫升)中提取。用0.5N氫氧化鈉(2×25毫升)和0.05N(4×30毫升)洗滌醚溶液。有機(jī)相用硫酸鈉脫水，然后蒸發(fā)至干而得8.5克粗品，通過(guò)在硅膠柱(230-400目；洗脫液己烷/乙酸乙酯1∶1)上進(jìn)行色譜而得6.5克(產(chǎn)率28％)碳酸二-4-(N，N-二丁基氨基)-2-丁酯。元素分析 CHN計(jì)算值 70.0412.236.53實(shí)測(cè)值 70.6212.546.601H-NMR m(2H)4.80；m(12H)2.50÷2.33；m(20H)1.3÷1.17；d(6H)1.29；t(12H)0.90.13C-NMR154.48；73.89(1.3C)；73.75(0.7C)；54(4C)；
50.19(1.3C)；50.10(0.7C)；33.63(2C)；29.45(4C)；20.86(4C)；20.29(2C)；14.24(4C).D)按照實(shí)施例1，E)步驟，用C)化合物(1.5克，3毫摩爾)，得到油狀標(biāo)題產(chǎn)品。元素分析CHNCl計(jì)算值59.8610.855.5814.14實(shí)測(cè)值57.2810.865.2214.431H-NMR m(2H)4.79；m(4H)3.19；m(8H)3.10；m(4H)2.00；m(8H)1.61；m(8H)1.33；d(6H)1.27；t(12H)0.87.13C-NMR157.08；76.57(2C)；55.99(4C)；51.79(2C)；31.96(2C)；28.10(2C)；28.04(2C)；22.11(4C)；21.68(2C)；15.67(4C).實(shí)施例9碳酸二-4-(N，N-二丁基氨基)-1-戊酯A)在100克(0.86摩爾)乙酰丙酸1升丙酮中加入118毫升(0.86摩爾)三乙胺，室溫下攪拌15分鐘。然后將混合物冷卻至5℃，加入氯甲酸乙酯(83.3毫升，0.86摩爾)的500毫升丙酮溶液，然后攪拌15分鐘。濾掉固體，將母液加到二丁基胺(180毫升，1摩爾)的1升丙酮溶液中，然后在室溫下攪拌過(guò)夜，于真空蒸發(fā)至干，將殘余物溶于1升乙酸乙酯，用400毫升0.5N鹽酸洗滌，然后用400毫升0.5N氫氧化鈉溶液洗滌。醚相用硫酸鈉脫水，蒸發(fā)至干而得175.5克粗品，將其于真空下蒸餾即得112.5克(產(chǎn)率57％)N，N-二丁基-4-氧雜-戊酰胺(沸點(diǎn)135-138℃/1mmHg)。元素分析CH N計(jì)算值68.6811.08 6.16實(shí)測(cè)值68.7511.17 6.08B)在冷卻至0℃的A)化合物(112.5克，0.49摩爾)的450毫升甲醇溶液中加入少量硼氫化鈉(20.5克，0.54摩爾)，同時(shí)在室溫下攪拌1小時(shí)。將該混合物再次冷卻至0℃，加入25毫升37％鹽酸，然后蒸發(fā)至小體積。殘余物在400毫升丙酮中提取，濾掉固體，將母液蒸發(fā)至干而得116克粗N，N-二丁基-4-羥基-戊酰胺，將其用于下面步驟。C)在吡啶(0.87毫升)存在下，將亞硫酰氯(43提取，0.59摩爾)滴加入B)化合物(116克，0.5摩爾)的1升氯仿溶液中。將反應(yīng)混合物回流4小時(shí)，然后于真空下蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于乙醚(500毫升)，用200毫升水和200毫升5％碳酸氫鈉溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉脫水，真空下蒸發(fā)至干而得107.7克(產(chǎn)率87％)的粗N，N-二丁基-4-氯-戊酰胺，將其用于下面步驟。D)將C)化合物(30克，0.12摩爾)和二丁基胺(86.3克，0.48摩爾)回流2天?；旌衔镉谝颐阎刑崛?，將鹽酸二丁基胺濾掉后，蒸發(fā)至干同時(shí)氣提過(guò)量的乙醚和二丁基胺，得到38克(產(chǎn)率93％)的粗N，N-二丁基-4-二丁基氨基-戊酰胺，將其用于下面步驟。D)將D)化合物(30克，0.12摩爾)和二丁基胺(86.3克，0.48摩爾)回流2天。混合物于乙醚中提取，將鹽酸二丁基胺濾掉后，蒸發(fā)至干同時(shí)氣提過(guò)量的乙醚和二丁基胺，得到38克(產(chǎn)率93％)的粗N，N-二丁基-4-二丁基氨基-戊酰胺，將其用于下面步驟。E)將38克(0.166摩爾)D)化合物。130毫升濃硫酸和100毫升37％鹽酸的混合物加熱至140-150℃3天，然后于冰浴中冷卻，用50％氫氧化鈉中和，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鈉脫水，蒸發(fā)至干而得22.65克4-二丁基氨基-戊酸，將其用于下一步驟。F)在冷卻至0℃的4.86克(0.128摩爾)的氫化鋰鋁的190毫升THF懸浮液中滴加入E)化合物(22克，0.096摩爾)的66毫升THF溶液。加完后，將混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后在0℃緩慢滴加入THF(14.5毫升)和水(1.9毫升)的混合物，接著加入20％氫氧化鈉溶液(5毫升)和水(19毫升)。濾掉形成的固體，真空下將濾液蒸發(fā)至干而得17克粗品，于真空中蒸餾而得12.7克(產(chǎn)率63％)4-N-二丁基氨基戊醇。元素分析CHN計(jì)算值72.5013.576.50實(shí)測(cè)值72.6013.646.601H-NMR m(2H)3.69÷3.39；m(1H)2.77；m(2H)2.61÷2.46；m(2H)2.27÷2.12；m(12H)1.86÷1.17；d(3H)0.93；t(6H)0.92.13C-NMR63.05；56.47；50.23(2C)；34.37；30.45(2C)；21.10(2C)；14.18(2C)；13.55.G)在64毫克鈉存在下，將溶于20毫升二氯甲烷中的F)化合物溶液于室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入溶于40毫升THF中的CDI(3克，0.018摩爾)。將所得反應(yīng)混合物于室溫下攪拌，然后濾掉殘余鈉，將溶劑蒸發(fā)至干。于100毫升乙醚中提取殘余物，然后用水(3×30毫升)和0.05N鹽酸(5×30毫升)處理。醚溶液用硫酸鈉脫水，真空下蒸發(fā)而得4.6克(產(chǎn)率54％)標(biāo)題產(chǎn)物。元素分析CHN計(jì)算值71.0012.366.13實(shí)測(cè)值70.9012.436.191H-NMR t(4H)4.12；m(2H)2.67；m(8H)2.45÷2.17；m(24H)1.88÷1.18；t(12H)0.89；d(6H)0.88.13C-NMR155.61；68.44(2C)；54.54(2C)；49.70(4C)；31.68(4C)；30.41(2C)；26.43(2C)；20.79(4C)；14.29(4C)；13.81(2C).實(shí)施例10碳酸二-5-(N，N-二丁基氨基)-2-戊酯二鹽酸鹽水合物A)在70％二-(2-甲氧基乙氧基)二氫化鈉鋁(50毫升，0.17摩爾)的100毫升甲苯溶液中加入實(shí)施例9，A)化合物(17克，0.07摩爾)的30毫升甲苯溶液，于室溫?cái)嚢?0分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至5℃后，滴加入40毫升1 N氫氧化鈉。將有機(jī)相脫水并蒸發(fā)至干，殘余物在100毫升二氯甲烷中提取，然后用0.5N鹽酸(2×50毫升)萃取。用3N氫氧化鈉堿化酸水溶液并用二氯甲烷(2×50毫升)萃取。用硫酸鈉將有機(jī)相脫水，蒸發(fā)至干而得9.6克(產(chǎn)率60％)5-(N，N-二丁基氨基)-2-戊醇。元素分析CHN計(jì)算值72.5013.576.50實(shí)測(cè)值72.5813.636.511H-NMR m(1H)3.65；m(6H)2.56÷2.24；m(12H)1.74÷1.15；d(3H)1.11；t(6H)0.87.13C-NMR67.29；54.95；53.23(2C)；39.36；27.79(2C)；24.81；23.63；20.65(2C)；13.82(2C).B)將A)化合物(9.6克，0.044摩爾)的THF(17毫升)溶液滴加到氫化鈉(0.66克，0.027摩爾)的THF(17毫升)懸浮液中。濾掉過(guò)量的氫化鈉，回流母液。加入CDI(3.9克，0.024摩爾)的45毫升THF溶液，回流下攪拌反應(yīng)混合物8小時(shí)，冷卻，加入160毫升水。在40毫升己烷中提取分離的油相，用0.07N鹽酸(3×20提取)和水(2×20提取)洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉脫水，蒸發(fā)至干而得8克(產(chǎn)率40％)碳酸二-5-(N，N-二丁基氨基)-2-戊酯。元素分析CHN計(jì)算值71.0012.366.13實(shí)測(cè)值70.7312.336.191H-NMR m(2H)4.73；m(12H)2.39÷2.31；m(24H)1.63÷1.16；d(6H)1.24；t(12H)0.87.13C-NMR154.84；74.88(2C)；53.80(6C)；33.75(2C)；29.14(4C)；22.87(2C)；20.59(4C)；19.83(2C)；13.92(4C).C)按照實(shí)施例1，E)的步驟，用B)化合物(1.4克，3毫摩爾)，得到油狀標(biāo)題產(chǎn)物。元素分析CHNCl計(jì)算值59.2111.045.1112.95實(shí)測(cè)值58.4711.505.0113.881H-NMR m(2H)4.79；m(12H)3.09；m(12H)1.80÷1.54；m(8H)1.33；d(6H)1.25；t(12H)0.88.13C-NMR157.77(0.5C)；157.68(0.5C)；78.53；78.47；55.61(4C)；55.06；34.68(2C)；28.09(4C)；22.16(4C)；22.06(2C)；21.84；21.67；15.68(4C).實(shí)施例11碳酸二-5-(N-己基氨基)-2-戊酯二鹽酸化物A)將實(shí)施例6的化合物(11克，0.018摩爾)于45psi在100毫升THF中(1.1克10％Pd/C和0.5毫升三氟乙酸存在下)氫化。將反應(yīng)混合物振搖2天，然后濾掉催化劑，將母液蒸發(fā)至干。從所得粗品(7克)中通過(guò)硅膠柱色譜(230-400目；洗脫液；氯仿-甲醇7∶3)提取到4.5克(產(chǎn)率62.5％)碳酸二-5-(N-己基氨基)戊酯。元素分析CHN計(jì)算值68.9512.086.99實(shí)測(cè)值68.5912.126.801H-NMR m(2H)4.74；m(8H)2.62÷2.53；m(26H)1.75÷1.10；d(6H)1.26；m(6H)0.87.13C-NMR154.67；74.92(2C)；50.23(2C)；49.89(2C)；33.84(2C)；31.94(2C)；30.29(2C)；27.23(2C)；26.16(2C)；22.77(2C)；20.08(2C)；14.20(2C).B)按照實(shí)施例1，E)的步驟，用A)化合物(1.2克，3毫摩爾)，得到粗品，將其于乙醚中提取，過(guò)量并在真空下干燥即得標(biāo)題產(chǎn)物(熔點(diǎn)＝253-253.5℃)。元素分析CHNCl計(jì)算值58.3310.645.9214.97實(shí)測(cè)值58.5411.325.8614.711H-NMR m(2H)4.76；m(8H)2.98；m(12H)1.75÷1.55；m(14H)1.36÷1.19；d(6H)1.25；t(6H)0.82.13C-NMR157.78；78.53(2C)；50.45(2C)；49.92(2C)；34.74(2C)；33.32(2C)；28.26(2C)；24.59(2C)；24.35(2C)；21.75(2C)；21.66(2C)；16.11(2C).實(shí)施例12碳酸5-(N，N-二丁基氨基)-2-戊基-3′-(N′，N′-二丁基氨基)-丙酯二鹽酸鹽A)將溶于20毫升二氯甲烷中的實(shí)施例10，A)化合物(7克，0.032摩爾)加到溶于50毫升二氯甲烷中的CDI(5.8克，0.035摩爾)中。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，隨后用水(3×30毫升)洗滌，用硫酸鈉脫水，然后在鈉存在下加到溶于60毫升THF中的3-(N，N-二丁基氨基)丙醇(6.8克，0.036摩爾)中(預(yù)先于室溫?cái)嚢?小時(shí))，該醇按照EP-B-0423151中所述制備。濾掉殘余鈉后，用水(2×50毫升)洗滌反應(yīng)混合物，然后用0.05N鹽酸洗滌，最后再用50毫升水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉脫水并蒸發(fā)至干后得到6.26克(產(chǎn)率45％)碳酸5-(N，N-二丁基氨基)-2-戊基-3′-(N′，N′-二丁基氨基)丙酯。元素分析CHN計(jì)算值70.0412.236.53實(shí)測(cè)值69.7412.486.661H-NMR m(1H)4.76；t(2H)4.16；t(2H)2.48；m(10H)2.42÷2.33；m(22H)1.86÷1.19；d(3H)1.28；m(12H)0.90.13C-NMR155.11；75.28；66.53；54.03(4C)；53.97；50.47；33.97；29.51(2C)；29.43(2C)；26.80；23.19；20.90(2C)；20.83(2C)；20.12；14.24(4C).B)按照實(shí)施例1，E)的步驟，用A)化合物(1.3克，3毫摩爾)，得到粗品，將其在乙醚中提取，過(guò)濾，真空中干燥而得標(biāo)題產(chǎn)物(熔點(diǎn)＝74-77℃)。元素分析CHN Cl計(jì)算值59.8610.855.5814.14實(shí)測(cè)值57.3710.955.5113.721H-NMR m(1H)4.77；m(2H)4.21；m(12H)3.26÷3.04；m(2H)2.08；m(12H)1.78÷1.52；m(8H)1.33；d(3H)1.26；t(12H)0.89.13C-NMR157.90；78.84；68.02；55.72(2C)；55.61(2C)；
55.14；52.54；34.67；28.08(4C)；25.64；22.15(4C)；22.08；21.72；15.96(4C).實(shí)施例13碳酸二-[(6-N，N-二乙基氨基)己酯]二鹽酸鹽水合物A)在0℃將亞硫酰二氯(22.5毫升，0.31摩爾)滴加到無(wú)水乙醇(300毫升)中。加完后，加入少量6-溴代己酸(30克，0.153摩爾)，然后將混合物于室溫下攪拌5小時(shí)，蒸發(fā)至干同時(shí)于乙醇中提取2次。由此得到的6溴代己酸乙酯用于下一步驟。B)將A)化合物(34克，0.15摩爾)和二乙胺(80毫升，0.77摩爾)的混合物回流2小時(shí)，然后除去過(guò)量的二乙胺，用乙醚提取殘余物同時(shí)濾掉形成的鹽。醚溶液用1N的鹽酸萃取，水相用乙醚洗滌，以濃氫氧化鈉堿化并用乙醚萃取。有機(jī)相用硫酸鈉脫水，蒸發(fā)即得25.5克(產(chǎn)率78％)6-(N，N-二乙基氨基)-己酸乙酯，將其用于后面的步驟。C)在0℃，將B)化合物(24克，0.116摩爾)的THF(100毫升)溶液加到溶于200毫升THF中的氫化鋰鋁(5.8克，0.155摩爾)懸浮液中。將該混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后緩慢滴加入THF(18毫升)和水(2.2毫升)的混合物，接著加入20％氫氧化鈉(6毫升)和水(23毫升)的混合物。濾掉形成的固體，蒸發(fā)掉溶劑。粗品于真空下通過(guò)蒸餾純化，得到15.4克(產(chǎn)率77％)6-(N，N-二乙基氨基)-己醇(沸點(diǎn)＝102-105℃/1.5mmHg)。元素分析CHN計(jì)算值69.3113.388.08實(shí)測(cè)值69.0913.597.991H-NMR m(2H)3.58；q(4H)2.49；m(2H)2.38；m(8H)1.61÷1.24；t(6H)0.94.13C-NMR62.73；52.85；46.85(2C)；32.83；27.51；26.96；25.75；11.55(2C).D)在溶于50毫升二氯甲烷的C)化合物(17克，0.098摩爾)溶液中緩慢加入小塊金屬鈉(210毫克)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入CDI(7.95克，0.049摩爾)的二氯甲烷(80毫升)溶液，攪拌24小時(shí)。濾掉未反應(yīng)的固體，有機(jī)相用水(2×80毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水并蒸發(fā)。所得粗品在乙醚中提取，然后用0.03N鹽酸(3×100毫升)處理。有機(jī)相用硫酸鈉脫水，蒸發(fā)而得14克(產(chǎn)率77％)碳酸二-(6-N，N-二乙基氨基)己酯。元素分析CHN計(jì)算值67.6011.907.52實(shí)測(cè)值67.8212.017.511H-NMR t(4H)4.10；g(8H)2.49；m(4H)2.38；m(4H)1.66；m(12H)1.51÷1.20；t(12H)0.99.13C-NMR155.52；68.07(2C)；52.97(2C)；47.00(4C)；28.81(2C)；27.45(2C)；27.01(2C)；25.86(2C)；11.77(4C).E)按照實(shí)施例1，E)步驟，用D)化合物(1.1克，3毫摩爾)，得到粗品，將其用乙醚提取，過(guò)濾并于真空下干燥而得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)＝81-85℃)。元素分析CHNCl計(jì)算值54.4210.446.0415.30實(shí)測(cè)值55.4810.265.9614.981H-NMR t(4H)4.13；q(8H)3.17；m(4H)3.08；m(8H)1.74÷1.59；m(8H)1.46÷1.33；t(12H)1.24.13C-NMR159.03；71.46(2C)；54.49(2C)；50.16(4C)；30.47(2C)；28.23(2C)；27.32(2C)；26.04(2C)；11.08(4C).實(shí)施例14碳酸二-[(5-N，N-二丁基氨基)戊酯]二鹽酸鹽水合物A)以5-溴代戊酸(50克，0.276摩爾)和亞硫酰氯(39毫升，0.552摩爾)的無(wú)水乙醇(500毫升)開(kāi)始，按照實(shí)施例13，A)的步驟，得到62.7克5-溴代戊酸乙酯(定量產(chǎn)率)，將其用于下面步驟。B)以A)化合物(60克，0.28摩爾)和二丁基胺(97毫升，0.574摩爾)開(kāi)始，按照實(shí)施例13，B)的步驟，得到42.3克5-(N，N-二丁基氨基)戊酸乙酯(產(chǎn)率57％)，將其用于下面步驟。C)以B)化合物(42.3克，0.16摩爾)和氫化鋰鋁(9.3克，0.246摩爾)的THF(120＋250毫升)開(kāi)始，按照實(shí)施例13，C)的步驟，得到36克粗品，將其于真空下通過(guò)蒸餾純化即得27.9克5-(N，N-二丁基氨基)戊醇(產(chǎn)率81％)(沸點(diǎn)＝104-105℃/1mmHg)。元素分析CHN計(jì)算值72.5013.576.50實(shí)測(cè)值72.3613.706.451H-NMR t(2H)3.61；m(6H)2.43÷2.34；m(14H)1.64÷1.18；t(6H)0.89.13C-NMR62.71；54.23；54.00(2C)；32.67；29.07(2C)；26.75；23.86；20.97(2C)；14.24(2C).D)以C)化合物(20克，93毫摩爾)。CDI(7.5克，46.5毫摩爾)和金屬鈉(214毫克，9.3毫摩爾)的二氯甲烷(100＋70毫升)開(kāi)始，按照實(shí)施例13，D)的步驟，得到12.2克碳酸二-[(5-N，N-二丁基氨基)戊酯](產(chǎn)率58％)。元素分析CHN計(jì)算值71.0012.366.13實(shí)測(cè)值70.7912.466.101H-NMR t(4H)4.09；m(12H)2.40÷2.31；m(4H)1.66；m(24H)1.48÷1.17；t(12H)0.88.13C-NMR155.48；68.06(2C)；54.07(6C)；29.41(4C)；
28.81(2C)；26.93(2C)；23.88(2C)；20.89(4C)；14.22(4C).E)按照實(shí)施例1，E)的步驟，用D)化合物(1.59克，3毫摩爾)，得到粗品，將其用乙醚提取，過(guò)濾并于真空下干燥即得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)＝71-72℃)。元素分析CHNCl計(jì)算值59.2111.045.1112.95實(shí)測(cè)值60.7411.355.0813.141H-NMR t(4H)4.11；m(12H)3.07；m(16H)1.75÷1.52；m(12H)1.44÷1.21；t(12H)0.86.13C-NMR158.87；71.11(2C)；55.56(4C)；55.45(2C)；30.21(2C)；28.08(4C)；25.66(2C)；25.06(2C)；22.15(4C)；15.65(4C).實(shí)施例15碳酸二-[3-(哌啶-1′-基)丙酯]A)0℃時(shí)在哌啶(58毫升，0.58摩爾)的甲醇(600毫升)溶液中加入丙烯酸甲酯(263毫升，2.9摩爾)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后蒸發(fā)至干而得98.5克3-(哌啶-1′-基)丙酸甲酯，將其用于下一步驟。B)以A)化合物(98.4克，0.57摩爾)和氫化鋰鋁(30.7克，0.81摩爾)的THF(244＋627毫升)開(kāi)始，按照實(shí)施例13，C)的步驟，得到81克粗品，將其于真空下蒸餾而得70克3-(哌啶-1′-基)丙醇(產(chǎn)率85％)(沸點(diǎn)＝55-60℃/0.6mmHg)。元素分析CHN計(jì)算值67.0911.969.78實(shí)測(cè)值66.8512.049.731H-NMR m(2H)3.77；m(2H)2.53；m(4H)2.42；m(2H)1.67；m(6H)1.60÷1.37.13C-NMR64.69；59.54；54.48(2C)；26.87；25.88(2C)；24.09.C)以B)化合物(20克，0.139摩爾)。CDI(11.3克，0.07摩爾)和金屬鈉(260毫克，11.3毫摩爾)的二氯甲烷(50＋117毫升)開(kāi)始，按照實(shí)施例13，D)的步驟，得到12克標(biāo)題產(chǎn)物(產(chǎn)率55％)。元素分析CHN計(jì)算值79.968.295.49實(shí)測(cè)值79.648.425.571H-NMR t(4H)4.16；m(4H)2.37；m(8H)2.35；m(4H)1.85；m(12H)1.62÷1.35.13C-NMR155.12；66.52；55.42；54.43(2C)；26.14；25.85(2C)；24.28.實(shí)施例16碳酸二-[3-(N-甲基-N-芐基氨基)丙酯]二鹽酸鹽水合物A)用N-甲基芐胺(53毫升，0.41摩爾)和丙烯酸甲酯(184毫升，2.05摩爾)的430毫升甲醇溶液，按照實(shí)施例15，A)的步驟，得到85克(定量產(chǎn)率)3-(N-甲基-N-芐基氨基)丙酸甲酯，將其用于下面步驟。B)用A)化合物(85克，0.41摩爾)和氫化鋰鋁(21克，0.55摩爾)的THF(234＋547毫升)溶液，按照實(shí)施例13，C)，得到粗品，于真空下蒸餾而得62.4克3-(N-甲基-N-芐基氨基)丙醇(產(chǎn)率85％)(沸點(diǎn)＝107-110℃/1.5mmHg)。元素分析CH N計(jì)算值73.709.567.81實(shí)測(cè)值73.189.647.931H-NMR m(5H)7.38÷7.21；m(2H)3.78；s(2H)3.52；m(2H)2.62；m(2H)1.74.13C-NMR137.92；128.95(2C)；128.29(2C)；127.14；64.56；62.82；57.76；41.84；27.62.C)以B)化合物(20克，0.11摩爾)、CDI(9克，0.055摩爾)和金屬鈉(209毫克，9毫摩爾)的二氯甲烷(50＋94毫升)開(kāi)始，按照實(shí)施例13，D)的步驟，得到14.9克碳酸二-[3-(N-甲基-N-芐基氨基)丙酯](產(chǎn)率70％)。元素分析CHN計(jì)算值71.848.397.29實(shí)測(cè)值71.608.417.171H-NMR m(10H)7.33÷7.23；t(4H)4.20；s(4H)3.49；m(4H)2.48；s(6H)2.19；m(4H)1.88.13C-NMR155.12；138.96(2C)；128.77(4C)；128.08(4C)；126.80(2C)；66.19(2C)；62.26(2C)；53.43(2C)；41.92(2C)；26.55.D)按照實(shí)施例1，E)的步驟，用C)化合物(1.15克，3毫摩爾)，得到油狀標(biāo)題產(chǎn)物。元素分析CH N Cl計(jì)算值57.878.025.8714.85實(shí)測(cè)值57.818.095.6114.171H-NMR m(10H)7.46；s(4H)4.31；t(4H)4.17；m(4H)3.22；s(6H)2.79；m(4H)2.13.13C-NMR157.92；133.81(4C)；133.10(2C)；132.24(4C)；131.84(2C)；68.16(2C)；62.17(2C)；55.21(2C)；42.29(2C)；26.03(2C).實(shí)施例17碳酸二-[ 3-(N，N-二芐基氨基)丙酯]二鹽酸鹽A)以二芐基胺(48.7毫升，0.25摩爾)和丙烯酸甲酯(112.5毫升，1.25摩爾)的259毫升甲醇溶液開(kāi)始，按照實(shí)施例15，A)的步驟，得到70克(產(chǎn)率99％)3-(N，N-二芐基氨基)-丙酸甲酯，將其用于下一步驟。B)用A)化合物(70克，0.247摩爾)和氫化鋰鋁(1 2.6克，0.33摩爾)的THF(210＋490毫升)溶液，按照實(shí)施例13，C)，得到63.7克粗品，將其于真空下蒸餾而得50克3-(N，N-二芐基氨基)丙醇(產(chǎn)率79％)(沸點(diǎn)＝150-152℃/1mmHg)。元素分析CHN計(jì)算值79.968.295.49實(shí)測(cè)值79.748.355.571H-NMR m(10H)7.36÷7.26；m(2H)3.66；s(4H)3.59；m(2H)2.65；m(2H)1.77.13C-NMR138.16(2C)；129.02(4C)；128.34(4C)；127.13(2C)；63.76；58.49(2C)；53.05；27.88.C)以B)化合物(20克，0.078摩爾)、CDI(6.35克，0.039摩爾)和金屬鈉(147毫克，6.4毫摩爾)的二氯甲烷(50＋60毫升)開(kāi)始，按照實(shí)施例13，D)的步驟，得到14.8克碳酸二-[3-(N，N-二芐基氨基)丙酯](產(chǎn)率71％)。元素分析CHN計(jì)算值78.337.515.22實(shí)測(cè)值78.187.575.081H-NMR m(20H)7.38÷7.19；m(4H)4.11；s(8H)3.56；m(4H)2.51；m(4H)1.84.13C-NMR154.90；139.37(4C)；128.61(8C)；128.08(8C)；126.74(4C)；66.04(2C)；58.24(4C)；49.48(2C)；26.22(2C).D)按照實(shí)施例1，E)的步驟，用C)化合物(1.6克，3毫摩爾)，得到粗品，將其用乙醚提取，過(guò)濾并于真空下干燥即得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)＝190-192℃)。元素分析CHN Cl計(jì)算值68.966.944.6011.63實(shí)測(cè)值68.867.034.6011.201H-NMR m(20H)7.46÷7.38；m(8H)4.33；t(4H)4.02；m(4H)3.12；m(4H)2.07.13C-NMR157.64；133.95(8C)；133.11(4C)；132.28(8C)；131.72(4C)；68.09(2C)；60.20(4C)；51.50(2C)；25.52(2C).實(shí)施例18碳酸二-[4-(N，N-二異丙基氨基)丁酯]二鹽酸鹽A)在琥珀酐(30克，0.299摩爾)的二氯甲烷(300毫升)溶液中緩慢加入二異丙胺(46克，0.328摩爾)的二氯甲烷(200毫升)溶液。將該混合物回流5小時(shí)，然后用1N鹽酸(2×200毫升)和水(300毫升)洗滌有機(jī)相并用硫酸鈉脫水并干燥。粗品用乙醚提取，濾掉形成的固體，蒸發(fā)溶劑而得40.7克單-(N，N-二異丙基)琥珀酰胺(產(chǎn)率70％)，將其用于下一步驟。B)用A)化合物(36克，0.178摩爾)和氫化鋰鋁(27克，0.715摩爾)的THF(108＋700毫升)溶液，按照實(shí)施例13，C)的步驟，得到31.8克粗品，將其于真空下蒸餾而得22克4-(N，N-二異丙基氨基)丁醇(產(chǎn)率71％)(沸點(diǎn)＝80-83℃/1.5mmHg)。元素分析CHN計(jì)算值69.3113.388.08實(shí)測(cè)值69.2513.507.791H-NMR m(2H)3.54；m(2H)3.11；m(2H)2.48；m(4H)1.65；d(12H)1.05.13C-NMR62.87；47.66(2C)；45.04；32.60；27.73；20.14(4C).C)以B)化合物(17克，0.098摩爾)、CDI(7.95克，0.049摩爾)和金屬鈉(210毫克，9.1毫摩爾)的二氯甲烷(50＋80毫升)開(kāi)始，按照實(shí)施例13，D)的步驟，得到10.4克碳酸二-[4-(N，N-二異丙基氨基)丁酯](產(chǎn)率57％)。元素分析CHN計(jì)算值67.7011.907.52實(shí)測(cè)值68.0212.087.601H-NMR t(4H)4.12；m(4H)2.98；m(4H)2.39；m(8H)1.73÷1.36；d(24H)0.97.13C-NMR155.55；68.23(2C)；48.24(4C)；44.61(2C)；27.22(2C)；26.67(2C)；20.84(8C).D)按照實(shí)施例1，E)的步驟，用C)化合物(1.12克，3毫摩爾)，得到粗品，將其用乙醚提取，過(guò)濾并于真空下干燥即得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)＝124-129℃)。元素分析CHN Cl計(jì)算值56.6210.416.2915.92實(shí)測(cè)值56.1110.586.1115.711H-NMR m(1H)4.17；m(4H)3.68；m(4H)3.11；m(8H)1.75；d(24H)1.30.13C-NMR158.63；70.55(2C)；57.88(4C)；49.80(2C)；28.12(2C)；26.68(2C)；20.70(4C)；19.08(4C).實(shí)施例19碳酸二-3-(N，N-二丁基氨基)丙酯二鹽酸鹽A)在二丁基胺(1升，5.88摩爾)的甲醇(2.35升)的溶液中，于5℃不斷攪拌下緩慢滴加入丙烯酸甲酯(1.051升，11.76摩爾)。然后將該混合物升溫至室溫，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，接著加入1.174升二氯甲烷，產(chǎn)物用4.7升3N的鹽酸萃取。有機(jī)相用水(3×2.35升)洗滌。用5N氫氧化鈉使水相達(dá)pH值9，用二氯甲烷(2×2.35升)萃取。有機(jī)相用2.35升蒸餾水洗滌，然后用硫酸鈉脫水，真空下蒸發(fā)而得1197克淡黃色油狀N，N-二丁基-3-氨基丙酸甲酯(產(chǎn)率94.5％)，將其用于下一步驟。B)室溫下惰性氣氛中，將RED-Al@(3.4M的70％二(2-甲氧基乙氧基)氫化鈉鋁的甲苯溶液-Aldrich)溶于無(wú)水甲苯(3.26升)，緩慢加入溶于無(wú)水甲苯中的A)化合物(1000克，4.46摩爾)，同時(shí)控制溫度低于40℃。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，通過(guò)加入4升2N氫氧化鈉而分解過(guò)量的還原劑，同時(shí)保持溫度低于3℃。分離各相，有機(jī)相用2.6升水洗滌，以硫酸鈉脫水，真空下蒸發(fā)而得756克無(wú)色油狀物，將其于真空下蒸餾即得708克(產(chǎn)率82％)油狀4-(N-二丁基氨基)丙醇(沸點(diǎn)＝65-68℃/0.3mmHg)。C)惰性氣氛下，于室溫在B)化合物(1000克，5.33摩爾)的THF(2.4升)溶液中加入金屬鈉(10克)，然后反應(yīng)30分鐘。緩慢加入CDI(440克，2.66摩爾)的二氯甲烷(4.6升)溶液，同時(shí)保持在室溫，將混合物攪拌1天，過(guò)濾，加入5升水。有機(jī)相用0.03N鹽酸(4×3升)洗滌，然后用水(2×5升)洗滌，以硫酸鈉脫水，真空下蒸發(fā)而得920克碳酸二-3-(N，N-二丁基氨基)丙酯(產(chǎn)率86.2％)。元素分析CHN計(jì)算值68.9512.086.99實(shí)測(cè)值69.2212.157.0821H-NMR t(4H)4.16；t(4H)2.46；t(4H)2.36；q(4H)1.77；m(16H)1.45÷1.17；t(12H)0.88.13C-NMR155.57；66.52；53.81；29.20；26.48；20.51；13.90.D)按照實(shí)施例1，E)的步驟，用C)化合物(1.2克，3毫摩爾)，得到粗品，將其用乙醚提取，過(guò)濾并于真空下干燥即得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)＝77-80℃)。元素分析CHN Cl計(jì)算值58.3310.645.9214.97實(shí)測(cè)值57.3011.115.7514.681H-NMR m(4H)4.24；m(4H)3.26；m(8H)3.15；m(4H)2.10；m(8H)1.66；m(8H)1.35；t(12H)0.94.13C-NMR158.10；68.28(2C)；55.70(4C)；52.60(2C)；28.07(4C)；25.66(2C)；22.15(4C)；15.72(4C).實(shí)施例20碳酸二-(N，N-二丁基氨基)丁酯二鹽酸鹽A)室溫下將琥珀酐(588克，5.88摩爾)的二氯甲烷(4.8升)溶液中攪拌30分鐘，然后緩慢加入二丁基胺(1升，5.88摩爾)的二氯甲烷(1.6升)溶液，同時(shí)保持溫度低于40℃。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用1升1 N鹽酸洗滌。分離各相，有機(jī)相用水(4×1升)洗滌，以硫酸鈉脫水，真空下蒸發(fā)而得1320克(產(chǎn)率99％)淡黃色粘稠油狀單-N，N-二丁基琥珀酰胺。B)在RED-Al@(4.9升)的無(wú)水甲苯(4升)溶液中緩慢加入A)化合物(1000克，4.36摩爾)的無(wú)水甲苯(8升)溶液，同時(shí)保持溫度低于40℃。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入4升2N氫氧化鈉分解分解過(guò)量的還原劑，同時(shí)將反應(yīng)器冷卻至3℃。分離各相，有機(jī)相用2升水洗滌，然后用硫酸鈉脫水，真空蒸發(fā)后即得800克粗品，真空下蒸餾得750克(產(chǎn)率85％)4-(N-二丁基氨基)丁醇(沸點(diǎn)＝75-80℃/0.3mmHg)。C)惰性氣氛下，在B)化合物(1000克，5摩爾)的THF(2.35升)混合物中加入金屬鈉(11.42KE，0.5摩爾)，在室溫下反應(yīng)24小時(shí)。然后緩慢加入CDl(452克，2.7摩爾)的二氯甲烷溶液，同時(shí)保持溫度低于30℃。將反應(yīng)混合物攪拌下放置1小時(shí)，濾掉未反應(yīng)的鈉，濾液中加入5升二氯甲烷，然后用水(2×5升)洗滌。有機(jī)相用0.1N鹽酸(3×1.8升)洗滌，然后用水(2×5升)洗滌，以硫酸鈉脫水，真空下蒸發(fā)即得854毫克油狀碳酸二-(N，N，-二丁基氨基)的丁酯。元素分析CHN理論值68.9512.086.99實(shí)測(cè)值69.0511.936.761H-NMR t(4H)4.10；m(4H)2.37；m(8H)2.35；m(24H)1.71÷1.15；t(12H)0.86.13C-NMR155.63；67.93(2C)；53.79(2C)；29.18(4C)；26.62(2C)；23.27(2C)；20.56(2C)；13.89(4C).D)按照實(shí)施例1，E)的步驟，用C)化合物(1.5克，3毫摩爾)，得到粗品，將其用乙醚提取，過(guò)濾并于真空下干燥即得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)＝98-101℃)。元素分析CHNCl理論值59.8610.855.5814.14實(shí)測(cè)值59.4710.975.5913.931H-NMR m(4H)4.19；m(12H)3.20÷3.08；m(16H)1.85÷1.58；m(8H)1.35；t(12H)0.91.13C-NMR158.64；70.61(2C)；55.63(4C)；55.08(2C)；28.11(4C)；27.97(2C)；22.77(2C)；22.19(4C)；15.73(4C).實(shí)施例21碳酸二-5-(N-芐基-N-甲基氨基)-2-戊酯二鹽酸鹽A)以10克(0.086摩爾)乙酰丙酸、11.8毫升(0.086摩爾)三乙胺、11.2毫升(0.086摩爾)氯甲酸異丁酯和13.3毫升(0.103摩爾)N芐基-N-甲基-4-氧代-戊酰胺。B)按照實(shí)施例6，C)的步驟，從16.7克(0.076摩爾)A)化合物和4.3克(0.114摩爾)氫化鋰鋁的150毫升THF溶液得到11克(產(chǎn)率69％)粗5-(N-芐基-N-甲基氨基)-2-戊醇，將其用于下一步驟。C)室溫下在3.4克(0.016摩爾)B)化合物的50毫升氯仿溶液中加入2.9克(0.018摩爾)CDI。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后用100毫升水洗滌，真空下除去溶劑而得3.5克(0.012摩爾)活化產(chǎn)物，將其溶于20毫升THF并加到2.4克(0.012摩爾)B)化合物的15毫升THF溶液中，于0℃用1.6M丁基鋰(7.3毫升，0.012摩爾)處理。將所得混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后在真空下除去溶劑，所得粗品在100毫升氯仿中提取，用100毫升水洗滌，然后用0.03N鹽酸洗滌數(shù)次。有機(jī)相用硫酸鈉脫水并蒸發(fā)，所得粗品在硅膠柱(230-400目；洗脫液己烷/乙酸乙酯3∶7)上用色譜法純化而得1.3克(處理25％)標(biāo)題產(chǎn)物。元素分析CH N理論值73.609.156.36實(shí)測(cè)值73.518.996.871H-NMR m(10H)7.43÷7.16；m(2H)4.77；m(4H)3.47；m(4H)2.38；s(6H)2.17；m(8H)1.71÷1.50；d(6H)1.28.13C-NMR154.74；139.32(2C)；129.14(2C)；128.35(2C)；127.05(2C)；75.00(2C)；62.51(2C)；57.22(2C)；42.27(2C)；33.82(2C)；23.37(2C)；20.15(2C).D)按照實(shí)施例1，E)的步驟，用C)化合物即得到粗品，將其用乙醚提取，過(guò)濾并于真空下干燥二得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)＝98-101℃)。元素分析CH N Cl理論值61.018.435.2713.34實(shí)測(cè)值60.928.465.3013.221H-NMR m(10H)7.50÷7.40；m(2H)4.71；m(4H)4.37÷4.15；m(4H)3.23÷2.96；s(3H)2.76；s(3H)2.74；m(8H)1.87÷1.52；d(6H)1.22.13C-NMR157.64；133.40(4C)；133.09(2C)；132.24(4C)；131.90(2C)；78.41(2C)；62.63；62.51；57.79(2C)；42.35(2C)；34.59(2C)；22.51(2C)；21.75；21.64.實(shí)施例22碳酸-5-(N，N-二丁基氨基)-2-戊酯，5′-(N-芐基-N-甲基氨基)-2-戊酯二鹽酸化物A)將實(shí)施例10，A)的產(chǎn)物(4.2克，0.019摩爾)溶于50毫升含有3.5克(0.021摩爾)CDI的氯仿中。室溫下攪拌該混合物3小時(shí)，然后用水洗滌，真空下除去溶劑得到6克(0.019摩爾)活化產(chǎn)物，將其溶于20毫升THF并加到4克(0.019摩爾)實(shí)施例21，B)產(chǎn)物的20毫升THF溶液中，于0℃用1.6M丁基鋰溶液(12毫升，0.019摩爾)處理。將該混合物于室溫下攪拌過(guò)夜，然后于真空下蒸發(fā)溶劑，所得粗品用100毫升氯仿提取，用100毫升水洗滌，然后用0.03N鹽酸洗滌數(shù)次。有機(jī)相用硫酸鈉脫水并蒸發(fā)，所得粗品在硅膠柱(230-400目；洗脫液氯仿/甲醇9∶1)通過(guò)色譜法純化而得1.8克(處理21％)標(biāo)題產(chǎn)物。元素分析CHN理論值72.2810.786.24實(shí)測(cè)值72.8910.896.281H-NMR m(5H)7.42÷7.17；m(2H)4.76；m(2H)3.47；m(8H)2.43÷2.34；s(3H)2.17；m(16H)1.70÷1.23；d(6H)1.28；t(6H)0.91.13C-NMR154.72；139.34；129.12(2C)；128.33(2C)；127.02；75.07；75.00；62.52；57.22；53.97(2C)；53.92；42.25；34.00；33.81；29.34(2C)；23.37；23.11；20.89(2C)；20.14(2C)；14.26(2C).B)D)按照實(shí)施例1，E)的步驟，用C)化合物即得到粗品，將其用乙醚提取，過(guò)濾并于真空下干燥二得標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)＝98-101℃)。元素分析CH N Cl理論值62.179.665.3713.59實(shí)測(cè)值60.619.615.0412.691H-NMR m(5H)7.46；m(2H)4.74；m(2H)4.30；m(8H)3.18÷3.02；s(3H)2.77；m(12H)1.78÷1.52；m(10H)1.39÷1.21； t (3H) 0.87； t (3H) 0.86.13C-NMR157.60；133.82(2C)；133.10；132.24(2C)；131.91；78.43(2C)；62.53；57.76；55.61；55.54；55.09；42.36；34.67；34.60；28.08(2C)；22.52；22.15(2C)；22.06；21.80；21.68；15.69(2C).實(shí)施例23碳酸二-3-(N，N-二己基氨基)丙酯按照實(shí)施例19，A-C)的步驟可基本上制得標(biāo)題產(chǎn)物。元素分析CHN理論值74.3610.475.59實(shí)測(cè)值73.9013.015.601H-NMR t(4H)4.14；t(4H)2.44；m(8H)2.32；m(4H)1.75；m(32H)1.41÷1.18；t(12H)0.85.13C-NMR155.59；66.56(2C)；54.14(4C)；50.26(2C)；31.75(4C)；27.11(4C)；26.99(4C)；26.45(2C)；22.55(4C)；13.92(4C).實(shí)施例24碳酸二-3-(N，N-二乙基氨基)丙酯從二乙胺和丙烯酸甲酯開(kāi)始，基本上按照實(shí)施例19，A-C)的步驟即可制得標(biāo)題產(chǎn)物。1H-NMR t(4H)4.13；m(12H)2.46；m(4H)1.75；t(12H)0.95.13C-NMR156.53；66.51(2C)；49.04(2C)；46.82(4C)；26.40(2C)；11.58(4C).實(shí)施例25碳酸二-2-(N，N-二己基氨基)乙酯從二乙醇胺和丁基溴開(kāi)始，基本上按照實(shí)施例19，A-C)的步驟即可制得標(biāo)題產(chǎn)物。元素分析CHN理論值73.0610.995.87實(shí)測(cè)值70.7911.956.051H-NMR t(4H)4.13；m(4H)2.68；m(8H)2.42；m(32H)1.46÷1.17；t(12H)0.85.13C-NMR155.55；66.04(2C)；54.77(4C)；52.15(2C)；31.70(4C)；27.08(4C)；26.98(4C)；22.51(4C)；13.88(4C).實(shí)施例26碳酸二-5-(N-哌啶基)戊-2-酯二鹽酸鹽A)用乙酰丙酸(17.6毫升，170毫摩爾)和哌啶(17毫升，170毫摩爾)，按照實(shí)施例10，A-B)的步驟即可得到碳酸二-5-(N-哌啶基)戊-2-酯。元素分析CHN理論值68.4410.947.60實(shí)測(cè)值68.9011.207.801H-NMR m(2H)4.75；m(8H)2.35；m(20H)1.69÷1.37；d(6H)1.27.13C-NMR154.67；74.94(2C)；59.27(2C)；54.74(4C)；34.10(2C)；26.14(4C)；24.62(2C)；22.93(2C)；20.08(2C).B)用A)化合物，按照實(shí)施例1，E)即可得到9.2克標(biāo)題產(chǎn)物。元素分析CH NCl理論值57.139.596.35 16.06實(shí)測(cè)值55.349.686.18 15.721H-NMR m(2H)4.76；m(4H)3.84；m(4H)3.06；m(4H)2.88；m(20H)1.96÷1.37；d(6H)1.25.13C-NMR157.74；78.52(2C)；59.33(2C)；56.05(4C)；34.77(2C)；25.71(4C)；24.04(2C)；22.36(2C)；21.75；21.65.實(shí)施例27碳酸二-5-(N，N-二乙基氨基)戊-2-酯二鹽酸鹽二水合物A)以乙酰丙酸(8.8毫升，86毫摩爾)和二乙胺(11毫升，103毫摩爾)開(kāi)始，基本上按照實(shí)施例10，A-B)的步驟即可得到碳酸二-5-(N，N-二乙基氨基)戊-2-酯。元素分析CHN理論值66.2411.708.13實(shí)測(cè)值66.4911.408.201H-NMR m(2H)4.75；q(8H)2.49；m(4H)2.39；m(8H)1.66÷1.41；d(3H)1.27；d(3H)1.2 6；t(12H)0.99.13C-NMR154.69；74.96(2C)；52.72(2C)；46.98(4C)；34.05(2C)；23.10(2C)；20.11(2C)；11.83(4C).B)從A)化合物開(kāi)始，按照實(shí)施例1，E)的步驟即可得到1.7克標(biāo)題產(chǎn)物。元素分析CHN Cl理論值50.3210.226.1815.64實(shí)測(cè)值50.1810.325.9614.881H-NMR m(2H)4.78；q(8H)3.17；m(4H)3.11；m(8H)1.81÷1.60；d(6H)1.26；t(12H)1.24.13C-NMR157.77；78.56(2C)；54.12(2C)；50.23(4C)；34.73(2C)；22.28；21.79；21.66(2C)；11.42實(shí)施例28碳酸二-5-(N，N-二己基氨基)戊-2-酯二鹽酸鹽A)用乙酰丙酸(17.6毫升，170毫摩爾)和二己胺(48毫升，206毫摩爾)，按照實(shí)施例10，A-B)的步驟即可得到碳酸二-5-(N，N-二己基氨基)戊-2-酯。元素分析CHN理論值73.8912.754.92實(shí)測(cè)值74.2513.005.021H-NMR m(2H)4.74；m(12H)2.40÷2.31；m(46H)1.70÷1.19；m(12H)0.86.13C-NMR154.70；74.98(2C)；54.32(4C)；53.96(2C)；34.01(2C)；32.00(4C)；27.44(4C)；27.18(4C)；23.16(2C)；22.18(4C)；20.11(2C)；14.20(4C).B)用A)化合物，基本上按照實(shí)施例1，E)的步驟即可得到6.9克標(biāo)題產(chǎn)物。元素分析CHN Cl理論值65.3911.764.3611.03實(shí)測(cè)值62.3911.514.3010.82(第57頁(yè)，2)實(shí)施例29碳酸二-5-(N，N-二異丁基氨基)戊-2-酯二鹽酸鹽以乙酰丙酸(13.2毫升，130毫摩爾)和二異丁基胺(26.6毫升，155毫摩爾)開(kāi)始，基本上按照實(shí)施例10，A-B)的步驟即可得到5.3克標(biāo)題產(chǎn)物。元素分析CHN理論值71.0012.366.13實(shí)測(cè)值73.7012.875.561H-NMR m(2H)4.76；t(4H)2.29；d(8H)2.02；m(12H)1.75÷1.33；d(6H)1.27；d(24H)0.85.13C-NMR154.78；75.05(2C)；64.12(4C)；54.97(2C)；33.03(2C)；26.75(4C)；23.24(2C)；21.08(8C)；20.16(2C).實(shí)施例30碳酸二-5-(N，N-二仲丁基氨基)戊-2-酯二鹽酸鹽以乙酰丙酸(13.2毫升，130毫摩爾)和二仲丁基胺(26.6毫升，155毫摩爾)開(kāi)始，基本上按照實(shí)施例10，A-B)的步驟即可得到6.7克標(biāo)題產(chǎn)物。元素分析CHN理論值71.0012.366.13實(shí)測(cè)值72.0412.776.211H-NMR m(2H)4.74；m(4H)2.58；m(4H)2.41；m(16H)1.77÷0.97；d(6H)1.26；d(6H)0.94；d(6H)0.91；t(6H)0.8 5；t(6H)0.84.13C-NMR154.78；75.32＋75.27＋75.14＋74.97(2C)；54.96(2C)；54.03(2C)；44.61＋44.44＋44.34＋44.18(2C)；33.94＋33.80＋33.67(2C)；29.30(2C)；28.02(2C)；26.18＋26.11＋25.94＋25.89＋25.70＋25.59(2C)；20.17(2C)；18.16＋18.11(2C)；17.05(2C)；12.16＋12.10(4C).實(shí)施例31碳酸二-6-(N，N-二丁基氨基)己-2-酯三鹽酸鹽二水合物A)從4-乙酰基-丁酸(18.5毫升，155毫摩爾)和二丁基胺(26.6毫升，155毫摩爾)開(kāi)始，基本上按照實(shí)施例10，A-B)的步驟即可得到碳酸二-6-(N，N-二丁基氨基)己-2-酯。元素分析CHN計(jì)算值71.8512.475.78實(shí)測(cè)值71.4212.655.651H-NMR m(2H)4.74；m(12H)2.38；m(28H)1.76÷1.19；d(6H)1.27；t(12H)0.91.13C-NMR154.71；75.10(2C)；54.06(6C)；36.08(2C)；29.38(4C)；27.06(2C)；23.58(2C)；20.93(4C)；20.05(2C)；14.26(4C).B)從A)化合物開(kāi)始，按照實(shí)施例1，E)的步驟即可得到5.2克標(biāo)題產(chǎn)物。元素分析CHN Cl理論值58.6611.204.7211.94實(shí)測(cè)值58.2211.954.6912.371H-NMR m(2H)4.75；m(12H)3.09；m(16H)1.54÷1.72；m(12H)1.44÷1.23；d(6H)1.23；t(12H)0.88.13C-NMR158.06；79.10；79.01；55.61(4C)；55.41(2C)；37.25(2C)；28.11(4C)；25.80(2C)；24.57(2C)；22.16(4C)；21.92；21.18；15.66(4C).實(shí)施例32碳酸二-4-(叔丁基-N-甲基氨基)丁酯二鹽酸鹽A)從琥珀酐(7.5克，75毫摩爾)和叔丁基甲胺(10毫升，83毫摩爾)開(kāi)始，基本上按照實(shí)施例18，A-C)的步驟即可得到碳酸二-4-(N-叔丁基-N-甲基氨基)丁酯。元素分析CHN理論值66.2611.708.13實(shí)測(cè)值66.1012.087.801H-NMR m(4H)4.13；m(4H)2.34；s(6H)2.17；m(8H)1.75÷1.30；s(18H)1.03.13C-NMR155.54；68.14(2C)；54.16(2C)；50.59(2C)；35.18(2C)；26.91(4C)；26.18(6C)；25.71(2C).B)從A)化合物開(kāi)始，按照實(shí)施例1，E)的步驟即可得到5.2克標(biāo)題產(chǎn)物。元素分析CHN Cl理論值54.6710.146.7116.99實(shí)測(cè)值53.8910.096.4816.091H-NMR m(4H)4.18；m(8H)3.12；s(6H)2.74；m(8H)1.96÷1.61；s(18H)1.35.13C-NMR158.67；70.59(2C)；66.74(2C)；53.50(2C)；37.20(2C)；28.09(2C)；26.46(6C)；24.69(2C).實(shí)施例33碳酸二-4-(2，6-二甲基哌啶基)丁酯二鹽酸鹽A)從琥珀酐(13克，131毫摩爾)和順-2，6-二甲基哌啶(20毫升，144毫摩爾)開(kāi)始，基本上按照實(shí)施例18，A-C)的步驟即可得到碳酸二-4-(2，6-二甲基哌啶基)丁酯。元素分析CHN理論值69.6511.187.06實(shí)測(cè)值70.4211.207.181H-NMR m(4H)4.12；m(4H)2.75；m(4H)2.42；m(20H)1.65÷1.20；d(12H)1.09.13C-NMR155.42；68.00(2C)；55.34(4C)；47.71(2C)；35.31(4C)；26.91(4C)；24.91(2C)；21.39(2C)；20.91(2C).B)從A)化合物開(kāi)始，按照實(shí)施例1，E)的步驟即可得到3.4克標(biāo)題產(chǎn)物。元素分析 CHN Cl理論值 58.849.87 5.9715.10實(shí)測(cè)值 57.9610.045.8015.321H-NMR m(4H)4.18；m(8H)3.43÷2.96；m(20H)1.98÷1.47；d(9.6H)1.38；d(2.4H)1.31.13C-NMR158.63；70.64(2C)；61.94(4C)；50.33(2C)；34.94(4C)；27.86(4C)；24.77(2C)；20.49(2C)；19.60(2C).實(shí)施例34碳酸二-3-(N，N-二異丙基氨基)丙酯二鹽酸鹽A)在-10℃時(shí)，將丙烯酸甲酯(89毫升，0.988毫摩爾)緩慢滴加到二異丙基氨基(27.7毫升，0.198毫摩爾)的甲醇(300毫升)溶液中。使反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌24小時(shí)，然后蒸發(fā)掉溶劑和過(guò)量的丙烯酸甲酯，由此得到37克粗3-(N，N-二異丙基氨基)丙酸甲酯(定量產(chǎn)率)，將其用于下一步驟。B)在0℃至10℃的溫度范圍內(nèi)，將A)化合物(37克，0.198毫摩爾)的THF(150毫升)溶液滴加到氫化鋰鋁(11.2克，0.296摩爾)的THF(400毫升)懸浮液中。加完后，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入THF(34毫升)和水(5毫升)，然后加入20％氫氧化鈉溶液(11毫升)和水(44毫升)。濾掉所形成的鹽，將濾液蒸發(fā)至干。所得粗品在二氯甲烷中提取，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。粗品在真空下(19mmHg)通過(guò)蒸餾純化，得到22.7克純凈3-(N，N-二異丙基氨基)丙醇(沸點(diǎn)109-112℃)(產(chǎn)率72％)。C)室溫下，在B)化合物的二氯甲烷(15毫升)溶液中加入金屬鈉(72毫克，3.1毫摩爾)，然后滴加入CDI(2.5克，15.7毫摩爾)的二氯甲烷(30毫升)溶液。在同樣溫度將該混合物攪拌過(guò)夜。濾掉殘余固體，有機(jī)相用水(2×40毫升)洗滌，然后用0.03M鹽酸(3×25毫升)洗滌，然后以硫酸鈉脫水。所得粗品通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液氯仿/丙酮7∶3)，得到2.3克碳酸二-3-(N，N-二異丙基氨基)丙酯。元素分析CHN理論值66.2411.708.13實(shí)測(cè)值65.5211.738.011H-NMR m(4 H)4.17；m(4H)2.98；m(4H)2.51；m(4H)1.74；d(24H)0.74.13C-NMR155.60；66.44(2C)；48.19(4C)；41.08(2C)；29.77(2C)；20.84(8C).D)將C)化合物溶于氯仿(40毫升)，加入2N鹽酸(6.7毫升，13.4毫摩爾)的醚溶液。將該溶液蒸發(fā)至干，所得固體在乙醚中提取3此，再蒸發(fā)至干即得3.2克蠟質(zhì)固體狀標(biāo)題產(chǎn)物。元素分析CHN Cl理論值54.6710.146.7116.99實(shí)測(cè)值53.059.96 6.4617.711H-NMR t(4H)4.22；m(4H)3.71；m(4H)3.20；m(20H)2.10；m(24H)1.31.13C-NMR158.17；68.38(2C)；58.08(4C)；47.17(2C)；29.10(2C)；20.67(4C)；19.11(4C).實(shí)施例35碳酸二-5-(N，N-二異丙基氨基)戊酯二鹽酸鹽A)將二異丙基胺(51.6毫升，0.368摩爾)的二氯甲烷(200毫升)溶液加到戊二酐(20克，0.175摩爾)的二氯甲烷(200毫升)懸浮液中。將反應(yīng)混合物回流6小時(shí)，然后冷卻至室溫，用1N鹽酸(2×200毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水，蒸發(fā)至干而得37.7克粗N，N-二異丙基-戊二?；?單酰胺，將其直接用于下一步驟。B)將B)化合物(30.2克，0.14摩爾)的THF(200毫升)溶液緩慢滴加到氫化鋰鋁(21克，0.561摩爾)的TH F(300毫升)回流懸浮液中。加完后，將反應(yīng)混合物回流30分鐘，然后冷卻至室溫并攪拌過(guò)夜，然后加入THF(66毫升)和水(8.5毫升)的混合物，甲酯加入20％氫氧化鈉溶液(22毫升)。水相用32％氫氧化鈉溶液堿化并用氯仿(3×200毫升)萃取。有機(jī)相用硫酸鈉脫水并蒸發(fā)而得22.3克5-(N，N-二異丙基氨基)戊醇(產(chǎn)率85％)，將其用于下一步驟。C)在B)化合物(7克，37.4毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入金屬鈉(86毫克，3.7毫摩爾)，然后于室溫滴加入CDI(3克，18.7毫摩爾)的二氯甲烷(40毫升)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。濾掉殘余固體，有機(jī)相用水(2×40毫升)和0.03M鹽酸(8×25毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水，蒸發(fā)溶劑而得5.6克碳酸二-5-(N，N-二異丙基氨基)戊醇。元素分析CHN理論值68.9512.086.99實(shí)測(cè)值79.0012.506.851H-NMR m(4H)4.12；m(4H)2.99；m(4H)2.37；m(4H)1.68；m(8H)1.51÷1.28；d(24H)0.99.13C-NMR155.54；68.00(2C)；55.34(4C)；47.71(2C)；35.30(2C)；26.91(2C)；24.91(2C)；21.39(8C).D)將C)化合物溶于氯仿(100毫升)，加入2N鹽酸的醚溶液(14毫升，28毫摩爾)。將該溶液于真空下蒸發(fā)，所得固體在乙醚中提取3次，再蒸發(fā)至干而得7克油狀標(biāo)題產(chǎn)物(產(chǎn)率81％)。
元素分析 C HN C1理論值58.33 10.645.9214.97實(shí)測(cè)值57.41 10.395.0713.501H-NMR m(4H)4.14；m(4H)3.67；m(4H)3.07；m(12H)1.80÷1.34；d(24H)1.29.13C-NMR158.91；71.18(2C)；57.80(4C)；50.17(2C)；30.19(2C)；29.67(2C)；25.30(2C)；20.67(4C)；19.07(4C).實(shí)施例36碳酸5-(N，N-二異丙基氨基)戊基-3-(N，N-二異丙基氨基)丙酯二鹽酸鹽A)將CDI(2.2克，13.5毫摩爾)加到實(shí)施例34，B)化合物(1.95克，12毫摩爾)的氯仿(25毫升)溶液中，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。有機(jī)相用水(25毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水，真空下蒸發(fā)溶劑。將粗品溶于THF(25毫升)并將所得溶液加到預(yù)先用1.6M丁基鋰溶液(2.5毫升，13.5毫摩爾)處理過(guò)的實(shí)施例35，C)化合物(2.5克，13.5毫摩爾)的THF(25毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過(guò)夜，真空下除去溶劑。將粗品溶于氯仿(50毫升)，用水(2×25毫升)和0.03N鹽酸(6×15毫升)洗滌該溶液并用硫酸鈉脫水。真空下蒸發(fā)溶劑，所得粗品通過(guò)閃式色譜(洗脫液正己烷/乙酸乙酯3∶7)純化而得1.15克碳酸5-(N，N-二異丙基氨基)-戊基-3-(N，N-二異丙基氨基)丙酯。
元素分析 C HN理論值67.7011.907.52實(shí)測(cè)值67.1011.827.271H-NMR m(2H)4.17；m(2H)4.12；m(4H)2.98；m(2H)2.36；m(2H)1.73；m(2H)1.67；m(4H)1.49÷1.26；d(24H)0.98.13C-NMR155.54；68.12；66.48；48.55(2C)；48.16(2C)；45.21；41.05；31.27；29.70；28.87；23.66；20.82(8C).B)將A)化合物溶于乙醚(25毫升)并加入2N鹽酸的醚溶液(3毫升，6.2毫摩爾)。真空下蒸發(fā)溶劑，將所得固體溶于乙醚并蒸發(fā)三次，得到1.35克標(biāo)題產(chǎn)物(產(chǎn)率50％)。
元素分析 C HN C1理論值56.62 10.416.2915.92實(shí)測(cè)值53.52 10.385.7316.821H-NMR m(2H)4.20；m(2H)4.15；m(4H)3.69；m(2H)3.20；m(2H)3.07；m(2H)2.10；m 84H)1.68；m(2H)1.42；d(12H)1.30；d(12H)1.29.13C-NMR158.49；71.46；68.13；58.10(2C)；57.81(2C)；50.17；47.18；30.21；29.70；29.28；25.29；20.71(4C)；19.10(4C).實(shí)施例37碳酸二-[(N-丁基-哌啶-3-基)]甲酯二鹽酸鹽A)將1N氫氧化鈉溶液(174毫升，0.17摩爾)加到3-哌啶甲醇(20克，0.17摩爾)和丁基溴(23毫升，0.2摩爾)的乙醇(200毫升)溶液混合物中。將反應(yīng)混合物回流4小時(shí)，然后于真空下蒸發(fā)溶劑。用鹽酸酸化水溶液并用乙醚洗滌，然后用32％的氫氧化鈉溶液處理直至pH值為12，用乙醚萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉脫水，真空下蒸發(fā)溶劑。粗品通過(guò)蒸餾純化，得到23克N-丁基-3-哌啶甲醇(沸點(diǎn)115-117/6mmHg)(產(chǎn)率79％)。B)將CDI(8.14克，50毫摩爾)加到A)化合物(6.6克，50毫摩爾)的二氯甲烷(100毫升)溶液中，于室溫將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，然后將該溶液加到A)化合物的鈉鹽懸浮液(8.6克，50毫摩爾)和80％氫氧化鈉(1.5克，50毫摩爾)的THF(25毫升)懸浮液中。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后在真空下除去溶劑，將所得粗品溶于二氯甲烷(100毫升)，用水(2×100毫升)和0.03N鹽酸(6×100毫升)洗滌溶液并用硫酸鈉脫水。真空下蒸發(fā)溶劑而得10.9克碳酸二-[(N-丁基-哌啶-3-基)甲酯]。(第68頁(yè)，1)
元素分析 CHN理論值68.4410.947.60實(shí)測(cè)值69.6611.387.511H-NMR m(4H)4.00；m(2H)2.89；m(2H)2.80；2(4H)2.30；m(20H)2.10÷1.21；m(2H)1.01；t(6H)0.91.13C-NMR155.52；71.01(2C)；59.15(2C)；57.12(2C)；54.31(2C)；36.00(2C)；29.24(2C)；27.34(2C)；24.86(2C)；20.98(2C)；14.21(2C).C)將B)化合物溶于乙醚(200毫升)，加入2N鹽酸的醚溶液(29.6毫升，51.9毫摩爾)。真空下蒸發(fā)溶劑，將固體溶于氯仿，蒸發(fā)3次，然后用乙醚研制而得5.6克白色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(產(chǎn)率25％)(熔點(diǎn)197-199℃)。
元素分析CH NCl理論值 57.13 9.596.3516.06實(shí)測(cè)值 55.87 9.496.2215.721H-NMR m(4H)4.10；m(4H)3.55；m(4H)3.08；m(4H)2.91÷2.64；m(2H)2.20；m(10H)2.05÷1.59；m(6H)1.42÷1.19；t(6H)0.88.13C-NMR163.21；72.28(2C)；60.33(2C)；57.14(2C)；55.67(2C)；36.90(2C)；28.29(2C)；26.90(2C)；25.12(2C)；22.19(2C)；15.67(2C).實(shí)施例38碳酸二-[6-(N，N-二丁基氨基)己-3-酯]二鹽酸鹽水合物A)將乙烯基·乙基甲酮(25克，0.297摩爾)緩慢加到硝基甲烷(80毫升，1.48摩爾)和1，1，3，3，-四甲基胍(3.7毫升，0.029摩爾)的乙腈(180毫升)溶液中，同時(shí)用冰冷卻而保持室溫。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后加入水(70毫升)，用乙酸校正pH值至5。真空下蒸發(fā)溶劑，水相用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。合并的有機(jī)相用冷水(100毫升)洗滌并用硫酸鈉脫水，真空下蒸發(fā)溶劑即得42克粗6-硝基己-3-酮，將其用于下一步驟。B)室溫下將硼氫化鈉(5克，0.132摩爾)加到A)化合物(43克，0.23，摩爾)的乙醇(340毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后用濃鹽酸酸化，濾掉鹽，將濾液蒸發(fā)加到27克粗6-硝基己-3-醇，將其用于下一步驟。C)室溫下將B)化合物(20克，0.196摩爾)和氧化鉑(8300毫克)的甲醇(200毫升)溶液混合物減壓(30p.s.i.)氫化，然后濾掉催化劑，真空下蒸發(fā)溶劑，所得粗品通過(guò)蒸餾純化即得4克6-氨基己-3-醇(產(chǎn)率17％)(沸點(diǎn)104-106℃/10mmHg)。D)將32％氫氧化鈉溶液(6.3毫升，68毫摩爾)加到C)化合物(4克，34毫摩爾)和丁基溴(7.6毫升，68毫摩爾)的乙醇(40毫升)溶液混合物中。將該混合物回流24小時(shí)，然后于真空下蒸發(fā)溶劑。水溶液用鹽酸酸化，用乙醚洗滌，然后用32％氫氧化鈉溶液處理直至pH值達(dá)12，用乙醚萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉脫水，真空下蒸發(fā)溶劑。將所得粗品通過(guò)閃式色譜法(洗脫液氯仿/甲醇/濃氨水15∶1∶0.3)純化而得2.4克6-(N，N-二丁基氨基)己-3-醇(產(chǎn)率31％)。E)將CDI(0.85克，5.2毫摩爾)加到D)化合物(1.2克，5.2毫摩爾)的THF(25毫升)溶液中，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加到D)化合物(1.2克，5.2毫摩爾)的鈉鹽懸浮液和80％氫氧化鈉(125毫克，5.2毫摩爾)的THF(25毫升)懸浮液中。將反應(yīng)混合物回流4小時(shí)，然后于真空下蒸發(fā)溶劑。將粗品溶于乙醚(100毫升)，用水(2×20毫升)和0.03N鹽酸(6×20毫升)洗滌該溶液，以硫酸鈉脫水。真空下蒸發(fā)溶劑即得1.4克碳酸二-[6-(N，N-二丁基氨基)己-3-酯]。
元素分析 CHN理論值71.8512.475.78實(shí)測(cè)值72.2512.786.171H-NMR m(2H)4.67；m(12H)2.44÷2.35；m(28H)1.71÷1.20；t(6H)0.94；t(12H)0.92.13C-NMR155.47；79.67(2C)；53.99(6C)；31.78(2C)；29.48(4C)；27.33；27.23；23.04(2C)；22.91(4C)；14.25(4C)；9.69(2C).F)將E)化合物溶于氯仿(100毫升)，加入2N鹽酸(2.88毫升，5.761毫摩爾)的醚溶液。真空下蒸發(fā)溶劑，將所得粗品溶于氯仿并蒸發(fā)3次，然后用乙醚研制而得1.2克標(biāo)題產(chǎn)物(產(chǎn)率22％)。(第71頁(yè)，2)
元素分析CHNCl理論值 60.50 11.204.87 12.32實(shí)測(cè)值 59.36 11.014.95 12.311H-NMR m(2H)4.71；m(12H)3.19÷3.07；m(20H)1.76÷1.59；m(8H)1.35；t(12H)0.91；t(6H)0.89.13C-NMR158.64(0.5C)；158.42(0.5C)；83.45；83.37；55.69(4C)；55.17；55.01；32.77；32.63；29.45；29.17；28.14(4C)；22.21(5C)；22.11；15.73(4C)；11.73；11.54.實(shí)施例39碳酸二-[2-(N-丁基-2-哌啶-2-基)乙酯]二鹽酸鹽水合物A)將1N氫氧化鈉溶液(156克，0.156摩爾)加到2-哌啶乙醇(20毫升，0.156摩爾)和丁基溴(21毫升，0.187摩爾)的乙醇(200毫升)溶液混合物中。將反應(yīng)混合物回流4小時(shí)，然后于真空下蒸發(fā)溶劑。用鹽酸酸化水溶液并用乙醚洗滌，然后用32％氫氧化鈉溶液處理直至pH值達(dá)12，用乙醚萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉脫水，真空下蒸發(fā)溶劑。將所得粗品通過(guò)蒸餾純化而得1.7克N-丁基-2-哌啶乙醇(沸點(diǎn)88-89℃/0.1mmHg)(產(chǎn)率40％)。B)將CDI(2.9克，18毫摩爾)加到A)化合物(3.3克，18毫摩爾)的THF(50毫升)溶液中，將該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加到A)化合物(3.3克，18毫摩爾)的鈉鹽懸浮液和氫氧化鈉(540毫克，18毫摩爾)的THF(50毫升)懸浮液中。將該混合物回流2小時(shí)，然后于真空下蒸發(fā)溶劑。將粗品溶于乙醚(100毫升)，溶液用水(2×70毫升)和0.03N鹽酸(6×80毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水。真空下蒸發(fā)溶劑，所得粗品通過(guò)閃式色譜(洗脫液氯仿/甲醇/濃氨水15∶1∶0.3)純化而得2克碳酸二-[2-(N-丁基-2-哌啶-2-基)-乙酯]。
元素分析C HN理論值 69.6511.197.06實(shí)測(cè)值 69.6711.007.031H-NMR m(4H)4.27÷4.06；m(1H)2.82；m(1H)2.76；m(2H)2.66÷2.52；m(6H)2.45÷2.14；m(2H)2.04÷1.87；m(22H)1.82÷1.16；t(6H)0.89.13C-NMR155.37；65.88(2C)；57.03(2C)；53.34(2C)；51.49(2C)；30.40(2C)；29.98(2C)；28.41(2C)；25.33(2C)；23.34(2C)；20.98(2C)；14.23(2C).
C)將B)化合物溶于乙醚(30毫升)并加入2N鹽酸的醚溶液(5毫升，10毫摩爾)。真空下蒸發(fā)溶劑，將所得固體溶于氯仿并蒸發(fā)3次，然后用乙醚研制而得1.5克白色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(產(chǎn)率18％)。
(第73頁(yè)，2)
元素分析 CHN Cl理論值 56.669.92 5.7514.54實(shí)測(cè)值 55.9610.215.4914.021H-NMR m(4H)4.38÷4.05；m(10H)3.58＋3.22；m(20H)2.43÷1.50；m(4H)1.35；t(6H)0.91.13C-NMR154.48；64.16＋63.99(2C)；59.91＋58.14＋57.92(2C)；52.81＋52.45(2C)；48.92＋48.23＋47.90(2C)；29.47；27.52＋27.36＋26.88.26.21(2C)；24.62；24.49(2C)；22.95＋22.64＋22.44＋22.04(2C)；20，35＋20.17＋20.00＋19.89＋19.75(4C)；13.70(2C).實(shí)施例40碳酸二-[(S)-5-(N-二丁基氨基)戊酯]二鹽酸鹽水合物A)將氧化鉑(47毫克)加到(S)-5-硝基-2-戊醇(Nakamura K.et al.，Tetrahedron Letters，46，7471-7481，1990)(4.7克，35毫摩爾)的乙醇(30毫升)溶液中，室溫下將反應(yīng)混合物于30p.s.i.氫化，然后濾掉催化劑并于真空下蒸發(fā)溶劑即得3.4克粗(S)-5-氨基-2-戊醇(產(chǎn)率94％)，將其用于下一步驟。B)將1N氫氧化鈉溶液(22毫升，44毫摩爾)加到A)化合物(2.7克，22毫摩爾)和丁基溴(5毫升，46毫摩爾)的乙醇(50毫升)溶液混合物中。將反應(yīng)混合物加熱至回流4小時(shí)，然后于真空下除去溶劑。用鹽酸酸化水溶液并用乙醚洗滌，然后用32％氫氧化鈉溶液處理使pH值為12，用乙醚萃取。有機(jī)相用硫酸鈉脫水，真空下蒸發(fā)溶劑。所得粗品通過(guò)閃式色譜(洗脫液∶氯仿/甲醇/濃氨水10∶1∶0.1)純化而得1.6克純凈(S)-5-(N，N-二丁基氨基)-2-戊醇(產(chǎn)率30％)。C)將CDI(0.59克，3.6毫摩爾)加到B)化合物(0.8克，3.6毫摩爾)的THF(15毫升)溶液中，將該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加到B)化合物(0.8克，3.6毫摩爾)的鈉鹽懸浮液和氫氧化鈉(109毫克，3.6毫摩爾)的THF(15毫升)懸浮液中。將該混合物回流4小時(shí)，然后于真空下蒸發(fā)溶劑。將粗品溶于乙醚(50毫升)，溶液用水(2×10毫升)和0.03N鹽酸(6×10毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水。真空下蒸發(fā)溶劑，所得粗品通過(guò)閃式色譜(洗脫液氯仿/甲醇9∶1)純化而得950毫克碳酸二-[(S)-5-(N-叔丁基氨基)戊-2-酯]。
元素分析 CHN理論值71.0012.366.13實(shí)測(cè)值65.5011.255.901H-NMR m(2H)4.76；m(12H)2.37；m(24H)1.67÷1.19；d(6H)1.27；t(12H)0.93.13C-NMR154.74；75.01(2C)；54.01(6C)；34.01(2C)；29.41(4C)；23.17(2C)；20.90(4C)；20.13(2C)；14.25(4C).D)將B)化合物溶于氯仿(10毫升)并加入2N鹽酸的醚溶液(2毫升，4毫摩爾)。真空下蒸發(fā)溶劑，將所得固體溶于氯仿并蒸發(fā)3次，然后用乙醚研制而得1.1克油狀標(biāo)題化合物(產(chǎn)率58％)。
元素分析 C HNC1理論值59.21 11.045.11 12.95實(shí)測(cè)值58.87 11.205.5 513.341H-NMR m(2H)4.80；m(12H)3.12；m(16H)1.56÷1.81；m(8H)1.35；d(6H)1.27；t(12H)0.91.13C-NMR157.77；78.51(2C)；55.67(4C)；55.12(2C)；34.70(2C)；28.12(4C)；22.19(6C)；21.88(2C)；15.71(4C).實(shí)施例41碳酸二-[(N-丁基吡咯烷(Pirrolid)-3-基甲酯]二鹽酸鹽一水合物A)將32％氫氧化鈉溶液(123毫升)加到對(duì)羥苯基甘氨酸(50克，0.66摩爾)和丁基溴(75毫升，0.66摩爾)的甲醇(600毫升)溶液和水(600毫升)的混合物中，將反應(yīng)混合物回流24小時(shí)，然后于真空下蒸發(fā)溶劑。將粗品溶于乙醇，將鹽過(guò)濾3次，于真空下蒸發(fā)溶劑。將所得粗品通過(guò)閃式色譜(洗脫液氯仿/甲醇/濃氨水6∶4∶0.5)純化而得36克N-丁基氨基乙酸。B)將丙烯酸甲酯(30毫升，0.33摩爾)加到A)化合物(36克，0.27摩爾)、仲甲醛(9.9克，0.33摩爾)和硫酸鎂(63克，0.52摩爾)的甲苯(500毫升)溶液的懸浮液中。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，然后用1N鹽酸溶液(400毫升)萃取有機(jī)相。水溶液用碳酸氫鈉處理直至pH值為8，用乙醚(5×150毫升)萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉脫水，真空下蒸發(fā)溶劑而得10.6克粗N-丁基-吡咯烷(pirrolidine)-3-羧酸甲酯(產(chǎn)率21％)，將其用于下一步驟。C)0℃時(shí)，將B)化合物(10.6克，54毫摩爾)的THF(30毫升)溶液緩慢加到氫化鋰鋁(2.3克，60毫摩爾)的THF(100毫升)懸浮液中。將該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入THF(7毫升)和水(1毫升)的混合物，然后加入32％的氫氧化鈉(2.3毫升)和水(9毫升)。濾掉所形成的鹽，真空下蒸發(fā)濾液而得7.4克粗N-丁基-3-吡咯烷-甲醇(產(chǎn)率87％)，將其用于下一步驟。D)將CDI(3.7克，23毫摩爾)加到C)化合物(3.6克，23毫摩爾)的THF(75毫升)溶液中，將該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將該溶液加到C)化合物(3.6克，23毫摩爾)的鈉鹽懸浮液和80％氫氧化鈉(680毫克，23毫摩爾)的THF(75毫升)懸浮液中。將反應(yīng)混合物回流4小時(shí)，然后于真空下蒸發(fā)溶劑。將粗品溶于乙醚(100毫升)，溶液用水(2×50毫升)和0.03N鹽酸(6×50毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水。真空下蒸發(fā)溶劑而得3.6克碳酸二-[(N-丁基吡咯烷-3基)甲酯]。
元素分析CHN理論值 67.0210.668.23實(shí)測(cè)值 66.3911.418.011H-NMR m(4H)4.03；m(16H)2.70÷2.21；m(2H)2.04÷1.86；m(10H)1.53÷1.20；t(6H)0.88.13C-NMR155.34；71.16(2C)；57.32(2C)；56.28(2C)；53.93(2C)；36.45(2C)；31.17(2C)；27.28(2C)；20.92(2C)；14.18(2C).E)將D)化合物溶于氯仿(180毫升)并加入2N鹽酸的醚溶液(10.5毫升，21毫摩爾)。真空下蒸發(fā)溶劑，將所得固體溶于氯仿并蒸發(fā)3次，然后用乙醚研制而得3.5克油狀標(biāo)題產(chǎn)物(產(chǎn)率87％)。
元素分析 CH N Cl理論值52.899.346.4916.43實(shí)測(cè)值52.699.546.3515.991H-NMR m(4H)4.19；m(14H)3.87÷2.77；m(2H)2.23；m(2H)1.88；m(4H)1.65；m(4H)1.34；t(6H)0.88.13C-NMR158.10；71.50(2C)；58.34(2C)；58.00(2C)；56.67(2C)；38.31(2C)；30.11(2C)；28.54(2C)；22.06(2C)；15.64(2C).實(shí)施例42碳酸二-5-(N-苯基-N-乙基)-戊-2-酯二鹽酸鹽一合物A)以乙酰丙酸(13.2毫升，130毫摩爾)和乙基苯胺(18.1毫升，155摩爾)開(kāi)始，基本上利用實(shí)施例10，A-B)的步驟即可得到5.8克碳酸二-5-(N-苯基-N-乙基)-戊-2-酯。
元素分析 CH N理論值73.609.156.36實(shí)測(cè)值73.609.206.341H-NMR m(4H)7.23；m(6H)6.72÷6.63；m(2H)4.81；q(2H)3.38；q(2H)3.36；m(4 H)3.28；m(8H)1.66；d(3H)1.32；d(3H)1.31；t(3H)1.16；t(3H)1.15.13C-NMR154.70；148.00(2C)；129.44(4C)；115.72(2C)；112.07(4C)；74.94(2C)；50.21(2C)；45.09(2C)；33.56(2C)；23.65(2C)；20.22(2C)；12.42(2C)B)以A)化合物開(kāi)始，基本上利用實(shí)施例1，E)的步驟即可得到標(biāo)題產(chǎn)物。(第79頁(yè)，2)
元素分析 CH N理論值61.018.345.27實(shí)測(cè)值53.529.565.611H-NMR m(10H)7.62÷7.41；m(2H)4.50；m(8H)3.65÷3.50；m(8H)1.55÷1.13；d(3H)1.07；t(3H)1.05；t(3H)1.04.13C-NMR157.41；139.45(2C)；133.57(6C)；124.94(4C)；78.16(2C)；60.29(2C)；57.47；57.36；34.45；34.38；23.37(2C)；21.70(2C)；12.49.實(shí)施例43碳酸二-3-(N，N-二丁基氨基)-芐酯二鹽酸鹽一合物A)以3-氨基-苯偶酰醇(13克，0.105摩爾)、丁基溴(39毫升，0.34摩爾)和1N氫氧化鈉(300毫升)開(kāi)始，按照實(shí)施例40，B)的步驟，得到8.8克3-二丁基氨基-芐醇(產(chǎn)率36％)。B)用A)化合物(8.5克，36毫摩爾)、CDI(2.9克，18毫摩爾)和80％的氫氧化鈉(540毫克，18毫摩爾)，按照實(shí)施例40，C)的步驟，得到2.2克碳酸二-3-(N，N-二丁基氨基)-芐酯(產(chǎn)率25％)。(第80頁(yè)，1)Elemental analysis CH Ncalculated 74.969.745.64found74.319.435.691H-NMR t(2H)7.19；m(6H)6.63；s(4H)5.12；m(8H)3.26；m(8H)1.64÷1.49；m(8H)1.36；t(12H)0.96.13C-NMR155.48；148.52(2C)；136.35(2C)；129.53(2C)；115.13(2C)；111.90(2C)；111.58(2C)；70.56(2C)；50.88(4C)；29.52(4C)；20.50(4C)；14.17(4C).C)在溶于20毫升乙醚的B)化合物(2.2克，4.4毫摩爾)中加入4.4毫升(8.8毫摩爾)2N鹽酸的醚溶液。蒸發(fā)溶劑，將粗品溶于氯仿并蒸發(fā)三次而得2.4克標(biāo)題產(chǎn)物。
元素分析 CH N Cl理論值63.368.924.7712.07實(shí)測(cè)值62.738.644.6711.781H-NMR m(8H)7.62÷7.44；s(4H)5.23；m(8H)3.53；m(16H)1.43÷1.09；t(12H)0.73.13C-NMR157.92；140.96(2C)；140.47(2C)；133.93(2C)；132.77(2C)；125.24(2C)；124.32(2C)；71.90(2C)；61.47(4C)；29.39(4C)；21.87(4C)；15.59(4C).實(shí)施例44碳酸二-4-(N，N-二丁基氨基甲基)-芐酯二鹽酸鹽A)室溫下將4-(氨基甲基)苯甲酸(20克，0.132摩爾)加到氫化鋰鋁(5.5克，0.145摩爾)的300毫升THF懸浮液中。將該懸浮液回流4小時(shí)，然后冷卻至室溫，順序加入THF/水7∶1混合物(32毫升)、32％氫氧化鈉(10毫升)和水(40毫升)。濾掉形成的固體，真空下蒸發(fā)溶劑而得7克4-(氨基甲基)芐醇，將其直接用于下一步驟。B)以A)化合物(7克，50毫摩爾)、丁基溴(12毫升，110毫摩爾)和1N氫氧化鈉(110毫升)開(kāi)始，基本上按照實(shí)施例40，B)的步驟即得2.2克4-(二丁基氨基)芐醇(產(chǎn)率18％)。C)以B)化合物(2.1克，8.4毫摩爾)、CDI(680毫克，4.2毫摩爾)和80％氫氧化鈉(126毫克，4.2毫摩爾)開(kāi)始，基本上按照實(shí)施例40，C)的步驟，得到890毫克碳酸二-4-(N，N-二叔丁基氨基甲基)芐酯(產(chǎn)率40％)。
元素分析 CH N理論值75.539.995.34實(shí)測(cè)值76.329.895.261H-NMR s(8H)7.32；s(4H)5.16；s(4H)3.53；m(H)2.39；m(16H)1.51÷1.19；t(12H)0.87.13C-NMR155.27；141.11(2C)；133.53(2C)；129.06(4C)；128.41(4C)；69.85(2C)；58.45(2C)；53.70(4C)；29.39(4C)；20.76(4C)；14.26(4C).D)將C)化合物(700毫克，1.4毫摩爾)溶于乙醚(10毫升)，加入2N鹽酸的醚溶液(1.4毫升，2.8毫摩爾)。蒸發(fā)掉溶劑，將所得粗品溶于氯仿，蒸發(fā)三次即得690毫克標(biāo)題產(chǎn)物。
元素分析 CH N Cl理論值66.319.114.6911.86實(shí)測(cè)值66.569.194.6111.791H-NMR m(8H)7.42；s(4H)5.14；s(4H)4.27；m(8H)3.03；m(8H)1.61；m(8H)1.24；t(12H)0.81.
13C-NMR158.17；139.81(2C)；134.13(4C)；132.51(2C)；131.68(4C)；75.33(2C)；59.36(2C)；55.18(4C)；27.93(4C)；22.11(4C)；15.60(4C).實(shí)施例45碳酸二-1-(N，N-二丁基氨基)4-十二烷酯二鹽酸鹽A)在4-丁醛二乙縮醛(90毫升克，0.5摩爾)和丁基溴(121毫升，1.1摩爾)的乙醇(1.000毫升)中加入1N氫氧化鈉溶液(1.130毫升)。將反應(yīng)混合物回流8小時(shí)。蒸發(fā)掉反應(yīng)溶劑，水溶液用乙醚萃取。合并有機(jī)相，用硫酸鈉脫水，然后于真空下蒸發(fā)。所得粗品通過(guò)分餾純化而得54克4-二丁基氨基丁醛二乙縮醛(產(chǎn)率39％)。沸點(diǎn)95-96℃(0.05mmHg)。1H-NMR t(1H)4.49；m(4H)3.70÷3.40；m(6H)2.38；m(12H)1.65÷1.20；t(6H)1.19；t(6H)0.89.B〕A〕中化合物(15g，55mmoles)的1N Hcl(150m1)溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用1N氫氧化鈉(150ml)溶液中和，用二氯甲烷提取。有機(jī)相用硫酸鈉脫水，真空蒸發(fā)溶劑生成11g用于下一步的二丁氨基丁醛(定量產(chǎn)率)1H-NMRt(1H)9.73；m(8H)2.39；m(2H)1.75；m(8H)1.32；t(6H)0.89.C)在-15℃氮?dú)庀?，?M辛基溴化鎂的THF(27毫升，55毫摩爾)溶液中緩慢加入B)化合物(11克，55毫摩爾)的乙醚(200毫升)溶液。在相同溫度將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后于室溫再攪拌1小時(shí)。然后將該溶液倒入水(200毫升)和1N鹽酸(60毫升)中。分離各相，水相用乙醚萃取。合并有機(jī)相，用硫酸鈉脫水，于真空下蒸發(fā)溶劑。所得粗品通過(guò)硅膠色譜法(洗脫液氯仿/甲醇/氨水20∶1∶0.03)純化而得6.4克1-(N，N-二丁基氨基)-4-十二醇(產(chǎn)率37％)。1H-NMRm(1H)3.46；m(6H)2.43；m(26H)1.82÷1.18；m(9H)0.90.D)將CDI(1.6克，10毫摩爾)加到C)化合物(3.1克，10毫摩爾)的THF(100毫升)溶液中，將反應(yīng)混合物回流4小時(shí)。真空下氣提溶劑，將相應(yīng)的imidazolide通過(guò)硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿/甲醇/氨水20∶1∶0.03)純化而得3.2克化合物，將其用于下一步驟。1H-NMRs(1H)8.12；s(1H)7.41；s(1H)7.08；m(1H)5.08；m(6H)2.40；m(4H)1.70；m(22H)1.62÷1.15；m(9H)0.89.E)在-15℃，將2M丁基鋰的己烷溶液(4毫升，8毫摩爾)加到C)化合物(2.3克，7.3毫摩爾)的THF(50毫升)溶液中，于相同溫度將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入D)化合物(3.2克，8毫摩爾)的THF(30毫升)溶液，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，將所得粗品通過(guò)硅膠色譜法(洗脫液甲苯/乙醇/氨水30∶1.3∶0.1)純化而得0.8克碳酸二-1-(N，N-二丁基氨基)4-十二酯(產(chǎn)率17％)。
元素分析 C HN理論值 75.40 12.964.29實(shí)測(cè)值 74.65 12.704.261H-NMR m(2H)4.70；m(12H)2.33÷2.43；m(52H)1.19÷1.74；t(12H)0.91；t(6H)0.88.13C-NMR155.35；78.55(2C)；53.99(6C)；34.37(2)；32.26(2)；32.02(2C)；29.67(4C)；29.45(5C)；29.40(3C)；25.41；22.99；22.81(2C)；20.91(4C)；14.27(6C).F)將E)化合物(700毫克，1.1毫摩爾)溶于乙醚(10毫升)并加入2N鹽酸的醚溶液(1.1毫升，2.2毫摩爾)。蒸發(fā)溶劑，將所得產(chǎn)物溶于氯仿并蒸發(fā)三次即得590毫克標(biāo)題產(chǎn)物。
元素分析 C HN Cl理論值67.83 11.943.869.77實(shí)測(cè)值66.63 11.104.0310.521H-NMR m(2H)4.72；m(12H)3.11；m(52H)1.18÷1.77；t(12H)0.92；t(6H)0.83.13C-NMR158.445；80.63(2C)；55.71(4C)；54.65(2C)；34.85(2C)；32.65(2C)；32.43(2C)；32.26(4C)；28.15(8C)；25.53(2C)；22.40(4C)；22.28(2C)；16.97(2C)；16.02(4C).實(shí)施例46碳酸[4-(N，N-二丁基氨基)丁基]-5-(N，N-二丁基氨基)-2-甲基戊-2-酯二鹽酸鹽A)在0℃于氮?dú)庀?，?.5M甲基溴化鎂的乙醚溶液(104毫升，157毫摩爾)緩慢加到N，N-二丁基-4-氧代戊酰胺(17克，75毫摩爾)的無(wú)水乙醚(450毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌5小時(shí)，然后在真空下蒸發(fā)溶劑，將所得粗品溶于氯仿(500毫升)并用1N鹽酸溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉脫水并蒸發(fā)。所得粗品通過(guò)硅膠色譜(洗脫液己烷/乙酸乙酯1∶1)純化而得4.7克(產(chǎn)率27％)N，N-二丁基-4-羥基-4-甲基戊酰胺。1H-NMRm(4H)3.28；t(2H)2.45；t(2H)1.82；m(8H)1.63÷1.20；m(6H)1.21；t(3H)0.94；t(3H)0.90.B)室溫下將氫化鋰鋁(1.5克，38毫摩爾)加到A)化合物(4.7克，19毫摩爾)的THF(250毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后冷卻至0℃，加入THF/水4∶1(10毫升)、1N氫氧化鈉(3毫升)和水(11毫升)。濾掉形成的鹽，于真空下蒸發(fā)溶劑。所得粗品通過(guò)硅膠色譜(洗脫液氯仿/甲醇/氨水14∶1∶0.5)純化而得3.8克5-(N，N-二丁基氨基)-2-甲基-2-戊醇(產(chǎn)率78％)。1H-NMRm(6H)2.40；m(2H)1.59；m(10H)1.51÷1.10；s(6H)1.16；t(6H)0.89.C)以B)化合物(1.8克，8毫摩爾)和CDI(1.3克，8毫摩爾)開(kāi)始，基本上按照實(shí)施例45，D)進(jìn)行，通過(guò)色譜法純化后即得1.23克相應(yīng)的咪唑酯(產(chǎn)率46％)。1H-NMR s(1H)8.08；s(1H)7.37；s(1H)7.03；m(6H)2.39；m(2H)1.89；s(6H)1.59；m(10H)1.66÷1.18；t(6H)0.90D)以實(shí)施例20，B)的化合物(0.84克，4.2毫摩爾)、C)化合物(1.2克，3.8毫摩爾)和2N丁基鋰溶液(2.6毫升，4.2毫摩爾)開(kāi)始，基本上按照實(shí)施例45，E)進(jìn)行，通過(guò)色譜法純化后得到590毫克碳酸[4-(N，N-二丁基氨基)丁基[-5-(N，N-二丁基氨基)-2-甲基戊-2-酯(產(chǎn)率34％)。1H-NMRt(2H)4.06；m(12H)2.39；m(24H)1.87÷1.15；s(6H)1.47；t(12H)0.90(第87頁(yè)，3)E)將D)化合物(1.3克，1.3毫摩爾)溶于乙醚(50毫升)并加入1N鹽酸的醚溶液(1.3毫升，2.6毫摩爾)。蒸發(fā)溶劑，將所得產(chǎn)物溶于氯仿并蒸發(fā)三次，得到670毫克標(biāo)題產(chǎn)物。
元素分析 CHN Cl理論值 58.4810.685.0514.39實(shí)測(cè)值 60.9911.375.2713.341H-NMR t(2H)4.09；m(12H)3.09；m(16H)1.54÷1.77；s(6H)1.43；m(8H)1.32；t(12H)0.88.13C-NMR156.78；88.05；69.82；55.56(4C)；55.32；54.94；39.41；27.95(4C)；27.65(2C)；22.71；22.19；22.13(4C)；20.89；15.65(4C).實(shí)施例47碳酸二-5-(N-十二烷基-N-甲基)-2-戊酯二鹽酸鹽A)在-25℃，將氯甲酸乙酯(17毫升，178毫摩爾)的二氯甲烷(200毫升)溶液加到十二烷基胺(30克，162毫摩爾)和三乙胺(24毫升，178毫摩爾)的二氯甲烷(250毫升)溶液中。加完后，將反應(yīng)混合物于0℃攪拌2小時(shí)，然后濾掉所形成的鹽，有機(jī)相用1N鹽酸洗滌，以硫酸鈉脫水并蒸發(fā)，得到40克氨基甲酸十二烷基氨基-乙酯(產(chǎn)率96％)。1H-NMRbs(1H)4.62；q(2H)4.11；q(2H)3.16；m(2H)1.48；s(18H)1.27；t(3H)0.90.B)室溫下將A)化合物(39.7克，154毫摩爾)的THF(250毫升)溶液加到氫化鋰鋁(9.2克，231毫摩爾)的THF(350毫升)懸浮液中。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，然后于0℃加入THF/水4∶1(32毫升)、20％氫氧化鈉(9毫升)和水(37毫升)。濾掉所形成的鹽，于真空下蒸發(fā)溶劑加到28克N-甲基-十二烷基胺(產(chǎn)率91％)。1H-NMRt(2H)2.58；s(3H)2.45；m(2H)1.50；s(18H)1.30；t(3H)0.90.C)以B)化合物(28克，140毫摩爾)和乙酰丙酸(13.6克，117毫摩爾)開(kāi)始，基本上按照實(shí)施例10，A)進(jìn)行，純化后得到21.5克N-甲基-N-十二烷基-4-氧代戊酰胺(產(chǎn)率62％)。1H-NMRm(2H)3.31；s(1.5H)3.00；s(1.5H)2.92；t(2H)2.79；m(2H)2.60；s(3H)2.44；m(2H)1.52；s(18H)1.28；t(3H)0.90.D)以C)化合物(21.3克，71毫摩爾)和氫化鋰鋁(4.3克，107毫摩爾)開(kāi)始，基本上按照實(shí)施例10，B)進(jìn)行，純化后得到17.8克5-(N-甲基-N-十二烷基氨基)-2-戊醇。1H-NMRm(1H)3.71；m(4H)2.38；s(3H)2.23；m(6H)1.83÷1.39；s(18H)1.28；d(3H)1.18；t(3H)0.90.E)將甲基-三氟甲磺酸鹽(0.76毫升，6.9毫摩爾)緩慢加到CDI(0.56克，3.5毫摩爾)的硝基甲烷(6毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)，然后加到D)化合物(2克，6.9毫摩爾)的THF(20毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后在真空下蒸發(fā)溶劑，將粗品溶于乙醚(50毫升)。有機(jī)相用水洗滌，以硫酸鈉同時(shí)并在真空下蒸發(fā)。所得粗品通過(guò)硅膠柱色譜(洗脫液甲苯/乙醇/氨水15∶1∶1)純化而得160毫克(產(chǎn)率10％)碳酸二-5-(N-十二烷基-N-甲基)-2-戊酯。(第90頁(yè)，1)元素分析 C HN理論值74.44 12.834.69實(shí)測(cè)值72.73 12.005.001H-NMR m(2H)4.76；m(8H)2.30；s(6H)2.18；m(54H)1.19÷1.69；t(6H)0.8813C-NMR154.72；75.00(2C)；58.10(2C)；57.58(2C)；42.37(2C)；33.97(2C)；32.07(2C)；29.88(2C)；29.80(8C)；29.51(2C)；27.77(2C)；27.46(2C)；23.28(2C)；22.84(2C)；20.13(2C)；14.27(2C).F)將E)化合物(120毫克，0.2毫摩爾)溶于乙醚(50毫升)，加入2N鹽酸的醚溶液(0.2毫升，0.4毫摩爾)。蒸發(fā)溶劑，將所得產(chǎn)物溶于氯仿并蒸發(fā)三次而得130毫克標(biāo)題產(chǎn)物。
元素分析C HN Cl理論值 66.34 11.734.1810.58實(shí)測(cè)值 65.32 11.534.2110.281H-NMR m(2H)4.75；m(8H)3.09；s(6H)2.82；m(12H)1.58÷1.85；m(42H)1.18÷1.38；m(6H)0.83.13C-NMR157.57；77.62(2C)；57.78；57.51；57.42；57.19；43.88；43.71；34.98；34.88；32.69(2C)；32.62(2C)；32.39(4C)；32.01(2C)；31.96(2C)；29.23(2C)；26.55；26.45；25.55(2C)；22.43(2C)；22.33(2C)；22.12(2C)；16.82(2C).實(shí)施例48-56將碳酸酯的游離堿溶于甲醇，加入含有2當(dāng)量所需酸的甲醇溶液。于真空下蒸發(fā)溶劑，將所得粗品用乙醚研制，過(guò)濾后即得到所需化合物。碳酸二-4-(N，N-二丁基氨基)-丁酯二甲磺酸鹽水合物元素分析 CHN S理論值 50.769.78 4.3810.04實(shí)測(cè)值 51.4710.114.369.801H-NMR m(4H)4.15；m(12H)3.09；s(6H)2.73；m(16H)1.76÷1.53；m(8H)1.31；t(12H)0.87.13C-NMR158.59；70.53(2C)；55.56(4C)；54.99(2C)；41.33(2C)；28.05(4C)；27.90(2C)；22.70(2C)；22.13(4C)；15.67(4C).碳酸二-[2-(N，N-二丁基氨基)-1-環(huán)己酯]硫酸鹽水合物元素分析 C HN S理論值58.36 10.134.695.37實(shí)測(cè)值57.55 10.354.504.971H-NMR m(2H)4.94；m(2H)3.57；m(8H)3.35÷2.87；m(4H)2.32÷2.03；m(28H)1.88÷1.20；t(6H)0.88；t(6H)0.87.13C-NMR155.94；78.29(0.6C)；78.11(1.4C)；66.48(1.4C)；66.25(0.6C)；55.46(0.6C)；54.98(1.4C)；53.58(0.6C)；53.23(1.4C)；33.37(0.6C)；33.27(1.4C)；29.87(0.6C)；29.76(1.4C)；29.19(1.4C)；29.02(0.6C)；26.06(0.6C)；25.98(1.4C)；25.49(1.4C)；25.27(0.6C)；25.22(1.4C)；25.09(0.6C)；22.32(4C)；15.61(4C).碳酸二-(N-丁基-3-哌啶甲酯)樟腦磺酸鹽水合物元素分析 C H N S計(jì)算值 57.86 8.76 3.297.53實(shí)測(cè)值 57.17 9.04 3.277.491H-NMR m(4H)4.07；m(4H)3.48；d(2H)3.21；m(4H)3.04；d(2H)2.79；m(4H)2.88÷2.66；m(32H)2.43÷1.21；s(6H)0.97；t(6H)0.86；s(6H)0.77.13C-NMR224.72 (2C)；158.19；72.21(2C)；62.23(2C)；60.00(2C)；56.92(2C)；55.50(2C)；51.04(2C)；49.97(2C)；45.41(2C)；45.09(2C)；36.56(2C)；29.05(2C)；28.35(2C)；27.37(2C)；26.86(2C)；24.77(2C)；22.15 (2C)；21.72(2C)；21.56(2C)；15.63(2C).碳酸二-5-(N，N-二異丙基氨基)戊酯二-4-甲苯磺酸鹽元素分析C H NS計(jì)算值59.65 8.663.76 8.61實(shí)測(cè)值59.29 9.153.78 8.781H-NMR m(4H)7.61；m(4H)7.28；m(4H)4.08；m(4H)3.58；m(4H)2.97；s(6H)2.31；m(8H)1.61；m(4H)1.35；d(24H)1.23.13C-NMR158.81；145.24(2C)；142.41(2C)；132.29(4C)；128.23(4C)；71.15(2C)；57.69(4C)；50.09(2C)；30.16(2C)；29.69(2C)；25.27(2C)；23.35(2C)；19.82(8C).碳酸二-5-(N，N-二異丙基氨基)戊酯二-4-苯磺酸鹽水合物元素分析 C H NS計(jì)算值 57.20 8.50 3.81 8.72實(shí)測(cè)值 58.35 9.02 3.70 8.501H-NMR m(4H)7.79÷7.72；m(6H)7.58÷7.43；m(4H)4.11；m(4H)3.62；m(4H)3.02；m(8H)1.66；m(4H) 1.39；d(24H)1.26.13C-NMR158.88；145.14(2C)；134.43(2C)；131.84(4C)；128.19(4C)；71.14(2C)；57.71(4C)；50.10(2C)；30.16(2C)；29.68(2C)；25.26(2C)；19.82(8C).碳酸二-(N-丁基-3-哌啶基甲基)二-4-甲苯磺酸水合物元素分析 C H NS計(jì)算值 58.96 7.923.93 8.99實(shí)測(cè)值 58.98 8.793.92 8.691H-NMR m(4H)7.63；m(4H)7.30；m(4H)4.05；m(4H)3.48；m(4H)2.82÷2.61；s(6H)2.33；m(2H)2.15；m(10H)2.01÷1.53；m(6H)1.28；t(6H)0.85.13C-NMR158.04；145.19(2C)；142.30(2C)；138.28(4C)；128.21(4C)；72.21(2C)；60.25(2C)；57.07(2C)；55.59(2C)；36.82(2C)；28.25(2C)；26.82(2C)；25.06(2C)；23.43(2C)；22.11(2C)；15.60(2C).碳酸二-(N-丁基-3-哌啶基甲基)二苯磺酸鹽元素分析 CHN S計(jì)算值 57.877.65 4.09 9.36實(shí)測(cè)值 57.227.83 3.80 8.681H-NMR m(4H)7.77÷7.71；m(6H)7.53÷7.42；m(4H)4.02；m(4H)3.45；m(4H)2.97；m(4H)2.78÷2.57；m(2H)2.12；m(10H)1.95÷1.49；m(6H)1.34÷1.06；t(6H)0.82.13C-NMR158.10；145.28(2C)；134.42(2C)；131.86(4C)；128.21(4C)；79.19(2C)；60.22(2C)；57.08(2C)；55.56(2C)；36.79(2C)；28.21(2C)；26.80(2C)；25.03(2C)；22.10(2C)；15.61(2C).碳酸二-(N-丁基-3-哌啶基甲基)硫酸鹽元素分析計(jì)算值 55.059.076.006.87實(shí)測(cè)值 53.709.915.706.491H-NMR m(4H)4.07；m(4H)3.48；m(4H)3.04；m(4H)2.88÷2.68；m(2H)2.19；m(10H)1.98÷1.56；m(6H)1.40÷1.17；t(6H)0.86.13C-NMR158.16；72.23(2C)；59.91(2C)；56.89(2C)；55.47(2C)；36.52(2C)；28.30(2C)；26.86(2C)；24.73(2C)；22.15(2C)；15.63(2C).碳酸二-5-(哌啶基)-2-戊酯硫酸鹽水合物元素分析 CH N S計(jì)算值 52.049.155.786.62實(shí)測(cè)值 53.529.565.616.401H-NMR m(2H)4.74；m(4H)3.51÷3.38；m(4H)3.03；m(4H)2.85；m(20H)1.93÷1.34；d(6H)1.22.13C-NMR157.72；78.49；78.42；59.25(2C)；55.96(4C)；34.72(2C)；25.64(4C)；24.01(2C)；22.29(2C)；21.69；21.58.
如前所述，本發(fā)明化合物可用作抗病毒劑和抗炎藥。實(shí)驗(yàn)1抗病毒活性按照下述方法，通過(guò)合胞體形成抑制實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的抗病毒活性。
將用缺失pol基因的LAV(親淋巴性腺病病毒)永久感染的8E51細(xì)胞和在含有10％小牛血清的RPMI 1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)的MOLT3細(xì)胞(CD4＋人T-lymphoblastoid系)以1∶2的比例共同孵育，濃度為106細(xì)胞/毫升，置于具有96-圓錐形底穴的微量滴定盤(pán)中。在該細(xì)胞中加入代表本發(fā)明的一些化合物(適當(dāng)稀釋)，30分鐘后，于37℃將整個(gè)盤(pán)離心而得沉淀物。將上清液于37℃再孵育2小時(shí)，然后置于方底穴中。用光學(xué)顯微鏡計(jì)數(shù)合胞體(比開(kāi)始的細(xì)胞大10-100倍)。在對(duì)照組中可以觀察到100-200合胞體/穴。
結(jié)果如表1所示。
表1
實(shí)驗(yàn)2體外抗炎活性通過(guò)體外抑制由人TNF(腫瘤壞死因子)在鼠成纖維細(xì)胞系上誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性來(lái)評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的抗炎活性，如下所述。
在96-方底穴盤(pán)中，將全部RPMI培養(yǎng)基中的15.000LM細(xì)胞(Rubin.B.Y.et al.，J.Exp.Med.，1621099，1985)每穴(100微升)進(jìn)行人工授精(Flow lab.，hertz.GB)。在每穴中加入50微升適當(dāng)濃度的待檢化合物溶液和50微升適當(dāng)濃度的TNF溶液。2天后，在每穴中加入40微升MTT溶液[3-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑翁溴化物]，將整個(gè)盤(pán)于37℃孵育4小時(shí)，然后吸去穴中的內(nèi)容物，加入200微升/穴二甲亞砜以溶解甲×藍(lán)色結(jié)晶(由于細(xì)胞活性形成)，然后用570nm的濾光器讀取光密度值。對(duì)照組不產(chǎn)生結(jié)晶。光密度與本發(fā)明化合物對(duì)抗TNF的抑制活性成正比。
表2
n.d.-未檢測(cè)出實(shí)驗(yàn)3體內(nèi)抗炎活性慢性炎癥模型進(jìn)行棉球肉芽腫實(shí)驗(yàn)(特別在J.Pharm.Pharmacol.，20，305，1968中討論)。將麻醉后的Wistar大鼠(重量約為150克)后背剃毛。在剃毛區(qū)切開(kāi)一個(gè)1厘米切口，然后將重約45毫克并含有50微升抗生素的滅菌棉球皮下插入。通過(guò)絲線縫合切口。30分鐘后，使大鼠口服10，30或100毫克/千克的本發(fā)明化合物。重復(fù)給藥8天，然后處死動(dòng)物，從新切口取出肉芽腫，于120℃干燥24小時(shí)后稱(chēng)重。將棉球的重量從肉芽腫的重量中減去。與對(duì)照組相比，本發(fā)明化合物對(duì)肉芽腫生長(zhǎng)的抑制百分?jǐn)?shù)為約25％至約35％不等。實(shí)驗(yàn)4體內(nèi)抗炎活性急性炎癥模型A.角叉菜膠誘導(dǎo)的水腫本實(shí)驗(yàn)特別由Blake，D.R.等公開(kāi)在Ann.Rheum.Dis.，43，89-93，1983。在注射角叉菜膠前1小時(shí)，使動(dòng)物口服10或30毫克/千克劑量的本發(fā)明化合物。注射后1，3和5小時(shí)檢查水腫狀態(tài)。表3中列出了水腫降低百分?jǐn)?shù)。
表3
B.磷脂酶A2誘導(dǎo)的水腫本實(shí)驗(yàn)特別由Masters，D.J.和Jacobs，V.N.公開(kāi)在Brit.J.Pharmacol.，102，368P，1991。禁食一夜后，使動(dòng)物(每組8只)口服30或100毫克/千克一種本發(fā)明化合物。對(duì)照組只服用5毫升/千克羧甲基纖維素。60分鐘后，將0.1毫升(100U/毫升)磷脂酶A2(PLA2)注射到右后爪。在注射致炎藥物后1小時(shí)和3小時(shí)通過(guò)體積描記法測(cè)量該爪的體積。結(jié)果以水腫體積對(duì)對(duì)照組的抑制百分?jǐn)?shù)來(lái)表示。在注射致炎藥物后1小時(shí)和3小時(shí)，本發(fā)明化合物的抑制百分?jǐn)?shù)為約30％至約70％不等。
本發(fā)明的目的也是應(yīng)用通式(I)和(I′)化合物作為抗病毒和抗炎藥物及與所述用途相關(guān)的工業(yè)方向和其在藥物組合物中的組成。這種藥物組合物的例子有片劑，糖包衣片和薄膜衣片，糖漿劑和phails，后者即可適用于口服也可用于非腸道給藥。這些組合物單獨(dú)包括活性主藥或者將主藥與常規(guī)載體和可藥用賦形劑結(jié)合。主藥的劑量可在很寬的限定中改變，其取決于所用化合物的種類(lèi)，該化合物根據(jù)治療需要抗炎每日給藥一次或數(shù)次。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物及其作為治療活性物質(zhì)的立體異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的混合物 其中R和R1獨(dú)立地為亞甲基、亞乙基，其選擇性帶有支鏈(C3-18)烯基及選擇性帶有支鏈(C2-10)亞烷基、(C5-7)環(huán)亞烷基和下式基團(tuán) 其中R2和R3獨(dú)立地為氫或(C1-4)烷基，n和m獨(dú)立地為0或1至6的整數(shù)；或者R和R1獨(dú)立地為不存在；A和A′獨(dú)立地代表a)下式基團(tuán) 其中R4和R5獨(dú)立地為氫，其選擇性帶有支鏈(C1-14)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、苯基或苯基(C1-4)烷基，或者R4和R5與氮原子一起形成5元至7元雜環(huán)，其選擇性含有另外一種選自O(shè)、N和S的雜原子，所述雜環(huán)可選擇性被一個(gè)或多個(gè)(C1-6)烷基取代；b)通過(guò)碳原子連接的堿性芳香雜環(huán)基團(tuán)；c)通過(guò)碳原子連接以及選擇性被一種或多種(C1-6)烷基的部分或全部氫化的堿性雜環(huán)基團(tuán)。
2.應(yīng)用權(quán)利要求1的化合物在制備用于抗病毒和抗炎治療藥物中的用途。
3.通式(I)化合物及其立體異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的混合物 其中R和R1獨(dú)立地為亞甲基、亞乙基，其選擇性帶有支鏈(C3-18)烯基及選擇性帶有支鏈(C2-10)亞烷基、(C5-7)環(huán)亞烷基和下式基團(tuán) 其中R2和R3獨(dú)立地為氫或(C1-4)烷基，n和m獨(dú)立地為0或1至6的整數(shù)；或者R和R1獨(dú)立地為不存在；A和A′獨(dú)立地代表a)下式基團(tuán) 其中R4和R5獨(dú)立地為氫，其選擇性帶有支鏈(C1-14)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、苯基或苯基(C1-4)烷基，或者R4和R5與氮原子一起形成5元至7元雜環(huán)，其選擇性含有另外一種選自O(shè)、N和S的雜原子，所述雜環(huán)可選擇性被一個(gè)或多個(gè)(C1-6)烷基取代；b)通過(guò)碳原子連接的堿性芳香雜環(huán)基團(tuán)；c)通過(guò)碳原子連接以及選擇性被一種或多種(C1-6)烷基的部分或全部氫化的堿性雜環(huán)基團(tuán)；前提是當(dāng)R和R1相同并且代表亞乙基時(shí)，A和A′不是N-哌啶基并且R4和R5不同時(shí)為選自甲基、乙基、丁基或己基的基團(tuán)；而且當(dāng)R和R1相同并且代表亞丙基或亞丁基時(shí)，R4和R5不同時(shí)為選自甲基、丁基或己基的基團(tuán)。
4.應(yīng)用權(quán)利要求3的化合物在制備用于抗病毒和抗炎治療藥物中的用途。
5.通式(I′)化合物與可藥用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸(所形成的鹽)及其立體異構(gòu)體和立體異構(gòu)體混合物以及相應(yīng)的水合物形式 其中R和R1獨(dú)立地為亞甲基、亞乙基，其選擇性帶有支鏈(C3-18)烯基及選擇性帶有支鏈(C2-10)亞烷基、(C5-7)環(huán)亞烷基和下式基團(tuán) 其中R2和R3獨(dú)立地為氫或(C1-4)烷基，n和m獨(dú)立地為0或1至6的整數(shù)；或者R和R1獨(dú)立地為不存在；A和A′獨(dú)立地代表a)下式基團(tuán) 其中R4和R5獨(dú)立地為氫，其選擇性帶有支鏈(C1-14)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、苯基或苯基(C1-4)烷基，或者R4和R5與氮原子一起形成5元至7元雜環(huán)，其選擇性含有另外一種選自O(shè)、N和S的雜原子，所述雜環(huán)可選擇性被一個(gè)或多個(gè)(C1-6)烷基取代；b)通過(guò)碳原子連接的堿性芳香雜環(huán)基團(tuán)；c)通過(guò)碳原子連接以及選擇性被一種或多種(C1-6)烷基的全部或部分氫化的堿性雜環(huán)基團(tuán)。
6.應(yīng)用權(quán)利要求5的化合物在制備可應(yīng)用抗病毒和抗炎治療藥物中的用途。
7.含有治療活性量的權(quán)利要求1、3或5之一化合物的藥物組合物，選擇性存在至少一種可藥用賦形劑。
全文摘要
用伯、仲或叔胺取代的碳酸二酯，其藥用鹽及它們用作抗病毒和抗炎癥藥物。
文檔編號(hào)C07C219/20GK1142222SQ95191817
公開(kāi)日1997年2月5日 申請(qǐng)日期1995年2月22日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月28日
發(fā)明者A·薩拉, G·波托里尼, G·帕維奇, F·馬爾庫(kù)希, G·波羅 申請(qǐng)人:伊塔爾法馬科聯(lián)合股份公司