專利名稱：眼壓降低劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種優(yōu)良的滴眼用的眼壓降低劑和/或滴眼用青光眼治療藥和/或涉及將它們作為滴眼用的眼壓降低劑和/或滴眼用青光眼治療藥的用途，另外還涉及一種向患有眼壓過高癥和/或患有青光眼疾病的哺乳動(dòng)物給藥的優(yōu)良的藥物治療方法。
背景技術(shù)：
至今，關(guān)于將血管緊張肽II抑制劑用于降低眼壓的目的已有報(bào)導(dǎo)。然而，只有少數(shù)幾種情況在實(shí)際經(jīng)驗(yàn)中被證明有效，并且僅僅描述了將該抑制劑作為口服藥使用。
另一方面，如果該抑制劑僅僅被用于降低眼壓的目的，那末局部的用藥可能是優(yōu)選的，因?yàn)檫@樣產(chǎn)生的不利副作用較少并且在事實(shí)上人們至今一直希望這樣做。然而只有一件在先發(fā)明公開在國際專利申請(qǐng)公開文件WO 91/15206上，其中報(bào)導(dǎo)了血管緊張肽II抑制劑(具體地說是由下式表示的DUP-753)可以局部地應(yīng)用，通過滴眼來治療眼壓過高癥。DUP-753 然而，在上述國際專利申請(qǐng)公開文件所公開的發(fā)明中將該抑制劑作為滴眼藥物給藥的效果尚不足以將該抑制劑作為藥物使用。
可是在本發(fā)明的優(yōu)先權(quán)日之后，CIBA Vision Ophtha的G.A.Mathis等在1994年5月1～6日在佛羅里達(dá)州召開的“The Association forResearch in Visin and Ophthalmology”年會(huì)上報(bào)導(dǎo)了將血管緊張肽Ⅱ抑制劑CGP 48933和CGP 49870應(yīng)用于眼睛時(shí)顯示出它們具有眼壓降低活性；包括該報(bào)告的摘要也已在1994年3月15日公開發(fā)表。
本發(fā)明的過程長期以來，本發(fā)明人等渴望研究一種用于滴眼的新的眼壓降低劑和/或青光眼治療藥和/或?qū)⑵渥鳛橛糜诘窝鄣难蹓航档蛣┖?或青光眼治療藥的用途，此外還渴望研究一種向患有眼壓過高癥和/或青光眼疾病的哺乳動(dòng)物給藥的治療方法。我們的研究發(fā)現(xiàn)，我們的新組合物即使在將其用于例如滴眼等局部應(yīng)用時(shí)也能顯示優(yōu)良的眼壓降低效果和/或青光眼治療效果而不會(huì)產(chǎn)生不利的副作用，至此便完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的構(gòu)成本發(fā)明用于滴眼的，新的眼壓降低劑和/或青光眼治療藥含有有效量的通式(I)的化合物，它們可藥用的鹽，或酯，或其他衍生物，所說通式(I)為 [式中，R1表示一個(gè)低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基或由通式R5-A-B-表示的基團(tuán)(式中，R5表示一個(gè)氫原子、低級(jí)烷基、環(huán)烷基或脂族?；籄表示一個(gè)氧原子或硫原子；以及B表示一個(gè)單鍵或一個(gè)低級(jí)亞烷基)；R2表示一個(gè)低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或由通式-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基)；R3表示一個(gè)羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子，低級(jí)烷基或者被選自取代基(I)中的1～3個(gè)取代基取代的低級(jí)烷基)；R4表示一個(gè)羧基、羧基羰基或四唑-5-基]；在本發(fā)明的新用途中，所說的化合物被作為一種滴眼用的眼壓降低劑和/或青光眼治療藥；以及，在眼壓過高癥和/或青光眼疾病的新的藥物治療方法中，根據(jù)本發(fā)明，將有效量的上述化合物向哺乳動(dòng)物給藥。
根據(jù)本發(fā)明，在可作為滴眼用的眼壓降低劑和/或青光眼治療藥中，在可作為滴眼用的眼壓降低劑和/或青光眼治療藥的用途中，和/或眼壓過高癥和/或青光眼疾病的治療方法中，優(yōu)選的化合物是下面列出的化合物(1)R1表示一個(gè)通式為R5-A-B-的基團(tuán)(式中，R5表示一個(gè)氫原子、低級(jí)烷基或脂族?；?；A表示一個(gè)氧原子或硫原子；以及B表示一個(gè)單鍵或一個(gè)低級(jí)亞烷基)；(2)R1表示一個(gè)低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；(3)R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；(4)R1表示一個(gè)含有1至4個(gè)碳原子的烷基；(5)R1表示一個(gè)含有2至4個(gè)碳原子的烷基；(6)R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基，以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基)；(7)R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基；(8)R6表示一個(gè)羥基，以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基；(9)R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1或2個(gè)碳原子的烷基；(10)R2表示一個(gè)1-羥基-1-甲基乙基；(11)R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式為-CON(R9)(R10)的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；(12)R3表示一個(gè)羧基；(13)R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基；(14)R4表示一個(gè)四唑-5-基；(15)R1表示一個(gè)低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式為-CON(R9)(R10)的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基；(16)R1表示一個(gè)低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式為-CON(R9)(R10)的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基；(17)R1表示一個(gè)低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基；(18)R1表示一個(gè)低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基；(19)R1表示一個(gè)低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式為-CON(R9)(R10)的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基；(20)R1表示一個(gè)低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式為-CON(R9)(R10)的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基；(21)R1表示一個(gè)低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基；(22)R1表示一個(gè)低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基；(23)R1表示一個(gè)低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或含有1或2個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式為-CON(R9)(R10)的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)羧基或四唑-5-基；(24)R1表示一個(gè)低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或含有1或2個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式為-CON(R9)(R10)的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基；(25)R1表示一個(gè)低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或含有1或2個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基；(26)R1表示一個(gè)低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或含有1或2個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基；(27)R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式為-CON(R9)(R10)的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基；(28)R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式為-CON(R9)(R10)的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基；(29)R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基；(30)R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基；(31)R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式為-CON(R9)(R10)的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基；(32)R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式為-CON(R9)(R10)的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基；(33)R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基；(34)R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基；
(35)R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或含有1或2個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式為-CON(R9)(R10)的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基；(36)R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或含有1或2個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式為-CON(R9)(R10)的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基；(37)R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或含有1或2個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基；(38)R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或含有1或2個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基；(39)R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式為-CON(R9)(R10)的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基；(40)R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式為-CON(R9)(R10)的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基；(41)R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基；(42)R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基；(43)R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式為-CON(R9)(R10)的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基；(44)R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式為-CON(R9)(R10)的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基；(45)R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基；(46)R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基；(47)R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1或2個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式為-CON(R9)(R10)的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基；
(48)R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1或2個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式為-CON(R9)(R10)的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基；(49)R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1或2個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基；(50)R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1或2個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基；(51)一種具有下列通式的化合物
(52)一種具有下列通式的化合物 取代基(I)芳基、5或6元雜芳環(huán)基、鹵素原子、羥基、低級(jí)烷氧基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、氨基、脂族酰胺基和芳族酰胺基。
在上述通式(1)中用于限定R1、R2、R5、R7、R8、R9和R10的術(shù)語“低級(jí)烷基”以及用于限定R9和R10的術(shù)語“被選自取代基(I)中的1至3個(gè)取代基取代的低級(jí)烷基”中的“低級(jí)烷基”是指含有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異乙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或2-乙基丁基；優(yōu)選是含有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。更優(yōu)選是R1和R2為含有2～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基以及用于限定R5、R7、R8、R9和R10的術(shù)語“低級(jí)烷基”和用于限定R9和R10的術(shù)語“被選自取代基(I)中的1至3個(gè)取代基取代的低級(jí)烷基”中的“低級(jí)烷基”是指含有1或2個(gè)碳原子的直鏈烷基。
用于限定R1、R2、R7、R8的術(shù)語“低級(jí)鏈烯基”是指含有2～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基；而優(yōu)選為含有3～5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基。
用于限定R5、R7和R8的術(shù)語“環(huán)烷基”是指一個(gè)3至10元的飽和環(huán)狀烴基，它任選地可以是一個(gè)縮合的環(huán)狀基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降冰片基或金剛烷基；其中優(yōu)選5至10元的飽和環(huán)狀烴基。
用于限定R5的術(shù)語“脂族?；币约坝糜谙薅ㄈ〈?I)的術(shù)語“脂族酰胺基”中的“脂族?；笔侵敢环N“烷基羰基”，例如甲?；⒁阴；⒈；⒍□；惗□；?、戊?；?、新戊?；?、戊?；?、異戊?；⑿刘；⑷甚；?、癸?；?、3-甲基壬?；?、8-甲基壬?；?-乙基辛?；?，7-二甲基辛酰基、十一烷?；?、十二烷?；?、十三烷?；?、十四烷酰基、十五烷?；?、十六烷酰基、1-甲基十五烷酰基、14-甲基十五烷?；?、13，13-二甲基十四烷?；⑹咄轷；?、15-甲基十六烷?；⑹送轷；?、1-甲基十七烷?；?、十九烷?；⒍轷；蛘叨煌轷；?；一種“羧化烷基羰基”，例如丁二?；⑽於；蚣憾；?；一種“鹵代低級(jí)烷基羰基”、例如氯乙?；?、二氯乙?；?、三氯乙酰基或三氟乙?；?；一種“低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基羰基”，例如甲氧基乙?；?；一種“不飽和的烷基羰基”，例如(E)-2-甲基-2-丁烯?；黄渲袃?yōu)選為一種“烷基羰基”。
用于限定B的術(shù)語“低級(jí)亞烷基”是指一種含有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，例如亞甲基、甲基亞甲基、亞乙基、1，2-亞丙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1-甲基-1，3-亞丙基、2-甲基-1，3-亞丙基、3-甲基-1，3-亞丙基、1.5-亞戊基或者1，6-亞己基；其中優(yōu)選為含有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基；更優(yōu)選為亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基或1.4-亞丁基；而最優(yōu)選為亞甲基或亞乙基。
用于限定R6和取代基(I)的術(shù)語“低級(jí)烷氧基”以及用于限定取代基(I)的“低級(jí)烷氧基羰基”中的“低級(jí)烷氧基”是指一種通過氧原子而與上述“低級(jí)烷基”鍵合的基團(tuán)。所說低級(jí)烷氧基的例子包括一種含有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基或2，3-二甲丁氧基；其中優(yōu)選是含有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基。
用于限定R7和R8的術(shù)語“低級(jí)炔基”是指含有2～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基，例如乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-乙基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、2-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基；其中優(yōu)選為含有3～5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基。
用于限定R7、R8和取代基(I)的術(shù)語“芳基”是指一種含有5～14個(gè)碳原子的芳族烴基，例如苯基、茚基、萘基、菲基或蒽基；其中優(yōu)選苯基或萘基；更優(yōu)選為苯基。
上述的“芳基”任選地可以是一種與一個(gè)含有3～10個(gè)碳原子的環(huán)烷基縮合的環(huán)狀基團(tuán)。這類基團(tuán)的例子包括，例如2-茚滿基。
用于限定R7和R8的術(shù)語“芳烷基”是指被1～3個(gè)芳基取代的“低級(jí)烷基”，例如芐基、苯乙基、3-苯基丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、6-苯基己基、α-萘基二苯基甲基或9-蒽基甲基；一種被1～3個(gè)芳基取代的低級(jí)烷基，而所說芳基又被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硝基、鹵素原子、氰基和/或烷氧基羰基所取代，例如4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、3，4，5-三甲基芐基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、4-氯芐基、4-溴芐基、4-氰基芐基、4-氰基芐基二苯基甲基、雙(2-硝基苯基)甲基、胡椒基或4-甲氧基羰基芐基；優(yōu)選的是一種其中的“低級(jí)烷基”具有1～4個(gè)碳原子的“芳烷基”；更優(yōu)選的是被1或2個(gè)芳基取代的，含有1～4個(gè)碳原子的烷基。
用于限定取代基(I)的術(shù)語“五或六元雜芳環(huán)狀基”是指含有1～3個(gè)硫原子、氧原子和/或氮原子的五或六元雜芳香族環(huán)狀基。這類雜芳香族環(huán)狀基的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮雜基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或者吡嗪基；其中優(yōu)選的是至少含有一個(gè)氮原子并任選地可以含有氧原子或硫原子的五或六元雜芳香族環(huán)狀基，例如吡咯基、氮雜基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基；而更優(yōu)選的是咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基或吡啶基。
用于限定取代基(I)的術(shù)語“鹵素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；其中優(yōu)選的是氟原子或氯原子。
用于限定取代基(I)的術(shù)語“芳香酰胺基”中的“芳香酰基”例如是指一種“芳香羰基”，例如苯甲酰基、α-萘甲?；颚?萘甲酰基；一種鹵代芳香羰基，例如2-溴苯甲酰基或4-氯苯甲?；灰环N“低級(jí)烷基化芳香羰基”，例如2，4，6-三甲基苯甲酰基或4-甲苯?；?；一種“低級(jí)烷氧基化芳基羰基”，例如4-甲氧苯甲酰基；一種“羧基化芳基羰基”，例如2-羧基苯甲?；?、 3-羧基苯甲?；?-羧基苯甲?；?；一種“硝基化芳基羰基”，例如4-硝基苯甲?；?-硝基苯甲?；?；一種“低級(jí)烷氧基羰基化芳基羰基”，例如2-(甲氧基羰基)苯甲?；灰约耙环N“芳基化芳基羰基”，例如4-苯基苯甲酰基；其中優(yōu)選是“芳基羰基”。
術(shù)語“可藥用的鹽”是指由本發(fā)明通式(I)生產(chǎn)出的鹽。應(yīng)特別予以考慮的有下述的鹽一種金屬鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽和鋰鹽)、一種堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)、鋁鹽或鐵鹽；一種胺鹽，例如無機(jī)鹽(例如銨鹽)或一種有機(jī)鹽(例如叔辛胺鹽、二芐基胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、烷基苯基甘氨酸鹽、亞乙基二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N’-二芐基亞乙基二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-芐基苯乙基胺鹽、哌嗪鹽、四甲基銨鹽以及三(羥甲基)氨基甲烷鹽)；一種無機(jī)酸鹽，例如一種氫鹵酸鹽(例如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽和氫碘酸鹽)、硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；一種有機(jī)酸鹽，例如一種低級(jí)鏈烷磺酸鹽(例如甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽和乙烷磺酸鹽)、一種芳香基磺酸鹽(例如苯磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽)、乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽和蘋果酸鹽；以及一種氨基酸鹽(例如甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽和天冬氨酸鹽)。
當(dāng)讓本發(fā)明通式(I)的化合物在大氣中放置或者進(jìn)行重結(jié)晶時(shí)，它們有時(shí)會(huì)由于吸水或水合而形成水合化合物。本發(fā)明也包括這些鹽。
術(shù)語“酯或其它衍生物”是指這樣一類衍生物，其中，本發(fā)明通式(I)的化合物具有至少一個(gè)羥基，并且可以由一種“常規(guī)保護(hù)基”的修飾而衍生得來的或者由一種“可以被例如在體內(nèi)的酶反應(yīng)等生物方法脫除的保護(hù)基”的修飾而衍生得來的衍生物；和/或，本發(fā)明通式(I)化合物具有至少一個(gè)羧基或羧基羰基，并且可以由一種“常規(guī)保護(hù)基”的修飾而衍生得來的或者由一種“可以被例如在體內(nèi)的酶反應(yīng)等生物方法脫除的保護(hù)基”的修飾而衍生得來的衍生物，或者所說術(shù)語是指一種所說羧基或所說羧基羰基的酰胺。
術(shù)語“常規(guī)的保護(hù)基”是指一種能夠用諸如還原或水解等化學(xué)方法除去的保護(hù)基。作為一種“羥基”的“常規(guī)保護(hù)基”，可以考慮的有上述的“脂族酰基”；上述的“芳族?；?；一種“四氫吡喃基或四氫硫代吡喃基”，例如四氫吡喃-2-基、3-溴四氫吡喃-2-基、4-甲氧基四氫吡喃-4-基、四氫硫代吡喃-2-基或四甲氧基四氫硫代吡喃-4-基；一種“四氫呋喃基或四氫硫代呋喃基”，例如四氫呋喃-2-基或四氫硫代呋喃-2-基；一種“甲硅烷基”，例如三(低級(jí)烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基和三異丙基甲硅烷基)或者一種被1或2個(gè)芳基取代的三(低級(jí)烷基)甲硅烷基(例如二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基異丙基甲硅烷基和苯基二異丙基甲硅烷基)；一種“烷氧基甲基”，例如一種低級(jí)烷氧基(例如甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基和叔丁氧基甲基)、一種低級(jí)烷氧基化烷氧基甲基(例如2-甲氧基乙氧基甲基)或者一種鹵代低級(jí)烷氧基甲基(例如2，2，2-三氯乙氧基甲基和雙(2-氯乙氧基)甲基)；一種被取代的乙基，例如低級(jí)的烷氧基化乙基(例如1-乙氧基乙基和1-(異丙氧基)乙基)或者一種鹵代的乙基(例如2，2，2-三氯乙基)；上述的“芳烷基”；一種“烷氧基羰基”，例如低級(jí)的烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和異丁氧基羰基)或者一種被鹵素取代的低級(jí)烷氧基羰基，或者三(低級(jí)烷基)甲硅烷基(例如2，2，2-三氯乙氧基羰基以及2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)；一種“鏈烯氧基羰基”，例如乙烯氧基羰基或烯丙氧基羰基；以及一種“芳烷氧基羰基”，它任選地可以被1或2個(gè)低級(jí)烷氧基或硝基取代，例如芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、3，4-二甲氧基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基或4-硝基芐氧基羰基。
作為“羧基或羧基羰基”的“常規(guī)保護(hù)基”，特別值得考慮的是上述的“低級(jí)烷基”；上述的“低級(jí)鏈烯基”，上述的“低級(jí)炔基”；一種“鹵代低級(jí)烷基”，例如2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基、6-碘己基或2，2-二溴乙基；一種羥基“低級(jí)烷基”，例如2-羥乙基、2，3-二羥丙基、3-羥丙基、3，3-二羥丁基或4-羥丁基；一種“脂肪?；?低級(jí)烷基”，例如乙酰甲基；上述的“芳烷基”，以及上述的“甲硅烷基”。
術(shù)語“可以被諸如體內(nèi)酶反應(yīng)的生物學(xué)方法脫除的保護(hù)基”是指一種能被諸如體內(nèi)酶反應(yīng)的生物學(xué)方法脫除并生成一種游離酸或其鹽的保護(hù)基。為了確定一種化合物究竟是否為所說的衍生物，可以將該化合物通過口服或靜脈注射向諸如大白鼠或小鼠等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給藥，然后測(cè)定該動(dòng)物的體液，以便檢出和確定一種有機(jī)化合物或其可藥用的鹽。
作為羥基的“可以被諸如體內(nèi)酶反應(yīng)的生物學(xué)方法脫除的保護(hù)基”，可以考慮的是，例如一種“1-(酰氧基)-低級(jí)烷基”，例如一種“1-(脂肪酰氧基)-低級(jí)烷基”(例如甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、二甲基氨基乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、異戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基、1-戊酰氧基乙基、1-異戊酰氧基乙基、1-己酰氧基乙基、1-甲酰氧基丙基、1-乙酰氧基丙基、1-丙酰氧基丙基、1-丁酰氧基丙基、1-新戊酰氧基丙基、1-戊酰氧基丙基、1-異戊酰氧基丙基、1-己酰氧基丙基、1-乙酰氧基丁基、1-丙酰氧基丁基、1-丁酰氧基丁基、1-新戊酰氧基丁基、1-乙酰氧基戊基、1-丙酰氧基戊基、1-丁酰氧基戊基、1-新戊酰氧基戊基以及1-新戊酰氧基己基)，一種“1-(環(huán)烷基羰氧基)-低級(jí)烷基”(例如環(huán)戊基羰氧基甲基、環(huán)己基羰氧基甲基、1-環(huán)戊基羰氧基乙基、1-環(huán)己基羰氧基乙基、1-環(huán)己基羰氧基丙基、1-環(huán)己基羰氧基丙基、1-環(huán)戊基羰氧基丁基和1-環(huán)己基羰氧基丁基)，一種“1-(芳族酰氧基)-低級(jí)烷基”(例如苯甲酰氧基甲基)等；一種“1-(烷氧基羰氧基)烷基”，例如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基甲基、異丙氧基羰氧基甲基、丁氧基羰氧基甲基、異丁氧基羰氧基甲基、戊氧基羰氧基甲基、環(huán)戊氧基羰氧基甲基、己氧基羰氧基甲基、環(huán)己氧基羰氧基甲基、1-(甲氧基羰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)乙基、1-(丙氧基羰氧基)乙基、1-(異丙氧基羰氧基)乙基、1-(丁氧基羰氧基)乙基、1-(異丁氧基羰氧基)乙基、1-(叔丁氧基羰氧基)乙基、1-(戊氧基羰氧基)乙基、1-(己氧基羰氧基)乙基、1-(環(huán)戊氧基羰氧基)乙基、1-(環(huán)戊氧基羰氧基)丙基、1-(環(huán)己氧基羰氧基)丙基、1-(環(huán)戊氧基羰氧基)丁基、1-(環(huán)己氧基羰氧基)丁基、1-(環(huán)己氧基羰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)丙基、1-(甲氧基羰氧基)丙基、1-(乙氧基羰氧基)丙基、1-(丙氧基羰氧基)丙基、1-(異丙氧基羰氧基)丙基、1-(丁氧基羰氧基)丙基、1-(異丁氧基羰氧基)丙基、1-(戊氧基羰氧基)丙基、1-(己氧基羰氧基)丙基、1-(甲氧基羰氧基)丁基、1-(乙氧基羰氧基)丁基、1-(丙氧基羰氧基)丁基、1-(異丙氧基羰氧基)丁基、1-(丁氧基羰氧基)丁基、1-(異丁氧基羰氧基)丁基、1-(甲氧基羰氧基)戊基、1-(乙氧基羰氧基)戊基、1-(甲氧基羰氧基)己基或者1-(乙氧基羰氧基)己基；一種“2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯基甲基”(2-oxo-1，3-dioxolenylmethyl group)，例如(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氟苯基)-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氯苯基)-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基、(2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-異丙基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基或者(5-丁基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基；一種“2-苯并[c]呋喃酮基”，例如2-苯并[c]呋喃酮基、二甲基2-苯并[c]呋喃酮基或二甲氧基2-苯并[c]呋喃酮基；上述的“脂族?；?；上述的“芳族?；?；一種“琥珀酸殘基的半酯鹽”；一種“能夠生成酯的氨基酸殘基”；一種氨基甲?；灰环N被1或2個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基甲?；?；一種“1-(酰氧基)烷氧基羰基”，例如新戊酰氧基甲氧基羰基；其中優(yōu)選為“2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯基甲基”、“2-苯并[c]呋喃酮基”、“脂族?；被颉胺甲艴；?。
作為“羧基或羧基羰基”的“可以被例如體內(nèi)酶反應(yīng)的生物學(xué)方法脫除的保護(hù)基”，特別值得考慮的有一種“烷氧基-低級(jí)烷基”，例如低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基(例如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(異丙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基、正丁氧甲基和叔丁氧基甲基)；一種低級(jí)烷氧基化低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基(例如2-甲氧基乙氧基甲基)；一種“芳氧基-低級(jí)烷基”(例如苯氧基甲基)；一種鹵代低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基(例如2，2，2-三氯乙氧基甲基和雙(2-氯乙氧基)甲基)等；一種“低級(jí)烷氧基羰基-低級(jí)烷基”，例如甲氧基羰基甲基；一種“氰基-低級(jí)烷基”，例如氰甲基或2-氰乙基；一種“低級(jí)烷硫基甲基”，例如甲硫基甲基或乙硫基甲基；一種“芳硫基甲基”，例如苯硫基甲基或萘硫基甲基；一種“可以任選地被鹵素取代的低級(jí)烷基磺?；?低級(jí)烷基”，例如2-甲磺酰基乙基或者2-三氟甲磺?；一?；一種“芳基磺?；?低級(jí)烷基”，例如2-苯磺酰乙基或2-甲苯磺酰乙基；上述的“1-(酰氧基)-低級(jí)烷基”；上述的“2-苯并[c]呋喃酮基”；上述的“芳基”；上述的“低級(jí)烷基”；一種“羧基烷基”，例如羧甲基；一種“可以生成酰胺的氨基酸殘基”，例如苯丙氨酸；其中優(yōu)選為“烷氧基-低級(jí)烷基”、“1-(酰氧基)-低級(jí)烷基”，“2-苯并[c]呋喃酮基”、一種“低級(jí)烷基”或者一種“能夠生成酰胺的氨基酸殘基”。
在本發(fā)明組合物中所含的化合物可以以各種不同的立體異構(gòu)體的形式存在，因?yàn)樵谄浞肿又写嬖诰哂蠷或S構(gòu)型的不對(duì)稱碳原子。但本發(fā)明包括單個(gè)的異構(gòu)體及其混合物。
本發(fā)明的所有化合物皆為可用于滴眼的眼壓降低劑和/或青光眼治療藥，它們可以作為滴眼的眼壓降低劑和/或青光眼治療藥使用，并可用于眼壓過高癥和/或青光眼疾病的醫(yī)療處理方法中，所有這些化合物都是已知的并且可以按照下述專利文件所公開的方法來合成，所說專利文件的例子有(1)日本專利申請(qǐng)公開，特開平5-78328、(2)日本專利申請(qǐng)公開，特開平6-49036、(3)EP245637A、(4)EP253310A、(5)EP291969A、(6)EP323841A、(7)EP324377A、(8)EP380959A、(9)EP392317A、(10)EP399731A、(11)EP399732A、(12)EP400835A、(13)EP400974A、(14)EP401030A、(15)EP403158A、(16)EP403159A、(17)EP407102A、(18)EP407342A、(19)EP409332A、(20)EP411507A、(21)EP411766A、(22)EP412594A、(23)EP412848A、(24)EP415886A、(25)EP419048A、(26)EP420237A、(27)EP424317A、(28)EP425211A、(29)EP425921A、(30)EP426021A、(31)EP427463A、(32)EP429257A、(33)EP430300A、(34)EP430709A、(35)EP432737A、(36)EP434038A、(37)EP434249A、(38)EP435827A、(39)EP437103A、(40)EP438869A、(41)EP442473A、(42)EP443568A、(43)EP443983A、(44)EP445811A、(45)EP446062A、(46)EP447342A、(47)EP449699A、(48)EP450566A、(49)EP45321OA、(50)EP454511A、(51)EP455423A、(52)EP456442A、(53)EP456510A、(54)EP459136A、(55)EP461039A、(56)EP461040A、(57)EP465323A、(58)EP465368A、(59)EP467207A、(60)EP467715A、(61)EP468372A、(62)EP468470A、(63)EP470543A、(64)EP470794A、(65)EP470795A、(66)EP475206A、(67)EP475898A、(68)EP479479A、(69)EP480204A、(70)EP480659A、(71)EP481448A、(72)EP481614A、(73)EP483683A、(74)EP485929A、(75)EP487252A、(76)EP487745A、(77)EP488532A、(78)EP490587A、(79)EP490820A、(80)EP495626A、(81)EP495627A、(82)EP497121A、(83)EP497150A、(84)EP497516A、(85)EP503162A、(86)EP510812A、(87)US4340598、(88)US4355042、(89)US4820843、(90)US4870186、(91)US4874867、(92)US4880804、(93)US4916129、(94)US5015651、(95)US5039814、(96)US5041552、(97)US5043349、(98)US5045540、(99)US5049565、(100)US5053329、(101)US5057522、(102)US5064825、(103)US5066586、(104)US5081127、(105)US5087634、(106)US5087702、(107)US5093346、(108)US5098920、(109)US5100897、(110)US5102880、(111)US5104891、(112)S5126342、(113)US5128327、(114)US5128356、(115)US5130318、(116)US5130439、(117)US5137906、(118)US5138069、(119)WO8906233、(120)WO9100277、(121)WO9100281、(122)WO9107404、(123)WO9111909、124)WO9111999、(125)WO9112001、(126)WO9112002、(127)WO9113063、(128)WO9114367、(129)WO9114679、(130)WO9115206、(131)WO9115209、(132)WO9115479、(133)WO9115479、(134)WO9116313、(135)WO9117148、(136)WO9118888、(137)WO9119697、(138)WO9119715、(139)WO9200067、(140)WO9200068、(141)WO9200285、(142)WO9200977、(143)WO9202257、(144)WO9202508、(145)WO9202510、(146)WO9204335、(147)WO9204343、(148)WO9205161、(149)WO9206081、(150)WO9207852、(151)WO9210179、(152)WO9210180、(153)WO9210181、(154)WO9210182、(155)WO9210183、(156)WO9210184、(157)WO9210185、(158)WO9210186、(159)WO9210187、(160)WO9210188及(161)WO9211255其中優(yōu)選為日本專利申請(qǐng)公開特開平5-78328和6-49036。
所說羧基和/或羧基羰基的“酯和其他衍生物”可用相應(yīng)的羧酸鹽或游離羧酸按下述方法來制備此處所說的保護(hù)反應(yīng)是烷基化反應(yīng)，它可按下述的任一種方法進(jìn)行方法1該方法是使具有至少一個(gè)羧基和/或一個(gè)羧基羰基的通式(I)的化合物與一種通式為R11-X的化合物在有堿存在下，在一種溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，通常的反應(yīng)溫度為-20℃～120℃(優(yōu)選為0℃～80℃)，反應(yīng)時(shí)間為0.5～10小時(shí)。
在上述通式中R11表示相應(yīng)的酯或其它衍生物的一個(gè)殘基；以及X表示一個(gè)可以作為親核基團(tuán)離去的基團(tuán)。這類基團(tuán)的例子包括，例如鹵素原子，例如氯、溴或碘；一種低級(jí)鏈烷磺酰氧基，例如甲磺酰氧基或乙磺酰氧基；鹵代-低級(jí)鏈烷磺酰氧基，例如三氟甲磺酰氧基或五氟乙磺酰氧基；以及芳磺酰氧基，例如苯磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基或?qū)ο趸交酋Ｑ趸?br> 作為具有通式R11-X的化合物，可以考慮的有，例如脂族酰氧基甲基鹵類，例如乙酰氧基甲基氯、新戊酰氧基甲基溴或新戊酰氧基甲基氯；低級(jí)烷氧基羰氧基烷基鹵類，例如乙氧基羰氧基甲基氯、異丙氧基羰氧基甲基氯、1-(乙氧基羰氧基)乙基氯或者1-(乙氧基羰氧基)乙基碘；2-苯并[c]呋喃酮基鹵類；以及(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基鹵類。
對(duì)所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊的限制，條件是該溶劑對(duì)反應(yīng)沒有不利影響并且能在某種程度上將原料溶解。優(yōu)選溶劑的例子包括脂肪烴類，例如己烷或庚烷；芳香烴類，例如苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚類，例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；酮類，例如丙酮、丁酮或甲基異丁酮；腈類，例如乙腈；以及酰胺類，例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺。
對(duì)所用堿的性質(zhì)沒有特別限制，條件是它在通常的反應(yīng)中可作為堿使用。優(yōu)選的堿的例子包括無機(jī)堿類，例如堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸鋰)、堿金屬的碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和碳酸氫鋰)、堿金屬氫化物類(例如氫化鋰、氫化鈉和氫化鉀)、堿金屬氫氧化物類(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇和氫氧化鋰)，或者堿金屬氟化物類(例如氟化鈉和氟化鉀)；堿金屬醇鹽類，例如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀或甲醇鋰；有機(jī)堿類，例如N-甲基嗎啉、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、二環(huán)己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷或者1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；以及有機(jī)金屬堿，例如丁基鋰、二異丙基氨基化鋰或者雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰。方法2該方法是使具有至少一個(gè)羧基和/或一個(gè)羧基羰基的通式(I)的化合物與一種通式為R11OH(式中，R11的定義同上)的化合物在溶劑中，在有或沒有堿的存在下，在一種縮合劑的影響下進(jìn)行反應(yīng)。
對(duì)所用溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，條件是該溶劑對(duì)反應(yīng)沒有不利影響并且能在某種程度上將原料溶解。優(yōu)選溶劑的例子包括脂肪烴類，例如己烷或庚烷；芳香烴類，例如苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯；酯類，例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯；醚類，例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；腈類，例如乙腈或異丁腈；酰胺類，例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺。
對(duì)所用堿的性質(zhì)沒有特別限制，條件是它在通常的反應(yīng)中可作為堿使用。優(yōu)選的堿的例子包括有機(jī)堿類，例如N-甲基嗎啉、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、二環(huán)己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺。
可以考慮作為縮合劑使用的有(1)諸如二苯基磷酰疊氮或氰基磷酸二乙酯等磷酸酯與上述堿的組合物；(2)碳化二亞胺類例如1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺、1，3-二異丙基碳化二亞胺或者1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亞胺；(3)上述碳化二亞胺與上述堿的組合物；(4)上述碳化二亞胺與諸如N-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑或N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亞胺等N-羥基衍生物的組合物；(5)諸如2，2’-二吡啶基二硫化物或2，2’-二苯并噻唑基二硫化物等二硫化物類與諸如三苯基膦或三丁基膦等膦類的組合物；(6)碳酸酯類，例如N，N’-二琥珀酰亞氨基碳酸酯、二-2-吡啶基碳酸酯或S，S’-雙(1-苯基-1H-四唑-5-基)二硫代碳酸酯；(7)次膦酰氯類，例如N，N’-雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯；(8)草酸酯類，例如N，N’-二琥珀酰亞氨基草酸酯、N，N’-鄰苯二甲酰亞氨基草酸酯、N，N’-雙(5-降冰片烯-2，3-二甲酰亞氨基)草酸酯、1，1’-雙(苯并三唑基)草酸酯、1，1’-雙(6-三氟甲基苯并三唑基)草酸酯；(9)上述膦類與諸如偶氮二羧酸二乙酯或1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶等偶氮二羧酸酯類或偶氮二甲酰胺類的組合物；(10)上述膦類與上述堿類的組合物；(11)N-低級(jí)烷基-5-芳基異噁唑鎓-3’-磺酸鹽類，例如N-乙基-5-苯基異噁唑鎓-3’-磺酸鹽；(12)二雜芳基二硒化物類，例如二-2-吡啶基二硒化物；(13)芳基磺酰基三唑類，例如對(duì)硝基苯磺酰三唑；(14)2-鹵代-1-低級(jí)烷基鹵化吡啶鎓鹽類，例如2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓鹽；(15)咪唑類，例如1，1’-草酰二咪唑或N，N’-羰基二咪唑；(16)3-低級(jí)烷基-2-鹵代苯并噻唑啉鎓氟硼酸鹽類，例如3-乙基-2-氯代苯并噻唑啉鎓氟硼酸鹽；(17)3-低級(jí)烷基苯并噻唑-2-硒砜(ヤロン)類，例如3-甲基苯并噻唑-2-硒砜；(18)磷酸酯類，例如二氯磷酸苯酯或聚磷酸苯酯；
(19)異氰酸鹵代磺酰酯類，例如異氰酸氯磺酰酯；(20)鹵代硅烷類，例如三甲基甲硅烷基氯或三乙基甲硅烷基氯；(21)諸如甲磺酰氯等低級(jí)鏈烷磺酰鹵與下面示出的堿的組合物；(22)N，N，N’，N’-四(低級(jí)烷基)鹵代甲酰胺鎓氯化物，例如N，N，N’，N’-四甲基氯代甲酰胺鎓氯化物；其中，優(yōu)選為碳化二亞胺或膦類與偶氮二羧酸酯類或偶氮二羧酸酰胺類的組合物。
該反應(yīng)也可以使用催化量的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶或4-吡咯烷并吡啶與其他的堿一起來進(jìn)行。為了使該反應(yīng)有效地進(jìn)行，可以向該反應(yīng)混合物中加入下列物質(zhì)脫氫劑類，例如分子篩；季銨鹽類，例如芐基三乙基氯化銨或四丁基氯化銨；冠醚類，例如二苯并-18-冠-6；酸俘獲劑類，例如3，4-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-酮等。
該反應(yīng)在-20℃至80℃，優(yōu)選在0℃至室溫的溫度下進(jìn)行。
該反應(yīng)所需的時(shí)間主要依賴于反應(yīng)溫度和所用的原料、反應(yīng)試劑和溶劑的性質(zhì)而變化，但該反應(yīng)正常地在10分鐘至3天內(nèi)，優(yōu)選在30分鐘至1天的時(shí)間內(nèi)反應(yīng)完畢。
方法3該方法是在溶劑中，在一種酸催化劑的存在下使一種具有至少一個(gè)羧基和/或一個(gè)羧基羰基的通式(I)的化合物與相應(yīng)的醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇等，進(jìn)行反應(yīng)。
對(duì)所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊的限制，條件是該溶劑對(duì)反應(yīng)沒有不利影響并且能在某種程度上將原料溶解。優(yōu)選溶劑的例子包括與反應(yīng)劑同樣的某些醇類；脂肪烴類，例如己烷或庚烷；芳香烴類，例如苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚類，例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；其中優(yōu)選的是與反應(yīng)試劑相同的醇。
對(duì)所用酸催化劑的性質(zhì)沒有特別限制，條件是它能作為普通反應(yīng)的酸催化劑使用。優(yōu)選酸催化劑的例子包括布朗斯臺(tái)德酸，例如無機(jī)酸(例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸)或有機(jī)酸(例如乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸)；路易斯酸，例如三氯化硼、三氟化硼或三溴化硼、以及酸性離子交換樹脂。
該反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0℃～100℃，優(yōu)選為20℃～60℃。
該反應(yīng)所需時(shí)間主要依賴于反應(yīng)溫度和所用的原料、反應(yīng)試劑和溶劑的性質(zhì)而變化，但該反應(yīng)正常地在1～24小時(shí)的時(shí)間內(nèi)反應(yīng)完畢。
方法4該方法是使一種具有至少一個(gè)羧基和/或一個(gè)羧基羰基的通式(I)的化合物與(1)一種鹵化劑(例如五氯化磷、亞硫酰氯、草酰氯等)在接近于室溫下反應(yīng)30分鐘至5小時(shí)以生成一種酰鹵化物，或者與(2)諸如氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯等氯甲酸酯(例如氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯)在諸如三乙胺等有機(jī)堿的存在下反應(yīng)，以生成一種混合酸酐，然后使所獲產(chǎn)物與相應(yīng)的醇在一種惰性溶性劑中，在一種堿(例如三乙胺)的存在下，在-10℃至150℃的溫度下(優(yōu)選為接近于室溫)反應(yīng)10分鐘至15小時(shí)(優(yōu)選為30分鐘至10小時(shí))。
對(duì)所用惰性溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，條件是該溶劑對(duì)反應(yīng)沒有不利影響并且能在某種程度上將原料溶解。優(yōu)選溶劑的例子包括芳香烴類，例如苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴類，例如二氯甲烷或三氯甲烷；酯類，例如乙酸乙酯或乙酸丙酯；醚類，例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；以及腈類，例如乙腈。
方法5該方法是將一種具有至少一個(gè)羧基和/或一個(gè)羧基羰基的通式(I)的化合物與諸如重氮甲烷或重氮乙烷等重氮基烷烴(通常為重氮基烷烴的醚溶液)在接近于室溫(依賴于反應(yīng)體系而不同，如果需要，可以加熱)下反應(yīng)。
方法6另外，當(dāng)保護(hù)反應(yīng)是低級(jí)烷基化反應(yīng)時(shí)，可以使具有至少一個(gè)羧基和/或一個(gè)羧基羰基的通式(I)的化合物與一種諸如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯等硫酸二烷酯按照常規(guī)方法，在類似于方法1中所述的堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
在反應(yīng)完全后，可以用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中回收所需的化合物。
這種技術(shù)的一個(gè)例子包括將反應(yīng)混合物適當(dāng)?shù)刂泻?；或者將其中的不溶物過濾掉；加入水和一種非水溶性溶劑，例如乙酸乙酯；用水洗滌有機(jī)相；分離出含有所需化合物的有機(jī)相；用無水硫酸鎂等干燥有機(jī)相；以及最后蒸去溶劑。
如果需要，可以用常規(guī)方法將如此獲得的化合物進(jìn)一步分離與純化，例如可以使用重結(jié)晶法、再沉淀法或者把用于分離與純化有機(jī)化合物的常規(guī)方法適當(dāng)?shù)亟M合，例如，使用吸附色譜法將所獲化合物通過一種例如硅膠、氧化鋁或Florisil(鎂-硅膠)的載體，或者使用分配色譜法，使化合物通過一種例如Cephadex LH-20 (Pharmacia Inc.的產(chǎn)品)、Amberlite XAD-11(Rohm & Haas Co.的產(chǎn)品)或Diaion HP-20(Mitsubishi Kasei Co.的產(chǎn)品)的載體，然后使用一種適當(dāng)?shù)钠慈芤哼M(jìn)行漂洗。
用于制備所說羧酸鹽的反應(yīng)如下(1)在羧酸金屬鹽的情況下所需金屬鹽可按下述方法制備使具有至少一個(gè)羧基和/或一個(gè)羧基羰基的通式(I)的化合物與所說金屬的氫氧化物、碳酸鹽等在一種水性溶劑中反應(yīng)。
適用的水性溶劑的例子包括水；醇類，例如甲醇或乙醇；丙酮；水與這些有機(jī)溶劑中的一種或多種形成的混合物；其中優(yōu)選為親水性有機(jī)溶劑和水。
該反應(yīng)通?？稍诮咏谑覝叵逻M(jìn)行，如果需要，可在加熱下進(jìn)行。
(2)在羧酸胺鹽的情況下所需胺鹽可按下述方法制備使具有至少一個(gè)羧基和/或一個(gè)羧基羰基的通式(I)的化合物與相應(yīng)的胺在一種溶劑中按常規(guī)方法進(jìn)行反應(yīng)。
適用的溶劑的例子包括水；醇類，例如甲醇或乙醇；醚類，例如四氫呋喃；腈類，例如乙腈；水和這些溶劑中的一種或多種形成的混合物；其中優(yōu)選為醇類。
(3)在羧酸的氨基酸鹽的情況下所需的氨基酸鹽可按下述的方法制備使具有至少一個(gè)游離羧基的通式(I)的化合物與相應(yīng)的氨基酸在一種水性的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。
適用的水性溶劑的例子包括水；醇類，例如甲醇或乙醇；醚類，例如四氫呋喃；以及水與這些溶劑中的一種或多種或多種形成的混合物。
該反應(yīng)通?？稍诩訜岬臈l件下進(jìn)行，優(yōu)選是在50℃～60℃的溫度下進(jìn)行。
所說的酯或具有羥基的其他衍生物可以由相應(yīng)的化合物按照如下所述的方法制得。
可以按照如下所述任一種方法進(jìn)行
方法A該方法是使具有至少一個(gè)羥基的通式(I)的化合物與1～4當(dāng)量(優(yōu)選為2～3當(dāng)量)的具有通式R12-X’或R12-O-R12的化合物在一種溶劑中，在有或沒有堿條件的條件下進(jìn)行反應(yīng)，在上述通式中，R12表示一個(gè)?；?。
在上述通式中，R12表示相應(yīng)的或其他衍生物的殘基；以及X’表示一個(gè)離去基。對(duì)所說離去基的性質(zhì)沒有特別限制，條件是它通常能作為一個(gè)親核基團(tuán)離去。優(yōu)選的離去基的例子包括鹵素原子，例如氯、溴或碘；一種低級(jí)烷氧基羰氧基，例如甲氧基羰氧基或乙氧基羰氧基；一種鹵代的烷基羰氧基，例如氯乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氯乙酰氧基或三氟乙酰氧基；一種低級(jí)鏈烷磺酰氧基，例如甲磺酰氧基或乙磺酰氧基；一種鹵代-低級(jí)鏈烷磺酰氧基，例如三氟甲磺酰氧基或五氟乙磺酰氧基；一種芳基磺酰氧基，例如苯磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基或?qū)ο趸交酋Ｑ趸?；其中較優(yōu)選的是鹵素原子、鹵代-低級(jí)鏈烷磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
作為具有通式R12-X的化合物的例子，值得考慮的有?；u類，例如脂族酰基鹵類(例如乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、戊酰氯和己酰氯)、低級(jí)烷氧基碳酰鹵類(例如甲氧基碳酰氯、甲氧基碳酰溴、乙氧基碳酰氯、丙氧基碳酰氯、丁氧基碳酰氯和己氧基碳酰氯)或者芳基碳酰鹵類(例如苯甲酰氯、苯甲酰溴和萘甲酰氯)；甲硅烷基鹵類，例如三甲基甲硅烷基氯或三乙基甲硅烷基溴；芳烷基鹵類，例如芐基氯或芐基溴；以及羰氧基-低級(jí)烷基鹵類，例如新戊酰氧基甲基氯或乙氧基羰氧基甲基氯。
作為具有通式的R12-O-R12的化合物的例子，值得考慮的有脂族羧酸酐類，例如乙酸酐、丙酸酐、戊酸酐或己酸酐以及這些酸酐的混合物，例如乙酸甲酸酐。
對(duì)所用溶劑的性質(zhì)沒有特別的限制，條件是該溶劑對(duì)反應(yīng)沒有不利影響并且能在某種程度上將原料溶解。優(yōu)選溶劑的例子包括脂肪烴類，例如己烷或庚烷；芳香烴類，例如苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯；酯類，例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯；醚類，例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；腈類，例如乙腈或異丁腈；酰胺類，例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺。
對(duì)所用堿的性質(zhì)沒有特別的限制，條件是這種堿可作為通常反應(yīng)中的堿使用。優(yōu)選的堿的例子包括有機(jī)堿類，例如N-甲基嗎啉、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、二環(huán)己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺或N，N-二乙基苯胺。
該反應(yīng)可以使用催化量的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶或4-吡咯烷基吡啶與其他堿一起進(jìn)行。為了使該反應(yīng)能有效地進(jìn)行，可以向反應(yīng)混合物中加入季銨鹽類，例如芐基三乙基氯化銨或四丁基氯化銨；冠醚類，例如二苯并-18-冠-6等。
該反應(yīng)通常在-20℃至所用溶劑的回流溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在0℃至所用溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
該反應(yīng)所需的時(shí)間主要依賴于反應(yīng)溫度和所用原料、堿和溶劑的性質(zhì)而變化，但該反應(yīng)通常在10分鐘至3天內(nèi)完成，優(yōu)選在1～6小時(shí)內(nèi)完成。
方法B該方法是使具有至少一個(gè)羥基的通式(I)的化合物與一種通式為R12-OH的化合物在一種溶劑中，在有或沒有堿的存在下并在上述“縮合劑”的作用下進(jìn)行反應(yīng)，在通式R12-OH中，R12是指一種?；谏鲜鐾ㄊ街校琑12的定義同上。
所用的溶劑是與方法2中所用相同的溶劑。
所用堿是與方法A中所用相同的堿。
該反應(yīng)可在-20℃～80℃，優(yōu)選在0℃至室溫的溫度下進(jìn)行。
該反應(yīng)所需的時(shí)間主要依賴于反應(yīng)溫度以及所用原料、堿和溶劑的性質(zhì)而變化，但該反應(yīng)通常在10分鐘至3天內(nèi)完成，優(yōu)選在30分鐘至1天內(nèi)完成。
方法C該方法是使具有至少一個(gè)羥基的通式(I)的化合物與通式為R12-OH的化合物在一種溶劑中，在一種鹵代磷酸二烷基酯，例如氯磷酸二乙酯，以及堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，在通式R12-OH中，R12是指一種?；?，在上述通式中，R12的定義同上。
所用的溶劑是與方法3中所用相同的溶劑。
所用的堿是與方法A中所用相同的堿。
該反應(yīng)可在0℃至所用溶劑的回流溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在室溫至50℃的溫度下進(jìn)行。
該反應(yīng)所需的時(shí)間主要依賴于反應(yīng)溫度以及所用原料、反應(yīng)試劑和溶劑的性質(zhì)而變化，但該反應(yīng)通常在10分鐘至3天內(nèi)完成，優(yōu)選在30分鐘至1天內(nèi)完成。
方法D該方法是使具有至少一個(gè)羥基的通式(I)的化合物，在低級(jí)烷基化的情況下，與硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯，在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
所用的堿優(yōu)選為堿金屬的氫化物，例如氫化鈉、氫化鉀或氫化鋰。
該反應(yīng)可以在0℃～120℃(優(yōu)選為20℃～80℃)的溫度下進(jìn)行以及可以在1～24小時(shí)內(nèi)(優(yōu)選在1～16小時(shí)內(nèi))完成。
在該反應(yīng)結(jié)束后，可用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中回收所需的化合物。這類技術(shù)的一個(gè)例子包括將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和；或者過濾掉其中存在的不溶物；向其中加入水和非水溶性有機(jī)溶劑，例如乙酸乙酯；在經(jīng)過洗滌后，分離出含有所需化合物的有機(jī)相；用無水硫酸鎂等干燥有機(jī)相；以及最后蒸去有機(jī)溶劑。
這樣獲得的所需化合物可用常規(guī)的方法進(jìn)行分離和純化，例如使用重結(jié)晶法、再沉淀法或?qū)⒊Ｒ?guī)方法進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕Y(jié)合來分離和純化所說有機(jī)化合物，例如吸附色譜法，該方法使用一種例如硅膠、氧化鋁或Florisil(鎂-硅膠)的載體，以及分配色譜法，該方法使用一種例如CephadexLH-20(Pharmacia Inc的一種產(chǎn)品)、Amberlite XAD-11(Rohm & HaasCo.的一種產(chǎn)品)或Diaion HP-20(Mitsubishi Kasei Co.的一種產(chǎn)品)的載體。
[實(shí)驗(yàn)方法]使用新西蘭白兔，每個(gè)白兔體重2～3Kg。
根據(jù)Kurihara等[Ophthalmologic Pharmacology4，62-64，(1990)]報(bào)導(dǎo)的方法，制造一種眼壓過高模型來檢測(cè)被檢化合物的眼壓降低效果。在用氨基甲酸乙酯進(jìn)行全身麻醉后使用一個(gè)眼壓計(jì)(AlconApplanation Pneumatonography)來測(cè)定被試兔子的眼壓。
在用滴眼法對(duì)兔眼進(jìn)行局部麻醉之后，通過一種30號(hào)注射針將0.1ml的5％氯化鈉溶液注射入玻璃體中。在注射后30分鐘，當(dāng)已確認(rèn)產(chǎn)生眼壓過高時(shí)，向兔眼滴入50μl的樣品溶液。然后，在2小時(shí)內(nèi)按每次相距30分鐘的間隔測(cè)定兔眼眼壓。
在兩條眼壓曲線之間的區(qū)域(AUC)可由對(duì)比組(沒有用藥組)和施用藥物組所獲的兩條眼壓曲線求出，而眼壓降低的最大值可以根據(jù)眼壓降低效果指數(shù)求得。
由表1可以看出，本發(fā)明的組合物顯示出優(yōu)良的眼壓過高的改善效果。
表1 眼壓降低效果

化合物A 化合物B 化合物C 化合物D 化合物E 化合物F 化合物G 化合的H 化合物I 如上所述，由于本發(fā)明用于滴眼的新組合物具有優(yōu)良的眼壓降低活性并且沒有毒性，因此該組合物可用作眼壓降低劑和/或青光眼治療劑。
另外，由于本發(fā)明用于滴眼的新組合物具有優(yōu)良的眼壓降低活性并且沒有毒性，因此使用該組合物作為眼壓降低劑和/或青光眼治療劑是很有利的。
除此之外，由于本發(fā)明用于滴眼的新組合物具有優(yōu)良的眼壓降低活性并且沒有毒性，因此將該組合物向哺乳動(dòng)物給藥可以用于治療眼壓過高和/或青光眼。
當(dāng)需要將本發(fā)明的組合物用于給藥時(shí)，可以按適于向眼睛局部給藥的，用于眼科的藥物組合物的劑型給藥，例如溶液、懸浮液、凝膠、軟膏和固體植入物等。
這些藥物組合物可以含有從最低限0.01％，優(yōu)選是從0.1％至最高限10％，優(yōu)選至5％的活性成分。
除了本發(fā)明的化合物之外，該組合物還可以含有一種β-封閉劑(β-blocker)，例如馬來酸t(yī)imolol酯或者一種類副交感神經(jīng)功能藥物，例如毛果蕓香堿。
任何一種可以藥用的無毒的無機(jī)或有機(jī)載體都可優(yōu)選地與其混合，以形成一種含有活性成分的藥物制劑。
作通常可藥用的載體，可以舉出水；水與諸如低級(jí)鏈烷醇或芳烷醇等水溶性溶劑形成的混合溶劑；一種植物油；一種聚亞烷基二醇；一種以石油為基料的凍膠；乙基纖維素；油酸乙酯；羧甲基纖維素；聚乙烯基吡咯烷酮；肉豆蔻酸異丙酯以及其他可優(yōu)選地作為藥用的載體。該藥用制劑可以含有無毒性的添加劑，包括乳化劑、防腐劑、潤濕劑和賦形劑；例如聚乙二醇200、300、400和600；聚乙二醇1000、1500、4000、6000和10000；對(duì)羥基苯甲酸酯類，例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯；一些已知具有殺菌效果并且使用時(shí)沒有毒性的季銨化合物(例如氯化芐乙氧銨和氯芐烷銨)；殺菌藥，例如汞化苯；乙基汞硫代水楊酸鈉；對(duì)羥基苯甲酸甲酯；對(duì)羥基苯甲酸丙酯；芐醇；苯乙醇；緩沖成分，例如氯化鈉、硼酸鈉、乙酸鈉；葡酸型緩沖物質(zhì)；山梨糖醇酐甘油一月桂酸酯；三乙醇胺；聚氧乙烯山梨糖醇酐一棕櫚酸酯；磺基琥珀酸二辛基鈉；一硫代甘油；硫代山梨糖醇；四乙酸亞乙基二胺。
可作為載體物質(zhì)用于本發(fā)明的，適用于眼科的介質(zhì)有作為載體，可以舉出標(biāo)準(zhǔn)的磷酸鹽緩沖介質(zhì)(例如磷酸鈉緩沖劑和磷酸鉀緩沖劑)；等滲硼酸鹽介質(zhì)；等滲氯化鈉介質(zhì)；以及等滲硼酸鈉介質(zhì)。
另外，該藥物制劑可按固體植入物的形式使用，這種植入物在給藥后以一種接近理想的形式存在，或者按一種生物降解植入物的形式使用，這種植入物可溶解在淚液中或者可被任何其他的機(jī)械作用所粉碎。
通常，本發(fā)明的活性成分的適用劑量，相對(duì)于每1kg體重，活性成分可從最低下限約0.001mg，優(yōu)選約0.01mg，至最高上限約50mg，優(yōu)選約20mg的范圍使用。根據(jù)每日所需的劑量，可按一次劑量和分次劑量的方式給藥。也可以按給藥單位劑量的方式給藥。
下面將通過制劑例和參考例來更具體地解釋本發(fā)明。
滴眼藥制劑活性成分0.002g磷酸氫二鈉 0.716g磷酸二氫鈉 0.728g氯化鈉 0.400g對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.026g對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.014g無菌純水 適量氫氧化鈉 適量總量100ml在調(diào)節(jié)至pH7.0以后，按常規(guī)方法將其制成滴眼藥。
滴眼藥制劑活性成分0.002g磷酸氫二鈉 0.500g磷酸二氫鈉 1.100g氯化鈉 0.300g氯化芐乙氧銨0.010g無菌純水適量總量100ml
在調(diào)節(jié)至pH7.0以后，按常規(guī)方法將其制成滴眼藥。
滴眼藥制劑活性成分0.002g磷酸氫二鈉 0.400g磷酸二氫鈉 1.000g氯化鈉 0.690g10％氯芐烷銨溶液100μl無菌純水適量總量100ml在調(diào)節(jié)至pH7.0以后，按常規(guī)方法將其制成滴眼藥。
4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-四唑-5-基)芐基]咪唑-5-羧酸向含有1.00g 5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-4-羧酸乙酯的10mlN，N-二甲基乙酰胺溶液中加入0.20g 55％氫化鈉在油中的混合物。
將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后向反應(yīng)混合物中滴加含有1.95g 4-(2-三苯甲基四唑-5-基)芐基溴的20ml N，N-二甲基乙酰胺溶液。
將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后向其中加入乙酸乙酯和水，將乙酸乙酯層分離。將萃取液用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，最后在減壓下蒸去溶劑。將殘?jiān)霉枘z柱色譜法分離，該方法的溶劑體系為己烷-乙酸乙酯(1∶1)，結(jié)果獲得1.51g的結(jié)晶狀4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-三苯甲基四唑-5-基)芐基]咪唑-5-羧酸乙酯。
m.p.187～189℃NMR譜(CDCl3)ppm0.98(3H，t，J＝7.5Hz)，1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，1.68(6H，s)，1.65-1.78(2H，m)，2.66(2H，t，J＝8Hz)，4.24(2H，q，J＝7.5Hz)，5.53(2H，s)，5.78(1H，s)，
7.04(2H，d，J＝8Hz)，7.17-7.41(15H，m)，8.13(2H，d，J＝8Hz)將上述獲得的1.40g化合物溶解在由15ml乙酸與5ml水形成的混合溶液中。將該溶液在60℃下攪拌3.5小時(shí)，然后將其冷卻并將沉淀物過濾除去。通過與甲苯共沸蒸餾除去少量留下的乙酸和水。將殘留物用硅膠柱色譜法純化，該方法使用的溶劑體系為甲醇-二氯甲烷(1∶4)，獲得了0.78g粘膠狀的4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-四唑-5-基)芐基]咪唑-5-羧酸乙酯。
向含有0.78g所說化合物的12ml二噁烷溶液中加入含有0.486g氫氧化鋰一水合物的11ml水，然后在室溫下攪拌4.5小時(shí)。在減壓下蒸去二噁烷。向留下的水溶液中加入11.6ml的1N氫氯酸。再向其中加入氯化鈉以進(jìn)行鹽析。用乙酸乙酯萃取目標(biāo)化合物。將萃取液用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸去溶劑以獲得結(jié)晶狀殘留物。在用異丙醚過濾后，獲得了0.41g的目標(biāo)化合物。
m.p.194-196℃NMR譜(DMSO-d6)ppm0.89(3H，t，J＝7.5Hz)，1.58(6H，s)，1.62(2H，sextet，J＝7.5Hz)，2.63(2H，t，J＝8Hz)，5.71(2H，s)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz)，8.00(2H，d，J＝8.5Hz)
權(quán)利要求
1.一種用于滴眼的眼壓降低劑和/或青光眼治療藥，它含有有效量的通式(I)的化合物，它們可藥用的鹽，或酯，或其他衍生物，所說通式(I)為 [式中，R1表示一個(gè)低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基或由通式R5-A-B-表示的基團(tuán)(式中，R5表示一個(gè)氫原子、低級(jí)烷基、環(huán)烷基或脂族?；?；A表示一個(gè)氧原子或硫原子；以及B表示一個(gè)單鍵或一個(gè)低級(jí)亞烷基)；R2表示一個(gè)低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或由通式-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基或芳烷基)；R3表示一個(gè)羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子，低級(jí)烷基或者被選自取代基(I)中的1～3個(gè)取代基取代的低級(jí)烷基)；R4表示一個(gè)羧基、羧基羰基或四唑-5-基]；取代基(I)芳基、五或六元雜芳環(huán)基、鹵素原子、羥基、低級(jí)烷氧基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、氨基、脂族酰胺基和一個(gè)芳族酰胺基。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)低級(jí)烷基或一個(gè)低級(jí)鏈烯基。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)低級(jí)烷基。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或一個(gè)低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子、低級(jí)烷基)。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1或2個(gè)碳原子的烷基)。
8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式為-CON(R9)(R10)的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)。
9.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R3表示一個(gè)羧基。
10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
11.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R4表示一個(gè)四唑-5-基。
12.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)低級(jí)烷基或一個(gè)低級(jí)鏈烯基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
13.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)低級(jí)烷基或一個(gè)低級(jí)鏈烯基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
14.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)低級(jí)烷基或一個(gè)低級(jí)鏈烯基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
15.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)低級(jí)烷基或一個(gè)低級(jí)鏈烯基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
16.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)低級(jí)烷基或一個(gè)低級(jí)鏈烯基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
17.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)低級(jí)烷基或一個(gè)低級(jí)鏈烯基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
18.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)低級(jí)烷基或一個(gè)低級(jí)鏈烯基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
19.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)低級(jí)烷基或一個(gè)低級(jí)鏈烯基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
20.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)低級(jí)烷基或一個(gè)低級(jí)鏈烯基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1或2個(gè)碳原子的烷基；R3表示一個(gè)羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
21.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)低級(jí)烷基或一個(gè)低級(jí)鏈烯基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1或2個(gè)碳原子的烷基；R3表示一個(gè)羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
22.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)低級(jí)烷基或一個(gè)低級(jí)鏈烯基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1或2個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
23.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)低級(jí)烷基或一個(gè)低級(jí)鏈烯基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1或2個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
24.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
25.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
26.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
27.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
28.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
29.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
30.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
31.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
32.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1或2個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式為-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
33.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1或2個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原予或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
34.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1或2個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
35.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1或2個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
36.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
37.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
38.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
39.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
40.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
41.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
42.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
43.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
44.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1或2個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
45.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1或2個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
46.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1或2個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
47.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1或2個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
48.如權(quán)利要求1所述的組合物，它含有一種具有下列通式的化合物，其可藥用的鹽，或酯或其他衍生物，所說通式為
49.如權(quán)利要求1所述的組合物，它含有一種具有下列通式的化合物，其可藥用的鹽，或酯或其他衍生物，所說通式為
50.一種具有下列通式(I)的化合物，它們可藥用的鹽，或酯或其他衍生物作為滴眼用眼壓降低劑和/或青光眼治療劑的用途，所說通式(I)為 [式中，R1表示一個(gè)低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基或由通式R5-A-B-表示的基團(tuán)(式中，R5表示一個(gè)氫原子、低級(jí)烷基、環(huán)烷基或脂族?；?；A表示一個(gè)氧原子或硫原子；以及B表示一個(gè)單鍵或一個(gè)低級(jí)亞烷基)；R2表示一個(gè)低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或由通式-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基)；R3表示一個(gè)羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子，低級(jí)烷基或者被選自取代基(I)中的1～3個(gè)取代基取代的低級(jí)烷基)；R4表示一個(gè)羧基、羧基羰基或四唑-5-基]；取代基(I)芳基、五或六元雜芳香環(huán)基、鹵素原子、羥基、低級(jí)烷氧基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、氨基、脂族酰胺基和芳族酰胺基。
51.一種如權(quán)利要求50所述的化合物作為滴眼用眼壓降低劑和/或青光眼治療劑的用途，其中R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
52.一種如權(quán)利要求50所述的化合物作為滴眼用眼壓降低劑和/或青光眼治療劑的用途，其中R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
53.一種如權(quán)利要求50所述的化合物作為滴眼用眼壓降低劑和/或青光眼治療劑的用途，其中R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
54.一種如權(quán)利要求50所述的化合物作為滴眼用眼壓降低劑和/或青光眼治療劑的用途，其中R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
55.一種如權(quán)利要求50所述的化合物作為滴眼用眼壓降低劑和/或青光眼治療劑的用途，其中R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
56.一種如權(quán)利要求50所述的化合物作為滴眼用眼壓降低劑和/或青光眼治療劑的用途，其中R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
57.一種如權(quán)利要求50所述的化合物作為滴眼用眼壓降低劑和/或青光眼治療劑的用途，其中R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
58.一種如權(quán)利要求50所述的化合物作為滴眼用眼壓降低劑和/或青光眼治療劑的用途，其中R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
59.一種如權(quán)利要求50所述的化合物作為滴眼用眼壓降低劑和/或青光眼治療劑的用途，其中R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
60.一種如權(quán)利要求50所述的化合物作為滴眼用眼壓降低劑和/或青光眼治療劑的用途，其中R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
61.一種如權(quán)利要求50所述的化合物作為滴眼用眼壓降低劑和/或青光眼治療劑的用途，其中R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
62.一種如權(quán)利要求50所述的化合物作為滴眼用眼壓降低劑和/或青光眼治療劑的用途，其中R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
63.一種如權(quán)利要求50所述的化合物作為滴眼用眼壓降低劑和/或青光眼治療劑的用途，其中R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
64.一種如權(quán)利要求50所述的化合物作為滴眼用眼壓降低劑和/或青光眼治療劑的用途，其中R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
65.一種如權(quán)利要求50所述的化合物作為滴眼用眼壓降低劑和/或青光眼治療劑的用途，其中R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
66.一種如權(quán)利要求50所述的化合物作為滴眼用眼壓降低劑和/或青光眼治療劑的用途，其中R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
67.一種如權(quán)利要求50所述的具有下列通式的化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其他衍生物作為滴眼用眼壓降低劑和/或青光眼治療劑的用途，所說通式為
68.一種如權(quán)利要求50所述的具有下列通式的化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯或其他衍生物作為滴眼用眼壓降低劑和/或青光眼治療劑的用途，所說通式為
69.一種對(duì)患有眼壓過高癥和/或青光眼疾病的哺乳動(dòng)物給藥的治療的方法，該方法是將有效量的具有下面通式(I)的化合物、它們可藥用的鹽、或酯或其他衍生物向所說哺乳動(dòng)物給藥，所說通式(I)為 [式中，R1表示一個(gè)低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基或由通式R5-A-B-表示的基團(tuán)(式中，R5表示一個(gè)氫原子、低級(jí)烷基、環(huán)烷基或脂族?；?；A表示一個(gè)氧原子或硫原子；以及B表示一個(gè)單鍵或一個(gè)低級(jí)亞烷基)；R2表示一個(gè)低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或由通式-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基)；R3表示一個(gè)羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子，低級(jí)烷基或者被選自取代基(I)中的1～3個(gè)取代基取代的低級(jí)烷基)；R4表示一個(gè)羧基、羧基羰基或四唑-5-基]；取代基(I)芳基、五或六元雜芳香環(huán)基、鹵素原子、羥基、低級(jí)烷氧基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、氨基、脂族酰胺基和芳族酰胺基。
70.一種如權(quán)利要求69所述的，向具有眼壓過高癥和/或青光眼疾病的哺乳動(dòng)物給藥的治療方法，其中R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
71.一種如權(quán)利要求69所述的，向具有眼壓過高癥和/或青光眼疾病的哺乳動(dòng)物給藥的治療方法，其中R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
72.一種如權(quán)利要求69所述的，向具有眼壓過高癥和/或青光眼疾病的哺乳動(dòng)物給藥的治療方法，其中R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
73.一種如權(quán)利要求69所述的，向具有眼壓過高癥和/或青光眼疾病的哺乳動(dòng)物給藥的治療方法，其中R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
74.一種如權(quán)利要求69所述的，向具有眼壓過高癥和/或青光眼疾病的哺乳動(dòng)物給藥的治療方法，其中R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
75.一種如權(quán)利要求69所述的，向具有眼壓過高癥和/或青光眼疾病的哺乳動(dòng)物給藥的治療方法，其中R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
76.一種如權(quán)利要求69所述的，向具有眼壓過高癥和/或青光眼疾病的哺乳動(dòng)物給藥的治療方法，其中R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
77.一種如權(quán)利要求69所述的，向具有眼壓過高癥和/或青光眼疾病的哺乳動(dòng)物給藥的治療方法，其中R1表示一個(gè)低級(jí)烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
78.一種如權(quán)利要求69所述的，向具有眼壓過高癥和/或青光眼疾病的哺乳動(dòng)物給藥的治療方法，其中R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
79.一種如權(quán)利要求69所述的，向具有眼壓過高癥和/或青光眼疾病的哺乳動(dòng)物給藥的治療方法，其中R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
80.一種如權(quán)利要求69所述的，向具有眼壓過高癥和/或青光眼疾病的哺乳動(dòng)物給藥的治療方法，其中R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
81.一種如權(quán)利要求69所述的，向具有眼壓過高癥和/或青光眼疾病的哺乳動(dòng)物給藥的治療方法，其中R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基或低級(jí)烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
82.一種如權(quán)利要求69所述的，向具有眼壓過高癥和/或青光眼疾病的哺乳動(dòng)物給藥的治療方法，其中R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
83.一種如權(quán)利要求69所述的，向具有眼壓過高癥和/或青光眼疾病的哺乳動(dòng)物給藥的治療方法，其中R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基或一個(gè)通式-CON(R9)(R10)表示的基團(tuán)(式中，R9和R10可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或低級(jí)烷基)；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
84.一種如權(quán)利要求69所述的，向具有眼壓過高癥和/或青光眼疾病的哺乳動(dòng)物給藥的治療方法，其中R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)羧基或一個(gè)四唑-5-基。
85.一種如權(quán)利要求69所述的，向具有眼壓過高癥和/或青光眼疾病的哺乳動(dòng)物給藥的治療方法，其中R1表示一個(gè)含有2～4個(gè)碳原子的烷基；R2表示一個(gè)通式為-C(R6)(R7)(R8)表示的基團(tuán)(式中，R6表示一個(gè)羥基；以及R7和R8可以相同或不同，它們各自表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1～4個(gè)碳原子的烷基)；R3表示一個(gè)羧基；以及R4表示一個(gè)四唑-5-基。
86.一種如權(quán)利要求69所述的方法，其中，將有效量的具有下列通式的化合物、它們可藥用的鹽、其酯或其他衍生物向患有眼壓過高癥和/或青光眼疾病的哺乳動(dòng)物給藥，以進(jìn)行藥物治療，所說通式為
87.一種如權(quán)利要求69所述的方法，其中，將有效量的具有下列通式的化合物、它們可藥用的鹽、其酯或其他衍生物向患有眼壓過高癥和/或青光眼疾病的哺乳動(dòng)物給藥，以進(jìn)行藥物治療，所說通式為
全文摘要
一種優(yōu)良的，用于滴眼的眼壓降低劑和/或青光眼治療劑，其中含有如(I)式所示的化合物、其鹽和/或其酯。[R
文檔編號(hào)C07D233/54GK1148809SQ9519313
公開日1997年4月30日 申請(qǐng)日期1995年3月16日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月16日
發(fā)明者橫山富久, 細(xì)川常通, 柳澤宏明 申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社