專利名稱：一種制備作為甜味劑的糖精衍生物的改進(jìn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的由糖精制備用作甜味劑的衍生化合物的方法。
更具體的說，本發(fā)明涉及一種制備糖精的N-取代衍生物，即通式為 的N-N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸1-甲基酯的方法。
這種化合物由于它的甜味效果以重量計(jì)是糖精的至少50(五十)倍，是蔗糖(食糖)的約10,000(一萬(wàn))倍，因此是非常有效的甜味劑。
因?yàn)樘鹞秳┲饕糜谌藗兊氖秤?，它們必須通過能夠獲得實(shí)際上不含污染物或降解產(chǎn)物的高純度產(chǎn)品的方法來制備。
而且，為了能夠用于工業(yè)化生產(chǎn)，這些方法必須能夠很好的控制，以使其能夠重復(fù)，和具有比較低的成本。
就其制備方法構(gòu)成了本發(fā)明主題的這種化合物來說，它是糖精的衍生物，有利的是找到了一種將糖精用作原料或中間產(chǎn)物的合成途徑。
由于目前糖精事實(shí)上已成為最廣泛使用的合成甜味劑，所以， 它需滿足食物所需的標(biāo)準(zhǔn)；進(jìn)一步說，盡管它具有二肽結(jié)構(gòu)，其工業(yè)制備也已能夠控制在比較低的成本。
但是，已知采用糖精作為工業(yè)合成的原料或中間產(chǎn)物是比較困難的。
糖精實(shí)際上在大多數(shù)有機(jī)溶劑中的溶解度低，一般小于每升幾克。
另外，即使糖精在水介質(zhì)中的溶解度較高，其在這些介質(zhì)中的穩(wěn)定性也較差。
而且，任何為提高糖精溶解度而將溫度升高的方法，都會(huì)加劇其降解反應(yīng)。
在這些條件下，本發(fā)明的目的是解決這些技術(shù)問題，其中包括提供一個(gè)制備上述糖精衍生物的改進(jìn)方法，該法能夠簡(jiǎn)單的實(shí)施，并能夠以較低的成本在工業(yè)上重復(fù)生產(chǎn)，并且采用糖精作為原料或中間產(chǎn)物。
可以獲得上述從糖精以相當(dāng)高的產(chǎn)率一步直接衍生的，并且具有與此化合物用于食物領(lǐng)域相應(yīng)的高純度的N-烷基化的糖精已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，這構(gòu)成了本發(fā)明的基礎(chǔ)。 的N- N- 3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸1-甲基酯的方法的特征在于糖精和3，3-二甲基丁醛的溶液，在室溫下用壓力小于或等于1巴(0.1MPa)的氫在鉑或鈀催化劑存在下進(jìn)行處理。
在本發(fā)明的一個(gè)有利的實(shí)施方案中，上述催化劑選自鉑/活性炭、鈀/活性炭、鉑黑和鈀黑。
在本發(fā)明的一個(gè)特別有利的實(shí)施方案中，氫化反應(yīng)是在存在5％的鉑/活性炭、相對(duì)壓力為1巴，或者存在10％鈀/活性炭、在常壓或相對(duì)壓力為1巴的情況下進(jìn)行的。
對(duì)于目前對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選利用來說，糖精和3，3-二甲基丁醛的溶液是PH是4.5-5的水-醇溶液，它是通過將0.1M的乙酸溶液和甲醇混合制得的，糖精在此溶液中的濃度在50和60g/l之間，3，3-二甲基丁醛的濃度在20和30g/l之間。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)有利的特征，制得的產(chǎn)物是在將溶液中的醇部分真空蒸發(fā)之后通過沉淀和過濾純化的。
因此，通過將糖精還原N-烷基化，本發(fā)明的方法可以獲得高產(chǎn)率的非常純的甜味化合物。
在文獻(xiàn)中對(duì)采用與催化劑有關(guān)的氫來進(jìn)行的還原N-烷基化的大量實(shí)施例作了描述(例如，參見P.N.Rylander的“Catalytic Hydrogenation inOrganic Synthesis”，Academic Press，San Diego，1993，pp.165-174)。但是，只能夠通過選擇催化劑和通過采用非常特定的試驗(yàn)條件才能夠采用本發(fā)明所述的通用技術(shù)，所述的特定試驗(yàn)條件能夠產(chǎn)生構(gòu)成在食物領(lǐng)域應(yīng)用本發(fā)明方法主題的化合物所必須具有的高分析純度。
實(shí)際上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所需產(chǎn)品的質(zhì)量與在方法的操作過程中所用的試驗(yàn)條件密切相關(guān)。已經(jīng)證明催化劑的性質(zhì)，和更小程度的氫化時(shí)間和壓力、反應(yīng)介質(zhì)的性質(zhì)和PH值都是基本參數(shù)。
已經(jīng)注意到了，在工業(yè)化的氫化反應(yīng)中，急需尋找的反應(yīng)條件是其能夠在幾個(gè)小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行充分的還原，同時(shí)具有滿意的產(chǎn)率并且壓力范圍保持在低于或等于1巴(0.1MPa)范圍內(nèi)。盡管采用高壓通常可以加速反應(yīng)，但考慮到安全和設(shè)備造價(jià)方面的原因通常還是不希望高壓的。
用于本發(fā)明氫化反應(yīng)的催化劑不希望在相對(duì)壓力低于或等于1巴(0.1MPa)并且反應(yīng)時(shí)間少于或等于24小時(shí)的條件下進(jìn)行。
通過取樣和通過高性能液相色譜(HPLC)來評(píng)價(jià)制得產(chǎn)品而對(duì)反應(yīng)過程進(jìn)行的監(jiān)控能夠使本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員很容易確定最合適于所用條件的氫化反應(yīng)時(shí)間。
在可行的催化劑中，基于分散在活性炭上的鉑或鈀或者以鉑黑或鈀黑的形式的催化劑證明是特別有利的。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可以用其他催化劑，如鎳/二氧化硅(Aldrichno.20，878-7)，鎳/二氧化硅和三氧化二鋁(Aldrich no.20，877-9)，阮內(nèi)鎳(Aldrich no.22，167-8)，釕黑(Aldrich no.32，671-2)，釕/碳(Aldrichno.28，147-6)，氫氧化鈀/碳(Aldrich no.21，291-1)，氧化鈀(Aldrichno.20，397-1)，銠黑(Aldrich no.26，734-1)，銠/碳(Aldrich no.33，017-5)或銠/三氧化二鋁(Fluka no.83720)。但是，已發(fā)現(xiàn)這些催化劑缺乏活性，特別是需要較高的氫壓力，或者選擇性差，尤其是導(dǎo)致糖精或其所需的N-烷基化衍生物所帶的芳香環(huán)的還原反應(yīng)。
還發(fā)現(xiàn)，采用比本發(fā)明方法更高的氫化壓力或更長(zhǎng)的氫化時(shí)間也可能影響終產(chǎn)品的產(chǎn)率和質(zhì)量。這同樣適用于催化劑的用量，該用量也會(huì)對(duì)氫化反應(yīng)時(shí)間產(chǎn)生一定的影響。
本發(fā)明所選的催化劑已證明濃度在占糖精的5和20％之間時(shí)，是特別有效的。
已證明用于本發(fā)明方法的PH值4.5-5的水-醇溶液是特別有效的，它能夠快速溶解反應(yīng)物，并能夠促進(jìn)在處理過程中分離所需的高純狀態(tài)的產(chǎn)品。全部采用水合反應(yīng)介質(zhì)實(shí)際上會(huì)引起產(chǎn)品沉淀并與催化劑的聚集。這種反應(yīng)的時(shí)間就會(huì)延長(zhǎng)，催化劑就難以分離。
還發(fā)現(xiàn)PH值在4.5-5左右的反應(yīng)介質(zhì)加快了反應(yīng)，同時(shí)基本上減弱了糖精的降解反應(yīng)。
總的來說，選擇能夠在氫壓低、通常是短時(shí)間的、室溫和在PH4.5-5的水-醇介質(zhì)中起作用的特定催化劑，發(fā)現(xiàn)能夠?qū)μ蔷a(chǎn)生穩(wěn)定性和溶解度的影響。在此條件下獲得的這種高產(chǎn)率的粗品能夠很容易的制成高質(zhì)量的產(chǎn)品，其可進(jìn)一步在將反應(yīng)溶液中的醇蒸發(fā)之后易于通過簡(jiǎn)單的沉淀回收。
本發(fā)明將借助于下述實(shí)施例進(jìn)行更全面的說明， 這些實(shí)施例不被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的限定。實(shí)施例1在攪拌的同時(shí)， 順序?qū)⑾铝形镔|(zhì)加入到裝有能夠確保氣態(tài)氫良好的進(jìn)入液相的攪拌器的反應(yīng)器中60毫升的0.1M的乙酸水溶液、1克5％的鉑/活性炭(Aldrich product no.33，015-9)、2.55克的3，3-二甲基丁醛、30毫升的甲醇和5克的糖精。
在將反應(yīng)器用氮?dú)饬髑逑粗?，將混合物在相?duì)壓力為1巴(0.1MPa)、室溫下進(jìn)行氫化反應(yīng)。通過取出粗樣品，并采用高性能液相色譜(HPLC)來分析生成的產(chǎn)品來監(jiān)控反應(yīng)的過程。所需產(chǎn)品的濃度是通過與預(yù)先準(zhǔn)備的標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行對(duì)比確定的。氫化反應(yīng)進(jìn)行兩小時(shí)之后，觀察到產(chǎn)生了100％所需產(chǎn)品。
接著將反應(yīng)中斷，用氮?dú)饬髑逑捶磻?yīng)器，并用精制過濾器(0.5微米)過濾來分離催化劑。如果需要，加入幾滴1N的氫氧化鈉溶液將濾液調(diào)整到PH5。接著通過溫度保持在40℃以下，真空蒸餾去除甲醇。很快沉淀出一種白色固體。為了能夠完全沉淀，將混合物在室溫下繼續(xù)攪拌幾小時(shí)。將產(chǎn)品過濾、干燥并用約50毫升的己烷洗滌。最終得到4.4克白色粉末狀的高純(由HPLC測(cè)得純度高于98％)的N-N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸1-甲基酯(產(chǎn)率是69％)。實(shí)施例2采用與實(shí)施例1所述的一樣的儀器、溶劑和同樣濃度的相同反應(yīng)物，不同的是采用1克的10％的鈀/活性炭(Fluka product no.75990)作催化劑，氫化反應(yīng)在相對(duì)壓力為1巴(0.1MPa)，也在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)進(jìn)行2小時(shí)之后停止(生成96％的產(chǎn)品)。通過根據(jù)實(shí)施例1所述的方法通過沉淀進(jìn)行純化之后，得到4.3克非常純(HPLC測(cè)定表明純度大于98％)的白色粉末狀的所需產(chǎn)品(產(chǎn)率是68％)。實(shí)施例3采用與實(shí)施例1所述的一樣的儀器、溶劑和同樣濃度的相同反應(yīng)物，不同的是采用1克的10％的鈀/活性炭(Fluka product no.75990)作催化劑，氫化反應(yīng)在常壓，也在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)進(jìn)行24小時(shí)之后停止(生成97％的產(chǎn)品)。通過根據(jù)實(shí)施例1所述的方法通過沉淀進(jìn)行純化之后，得到4.3克非常純(HPLC測(cè)定表明純度大于98％)的白色粉末狀的所需產(chǎn)品(產(chǎn)率是68％)。實(shí)施例4采用與實(shí)施例1所述的一樣的儀器、溶劑和同樣濃度的相同反應(yīng)物，不同的是采用1克鉑黑(Aldrich product no.20591-5)作催化劑，氫化反應(yīng)在常壓，也在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)之后停止(生成96％的產(chǎn)品)。通過根據(jù)實(shí)施例1所述的方法通過沉淀進(jìn)行純化之后，得到4.4克非常純(HPLC測(cè)定表明純度大于98％)的白色粉末狀的所需產(chǎn)品(產(chǎn)率是69％)。實(shí)施例5采用與實(shí)施例1所述的一樣的儀器、溶劑和同樣濃度的相同反應(yīng)物，不同的是采用1克鈀黑(Aldrich procduct no.20583-4)作催化劑，氫化反應(yīng)在常壓，也在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)進(jìn)行16小時(shí)之后停止(生成98％的產(chǎn)品)。通過根據(jù)實(shí)施例1所述的方法通過沉淀進(jìn)行純化之后，得到4.4克非常純(HPLC測(cè)定表明純度大于98％)的白色粉末狀的所需產(chǎn)品(產(chǎn)率是69％)。
通過本發(fā)明的方法制備的化合物的純度是通過薄層色譜法、紅外光譜法、紫外光譜法、高性能液相色譜法(HPLC)、熱分析法、旋光度、核磁共振和元素分析法常規(guī)技術(shù)測(cè)定的。
下面列出由根據(jù)本發(fā)明制備的化合物而得的物理常數(shù)。無(wú)定型、無(wú)味、無(wú)吸濕性白色粉末。分子式C20H30N2O5分子量378.4含水量(費(fèi)歇爾方法)3到6％。薄層色譜法60F254硅膠/鋁片(Merck no.5554)，洗脫液丁醇/乙酸/水(8∶2∶2)，采用茚三酮展開，Rf0.54。紅外光譜(KBr)cm-13587(HOH)，3444，3319(NH)，3028(CH)，2957，2867(CH)，1733(COOCH3)，1690(CONH)，1594(COO-)，1565，1541，1440，1414，1390，1368，1278，1245，1218，1173，1119，999，758，701(CH)。紫外光譜在214nm和257nm最大。高性能液相色譜在“Lichrospher100RP-18endcapped”型Merck色譜柱，長(zhǎng)度為244mm，直徑為4mm，洗脫液為65mM的乙酸銨/乙腈(65∶35)，流速1ml/min，檢測(cè)器折射儀，保留時(shí)間7.7分鐘。差熱分析以10℃/分鐘從40到350℃熔點(diǎn)84℃，在200℃以下無(wú)分解。旋光度[α]D20＝-46.5°±1.5(c＝2，甲醇)。核磁共振譜(H，200MHz，DMSO-d6)0.81(s，9H)，1.28(m，2H)，2.38(m，4H)，2.9(m，2H)，3.44(m，1H)，3.62(s，3H)，4.55(m，1H)，7.22(m，5H)，8.54(d，1H)。元素分析實(shí)測(cè)值(存在4.5％水的理論值)C60.51(60.73)，H7.86(8.12)，N7.07(7.08)，O23.62(24.04)。
通過已經(jīng)描述并說明的方法制備的化合物用于各種產(chǎn)品的甜味劑是特別有效的，尤其是飲料、食品、糖果、糕點(diǎn)、口香糖、衛(wèi)生產(chǎn)品和盥洗用品，以及化妝品、藥品和獸藥產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.-種制備 的N-N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸1-甲基酯的方法，其特征在于糖精和3，3-二甲基丁醛的溶液，在室溫下用相對(duì)壓力小于或等于1巴(0.1MPa)的氫，在基于鉑或鈀的催化劑存在下進(jìn)行處理。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于催化劑選自鉑/活性炭、鈀/活性炭、鉑黑和鈀黑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于氫化反應(yīng)是在存在5％鉑/活性炭、相對(duì)壓力為1巴的情況下進(jìn)行的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于氫化反應(yīng)是在存在10％鈀/活性炭、相對(duì)壓力為1巴或常壓下進(jìn)行的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于氫化反應(yīng)是在存在鉑黑或鈀黑在常壓下進(jìn)行的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于糖精和3，3-二甲基丁醛的溶液是通過混合0.1M的乙酸溶液和甲醇制得的PH4.4-5的水-醇溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中糖精在水-醇溶液中的濃度在50和60g/l之間，3，3-二甲基丁醛的濃度在20和30g/l之間。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于制得的產(chǎn)品是在將溶液的醇部分真空蒸發(fā)之后，通過沉淀和過濾純化的。
全文摘要
一種制備可有效的用作甜味劑的通式如下的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的方法，其特征在于糖精和3，3-二甲基丁醛的pH4.5-5的水—醇溶液是在室溫用壓力小于或等于1巴的氫、在選自鉑或鈀/活性炭或者呈鉑黑或鈀黑形式的催化劑存在下處理的，并且在將溶液的醇部分真空蒸發(fā)之后，通過沉淀和過濾將制得的產(chǎn)品純化。
文檔編號(hào)C07K1/107GK1147817SQ9519297
公開日1997年4月16日 申請(qǐng)日期1995年5月5日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月9日
發(fā)明者C·諾弗里, J·M·廷逖 申請(qǐng)人:C·諾弗里, J·M·廷逖