專(zhuān)利名稱(chēng)：亞烷基二胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的亞烷基二胺衍生物，所述衍生物具有緩解排尿攣縮功能，因此是有價(jià)值的、用于治療排尿困難的治療劑的活性成分。
背景技術(shù)：
到目前為止，直接外周作用于膀胱的鹽酸黃酮哌酯和鹽酸羥丁寧已經(jīng)用作治療排尿困難的治療劑。但是，這些化合物對(duì)于其它的器官例如消化器具有一定的副作用。
EP-0579169-A1(日本專(zhuān)利臨時(shí)公開(kāi)H6-80645)描述了式(A)的亞烷基二胺或其可藥用的鹽，它們是有價(jià)值的、用于治療排尿困難的治療劑的活性成分，因?yàn)樗龌衔锬軌蚓徑飧吣覂?nèi)壓下的排尿攣縮，因此所述化合物可用于治療神經(jīng)性排尿困難、慢性前列腺炎、慢性膀胱炎、由神經(jīng)原性膀胱或不穩(wěn)定膀胱引起的排尿困難、尿失禁、尿急和殘余尿(A) 其中R1A和R2A各自獨(dú)立地表示苯基、萘基或芳族雜環(huán)基，它們可以具有1-5個(gè)相同或不同的取代基，這些取代基選自烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、烷氨基、芳烷氨基、芳氨基、酰氨基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、芳氧羰基、酰胺、磺基、烷氧基磺?；⒎纪檠趸酋；⒎佳趸酋；?、磺酰胺和1H-四唑-5-基；R3A和R4A各自獨(dú)立地表示氫、烷基、芳烷基或芳基，另外R3A和R4A與和R3A及R4A相連的氮原子一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)可以含有氧、硫或氮，并且該環(huán)可以具有選自下列的取代基烷基、芳烷基、苯基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、芳氧羰基和酰胺；XA表示氧、硫或亞氨基；YA表示氧或硫；ZA表示-CH2-、-CO-或-CS-；mA是0-4的整數(shù)；nA是0-4的整數(shù)；pA和qA各自獨(dú)立地為0-5的整數(shù)，條件是pA與qA的總和為1-5。
本發(fā)明的目的是提供新的亞烷基二胺衍生物，所述衍生物具有緩解高囊內(nèi)壓下的排尿攣縮功能。
發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明涉及式(1)所示的苯并噻嗪類(lèi)亞烷基二胺衍生物(1) 其中R1表示選自下列的一個(gè)原子或基團(tuán)氫、具有1-8個(gè)碳原子的烷基、鹵素、具有1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基、羥基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基、具有4-10個(gè)碳原子的芳氧基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氧基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)、硝基、氨基、氰基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氨基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氨基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)、具有4-10個(gè)碳原子的芳氨基、具有1-8個(gè)碳原子的脂族酰氨基、羧基、具有2-9個(gè)碳原子的烷氧羰基、具有6-15個(gè)碳原子的芳烷氧羰基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)、具有5-11個(gè)碳原子的芳氧羰基、氨基甲?；⒒腔?、具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基磺?；?、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氧基磺酰基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)、具有4-10個(gè)碳原子的芳氧基磺?；?、氨磺酰和1H-四唑-5-基；R2表示氫、羥基、具有1-8個(gè)碳原子的烷基、具有2-9個(gè)碳原子的鏈烯基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基、或者可以具有1-5個(gè)相同或不同的選自下列的取代基的具有4-10個(gè)碳原子的芳基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)或者芳族雜環(huán)基具有1-8個(gè)碳原子的烷基、鹵素、具有1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基、羥基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基、具有4-10個(gè)碳原子的芳氧基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氧基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)、硝基、氨基、氰基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氨基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氨基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)、具有4-10個(gè)碳原子的芳氨基、具有1-8個(gè)碳原子的脂族酰氨基、羧基、具有2-9個(gè)碳原子的烷氧羰基、具有6-15個(gè)碳原子的芳烷氧羰基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)、具有5-11個(gè)碳原子的芳氧羰基、氨基甲?；?、磺基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基磺酰基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氧基磺酰基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)、具有4-10個(gè)碳原子的芳氧基磺?；?、氨磺酰和1H-四唑-5-基；R3和R4各自獨(dú)立地表示氫、具有1-8個(gè)碳原子的烷基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)、或具有4-10個(gè)碳原子的芳基，或者R3和R4與和R3及R4相連的氮原子一起形成雜環(huán)，除了前述的氮原子之外，該雜環(huán)可以含有另一個(gè)氮、氧或硫作為成環(huán)原子；k是1-4的整數(shù)；m和n各自獨(dú)立地表示0-4的整數(shù)，條件是m和n的總和為0-4；p是0、1或2；q是0或1；以及w、x、y和z各自獨(dú)立地為0-2的整數(shù)，條件是w、x、y和z的總和為1或2。
在上述式(1)所示的苯并噻嗪類(lèi)亞烷基二胺衍生物中，優(yōu)選的是具有式(2)的亞烷基二胺衍生物(2) 其中R1、R2、R3、R4、k、m和n與式(1)中的定義相同。
在上述式(1)所示的苯并噻嗪類(lèi)亞烷基二胺衍生物中，還優(yōu)選的是具有式(3)的亞烷基二胺衍生物
(3) 其中R1、R2、R3、R4、k、m和n與式(1)中的定義相同。
式(1)的亞烷基二胺衍生物完全不同于上述EP-0579169-A1中的亞烷基二胺衍生物，即前者在一端具有一個(gè)稠合的含硫或氮原子的雜環(huán)。
本發(fā)明還提供了式(I)的糖精類(lèi)亞烷基二胺衍生物(I) 其中R1表示一個(gè)原子或一個(gè)基團(tuán)，其選自氫、具有1-8個(gè)碳原子的烷基、鹵素、具有1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基、羥基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基、具有4-10個(gè)碳原子的芳氧基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氧基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)、硝基、氨基、氰基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氨基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氨基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)、具有4-10個(gè)碳原子的芳氨基、具有1-8個(gè)碳原子的脂族酰氨基、羧基、具有2-9個(gè)碳原子的烷氧羰基、具有6-15個(gè)碳原子的芳烷氧羰基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)、具有5-11個(gè)碳原子的芳氧羰基、氨基甲?；?、磺基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基磺酰基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氧基磺?；?其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)、具有4-10個(gè)碳原子的芳氧基磺?；?、氨磺酰和1H-四唑-5-基；R2表示苯基、萘基或芳族雜環(huán)基，它們可以具有1-5個(gè)相同或不同的選自下列的取代基具有1-8個(gè)碳原子的烷基、鹵素、具有1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基、羥基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基、具有4-10個(gè)碳原子的芳氧基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氧基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)、硝基、氨基、氰基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氨基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氨基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)、具有4-10個(gè)碳原子的芳氨基、具有1-8個(gè)碳原子的脂族酰氨基、羧基、具有2-9個(gè)碳原子的烷氧羰基、具有6-15個(gè)碳原子的芳烷氧羰基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)、具有5-11個(gè)碳原子的芳氧羰基、氨基甲酰基、磺基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基磺酰基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氧基磺?；?其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)、具有4-10個(gè)碳原子的芳氧基磺?；?、氨磺酰和1H-四唑-5-基；R3和R4各自獨(dú)立地表示氫、具有1-8個(gè)碳原子的烷基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)、或具有4-10個(gè)碳原子的芳基，或者R3和R4與和R3及R4相連的氮原子一起形成式(II)的五至七元雜環(huán)(II) 其中Z是式(III)基團(tuán)(III) 其中R5表示氫或選自下列的基團(tuán)具有1-8個(gè)碳原子的烷基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)、苯基、2-嘧啶基、羧基、具有2-9個(gè)碳原子的烷氧羰基、具有6-15個(gè)碳原子的芳烷氧羰基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)和具有5-11個(gè)碳原子的芳氧羰基，-O-、-S-、-SO-或-SO2-，并且t是0或1；其中5-7元雜環(huán)可以具有1-5個(gè)選自下列的取代基具有1-5個(gè)碳原子的烷基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)、苯基、羥基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基、羧基、具有2-9個(gè)碳原子的烷氧羰基、具有6-15個(gè)碳原子的芳烷氧羰基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)、具有5-11個(gè)碳原子的芳氧羰基、具有1-8個(gè)碳原子的脂族?；?、具有5-11個(gè)碳原子的芳族?；桶被柞；?；
m表示1-4的整數(shù)，n表示0-4的整數(shù)；p和q各自獨(dú)立地表示0-5的整數(shù)，條件是p和q的總和為1-5；x是0、1或2；并且y是0或1。
在上述式(I)所示的糖精類(lèi)亞烷基二胺衍生物中，優(yōu)選的是具有式(IV)的亞烷基二胺衍生物(IV) 其中R1、R2、R3、R4、m、n、p和q與式(I)中的定義相同。
在上述式(I)所示的糖精類(lèi)亞烷基二胺衍生物中，還優(yōu)選的是具有式(V)的亞烷基二胺衍生物(V) 其中R1、R2、R3、R4、m、n、p和q與式(I)中的定義相同。
在上述式(I)所示的糖精類(lèi)亞烷基二胺衍生物中，優(yōu)選的是具有式(VI)的亞烷基二胺衍生物(VI) 其中R1、R2、R3、R4、m、n、p和q與式(I)中的定義相同。
式(1)的亞烷基二胺衍生物完全不同于上述EP-0579169-A1中的亞烷基二胺衍生物，即前者在一端具有苯并異噻唑啉結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案在式(1)中，R1表示的鹵素優(yōu)選為氟、氯或溴，最優(yōu)選的是氯。R1表示的具有1-8個(gè)碳原子的烷基優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基或辛基。具有1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基優(yōu)選為三氟甲基、氯甲基或氟甲基。具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基優(yōu)選為甲氧基、乙氧基或丙氧基。具有4-10個(gè)碳原子的芳氧基(它可以具有核取代基如鹵素、氰基、烷基、烷氧基、氨基或烷氧羰基)優(yōu)選為苯氧基或?qū)β缺窖趸?。具?-14個(gè)碳原子的芳烷氧基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)優(yōu)選為芐氧基、吡啶基甲氧基、萘基甲氧基或噻吩甲氧基。具有1-8個(gè)碳原子的烷氨基優(yōu)選為甲氨基、二甲氨基、乙胺基、丙氨基或異丁氨基。具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氨基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子，并且它可以具有核取代基如鹵素、氰基、烷基、烷氧基、氨基或烷氧羰基)優(yōu)選為芐氨基或(4-氯苯基)甲氨基。具有4-10個(gè)碳原子的芳氨基(它可以具有核取代基如鹵素、氰基、烷基、烷氧基、氨基或烷氧羰基)優(yōu)選為苯氨基或?qū)β缺桨被?。具?-8個(gè)碳原子的脂族酰氨基優(yōu)選為乙酰氨基或丙酰氨基。具有2-9個(gè)碳原子的烷氧羰基優(yōu)選為甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基。具有6-15個(gè)碳原子的芳烷氧羰基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)優(yōu)選為芐氧羰基、吡啶基甲氧羰基、萘基甲氧羰基或噻吩甲氧羰基。具有5-11個(gè)碳原子的芳氧羰基優(yōu)選為苯氧羰基、萘氧羰基或噻吩氧羰基。具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基磺?；鶅?yōu)選為甲氧基磺酰基或乙氧基磺?；＞哂?-14個(gè)碳原子的芳烷氧基磺?；?其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)優(yōu)選為芐氧基磺?；?、萘甲氧基磺?；蜞绶约籽趸酋；?。具有4-10個(gè)碳原子的芳氧基磺?；鶅?yōu)選為苯氧基磺?；⑤裂趸酋；蜞绶匝趸酋；?。
在式(1)中，特別優(yōu)選的R1是氫、鹵素、具有1-8個(gè)碳原子的烷基或具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基。
在式(1)中，R2表示氫、羥基、具有1-8個(gè)碳原子的烷基、具有2-9個(gè)碳原子的鏈烯基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基、或者可以具有1-5個(gè)相同或不同取代基的具有4-10個(gè)碳原子的芳基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)或者芳族雜環(huán)基。R2所示的具有1-8個(gè)碳原子的烷基優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基或辛基。具有2-9個(gè)碳原子的鏈烯基優(yōu)選為烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、5-己烯基、5-甲基-5-己烯基、5-甲基-4-己烯基、6-庚烯基、6-甲基-6-庚烯基、6-甲基-5-庚烯基、7-辛烯基、7-甲基-7-辛烯基或7-甲基-6-辛烯基。具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基選為甲氧基、乙氧基或丙氧基。具有4-10個(gè)碳原子的芳基優(yōu)選為苯基或萘基。具有5-14個(gè)碳原子的芳烷基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)優(yōu)選為芐基或萘甲基。芳族雜環(huán)優(yōu)選為呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、吡啶環(huán)、喹啉環(huán)或吲哚環(huán)。
可以與上述芳基、芳烷基或芳族雜環(huán)基連接的鹵素優(yōu)選為氟、氯或溴。具有1-8個(gè)碳原子的烷基優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基或辛基。具有1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基優(yōu)選為三氟甲基、氯甲基或氟甲基。具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基優(yōu)選為甲氧基、乙氧基或丙氧基。具有4-10個(gè)碳原子的芳氧基(它可以具有核取代基如鹵素、氰基、烷基、烷氧基、氨基或烷氧羰基)優(yōu)選為苯氧基或?qū)β缺窖趸＞哂?-14個(gè)碳原子的芳烷氧基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)優(yōu)選為芐氧基、吡啶基甲氧基、萘基甲氧基或噻吩甲氧基。具有1-8個(gè)碳原子的烷氨基優(yōu)選為甲氨基、二甲氨基、乙氨基、丙氨基或異丁氨基。具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氨基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子，并且它可以具有核取代基如鹵素、氰基、烷基、烷氧基、氨基或烷氧羰基)優(yōu)選為芐氨基或(4-氯苯基)甲氨基。具有4-10個(gè)碳原子的芳氨基(它可以具有核取代基如鹵素、氰基、烷基、烷氧基、氨基或烷氧羰基)優(yōu)選為苯氨基或?qū)β缺桨被?。具?-8個(gè)碳原子的脂族酰氨基優(yōu)選為乙酰氨基或丙酰氨基。具有2-9個(gè)碳原子的烷氧羰基優(yōu)選為甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基。具有6-15個(gè)碳原子的芳烷氧羰基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)優(yōu)選為芐氧羰基、吡啶基甲氧羰基、萘基甲氧羰基或噻吩甲氧羰基。具有5-11個(gè)碳原子的芳氧羰基優(yōu)選為苯氧羰基、吡啶氧羰基、萘氧羰基或噻吩氧羰基。具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基磺?；鶅?yōu)選為甲氧基磺酰基或乙氧基磺?；＞哂?-14個(gè)碳原子的芳烷氧基磺?；?其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)優(yōu)選為芐氧基磺?；?、萘甲氧基磺酰基或噻吩甲氧基磺?；＞哂?-10個(gè)碳原子的芳氧基磺?；鶅?yōu)選為苯氧基磺?；?、萘氧基磺?；蜞绶匝趸酋；?。
特別優(yōu)選的R2是氫、具有1-8個(gè)碳原子的烷基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、或者未取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基、或者具有下列取代基的苯基鹵素、具有1-8個(gè)碳原子的烷基或具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基。
在式(1)中，R3或R4表示的具有1-8個(gè)碳原子的烷基優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基。具有5-14個(gè)碳原子的芳烷基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)優(yōu)選為芐基、苯乙基或苯丙基。具有4-10個(gè)碳原子的芳基優(yōu)選為苯基、吡啶基或萘基。
由R3及R4與和R3及R4相連的氮原子一起形成，并且還可以含有另一個(gè)氮、氧或硫作為成環(huán)原子的雜環(huán)基優(yōu)選為式(4)的5-7元雜環(huán)基、1，2，3，4-四氫異喹啉基或2，3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉基(4) 其中Z是式(5)基團(tuán)(5) 〔其中R5表示氫或選自下列的基團(tuán)具有1-8個(gè)碳原子的烷基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)、苯基、2-嘧啶基、羧基、具有2-9個(gè)碳原子的烷氧羰基、具有6-15個(gè)碳原子的芳烷氧羰基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)、和具有5-11個(gè)碳原子的芳氧羰基〕-O-、-S-、-SO-或-SO2-)，并且t是0或1。
式(4)所示的5-7元雜環(huán)基優(yōu)選為嗎啉代、哌啶子基、高嗎啉代、1-吡咯烷基、硫代嗎啉代、1-哌嗪基、全氫化吖庚因-1-基、S-氧硫代嗎啉代或S，S-二氧硫代嗎啉代。
對(duì)于式(4)的Z而言，式(5)的R5所示的具有1-8個(gè)碳原子的烷基優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基。具有5-14個(gè)碳原子的芳烷基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)優(yōu)選為芐基、苯乙基或苯丙基。具有2-9個(gè)碳原子的烷氧羰基優(yōu)選為甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基。具有6-15個(gè)碳原子的芳烷氧羰基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)優(yōu)選為芐氧羰基、吡啶基甲氧羰基、萘基甲氧羰基或噻吩甲氧羰基。具有5-11個(gè)碳原子的芳氧羰基優(yōu)選為苯氧羰基、萘氧羰基或噻吩氧羰基。
式(4)的5-7元雜環(huán)基、1，2，3，4-四氫異喹啉基或2，3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉基可以具有1-5個(gè)選自下列的取代基具有1-8個(gè)碳原子的烷基，該烷基可以具有1或2個(gè)取代基如具有4-10個(gè)碳原子的芳基(該芳基可以被鹵素、具有1-5個(gè)碳原子的烷基、具有1-5個(gè)碳原子的烷氧基或具有1-5個(gè)碳原子的脂族?；〈?、苯基、羥基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基，該烷氧基可以具有1或2個(gè)取代基如具有4-10個(gè)碳原子的芳基(該芳基可以被鹵素、具有1-5個(gè)碳原子的烷基、具有1-5個(gè)碳原子的烷氧基或具有1-5個(gè)碳原子的脂族?；〈?、具有4-10個(gè)碳原子的芳氧基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷硫基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)、具有4-10個(gè)碳原子的芳硫基、羧基、具有2-9個(gè)碳原子的烷氧羰基、具有6-15個(gè)碳原子的芳烷氧羰基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)、具有5-11個(gè)碳原子的芳氧羰基、具有1-8個(gè)碳原子的脂族?；?、具有5-11個(gè)碳原子的芳族?；?、氰基和氨基甲?；?。
在上述取代基中，具有1-5個(gè)碳原子的烷基優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基?？梢跃哂?或2個(gè)取代或未取代的具有4-10個(gè)碳原子的芳基的具有1-8個(gè)碳原子的烷基優(yōu)選為芐基、苯乙基、苯丙基、二苯甲基、氯芐基、甲基芐基、甲氧基芐基、乙?；S基或噻吩基甲基?？梢跃哂?或2個(gè)取代或未取代的具有4-10個(gè)碳原子的芳基的具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、丙氧基、芐氧基、二苯甲氧基、苯乙氧基、氯芐氧基、甲基芐氧基、甲氧基芐氧基、乙?；S氧基、2-噻吩基甲氧基、萘甲氧基、2-吡啶基甲氧基、氯萘甲氧基、二氯芐氧基或二(氯苯基)甲氧基。具有4-10個(gè)碳原子的芳氧基優(yōu)選為苯氧基、氯苯氧基、3-噻吩氧基、甲氧基苯氧基、甲基苯氧基、乙酰基苯氧基、二氯苯氧基、萘氧基、氯萘氧基或4-吡啶氧基。具有5-14個(gè)碳原子的芳烷硫基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)優(yōu)選為芐硫基、苯乙硫基、氯芐硫基、甲基芐硫基、甲氧基芐硫基、乙酰基芐硫基、2-噻吩基甲硫基、萘甲硫基、2-吡啶基甲硫基、氯萘甲硫基、二氯芐硫基或二(氯苯基)甲硫基。具有4-10個(gè)碳原子的芳硫基優(yōu)選為苯硫基、3-噻吩硫基、甲氧基苯硫基、甲基苯硫基、乙酰基苯硫基、二氯苯硫基、萘硫基、氯萘硫基或4-吡啶硫基。具有2-9個(gè)碳原子的烷氧羰基優(yōu)選為甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基。具有6-15個(gè)碳原子的芳烷氧羰基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)優(yōu)選為芐氧羰基、吡啶基甲氧羰基、萘基甲氧羰基或噻吩甲氧羰基。具有5-11個(gè)碳原子的芳氧羰基優(yōu)選為苯氧羰基、萘氧羰基或噻吩氧羰基。具有1-8個(gè)碳原子的脂族?；鶅?yōu)選為甲?；⒁阴；虮；?。具有5-11個(gè)碳原子的芳族?；鶅?yōu)選為苯甲?；蜞彵蕉柞；?。如果連有兩個(gè)或多個(gè)取代基，這些取代基可以相同或不同。
式(4)表示的5-7元雜環(huán)優(yōu)選為嗎啉代、哌啶子基、高嗎啉代、1-吡咯烷基、硫代嗎啉代、1-哌嗪基、全氫化吖庚因-1-基、S-氧硫代嗎啉代或S，S-二氧硫代嗎啉代。該雜環(huán)基可以不具有取代基，或者可以在其碳或氮原子上具有如下取代基例如具有1-8個(gè)碳原子的烷基、具有1或2個(gè)苯基的具有1-8個(gè)碳原子的烷基、苯基、噻吩基、具有1-8個(gè)碳原子的?；被柞；?-嘧啶基。
在式(1)中，k優(yōu)選為1或2，最優(yōu)選1。m優(yōu)選為0。n優(yōu)選為1、2或3。其中p、q、w、x、y和z分別為2、1、0、0、1和0的式(1)的亞烷基二胺衍生物與式(2)的亞烷基二胺相對(duì)應(yīng)。其中p、q、w、x、y和z分別為2、1、1、0、0和0的式(1)的亞烷基二胺衍生物與式(3)的亞烷基二胺相對(duì)應(yīng)。在式(1)中，如果q是0，則連有兩個(gè)氫原子。
式(1)的亞烷基二胺衍生物可以采用有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域已知的反應(yīng)進(jìn)行合成。
例如，可以通過(guò)式(6)的酮縮醇與式(7)化合物反應(yīng)得到亞乙基酮縮醇化合物，然后將所得化合物進(jìn)行脫縮酮反應(yīng)，由此制備式(2)的亞烷基二胺(6) 其中R1和k的含義與式(1)中所定義的相同，(7) 其中R2、R3、R4、m和n的含義與式(1)中所定義的相同，并且Q是可釋出的基團(tuán)例如鹵素、甲苯磺酰氧基或甲氧基。
在上述制備方法中，在堿如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、氫化鈉、金屬鈉、乙醇鈉或氫氧化鈉存在下，在有機(jī)溶劑例如丙酮、二甲基甲酰胺、甲乙酮、異丁基甲基酮、異丙醇、乙醇或二甲氧基乙烷中，將式(6)的酮縮醇化合物和式(7)化合物在室溫至回流溫度下反應(yīng)1-50小時(shí)，制備與式(2)化合物相應(yīng)的亞乙基酮縮醇化合物。在該反應(yīng)中，對(duì)每摩爾式(6)化合物優(yōu)選使用1-2摩爾式(7)化合物和2-8摩爾堿。隨后，通過(guò)用稀鹽酸、稀鹽酸/甲醇混合物、稀鹽酸/四氫呋喃混合物、稀鹽酸/乙醇混合物、硫酸/丙酮混合物、對(duì)甲苯磺酸/丙酮混合物、80％乙酸、硅膠/水/二氯甲烷混合物、草酸/水/二氯甲烷混合物、硫酸/水/二氯甲烷混合物或四氟硼酸三苯甲酯/二氯甲烷混合物進(jìn)行處理，使該亞乙基酮縮醇進(jìn)行反應(yīng)以除去酮縮醇，得到式(2)的亞烷基二胺衍生物。
或者，可以通過(guò)式(8)的酮縮醇化合物與式(9)化合物反應(yīng)得到亞乙基酮縮醇化合物，然后將所得化合物進(jìn)行脫縮酮反應(yīng)，由此制備式(2)的亞烷基二胺衍生物 其中R1、R2、k、m和n的含義與式(1)中所定義的相同，并且Q是可釋出的基團(tuán)例如鹵素、甲苯磺酰氧基或甲氧基，(9) 其中R3和R4的含義與式(1)中所定義的相同。
在上述制備方法中，通常在無(wú)溶劑條件下將式(8)的酮縮醇化合物與式(9)化合物在50-150℃反應(yīng)1-2小時(shí)，得到與式(2)化合物相應(yīng)的亞乙基酮縮醇化合物。然后，采用與上述相同的方式，使該亞乙基酮縮醇進(jìn)行反應(yīng)以除去酮縮醇結(jié)構(gòu)，由此得到式(2)的亞烷基二胺衍生物。
在該反應(yīng)中，對(duì)每摩爾式(8)化合物優(yōu)選使用1-2摩爾式(9)化合物。
可以按照與上述類(lèi)似的方法合成與式(2)化合物相似的、其中p是0或1或者q是0的式(1)化合物。
通過(guò)式(10)化合物與上述式(7)化合物反應(yīng)可以制備式(3)的亞烷基二胺衍生物 其中R1和k的含義與式(1)中所定義的相同。
在上述制備方法中，在堿如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、氫化鈉、金屬鈉、乙醇鈉或氫氧化鈉存在下，在有機(jī)溶劑例如丙酮、二甲基甲酰胺、甲乙酮、異丁基甲基酮、異丙醇、乙醇或二甲氧基乙烷中，將式(10)酮縮醇化合物和式(7)化合物在室溫至回流溫度下反應(yīng)1-50小時(shí)，制備與式(3)化合物相應(yīng)的亞乙基酮縮醇化合物。在該反應(yīng)中，對(duì)每摩爾式(10)化合物優(yōu)選使用1-2摩爾式(7)化合物和2-8摩爾堿。
或者，可以通過(guò)式(11)酮縮醇化合物與上述式(9)化合物反應(yīng)制備式(3)的亞烷基二胺衍生物(11) 其中R1、R2、k、m和n的含義與式(1)中所定義的相同，并且Q是如上所述的可釋出基團(tuán)。
在上述制備方法中，通常在無(wú)溶劑條件下將式(11)化合物與式(9)化合物在50-150℃反應(yīng)1-20小時(shí)，得到式(3)化合物。如果需要，可以使用不參與反應(yīng)的溶劑。
可以按照與上述類(lèi)似的方法合成與式(3)化合物相似的、其中p是0或1或者q是0的式(1)化合物。
再者，可以將式(12)化合物與式(7)化合物進(jìn)行反應(yīng)，以制備式(13)的亞烷基二胺衍生物(12) 其中R1和k的含義與式(1)中所定義的相同，(13) 其中R1、R2、R3、R4、k、m和n的含義與式(1)中所定義的相同，式(13)化合物屬于式(1)的亞烷基二胺衍生物。
另外，可以將式(14)化合物與式(7)化合物進(jìn)行反應(yīng)，以制備式(15)的亞烷基二胺衍生物(14) 其中R1和k的含義與式(1)中所定義的相同，(15) 其中R1、R2、R3、R4、k、m和n的含義與式(1)中所定義的相同，式(13)化合物屬于式(1)的亞烷基二胺衍生物。
制備式(13)的亞烷基二胺衍生物和式(15)的亞烷基二胺衍生物的反應(yīng)條件與由式(10)化合物和式(7)化合物開(kāi)始制備式(3)的亞烷基二胺衍生物所采用的反應(yīng)條件幾乎相同。
可以按照與上述類(lèi)似的方法合成與式(13)化合物或式(15)化合物相似的、其中p是0或1或者q是0的式(1)化合物。
式(1)的亞烷基二胺衍生物可以轉(zhuǎn)化為可藥用的鹽。式(1)的亞烷基二胺衍生物的可藥用鹽的實(shí)例包括酸加成鹽如與無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、硫酸、氫溴酸或膦酸)的鹽、或者與有機(jī)酸(例如富馬酸、乙酸、丙酸、檸檬酸、酒石酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、草酸、甲磺酸或?qū)妆交撬?的鹽。
式(1)所示的亞烷基二胺衍生物的實(shí)例描述如下(1)2-[3-(4-苯氧基哌啶子基)丙基]-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物(2)2-[3-(4-芐氧基哌啶子基)丙基]-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物(3)2-[3-(4-芐基哌啶子基)丙基]-2H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物(4)2-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3(4H)-酮1，1-二氧化物(5)3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-2H-1，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物(6)3-(2-羥基-3-嗎啉代丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物(7)3-(2-乙氧基-3-嗎啉代丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物(8)2-(2-羥基-3-嗎啉代丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物(9)3-(3-嗎啉代-3-苯基丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物(10)2-[3-(4-芐基哌啶子基)丙基]-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物(11)2-[3-(N-芐基-N-丁氨基)丙基]-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物(12)2-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基]-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物(13)2-[2-(4-芐基哌啶子基)乙基]-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物(14)2-[3-(4-芐基-1-哌嗪基)丙基]-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物(15)2-[3-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)]丙基]-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物(16)2-[3-[4-(4-甲氧基芐基)哌啶子基]丙基]-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物(17)2-(3-嗎啉代丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物(18)2-(3-二乙氨基-1-苯基丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物(19)2-(1-苯基-3-哌啶子基丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物(20)2-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物(21)2-(1-苯基-3-硫代嗎啉代丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物(22)2-[3-嗎啉代-1-(4-氯苯基)丙基]-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物(23)3-(1-苯基-3-哌啶子基丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物(24)3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物(25)3-(3-二乙氨基-1-苯基丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物(26)3-(1-苯基-3-硫代嗎啉代丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物(27)3-[3-嗎啉代-1-(4-氯苯基)丙基]-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物(28)3-(3-嗎啉代-2-苯基丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物(29)2-(3-嗎啉代-3-苯基丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物(30)2-(3-氯丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物(31)2-[3-(2，3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-2-基)丙基]-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物鹽酸鹽(32)2-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶子基)丙基]-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽(33)2-(3-氯-1-苯基丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物(34)2-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶子基)-1-苯基丙基]-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽本發(fā)明亞烷基二胺衍生物的典型實(shí)例列于表1和表2中。
在表1中，給出了式(2)化合物和式(3)化合物，其中的符號(hào)與式(2)和(3)中所示的相應(yīng)。在表2中，給出了式(13)化合物和式(15)化合物，其中的符號(hào)與式(13)和(15)中所示的相應(yīng)。
表1(R1)k R2 k m nHH嗎啉代1 1 1HH 4-芐基哌啶子基 1 1 1H H 4-芐氧基哌啶子基 1 1 1H H 芐基丁氨基 1 1 1H H 4-二苯基甲基-1-哌嗪基 1 1 1H H 4-苯氧基哌啶子基 1 1 1H H 4-芐基哌啶子基 1 1 0H H 4-芐基-1-哌嗪基1 1 1H H 1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基 1 1 1H OH 嗎啉代 1 1 1H 苯基二乙氨基 1 0 2H 苯基哌啶子基 1 0 2H 苯基嗎啉代 1 0 2H 苯基硫代嗎啉代 1 0 2H 4-氯苯基嗎啉代 1 0 2H 苯基嗎啉代 1 2 0H H 4-(4-甲氧基芐基)哌啶子基 1 1 1H 氧基嗎啉代 1 1 1H 苯基嗎啉代 1 1 15-氯 H 4-芐基哌啶子基 1 1 17-氯 H 4-芐基哌啶子基 1 0 25，7-二氯 H 4-芐基哌啶子基 2 0 25-氟 H 4-芐基哌啶子基 1 0 25-甲基H 4-芐基哌啶子基 1 0 27-氟 H 4-芐基哌啶子基 1 0 27-甲基H 4-芐基哌啶子基 1 0 25-甲氧基 H 4-芐基哌啶子基 1 0 27-甲氧基 H 4-芐基哌啶子基 1 0 25-氯 H 4-芐基-1-哌嗪基1 0 27-氯 H 4-芐基-1-哌嗪基1 0 25-氟 H 4-芐基-1-哌嗪基1 0 25-甲基H 4-芐基-1-哌嗪基1 0 25-甲氧基 H 4-芐基-1-哌嗪基1 0 27-氟 H 4-芐基-1-哌嗪基1 0 27-甲基 H4-芐基-1-哌嗪基 1 0 25-氯 H芐基丁氨基1 0 25-氟 H芐基丁氨基1 0 25-甲基 H芐基丁氨基1 0 25-甲氧基 H芐基丁氨基1 0 25-氯 H1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基1 0 25-氟 H1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基1 0 27-氯 H1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基1 0 25-甲基 H1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基1 0 25-氯 H4-芐氧基哌啶子基 1 0 25-氟 H4-芐氧基哌啶子基 1 0 27-氯 H4-芐氧基哌啶子基 1 0 25-甲基 H4-芐氧基哌啶子基 1 0 27-甲基 H4-芐氧基哌啶子基 1 0 25-氯 H4-苯氧基哌啶子基 1 0 25-氟 H4-苯氧基哌啶子基 1 0 25-甲基 H4-苯氧基哌啶子基 1 0 27-氯 H4-苯氧基哌啶子基 1 0 27-甲基 H4-苯氧基哌啶子基 1 0 25-氯 H4-二苯基甲基-1-哌嗪基 1 0 25-氟 H4-二苯基甲基-1-哌嗪基 1 0 25-甲基 H4-二苯基甲基-1-哌嗪基 1 0 27-氯 H4-二苯基甲基-1-哌嗪基 1 0 27-甲基 H4-二苯基甲基-1-哌嗪基 1 0 25-氯 H4-(4-甲氧基芐基)哌啶子基 1 0 27-甲基 H4-(4-甲氧基芐基)哌啶子基 1 0 25-氯 H4-(4-氯芐基)哌啶子基 1 0 27-甲基 H4-(4-氯芐基)哌啶子基 1 0 25-氯 H4-(4-乙?；S基)哌啶子基 1 0 27-甲基 H4-(4-乙?；S基)哌啶子基 1 0 25-氯 H4-(4-甲基芐基)哌啶子基1 0 27-甲基 H4-(4-甲基芐基)哌啶子基1 0 25-氯H4-(3-甲氧基芐基)哌啶子基1 0 27-甲基 H4-(2-氯芐基)哌啶子基1 0 25-氯H3-芐基哌啶子基 1 0 27-甲基 H3-芐基哌啶子基 1 0 25-氯H4-(4-甲氧基芐基)-1-哌嗪基 1 0 27-甲基 H4-(4-甲氧基芐基)-1-哌嗪基 1 0 25-氯H4-(4-氯芐基)-1-哌嗪基 1 0 27-甲基 H4-(4-氯芐基)-1-哌嗪基 1 0 25-氯H6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2- 1 0 2基7-甲基 H6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2- 1 0 2基5-氯H6-氯-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基 1 0 27-甲基 H6-氯-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基 1 0 25-氯H4-(4-甲氧基芐基)氧哌啶子基 1 0 25-氯H4-(4-氯芐基)氧哌啶子基 1 0 25-氯H4-(4-甲氧基芐基)苯氧基哌啶子1 0 2基5-氯H4-(4-氯芐基)苯氧基哌啶子基 1 0 2H H4-(4-甲氧基芐基)哌啶子基1 0 2H H4-(4-氯芐基)哌啶子基1 0 2H H4-(4-乙?；S基)哌啶子基1 0 2H H4-(4-甲基芐基)哌啶子基 1 0 2H H4-(3-甲氧基芐基)哌啶子基1 0 2H H4-(2-氯芐基)哌啶子基1 0 2H H3-芐基哌啶子基 1 0 2H H4-(4-甲氧基芐基)-1-哌嗪基 1 0 2H H4-(4-氯芐基)-1-哌嗪基 1 0 2H H6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2- 1 0 2基H H6-氯-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基 1 0 2H H4-二苯基甲基氧哌啶子基 1 0 25-氯 H4-二苯基甲基氧哌啶子基 1 0 27-甲基H4-二苯基甲基氧哌啶子基 1 0 2H H3-芐基硫代哌啶子基 1 0 2H H3-苯基硫代哌啶子基 1 0 2H 苯基 嗎啉代 1 0 2H 苯基 嗎啉代 1 0 2H 苯基 4-乙?；?1-哌嗪基1 0 2H 4-氯苯基 嗎啉代 1 0 2H 4-甲基苯基 嗎啉代 1 0 2H 3-氯苯基 嗎啉代 1 0 2H 2-氯苯基 嗎啉代 1 0 2H 2，4-二氯苯基嗎啉代 1 0 2H 4-氯苯基 硫代嗎啉代 1 0 2H 4-甲基苯基 硫代嗎啉代 1 0 2H 3-氯苯基 硫代嗎啉代 1 0 2II2-氯苯基 硫代嗎啉代 1 0 2H 2，4-二氯苯基硫代嗎啉代 1 0 2H 4-氟苯基 硫代嗎啉代 1 0 2H 4-氟苯基 嗎啉代 1 0 25-氯 苯基 嗎啉代 1 0 25-氯 苯基 硫代嗎啉代 1 0 25-氟 苯基 嗎啉代 1 0 27-氯 苯基 嗎啉代 1 0 25-甲基苯基 嗎啉代 1 0 27-甲基苯基 嗎啉代 1 0 27-氟 苯基 嗎啉代 1 0 25，7-二氯 苯基 嗎啉代 2 0 25-氯 4-氯苯基 嗎啉代 1 0 25-氯 3-氯苯基 嗎啉代 1 0 25-氯 2-氯苯基 嗎啉代 1 0 25-氯 苯基 4-乙?；?1-哌嗪基1 0 2H 苯基 4-芐基-1-哌嗪基 1 0 2H OH嗎啉代 1 0 2H 氧基 嗎啉代 1 0 2H 甲基 4-芐基哌啶子基 1 0 2H 苯基 4-芐基哌啶子基 1 0 2H 2-噻吩基 嗎啉代 1 0 2H 2-呋喃基 嗎啉代 1 0 2H 2-呋喃基 4-芐基哌啶子基 1 0 2H H 4-(2-噻吩基甲基)哌啶子基1 0 2H H 4-(2-噻吩基甲基)哌啶子基1 0 3H 烯丙基嗎啉代 1 0 2H 苯基 芐基丁氨基 1 0 25-氯H 4-(2-噻吩基甲基)哌啶子基1 0 25-氯4-氯苯基 4-二苯基甲基-1-哌嗪基 1 0 25-氯4-氯苯基 二乙氨基1 0 25-氯4-氯苯基 二乙氨基1 0 3H 2-吡啶基 硫代嗎啉代 1 0 27-氯2-吡啶基 2-芐基哌啶子基 1 0 2H H 2，3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-1 1 12-基H H 4-苯基哌啶子基 1 1 1H H 4-苯基-1-哌嗪基 1 1 1H H 4-(2-噻吩基甲氧基)哌啶子基 1 1 1H H 4-(2-噻吩基甲基)-1-哌嗪基 1 1 1H H 4-(2-噻吩基)-1-哌嗪基 1 1 1表2R3(R1)kR2-N-R4k m nH 苯基 嗎啉代 1 0 2H H 4-芐基哌啶子基 1 0 2H H 4-二苯基甲基-1-哌嗪基 1 0 2HH 4-芐基哌啶子基 1 0 1HH 4-芐基哌啶子基 1 0 35-氯 H 4-芐基哌啶子基 1 0 2H苯基硫代嗎啉代 1 0 2H2-噻吩基嗎啉代 1 0 2HH 6-氯-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基 1 0 27-氯 H 6-氯-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基 1 0 25，7-二氯 苯基二乙氨基2 0 2H4-氯苯基嗎啉代 1 0 25-氯 乙氧基 4-芐基哌啶子基 1 1 1其次，在式(1)中，R1表示的鹵素優(yōu)選為氟、氯或溴，最優(yōu)選的是氯。R1表示的具有1-8個(gè)碳原子的烷基優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基或辛基。具有1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基優(yōu)選為三氟甲基、氯甲基或氟甲基。具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基優(yōu)選為甲氧基、乙氧基或丙氧基。具有4-10個(gè)碳原子的芳氧基(它可以具有核取代基如鹵素、氰基、烷基、烷氧基、氨基或烷氧羰基)優(yōu)選為苯氧基或?qū)β缺窖趸?。具?-14個(gè)碳原子的芳烷氧基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)優(yōu)選為芐氧基、吡啶基甲氧基、萘基甲氧基或噻吩甲氧基。具有1-8個(gè)碳原子的烷氨基優(yōu)選為甲氨基、二甲氨基、乙氨基、丙氨基或異丁氨基。具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氨基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子，并且它可以具有核取代基如鹵素、氰基、烷基、烷氧基、氨基或烷氧羰基)優(yōu)選為芐氨基或(4-氯苯基)甲氨基。具有4-10個(gè)碳原子的芳氨基(它可以具有核取代基如鹵素、氰基、烷基、烷氧基、氨基或烷氧羰基)優(yōu)選為苯氨基或?qū)β缺桨被?。具?-8個(gè)碳原子的脂族酰氨基優(yōu)選為乙酰氨基或丙酰氨基。具有2-9個(gè)碳原子的烷氧羰基優(yōu)選為甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基。具有6-15個(gè)碳原子的芳烷氧羰基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)優(yōu)選為芐氧羰基、吡啶基甲氧羰基、萘基甲氧羰基或噻吩甲氧羰基。具有5-11個(gè)碳原子的芳氧羰基優(yōu)選為苯氧羰基、萘氧羰基或噻吩氧羰基。具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基磺酰基優(yōu)選為甲氧基磺?；蛞已趸酋；?。具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氧基磺?；?其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)優(yōu)選為芐氧基磺酰基、萘甲氧基磺酰基或噻吩甲氧基磺?；?。具有4-10個(gè)碳原子的芳氧基磺?；鶅?yōu)選為苯氧基磺?；?、萘氧基磺?；蜞绶匝趸酋；?。
在式(1)中，特別優(yōu)選的R1是氫、鹵素或具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基。
在式(1)中，R2表示苯基、萘基或芳族雜環(huán)基，它們可以具有1-5個(gè)相同或不同的取代基。優(yōu)選的取代基是苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基或吲哚基，這些取代基可以具有1-5個(gè)相同或不同的取代基。
在上述取代基中，鹵素優(yōu)選為氟、氯或溴。具有1-8個(gè)碳原子的烷基優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基或辛基。具有1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基優(yōu)選為三氟甲基、氯甲基或氟甲基。具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基優(yōu)選為甲氧基、乙氧基或丙氧基。具有4-10個(gè)碳原子的芳氧基(它可以具有核取代基如鹵素、氰基、烷基、烷氧基、氨基或烷氧羰基)優(yōu)選為苯氧基或?qū)β缺窖趸?。具?-14個(gè)碳原子的芳烷氧基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)優(yōu)選為芐氧基、吡啶基甲氧基、萘基甲氧基或噻吩甲氧基。具有1-8個(gè)碳原子的烷氨基優(yōu)選為甲氨基、二甲氨基、乙胺基、丙氨基或異丁氨基。具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氨基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子，并且它可以具有核取代基如鹵素、氰基、烷基、烷氧基、氨基或烷氧羰基)優(yōu)選為芐氨基或(4-氯苯基)甲氨基。具有4-10個(gè)碳原子的芳氨基(它可以具有核取代基如鹵素、氰基、烷基、烷氧基、氨基或烷氧羰基)優(yōu)選為苯氨基或?qū)β缺桨被?。具?-8個(gè)碳原子的脂族酰氨基優(yōu)選為乙酰氨基或丙酰氨基。具有2-9個(gè)碳原子的烷氧羰基優(yōu)選為甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基。具有6-15個(gè)碳原子的芳烷氧羰基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)優(yōu)選為芐氧羰基、吡啶基甲氧羰基、萘基甲氧羰基或噻吩甲氧羰基。具有5-11個(gè)碳原子的芳氧羰基優(yōu)選為苯氧羰基、吡啶氧羰基、萘氧羰基或噻吩氧羰基。具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基磺?；鶅?yōu)選為甲氧基磺?；蛞已趸酋；?。具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氧基磺酰基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)優(yōu)選為芐氧基磺?；⑤良籽趸酋；蜞绶约籽趸酋；?。具有4-10個(gè)碳原子的芳氧基磺?；鶅?yōu)選為苯氧基磺?；?、萘氧基磺?；蜞绶匝趸酋；?br> 優(yōu)選的R2是具有1-5個(gè)相同或不同取代基的苯基或噻吩基。更優(yōu)選的是沒(méi)有取代基的苯基，或者有1-5個(gè)具有1-8個(gè)碳原子的烷基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素或具有1-8個(gè)碳原子的鹵代烷基作為取代基的苯基。特別優(yōu)選的是沒(méi)有取代基的苯基，或者有1個(gè)取代基如鹵素或具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基的苯基。
在式(I)中，R3或R4表示的具有1-8個(gè)碳原子的烷基優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基。具有5-14個(gè)碳原子的芳烷基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)優(yōu)選為芐基、苯乙基或苯丙基。具有4-10個(gè)碳原子的芳基優(yōu)選為苯基、吡啶基或萘基。
式(II)所示的由R3及R4與和R3及R4相連的氮原子一起形成的5-7元雜環(huán)基優(yōu)選為嗎啉代、哌啶子基、高嗎啉代、1-吡咯烷基、硫代嗎啉代、1-哌嗪基、1-全氫化吖庚因基、S-氧硫代嗎啉代或S，S-二氧硫代嗎啉代。
對(duì)于式(II)的Z而言，式(III)的R5所示的具有1-8個(gè)碳原子的烷基優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基。具有5-14個(gè)碳原子的芳烷基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)優(yōu)選為芐基、苯乙基或苯丙基。具有2-9個(gè)碳原子的烷氧羰基優(yōu)選為甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基。具有6-15個(gè)碳原子的芳烷氧羰基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)優(yōu)選為芐氧羰基、吡啶基甲氧羰基、萘基甲氧羰基或噻吩甲氧羰基。具有5-11個(gè)碳原子的芳氧羰基優(yōu)選為苯氧羰基、萘氧羰基或噻吩氧羰基。
在可以與式(II)的5-7元雜環(huán)基相連的取代基中，具有1-5個(gè)碳原子的烷基優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基。具有5-14個(gè)碳原子的芳烷基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)優(yōu)選為芐基、苯乙基或苯丙基。具有1-5個(gè)碳原子的烷氧基優(yōu)選為甲氧基、乙氧基或丙氧基。具有2-6個(gè)碳原子的烷氧羰基優(yōu)選為甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基。具有6-15個(gè)碳原子的芳烷氧羰基(其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子)優(yōu)選為芐氧羰基、吡啶基甲氧羰基、萘基甲氧羰基或噻吩甲氧羰基。具有5-11個(gè)碳原子的芳氧羰基優(yōu)選為苯氧羰基、萘氧羰基或噻吩氧羰基。具有1-8個(gè)碳原子的脂族?；鶅?yōu)選為甲?；⒁阴；虮；?。具有5-11個(gè)碳原子的芳族?；鶅?yōu)選為苯甲酰基或鄰苯二甲?；?。如果連有兩個(gè)或多個(gè)取代基，這些取代基可以相同或不同。
式(II)表示的5-7元雜環(huán)優(yōu)選為嗎啉代、哌啶子基、高嗎啉代、1-吡咯烷基、硫代嗎啉代、1-哌嗪基、全氫化吖庚因-1-基、S-氧硫代嗎啉代或S，S-二氧硫代嗎啉代，這些雜環(huán)基可以不具有取代基，或者可以在其碳和/或氮原子上具有如下取代基例如具有1-8個(gè)碳原子的烷基、苯基、具有1-8個(gè)碳原子的?；被柞；?-嘧啶基。
在式(I)中，m優(yōu)選為1或2，最優(yōu)選1。n優(yōu)選為0、1或2。p優(yōu)選為0，q優(yōu)選為1、2或3。其中x是2并且y是1的式(I)的亞烷基二胺衍生物與式(IV)的亞烷基二胺衍生物相對(duì)應(yīng)。其中x是1并且y是1的式(I)的亞烷基二胺衍生物與式(V)的亞烷基二胺衍生物相對(duì)應(yīng)。其中x是2并且y是0的式(I)的亞烷基二胺衍生物與式(VI)的亞烷基二胺衍生物相對(duì)應(yīng)。
可以通過(guò)式(VII)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)制備式(I)的亞烷基二胺衍生物 其中R1、m、x和y的含義與式(I)中所定義的相同，(VIII) 其中R2、R3、R4、n、p和q的含義與式(I)中所定義的相同，并且Q是可釋出的基團(tuán)例如鹵素、甲苯磺酰氧基或甲氧基。
在上述制備方法中，在碳酸鹽如碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫存在下，在有機(jī)溶劑例如丙酮、二甲基甲酰胺、甲乙酮或異丁基甲基酮中，將式(VII)化合物和式(VIII)化合物在室溫至回流溫度下反應(yīng)1-50小時(shí)，制備式(I)化合物。在該反應(yīng)中，對(duì)每摩爾式(VII)化合物優(yōu)選使用1-2摩爾式(VIII)化合物和2-8摩爾碳酸鹽。
或者，可以通過(guò)式(IX)化合物與式(X)化合物反應(yīng)制備式(I)的亞烷基二胺衍生物 其中R1、R2、m、n、p、q、x和y的含義與式(I)中所定義的相同，并且Q是可釋出的基團(tuán)例如鹵素、甲苯磺酰氧基或甲氧基，(X) 其中R3和R4的含義與式(1)中所定義的相同。
在上述制備方法中，通常在無(wú)溶劑條件下將式(IX)化合物與式(X)化合物在50-150℃反應(yīng)1-20小時(shí)。如果需要，可以使用不參與反應(yīng)的溶劑。
式(I)的亞烷基二胺衍生物可以轉(zhuǎn)化為可藥用的鹽。式(I)的亞烷基二胺衍生物的可藥用鹽的實(shí)例包括酸加成鹽如與無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、硫酸、氫溴酸或膦酸)的鹽、或者與有機(jī)酸(例如富馬酸、乙酸、丙酸、檸檬酸、酒石酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、草酸、甲磺酸或?qū)妆交撬?的鹽。
式(I)所示的亞烷基二胺衍生物的實(shí)例如下(1)2-[1-苯基-3-(1-吡咯烷基)]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(2)2-(1-苯基-3-硫代嗎啉代)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(3)2-(2-嗎啉代-1-苯基)乙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(4)2-(4-嗎啉代-1-苯基)丁基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(5)2-(1-苯基-3-哌啶子基)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(6)2-[3-(全氫吖庚因-1-基)-1-苯基]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(7)2-[3-(4-甲基哌啶子基)-1-苯基]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(8)2-[3-(4-氨基甲酰基哌啶子基)-1-苯基]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(9)2-(3-嗎啉代-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(10)2-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)-1-苯基]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(11)2-[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1-苯基]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(12)2-[1-苯基-3-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(13)2-[1-(4-氯苯基)-3-哌啶子基]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(14)2-[1-(4-氯苯基)-3-嗎啉代]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(15)2-[1-(4-甲氧基苯基)-3-哌啶子基]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(16)6-氯-2-(1-苯基-3-哌啶子基)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(17)6-氯-2-(3-嗎啉代-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(18)6-甲氧基-2-(1-苯基-3-哌啶子基)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(19)6-甲氧基-2-(3-嗎啉代-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(20)4-氯-2-(3-哌啶子基-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(21)2-(1-苯基-3-硫代嗎啉代)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1，S-三氧化物(22)2-(1-苯基-3-硫代嗎啉代)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1，S，S-四氧化物(23)2-[3-(2-甲基硫代嗎啉代)-1-苯基]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(24)2-[3-(3-甲基硫代嗎啉代)-1-苯基]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(25)2-[3-(2，2-二甲基硫代嗎啉代)-1-苯基]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(26)2-[3-(2，6-二甲基硫代嗎啉代)-1-苯基]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(27)2-[1-苯基-3-(2-苯基硫代嗎啉代)]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(28)2-[1-(4-氟苯基)-3-硫代嗎啉代]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(29)2-(3-二甲氨基-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(30)2-(3-二乙氨基-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(31)2-(3-芐基乙氨基-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(32)2-(3-嗎啉代-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(33)2-(3-哌啶子基-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑啉1，1-二氧化物(34)2-(3-嗎啉代-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑啉1，1-二氧化物本發(fā)明式(I)的亞烷基二胺衍生物的典型實(shí)例列于表3中，其中的符號(hào)與式(I)中所示的相應(yīng)。
表3編號(hào)(R1)m R2-NR3R4m n p q x y1H苯基1-吡咯烷基 1 0 0 2 2 12H苯基硫代嗎啉代 1 0 0 2 2 13H苯基嗎啉代 1 0 0 1 2 14H苯基嗎啉代 1 0 0 3 2 15H苯基哌啶子基 1 0 0 2 2 16H苯基1-全氫化吖庚因基 1 0 0 2 2 17H苯基4-甲基哌啶子基 1 0 0 2 2 18H苯基4-氨基甲酰基哌啶子基 1 0 0 2 2 19H苯基嗎啉代 1 0 0 2 2 110 H苯基 4-乙基-1-哌嗪基 1 0 0 2 2 111 H苯基 4-乙?；?1-哌嗪基 1 0 0 2 2 112 H苯基 4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基 1 0 0 2 2 113 H4-氯苯基 哌啶子基 1 0 0 2 2 114 H4-氯苯基 嗎啉代1 0 0 2 2 115 H4-甲氧基苯基 哌啶子基 1 0 0 2 2 116 6-氯 苯基 哌啶子基 1 0 0 2 2 117 6-氯 苯基 嗎啉代1 0 0 2 2 118 6-甲氧基 苯基 哌啶子基 1 0 0 2 2 119 6-甲氧基 苯基 嗎啉代1 0 0 2 2 120 4-氯 苯基 哌啶子基 1 0 0 2 2 121 H苯基 氧化硫代嗎啉代1 0 0 2 2 122 H苯基 二氧化硫代嗎啉代 1 0 0 2 2 123 H苯基 2-甲基硫代嗎啉代 1 0 0 2 2 124 H苯基 3-甲基硫代嗎啉代 1 0 0 2 2 125 H苯基 2，2-二甲基硫代嗎啉代 1 0 0 2 2 126 H苯基 2，6-二甲基硫代嗎啉代 1 0 0 2 2 127 H苯基 2-苯基硫代嗎啉代 1 0 0 2 2 128 H4-氟苯基 硫代嗎啉代1 0 0 2 2 129 H苯基 二甲氨基 1 0 0 2 2 130 H苯基 二乙氨基 1 0 0 2 2 131 H苯基 芐基乙氨基1 0 0 2 2 132 H苯基 嗎啉代1 0 0 2 1 133 H苯基 哌啶子基 1 0 0 2 2 034 H苯基 嗎啉代1 0 0 2 2 035 4-溴 苯基 嗎啉代1 0 0 2 2 136 6-溴 苯基 嗎啉代1 0 0 2 2 137 4-氟 苯基 嗎啉代1 0 0 2 2 138 6-氟 苯基 嗎啉代1 0 0 2 2 139 4-甲氧基 苯基 嗎啉代1 0 0 2 2 140 4-氰基 苯基 嗎啉代1 0 0 2 2 141 4-甲基 苯基 嗎啉代1 0 0 2 2 142 6-氰基 苯基 嗎啉代 1 0 0 2 2 143 6-甲基 苯基 嗎啉代 1 0 0 2 2 144 4-羥基 苯基 嗎啉代 1 0 0 2 2 145 6-苯氧基 苯基 嗎啉代 1 0 0 2 2 146 4-乙酰氨 苯基 嗎啉代 1 0 0 2 2 1基47 H 2-噻吩基 嗎啉代 1 0 0 2 2 148 4-氯 2-噻吩基 嗎啉代 1 0 0 2 2 149 4-溴 2-噻吩基 嗎啉代 1 0 0 2 2 150 4-氟 2-噻吩基 嗎啉代 1 0 0 2 2 151 4-甲氧基 2-噻吩基 嗎啉代 1 0 0 2 2 152 H 2-呋喃基 嗎啉代 1 0 0 2 2 153 4-氯 2-呋喃基 嗎啉代 1 0 0 2 2 154 4-溴 2-呋喃基 嗎啉代 1 0 0 2 2 155 4-氟 2-呋喃基 嗎啉代 1 0 0 2 2 156 4-甲氧基 2-呋喃基 嗎啉代 1 0 0 2 2 157 4-氯 苯基 硫代嗎啉代 1 0 0 2 2 158 4-溴 苯基 硫代嗎啉代 1 0 0 2 2 159 4-氟 苯基 硫代嗎啉代 1 0 0 2 2 160 4-甲氧基 苯基 硫代嗎啉代 1 0 0 2 2 161 H 2-噻吩基 硫代嗎啉代 1 0 0 2 2 162 H 2-呋喃基 硫代嗎啉代 1 0 0 2 2 163 H 苯基 嗎啉代 1 0 1 1 2 164 H 苯基 嗎啉代 1 0 2 0 2 165 H 苯基 硫代嗎啉代 1 0 1 1 2 166 H 苯基 硫代嗎啉代 1 0 2 0 2 167 H 苯基 高嗎啉代1 0 0 2 2 168 4-氯 苯基 高嗎啉代1 0 0 2 2 169 4-溴 苯基 高嗎啉代1 0 0 2 2 170 4-氟 苯基 高嗎啉代1 0 0 2 2 171 4-甲氧基 苯基 高嗎啉代1 0 0 2 2 172 5，6-二氯 苯基 嗎啉代 2 0 0 2 2 173 5，6-二氯 苯基硫代嗎啉代 2 0 0 2 2 174 5，6-二氯 苯基哌啶子基 2 0 0 2 2 175 5，6-二氯 苯基高嗎啉代 2 0 0 2 2 176 5，6-二甲 苯基嗎啉代 2 0 0 2 2 1氧基77 5，6-二甲 苯基硫代嗎啉代 2 0 0 2 2 1氧基78 5，6-二甲 苯基哌啶子基 2 0 0 2 2 1氧基79 5，6-二甲 苯基高嗎啉代 2 0 0 2 2 1氧基80 4-氯4-氯苯基嗎啉代 1 0 0 2 2 181 4-氯4-氯苯基硫代嗎啉代 1 0 0 2 2 182 4-氯4-氯苯基哌啶子基 1 0 0 2 2 183 4-溴4-氯苯基嗎啉代 1 0 0 2 2 184 4-溴4-氯苯基硫代嗎啉代 1 0 0 2 2 185 4-溴4-氟苯基嗎啉代 1 0 0 2 2 186 4-氟4-氯苯基嗎啉代 1 0 0 2 2 187 4-氟4-氯苯基硫代嗎啉代 1 0 0 2 2 188 H 2，6-二氯苯基 嗎啉代 1 0 0 2 2 189 H 3，5-二氯苯基 嗎啉代 1 0 0 2 2 190 H 2，6-二氯苯基 硫代嗎啉代 1 0 0 2 2 191 H 3，5-二氯苯基 硫代嗎啉代 1 0 0 2 2 192 4-甲基 4-氯嗎啉代 1 0 0 2 2 193 4-氯4-甲基 嗎啉代 1 0 0 2 2 194 5，6-二氯 2，6-二氯苯基 嗎啉代 2 0 0 2 2 195 4-氯4-氯苯基嗎啉代 1 0 1 1 2 196 4-氯4-氯苯基嗎啉代 1 0 2 0 2 197 6-異丙基苯基嗎啉代 1 0 0 2 2 198 6-正丁基苯基嗎啉代 1 0 0 2 2 199 H 4-異丙基苯基嗎啉代 1 0 0 2 2 1100 H 4-異戊基苯基嗎啉代 1 0 0 2 2 1101 Hβ-萘基 嗎啉代1 0 0 2 2 1102 H4-吡啶基 嗎啉代1 0 0 2 2 1通過(guò)下列實(shí)驗(yàn)方法評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)膀胱排尿攣縮的影響。
實(shí)驗(yàn)方法在氨基甲酸乙酯麻醉(1.5克/公斤，S.C.)下，從背后將雄性Wistar大鼠固定。給大鼠插入插管以使其便于呼吸，從其下腹中央進(jìn)行解剖使膀胱露出。在膀胱的頂部開(kāi)一個(gè)小口以便排尿。在膀胱中插入聚乙烯管。結(jié)扎尿道和輸尿管使膀胱系統(tǒng)成為封閉的系統(tǒng)。
用連續(xù)注射器以0.05毫升/分鐘的速度給大鼠注射生理鹽水，以引起周期性排尿攣縮。通過(guò)壓力傳導(dǎo)器測(cè)量膀胱的膀胱內(nèi)壓。用pen-writing記錄儀記錄下測(cè)量值。將實(shí)驗(yàn)化合物溶解在生理鹽水中，并用聚乙烯管通過(guò)股靜脈給藥。
評(píng)價(jià)方法通過(guò)測(cè)量膀胱節(jié)律收縮受到抑制的周期(膀胱收縮抑制周期)評(píng)價(jià)緩解排尿攣縮的作用。
實(shí)驗(yàn)化合物是制備實(shí)施例中得到的那些。對(duì)每一化合物測(cè)量的收縮抑制周期列于表4中。
表4化合物 鼠LD50劑量樣品 收縮抑制周(mg/kg，靜脈內(nèi)) (mg/kg，靜脈內(nèi)) 編號(hào)期(分鐘)對(duì)照(生理鹽水) - - 6 1.6實(shí)施例20[A]＞120 12 6 9.7實(shí)施例20[B]1406 2 0.4實(shí)施例20[C]1806 2 6.0實(shí)施例24[A]62 12 8 5.6實(shí)施例24[B]32 6 2 8.5實(shí)施例24[C]1676 2 0.7實(shí)施例21 ＞100 10 1 7.0實(shí)施例26 37 4 2 7.3實(shí)施例103 8214.5實(shí)施例1137843.9實(shí)施例12- 822.5實(shí)施例1 - 132.8實(shí)施例14178312.7實(shí)施例1523834.7實(shí)施例3 - 822實(shí)施例2 - 8216實(shí)施例13- 8218實(shí)施例16- 83-實(shí)施例31- 83-實(shí)施例32- 836實(shí)施例34- 823實(shí)施例IX485410.7實(shí)施例XI170 17 26.0實(shí)施例II47510 30.8實(shí)施例XXI ＞200 20 23.5表4中所示的結(jié)果清楚地表明本發(fā)明化合物有效地緩解了排尿攣縮。此外，化合物的毒性以通過(guò)Probit法計(jì)算的LD50值(mg/kg)列于表4中。
本發(fā)明的亞烷基二胺衍生物及其可藥用的鹽適于用作用于治療排尿困難的藥物的活性成分。
本發(fā)明治療排尿困難的藥物可以以一般的口服制劑形式或非腸道給藥的形式如注射液和栓劑使用?？诜┬涂梢允瞧瑒?、膠囊、粉末、顆粒、糖漿等。非腸道給藥劑型可以是注射液和栓劑等。為了制備這些制劑，可以使用本領(lǐng)域通常使用的賦形劑、崩解劑、粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑、色素、稀釋劑等。賦形劑可以包括右旋糖、乳糖等。淀粉、羧甲基纖維素鈣等可以用作崩解劑。硬脂酸鎂、滑石等可以用作潤(rùn)滑劑。粘結(jié)劑可以是羥丙基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮等。
對(duì)于成人來(lái)說(shuō)，如果是注射液，通?？梢圆捎玫膭┝渴羌s0.1毫克/天至10.0毫克/天，如果是口服給藥，通常可以采用的劑量是1.0毫克/天至500毫克/天。根據(jù)患者的年齡和狀況可以增加或減少劑量。
通過(guò)下列實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。實(shí)施例12-[3-(4-苯氧基哌啶子基)丙基]-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物鹽酸鹽(1)2-(3-氯丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物亞乙基酮縮醇在1，2-二甲氧基乙烷(450毫升)中懸浮60％氫化鈉(2.0克，502毫摩爾)，然后向該懸浮液中加入2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物亞乙基酮縮醇(12.06克，50毫摩爾)。在攪拌下將該懸浮液加熱至100℃，保持1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至50℃，加入1-溴-3-氯丙烷(23.62克，150毫摩爾)在1，2-二甲氧基乙烷(50毫升)中的溶液。在回流下，將該混合物加熱至100℃，保持21小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液以除去不溶物，蒸發(fā)溶劑得到殘余物。該殘余物用水和乙醚處理，分離有機(jī)層。有機(jī)溶液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，得到所需的化合物(8.89克，產(chǎn)率56％)，為黃色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ2.0-2.1(2H，m)，3.62(2H，t，J＝6Hz)，3.71(2H，t，J＝6Hz)，3.91(2H，s)，4.1-4.2(2H，m)，4.2-4.3(2H，m)，7.4-7.6(3H，m)，7.7-7.8(1H，m).(2)2-[3-(4-苯氧基哌啶子基)丙基]-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物亞乙基酮縮醇在二氯甲烷(1毫升)中溶解(1)中所得的2-(3-氯丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物亞乙基酮縮醇(830毫克，2.6毫摩爾)和4-苯氧基哌啶(500毫克，2.6毫摩爾)。從該溶液中蒸餾掉二氯甲烷，在攪拌和氮?dú)夥障聦堄辔锛訜嶂?10℃，保持5.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分離有機(jī)層。有機(jī)溶液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾出溶劑，得到殘余物，該殘余物通過(guò)硅膠柱色譜(氯仿/甲醇＝40/1)進(jìn)行處理，得到所需的化合物(700毫克，產(chǎn)率58％)，為黃色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ1.7-1.9(4H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.2-2.3(2H，m)，2.4-2.5(2H，m)，2.7-2.8(2H，m)，3.5-3.6(2H，m)，3.91(2H，s)，4.1-4.2(2H，m)，4.3-4.4(3H，m)，6.9-7.0(3H，m)，7.2-7.3(2H，m)，7.5-7.6(3H，m)，7.75-7.8(1H，m).(3)2-[3-(4-苯氧基哌啶子基)丙基]-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物鹽酸鹽在甲醇(10毫升)中溶解(2)中所得的2-[3-(4-苯氧基哌啶子基)丙基]-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物亞乙基酮縮醇(700毫克，1.5毫摩爾)。向所得溶液中加入3N鹽酸(10毫升)，并將該混合物加熱回流15分鐘。從反應(yīng)液中蒸餾掉溶劑。向殘余物中加入水，并將該混合物置于冷處。過(guò)濾收集粗品結(jié)晶，用二氯甲烷/甲乙酮重結(jié)晶，得到所需的化合物(440毫克，產(chǎn)率64％)，為白色晶狀產(chǎn)物。
M.P.204-207℃IR(KBr)cm-13400，2500，1700，1600，1590，1490，1340，1240，1230，1170，1120，1110，1050，975，780，750，690，570.
1H-NMR(CDCl3)δ2.1-2.3(4H，m)，2.5-2.7(2H，m)，3.0-3.2(4H，m)，3.3-3.4(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，4.50(2H，s)，4.6-4.7(1H，m)，6.9-7.0(3H，m)，7.2-7.3(2H，m)，7.7-7.9(3H，m)，8.0-8.1(1H，m).
實(shí)施例22-[3-(4-芐氧基哌啶子基)丙基]-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物鹽酸鹽(1)2-[3-(4-芐氧基哌啶子基)丙基]-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物游離堿在1，2-二甲氧基乙烷(40毫升)中懸浮60％氫化鈉(180毫克，4.5毫摩爾)，然后向該懸浮液中加入2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物亞乙基酮縮醇(1.00克，4.1毫摩爾)。在攪拌下將該懸浮液加熱1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至50℃，加入1-芐氧基-1-(3-氯丙基)哌啶(1.11克，4.1毫摩爾)在1，2-二甲氧基乙烷(10毫升)中的溶液。在回流下，將該混合物加熱20小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液以除去不溶物，蒸發(fā)溶劑得到殘余物。向該殘余物中加入9％鹽酸(30毫升)和甲醇(30毫升)，并將該混合物加熱回流15分鐘。減壓蒸餾反應(yīng)液以蒸去甲醇。殘余物用冰水處理，沉積的油用二氯甲烷萃取。二氯甲烷部分用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾出溶劑，得到殘余物，該殘余物通過(guò)硅膠柱色譜(氯仿/甲醇＝30/1)進(jìn)行處理，得到所需的化合物(860毫克，產(chǎn)率45％)，為紅色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ1.6-2.8(12H，m)，3.2-3.3(2H，m)，3.4-3.5(1H，m)，4.46(2H，s)，4.53(2H，s)，7.2-8.1(9H，m).(2)2-[3-(4-芐氧基哌啶子基)丙基]-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物鹽酸鹽在甲醇(1毫升)中溶解(1)中所得的2-[3-(4-芐氧基哌啶子基)丙基]-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物游離堿(860毫克，2毫摩爾)。向所得溶液中加入9％鹽酸水溶液(1毫升)，并從該混合物中減壓蒸餾掉溶劑。然后用水處理殘余物并干燥，得到所需的化合物(700毫克，產(chǎn)率36％)，為橙色非晶形產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-13400，2925，1690，1580，1445，1335，1270，1220，1170，1120，1050，910，750，700，570.
1H-NMR(CDCl3)δ1.7-2.2(6H，m)，2.8-3.8(9H，m)，4.4-4.6(4H，m)，7.2-8.0(9H，m).
實(shí)施例33-[3-(4-芐基哌啶子基)丙基]-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物富馬酸鹽(1)3-[3-(4-芐基哌啶子基)丙基]-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物游離堿在無(wú)水乙醇中溶解金屬鈉(120毫克，5.1毫摩爾)。該溶液中加入1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物(1.0克，5.1毫摩爾)，并將該混合物加熱回流1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入4-芐基-1-(3-氯丙基)哌啶(1.28克，5.1毫摩爾)和無(wú)水乙醇(10毫升)，然后將該混合物加熱回流6小時(shí)。減壓蒸餾反應(yīng)液中的溶劑。所得殘余物用水處理，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部分用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。從無(wú)水溶液中減壓蒸餾出溶劑，所得殘余物通過(guò)硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷＝2/1)進(jìn)行處理，得到所需的化合物(860毫克，產(chǎn)率40％)，為黃色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ1.2-1.3(2H，m)，1.4-1.7(3H，m)，1.8-2.0(4H，m)，2.3-2.5(4H，m)，2.89(2H，d，J＝11Hz)，3.9-4.0(2H，m)，4.58(2H，s)，7.0-7.4(6H，m)，7.5-7.6(2H，m)，8.21(1H，d，J＝8Hz).(2)3-[3-(4-芐基哌啶子基)丙基]-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物富馬酸鹽在乙醇(10毫升)中，用富馬酸(240毫克，2.0毫摩爾)處理(1)中所得的3-[3-(4-芐基哌啶子基)丙基]-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物游離堿(840毫克，2.0毫摩爾)，得到所需的化合物(830毫克，產(chǎn)率77％)，為晶形粉末。
M.p.154-155℃IR(KBr)cm-13400，2925，1680，1600，1450，1430，1350，1310，1285，1195，1170，1140，985，750，745，650.
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.2-1.3(2H，m)，1.5-1.6(3H，m)，1.8-1.9(2H，m)，2.1-2.2(2H，m)，2.4-2.6(4H，m)，3.00(2H，d，J＝11Hz)，3.8-3.9(2H，m)，5.22(2H，s)，6.53(2H，s)，7.1-7.3(5H，m)，7.5-7.8(3H，m，ArH)，8.05(1H，d，J＝8Hz).
實(shí)施例42-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3(4H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽在甲苯(7毫升)中懸浮2H-1，2-苯并噻嗪-3(4H)-酮1，1-二氧化物(250毫克，1.3毫摩爾)、1-氯-3-嗎啉代-1-苯基丙烷(340毫克，1.4毫摩爾)、碳酸鉀(250毫克，1.8毫摩爾)和催化量的銅粉。將該懸浮液加熱回流12小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻，濾出不溶物。蒸餾出溶劑，得到殘余物。殘余物用水和乙酸乙酯處理，分離有機(jī)層。有機(jī)溶液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾出溶劑，所得殘余物通過(guò)硅膠柱色譜(乙酸乙酯)進(jìn)行處理，得到所需的化合物的游離堿(180毫克)，為油狀。以常規(guī)方式處理該游離堿，將其轉(zhuǎn)化為所需的富馬酸鹽。M.p.186-187℃IR(KBr)cm-13400，1710，1570，1450，1340，1255，1185，1130，1090，1070，990，925，875，750，720，690，620，570.
1H-NMR(CD3OD)δ2.4-3.0(8H，m)，3.6-3.9(4H，m)，5.6-5.9(1H，m)，6.73(2H，s)，7.1-7.9(9H，m).
實(shí)施例53-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-2H-1，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽在甲乙酮(5毫升)中懸浮2H-1，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物(100毫克，0.518毫摩爾)、1-氯-3-嗎啉代-1-苯基丙烷(130毫克，0.54毫摩爾)和碳酸鉀(180毫克，1.3毫摩爾)。將該懸浮液加熱回流過(guò)夜。將反應(yīng)液冷卻，濾出不溶物。蒸餾出溶劑，得到殘余物。往殘余物中加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層。有機(jī)溶液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾出溶劑，所得殘余物通過(guò)硅膠柱色譜(氯仿/甲醇＝50/1)進(jìn)行處理，得到所需的化合物的游離堿(70毫克，產(chǎn)率35％)，為油狀。
以常規(guī)方式處理該游離堿，將其轉(zhuǎn)化為所需的富馬酸鹽。
熔點(diǎn)218℃(分解)
M.p. 218℃(decomp.)IR(KBr)cm-13400，1680，1650，1440，1420，11390，1320，1270，1160，1125，1110，1085，970，900，800，750，695，680，530.
1H-NMR(CD3OD)δ2.3-2.5(2H，m)，2.5-3.3(6H，m)，3.7-3.9(4H，m)，4.58(1H，d，J＝16Hz)，4.88(1H，d，J＝16Hz)，6.1-6.3(1H，m)，6.70(2H，s)，7.3-8.4(9H，m).
實(shí)施例6和73-(2-羥基-3-嗎啉代丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物1/2富馬酸鹽---實(shí)施例63-(2-乙氧基-3-嗎啉代丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物富馬酸鹽---實(shí)施例7(1)在無(wú)水乙醇(10毫升)中溶解金屬鈉(23毫克，1毫摩爾)，并向該溶液中加入1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物(197毫克，1亳摩爾)。將該混合物在50℃攪拌30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入1-氯-3-嗎啉代-2-丙醇(198毫克，1.1毫摩爾)。然后將該混合物加熱回流6小時(shí)。減壓蒸餾掉反應(yīng)液中的溶劑。所得殘余物用1N鹽酸和乙酸乙酯處理。分離水層，加入碳酸鉀使其堿化。沉積的油用乙酸乙酯處理。乙酸乙酯部分用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。從無(wú)水乙酸乙酯部分中減壓蒸餾出溶劑。所得殘余物通過(guò)硅膠柱色譜(氯仿/甲醇＝40/1)進(jìn)行處理，得到3-(2-羥基-3-嗎啉代丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物(215毫克，產(chǎn)率63％)，為無(wú)色油狀，和3-(2-乙氧基-3-嗎啉代丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物(70毫克，產(chǎn)率20％)，為無(wú)色油狀。3-(2-羥基-3-嗎啉代丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物IR(KBr)cm-13400，2950，2910，2850，2810，1680，1600，1450，1350，1305，1280，1240，1195，1160，1140，1115，1010，865，750.
1H-NMR(CDCl3)δ
2.3-2.7(6H，m)，3.40(1H，bs)，3.6-3.8(4H，m)，4.0-4.2(3H，m)，4.64(1H，d，J＝16Hz)，4.69(1H，d，J＝16Hz)，7.33(1H，d，J＝8Hz)，7.5-7.7(2H，m)，8.18(1H，d，J＝8Hz).3-(2-乙氧基-3-嗎啉代丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物IR(KBr)cm-12930，2850，2800，1700，1440，1405，1360，1320，1295，1260，1110，1070，1000，860.
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7Hz)，2.2-2.6(6H，m)，2.84(1H，dd，J＝6Hz，14Hz)，3.04(1H，dd，J＝2Hz，13Hz)，3.6-3.8(5H，m)，4.39(2H，q，J＝7Hz)，4.92(1H，d，J＝13Hz)，4.96(1H，d，J＝13Hz)，7.4-7.5(1H，m)，7.5-7.6(2H，m)，7.98(1H，d，J＝8Hz).(2)3-(2-羥基-3-嗎啉代丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物1/2富馬酸鹽(實(shí)施例6)向乙醇(4毫升)中加入3-(2-羥基-3-嗎啉代丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物(215毫克，0.63毫摩爾)和富馬酸(73毫克，0.63毫摩爾)。加熱該混合物，得到溶液。將該溶液保持在室溫下。過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，得到所需的化合物(187毫克，產(chǎn)率75％)，為白色結(jié)晶產(chǎn)物。
M.p.175-177℃IR(KBr)cm-13370，1690，1575，1340，1285，1255，1175，1135，980.
1H-NMR(D2O)δ3.2-3.5(6H，m)，3.9-4.2(6H，m)，4.4-4.5(1H，m)，5.07(2H，s)，6.52(1H，s)，7.54(1H，d，J＝8Hz)，7.67(1H，dd，J＝7Hz，8Hz)，7.79(1H，dd，J＝7Hz，8Hz)，8.15(1H，d，J＝8Hz).(3)3-(2-乙氧基-3-嗎啉代丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物1/2富馬酸鹽(實(shí)施例7)向乙醇(2毫升)中加入3-(2-乙氧基-3-嗎啉代丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物(73毫克，0.2毫摩爾)和富馬酸(23毫克，0.2毫摩爾)。加熱該混合物，得到溶液。將該溶液保持在室溫下。過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，得到所需的化合物(64毫克，產(chǎn)率65％)，為白色結(jié)晶產(chǎn)物。
M.p.128-129℃IR(KBr)cm-13400，1710，1320，1300，1265，1130，1080，985，645.
1H-NMR(CD3OD)δ1.40(3H，t，J＝7Hz)，2.7-3.1(18H，m)，3.7-3.9(4H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.38(2H，q，J＝7Hz)，4.98(2H，s)，6.72(2H，s)，7.4-7.6(3H，m)，7.95(1H，d，J＝8Hz).
實(shí)施例82-(2-羥基-3-嗎啉代丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物1/2富馬酸鹽(1)2-(2-羥基-3-嗎啉代丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物亞乙基酮縮醇將2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物亞乙基酮縮醇(0.48克，2毫摩爾)和60％氫化鈉(0.08克，2毫摩爾)在1，2-二氯甲烷(20毫升)中的懸浮液加熱回流1小時(shí)。加入1-氯-3-嗎啉代-2-丙醇(0.36克，2毫摩爾)后，將所得反應(yīng)液再加熱回流16小時(shí)。減壓蒸餾反應(yīng)液中的溶劑。所得殘余物用1N鹽酸和乙酸乙酯處理，分離水層。加入碳酸鉀使該水溶液堿化，沉積的油用乙酸乙酯萃取。萃取溶液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。從無(wú)水溶液中減壓蒸餾出溶劑。所得殘余物通過(guò)硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)進(jìn)行處理，得到所需的化合物(0.54克，產(chǎn)率70％)，為無(wú)色油狀。
IR(KBr)cm-13420，2890，2810，1440，1320，1270，1240，1150，1110，1050，1010，975，950，865，760，690.
1H-NMR(CDCl3)δ2.4-2.7(6H，m)，3.45(1H，dd，J＝6Hz，15Hz)，3.6-3.8(5H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.08(2H，s)，4.1-4.3(4H，m)，7.4-7.6(3H，m)，7.77(1H，d，J＝8Hz).(2)2-(2-羥基-3-嗎啉代丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物在甲醇(4毫升)和9％鹽酸(4毫升)的混合物中溶解(1)中所得的2-(2-羥基-3-嗎啉代丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物亞乙基酮縮醇(0.38克，1毫摩爾)。然后將該混合物加熱回流30分鐘。減壓蒸餾反應(yīng)液中的溶劑。殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯處理，分離有機(jī)層。有機(jī)溶液依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾無(wú)水溶液中的溶劑，得到所需的化合物(0.33克，產(chǎn)率97％)，為黃色油狀。
IR(KBr)cm-13400，2920，2850，2800，1695，1580，1440，1330，1275，1230，1170，1110，1065，1045，1005，920，860，760.
1H-NMR(CDCl3)δ2.3-2.7(6H，m)，3.13(1H，dd，J＝6Hz，14Hz)，3.3(1H，bs)，3.45(1H，dd，J＝2Hz，14Hz)，3.6-3.8(4H，m)，3.8-4.0(1H，m)，4.63(1H，d，J＝18Hz)，4.71(1H，d，J＝18Hz)，7.7-7.8(2H，m)，7.85(1H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，d，J＝8Hz).(3)2-(2-羥基-3-嗎啉代丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物1/2富馬酸鹽在加熱下，在乙醇(6毫升)中溶解(2)中所得的2-(2-羥基-3-嗎啉代丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物(0.33克，0.97毫摩爾)和富馬酸(0.11克，0.97毫摩爾)。將該溶液保持在室溫下。過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，得到所需的化合物(0.34克，產(chǎn)率65％)，為白色結(jié)晶產(chǎn)物。
M.p.128-129℃IR(KBr)cm-13550，3450，1700，1580，1560，1440，1340，1320，1275，1175，1150，1135，1110，980，915，780，760，655，580.
1H-NMR(CD3OD)δ2.5-2.8(6H，m)，3.17(1H，dd，J＝7Hz，14Hz)，3.6-3.8(4H，m)，3.9-4.1(1H，m)，6.71(1H，s)，7.7-8.0(3H，m)，8.07(1H，d，J＝8Hz).
實(shí)施例93-(3-嗎啉代-3-苯基丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物1/2富馬酸鹽(1)3-(3-氧代-3-苯基丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物向粉狀氫氧化鉀(334毫克，5.08毫摩爾)在甲醇(4毫升)中的溶液中加入1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物(1克，5.08毫摩爾)。然后在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?5分鐘。減壓蒸餾該溶液中的溶劑至干。向干燥的產(chǎn)物中加入3-氯苯基·乙基酮(856毫克，5.08毫摩爾)和二甲基甲酰胺(8毫升)。在攪拌下將該混合物加熱至120℃，保持6小時(shí)。減壓蒸餾反應(yīng)液中的溶劑。向所得殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取。該萃取溶液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去干燥的萃取溶液中的溶劑。所得的油通過(guò)硅膠柱色譜(氯仿)進(jìn)行處理，得到所需的化合物(1.13克，產(chǎn)率68％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ3.4-3.6(2H，m)，4.4-4.5(2H，m)，4.63(2H，s)，7.3-8.3(9H，m).(2)2-(2-羥基-3-苯基丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物在用冰-水冷卻下，向(1)中所得的3-(3-氧代-3-苯基丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物(880毫克，2.67毫摩爾)在甲醇(35毫升)中的懸浮液中加入硼氫化鈉(310毫克，8.16毫摩爾)。在同樣的冷卻下攪拌該混合物40分鐘。加入乙酸(500毫克)使反應(yīng)液中過(guò)量的硼氫化鈉分解，減壓蒸餾除去該液體中的溶劑。加入水后，用乙酸乙酯萃取殘余物。萃取溶液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾干燥的萃取部分中的溶劑，得到所需的化合物(1.02克)，為黃色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ2.1-2.3(2H，m)4.1-4.3(2H，m)，4.56 (2H，s，4.7-4.9(1H，m)，7.3-8.3(9H，m).(3)2-(2-氯-3-苯基丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物在二氯甲烷(2毫升)中溶解(2)中所得的3-(3-羥基-3-苯基丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物(1.02克，3.08毫摩爾)。在冰冷卻下，向該溶液中滴加亞硫酰氯(420毫克，3.53毫摩爾)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?5小時(shí)。在冰冷卻下，向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，該混合物用二氯甲烷萃取。萃取部分用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾干燥的萃取部分中的溶劑。所得粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜(乙酸乙酯/正己烷＝1/3)進(jìn)行處理，得到所需的化合物(690毫克，產(chǎn)率64％)，為無(wú)色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ2.5-2.7(2H，m)，4.1-4.3(2H，m)，4.53(2H，s)，5.0-5.1(1H，m)，7.3-8.3(9H，m).(4)3-(3-嗎啉代-3-苯基丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物1/2富馬酸鹽在攪拌下，將(3)中所得的2-(2-氯-3-苯基丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物(680毫克，1.95毫摩爾)和嗎啉(500毫克，5.75毫摩爾)的混合物加熱至110℃，保持6小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液。萃取部分用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去干燥的萃取部分中的溶劑。如此得到的粗產(chǎn)物在硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷＝1/1)上進(jìn)行純化，得到所需化合物的游離堿(698毫克，產(chǎn)率89.4％)。加入富馬酸(200毫克，1.74毫摩爾)和乙醇(7毫升)后，將該游離堿溫?zé)嶂?0℃，得到均勻的溶液。然后在室溫?cái)嚢柙撊芤哼^(guò)夜。過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶。在50℃減壓干燥所收集的結(jié)晶，得到所需的化合物(606毫克，產(chǎn)率76％)，為白色結(jié)晶產(chǎn)物。
M.p.130℃IR(KBr)cm-13400，2950，1670，1590，1450，1330，1300，1280，1235，1190，1160，1155，1100，1060，980，910，810，790，730，690，550.
1H-NMR(CD3OD)δ2.2-2.7(6H，m)，3.4-3.6(5H，m)，3.6-4.0(2H，m)，4.82(2H，s)，6.72(2H，s)，7.3-8.2(9H，m).
在下列實(shí)施例10-16中，基本上按照與實(shí)施例1相同的方法制備各化合物。所制備化合物及其特征如下。
實(shí)施例102-〔3-(4-芐基哌啶子基)丙基〕-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物鹽酸鹽白色結(jié)晶產(chǎn)物IR(KBr)cm-13455，2925，2650，1700，1590，1450，1340，1230，1170，1160，1120，950，920，790，770，750，700，580.
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.6-1.8(3H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.2-2.3(2H，m)，2.5-2.7(4H，m)，3.0-3.6(6H，m)，4.49(2H，s)，7.0-8.1(9H，m).
實(shí)施例112-〔3-(N-芐基-N-丁氨基)丙基〕-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物鹽酸鹽無(wú)定形產(chǎn)物IR(KBr)cm-13370，2930，2850，1690，1580，1450，1340，1270，1220，1170，1120，1040，760，740，690，570.
1H-NMR(CD3OD)δ0.97(3H，t，J＝6Hz)，1.38 (2H，m)，1.75(2H，m)，1.9-2.4(2H，m)，2.9-3.4(6H，m)，4.3-4.6(4H，m)，7.4-7.7(5H，m)，7.7-8.0(3H，m)，8.07(1H，d，J＝8Hz).
實(shí)施例122-〔3-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)丙基〕-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物鹽酸鹽淺棕色粉末IR(KBr)cm-13510，3430，2810，2420，1690，1580，1445，1340，1275，1170，1120，760，740，710.
1H-NMR(CDCl3)δ1.65(2H，m)，2.2-2.4(2H，m)，2.7-3.2(6H，m)，3.30(2H，t，J＝6Hz)，3.3-3.6(2H，m)，4.38(1H，s)，4.48(2H，s)，7.2-7.4(10H，m)，7.7-7.9(3H，m)，8.08(1H，d，J＝7Hz)，12.68(1H，bs).
實(shí)施例132-〔2-(4-芐基哌啶子基)乙基〕-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物鹽酸鹽M.p.198-201℃IR(KBr)cm-13400，1695，1580，1445，1340，1270，1230，1170，1120，1040，760，750，700，570.
1H-NMR(CD3OD)δ1.5-1.6(2H，m)，1.8-1.9(3H，m)，2.5-2.6(2H，m)，2.9-3.0(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，3.5-3.7(4H，m)，4.5-4.6(1H，m)，4.7-4.8(1H，m)，7.1-7.3(5H，m)，7.8-7.9(3H，m)，8.0-8.1(1H，m).
實(shí)施例142-〔3-(4-芐基-1-哌嗪基)丙基〕-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)酮1，1-二氧化物鹽酸鹽白色結(jié)晶產(chǎn)物M.p.235-237℃(分解)IR(KBr)cm-13400，2350，1690，1580，1440，1345，1270，1230，1170，950，780，750，695，570.
1H-NMR(D2O)δ2.0-2.1(2H，m)，3.2-3.6(14H，m)，4.35(2H，s)，7.4-8.1(9H，m).
實(shí)施例152-〔3-〔2-(1，2，3，4-四氫化異喹啉基)]丙基〕-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物鹽酸鹽M.p.195-203℃(分解)IR(KBr)cm-13400，2450，2400，1690，1590，1450，1340，1270，1230，1170，1120，1040，900，755，570.
1H-NMR(D2O)δ2.0-2.2(2H，m)，2.9-3.4(6H，m)，3.55-3.7(2H，m)，4.1-4.6(2H，m)，4.60(2H，s)，7.1-8.0(9H，m).
實(shí)施例162-〔3-〔4-(4-甲氧基芐基)哌啶子基〕丙基〕-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物鹽酸鹽非晶形產(chǎn)物IR(KBr)cm-13400，2925，2500，1700，1610，1590，1510，1445，1340，1245，1170，1130，1030，955，920，850，770，630，580.
1H-NMR(D2O)δ1.65-1.75(1H，m)，1.8-1.9(2H，m)，2.3-2.4(2H，m)，2.56(2H，d，J＝7Hz)，2.56-2.7(2H，m)，3.31(2H，t，J＝6Hz)，3.5-3.6(2H，m)，3.78(3H，s)，4.49(2H，s)，6.8-8.1(8H，m)。
在下列實(shí)施例17-22中，基本上按照與實(shí)施例2相同的方法制備各化合物。所制備的化合物及其特征如下。
實(shí)施例172-(3-嗎啉代丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽IR(KBr)cm-13400，1690，1540，1170，1120，980，770，640，570.
1H-NMR(CD3OD)δ1.9-2.0(2H，m)，2.8-3.0(6H，m)，
3.3-3.4(4H，m)，3.9-4.0(4H，m)，6.72(2H，s)，7.8-8.1(4H，m)，實(shí)施例182-(3-二乙氨基-1-苯基丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物鹽酸鹽M.p.189-191℃IR(KBr)cm-13400，2925，2600，2450，1690，1590，1470，1440，1400，1390，1335，1275，1230，1170，1135，1125，1100，1075，1050，1005，890，870，845，810，750，700，635，580，550.
1H-NMR(CD3OD)δ1.4-1.5(6H，m)，2.2-3.4(8H，m)，4.35(1H，d，J＝19Hz)，4.66(1H，d，J＝19Hz)，5.0-5.2(1H，m)，6.8-7.8 (9H，m).
實(shí)施例192-(1-苯基-3-哌啶子基丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物鹽酸鹽M.p.216-221℃IR(KBr)cm-13400，2500，1690，1350，1180，710.
1H-NMR(CDCl3)δ1.5-3.8(14H，m)，4.1-4.8(2H，m)，4.9-5.2(1H，m)，6.8-7.8(9H，m).
實(shí)施例20(A)2-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物鹽酸鹽M.p.220℃IR(KBr)cm-13400，2425，1690，1590，1445，1350，1330，1280，1230，1170，1130，1105，1080，1040，1010，980，890，760，700，640，580，550.
1H-NMR(CDCl3)δ2.4-2.6(1H，m)，2.8-3.6(7H，m)，3.9-4.0(2H，m)，4.2-4.3(2H，m)，
4.35(1H，d，J＝19Hz)，4.66(1H，d，J＝19Hz)，6.9-7.8(9H，m).(B)(-)-2-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物鹽酸鹽將(A)中所得的2-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物鹽酸鹽(17.48克，40.0毫摩爾)溶解在飽和碳酸氫鈉水溶液(300毫升)中，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部分用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去干燥部分中的溶劑。向所得的油中加入甲醇(80毫升)和L-(+)-酒石酸(6.00克，40.0毫摩爾)，然后將該混合物溫?zé)嶂?0℃，得到均勻的溶液。將該溶液在室溫放置5小時(shí)。沉淀出結(jié)晶，并用甲醇重結(jié)晶兩次，得到旋光純度約為93.2％的非對(duì)映體(5.27克，47％)，為白色粉末。將產(chǎn)物(5.26克)加入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部分用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾溶劑。向殘余的油中加入乙醇(20毫升)，然后加入濃鹽酸(1毫升)。將該混合物放置過(guò)夜。過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶。所收集的結(jié)晶用乙醇洗滌，并在40℃減壓放置3小時(shí)至干。由此得到所需的化合物(3.50克，產(chǎn)率20％)，為白色結(jié)晶產(chǎn)物。
熔點(diǎn)238-240℃[α]23＝-7.05°(c0.1，甲醇)(C)(+)-2-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物鹽酸鹽向步驟(B)中重結(jié)晶剩下的母液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯(100毫升)萃取。乙酸乙酯部分用飽和氯化鈉水溶液(200毫升)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾溶劑。向如此得到的非晶形產(chǎn)物(12.0克，30.0毫摩爾)中加入甲醇(50毫升)和D-(-)-酒石酸(4.50克，30.0毫摩爾)，然后將該混合物溫?zé)嶂?0℃，得到均勻的溶液。將該溶液在室溫放置過(guò)夜。沉淀出結(jié)晶，并從甲醇中重結(jié)晶兩次，得到旋光純度約為100％的非對(duì)映體(7.58克，69％)，為白色粉末。將產(chǎn)物(7.58克)加入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部分用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。濾出無(wú)水試劑。加入4N氯化氫氣體/乙酸乙酯(5毫升)后，將濾液在室溫放置過(guò)夜。過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶。所收集的結(jié)晶用乙酸乙酯洗滌，并在40℃減壓放置3小時(shí)至干。由此得到所需的化合物(5.26克，產(chǎn)率30％)，為白色結(jié)晶產(chǎn)物。
熔點(diǎn)242-244℃[α]23＝+7.44°(c0.1，甲醇)實(shí)施例212-(1-苯基-3-硫代嗎啉代丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物鹽酸鹽M.p.224-227℃IR(KBr)cm-13410，2400，1690，1340，1170，760.
1H-NMR(CD3OD)δ2.3-4.0(12H，m)，4.4-4.6(2H，m)，5.0-5.3(1H，m)，6.8-7.8(9H，m).
實(shí)施例222-[3-嗎啉代-1-(4-氯苯基)丙基]-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物鹽酸鹽熔點(diǎn)254℃(分解)IR(KBr)cm-13400，2375，1680，1580，1340，1320，1270，1230，1170，1085，1005，890，915，740，585，550.
1H-NMR(CD3OD)δ2.5-4.4(14H，m)，5.2-5.4(1H，m)，6.9-7.8(8H，m).
在下列實(shí)施例23-28中，基本上按照與實(shí)施例3相同的方法制備各化合物。所制備的化合物及其特征如下。
實(shí)施例233-(1-苯基-3-哌啶子基丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物1/2富馬酸鹽熔點(diǎn)135-137℃(分解)IR(KBr)cm-12930，1670，1575，1440，1350，1275，1235，1190，1160，1135，990，730.
1H-NMR(CDCl3)δ1.4-2.0(6H，m)，2.6-3.2(8H，m)，4.99(2H，s)，5.6-5.9(1H，m)，6.63(1H，s)，6.1-6.7(8H，m)，6.9-7.1(1H，m).
實(shí)施例24(A)3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物富馬酸鹽IR(KBr)cm-13400，1680，1450，1345，1270，1170，1130，980，910，870，800，730，690，640，560，500.
1H-NMR(CD3OD)δ2.3-3.1(8H，m)，3.6-3.9(4H，m)，4.96(2H，s)，5.7-5.9(1H，m)，6.64(2H，s)，7.2-7.7(8H，m，ArH)，7.9-8.1(1H，m).(B)(-)-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物富馬酸鹽向(A)中所得的作為中間體的2-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物富馬酸鹽(11.33克，28.3毫摩爾)和D-(-)酒石酸(4.24克，28.2毫摩爾)中加入水(90毫升)，并將該混合物溫?zé)嶂?0℃，得到均勻的溶液。將該溶液在室溫放置過(guò)夜。沉淀出結(jié)晶，并從水中重結(jié)晶三次，得到旋光純度約為98.7％的非對(duì)映體(3.93克，25.2％)，為白色粉末。向該產(chǎn)物(3.93克)中加入水(100毫升)和28％的氨水(3毫升)。該混合物用兩份二氯甲烷(50毫升)萃取。二氯甲烷提取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾溶劑。向殘余的非晶形產(chǎn)物(2.34克，5.84毫摩爾)中加入乙醇(30毫升)。再向該混合物中加入在乙醇(20毫升)中的富馬酸(687毫克，5.84毫摩爾)溶液。然后將所得混合物攪拌過(guò)夜。過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶。所收集的結(jié)晶在50℃干燥20小時(shí)。由此得到所需的化合物(2.6克，產(chǎn)率18％)，為白色結(jié)晶產(chǎn)物。
熔點(diǎn)160-163℃23＝-4.5°(c0.2，甲醇)(C)(+)-3-(3-嗎啉代-1-苯基丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物富馬酸鹽向(B)中重結(jié)晶步驟后剩下的母液中加入28％的氨水，用三份二氯甲烷(100毫升)萃取。二氯甲烷提取物用飽和氯化鈉水溶液(200毫升)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾溶劑。向如此得到的非晶形產(chǎn)物(8.5克，21.2毫摩爾)中加入L-(+)-酒石酸(3.18克，22.1毫摩爾)，并將該混合物溫?zé)嶂?0℃，得到均勻的溶液。將該溶液在室溫放置過(guò)夜。沉淀出結(jié)晶，并從水中重結(jié)晶三次，得到旋光純度約為97.3％的非對(duì)映體(3.32克，21.3％)，為白色粉末。向該產(chǎn)物(3.32克)中加入水(100毫升)和28％的氨水(3毫升)，并用兩份二氯甲烷(50毫升)萃取該混合物。二氯甲烷提取物用飽和氯化鈉水溶液(50毫升)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾溶劑。向所得的非晶形產(chǎn)物(2.38克，5.94毫摩爾)中加入乙醇(50毫升)。再向該混合物中加入在乙醇(20毫升)中的富馬酸(690毫克，5.94毫摩爾)溶液。將所得混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶。所收集的結(jié)晶在50℃干燥20小時(shí)。由此得到所需的化合物(2.35克，產(chǎn)率16％)，為白色結(jié)晶產(chǎn)物。
熔點(diǎn)163-164℃[α]23＝+4.3°(c 0.2，甲醇)實(shí)施例253-(3-二乙氨基-1-苯基丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物富馬酸鹽M.p.169-170℃IR(KBr)cm-13400，1680，1590，1540，1440，1340，1270，1230，1190，1160，1140，980，800，740，720，690，640，550，500.
1H-NMR(CD3OD)δ1.29(6H，t，J＝8Hz)，2.6-2.8(2H，m)，3.0-3.4(6H，m)，5.10(2H，s)，5.8-5.9(1H，m)，6.70(2H，s)，7.2-8.1(9H，m).
實(shí)施例263-(1-苯基-3-硫代嗎啉代丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物甲磺酸鹽熔點(diǎn)231-233℃(分解)IR(KBr)cm-11670，1600，1350，1300，1280，1235，1205，1190，1165，1145，1135，1025，960.
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)δ2.5-4.2(12H，m)，2.72(3H，s)，4.82(2H，bs)，5.7-5.9(1H，m)，7.1-7.6(8H，m)，7.9-8.1(1H，m).
實(shí)施例273-[3-嗎啉代-1-(4-氯苯基)丙基]-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物富馬酸鹽M.p.179℃IR(KBr)cm-13425，1680，1350，1270，1160，980，730.
1H-NMR(CD3OD)δ2.4-3.0(8H，m)，3.6-3.8(4H，m)，4.90(2H，s)，6.68(1H，s)，7.2-8.1(8H，m).
實(shí)施例283-(3-嗎啉代-2-苯基丙基)-1H-2，3-苯并噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物富馬酸鹽M.p.157-158℃IR(KBr)cm-13400，2950，1680，1600，1450，1340，1300，12801235，1190，1160，1130，1100，980，910，870，790，730，700，680，640，550，500.
1H-NMR(CD3OD)δ2.6-2.8(4H，m)，2.9-3.0(1H，m)，3.0-3.1(1H，m)，3.5-3.7(5H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.2-4.3(1H，m)，
4.6(1H，d，J＝6Hz)，4.78(1H，d，J＝6Hz)，6.71(2H，s)，7.2-8.1(9H，m).
實(shí)施例292-(3-嗎啉代-3-苯基丙基)-1H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物鹽酸鹽上述化合物基本上按照與實(shí)施例9類(lèi)似的方法來(lái)制備。
熔點(diǎn)214-216℃(分解)M.p.214-216℃(decomp.)IR(KBr)cm-13550，3380，2580，2550，2470，1695，1455，1340，1280，1170，1125，760，700，575.
1H-NMR(D2O)δ2.5-2.7(2H，m)，3.1-3.6(6H，m)，3.8-4.1(4H，m)，4.45(1H，dd，J＝4Hz，12Hz)，7.5-7.6(5H，m)，7.82(1H，d，J＝8Hz)，7.92(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，8.01(1H，d，J＝8Hz).
實(shí)施例302-(3-氯丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物將2-(3-氯丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物亞乙基酮縮醇(5.0克，15.7毫摩爾)、3N鹽酸(30毫升)和甲醇(30毫升)的混合物加熱回流20分鐘。減壓蒸餾掉甲醇。向殘余物中加入水(30毫升)，并用乙醚萃取該混合物。乙醚部分用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾掉溶劑，得到所需的化合物(4.19克，100％)，為黃色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ2.0-2.1(2H，m)，3.36(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，t，J＝6Hz)，4.46(2H，s)，7.7-8.1(4H，m).
實(shí)施例312-[3-(2，3-二氫-1H-苯并[de]異喹啉-2-基)丙基]-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物鹽酸鹽將實(shí)施例30所得的2-(3-氯丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物(324毫克，1.18毫摩爾)、3N鹽酸水溶液(30毫升)和甲醇(30毫升)的混合物加熱回流20分鐘。減壓蒸餾掉該混合物中的甲醇。向殘余物中加入水，并用乙醚萃取該含水混合物。乙醚部分用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾掉溶劑。所得粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。用乙酸乙酯/正己烷(1/1)洗脫，得到紅色的油(200毫克，41.7％)。將該油溶解在甲醇(1毫升)中，用3N鹽酸酸化，減壓蒸餾出甲醇。加入水后，將殘余物放置，得到所需的化合物(133毫克，產(chǎn)率61.0％)，為橙色固體。游離堿1H-NMR(CDCl3)δ1.9-2.0(2H，m)，2.70(2H，t，J＝7Hz)，3.32(2H，t，J＝7Hz)，3.95(4H，s)，4.45(2H，s)，7.1-8.1(10H，m).鹽酸鹽(所需化合物)1H-NMR(CD3OD)δ2.2-2.3(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，4.6-5.0(6H，m)，7.5-8.1(10H，m).
IR(KBr)cm-13350，1685，1585，1430，1335，1270，1250，1225，1170，1120，1105，1040，990，900，820，790，770，735，680，640，570.熔點(diǎn)超過(guò)220℃(分解)實(shí)施例322-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶子基)丙基]-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽基本上按照與實(shí)施例31相同的方法處理實(shí)施例30所得的2-(3-氯丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物(458毫克，1.77毫摩爾)和4-氰基-4-苯基哌啶(330毫克，77毫摩爾)，得到所需化合物的游離酸(411毫克，產(chǎn)率56.7％)及其富馬酸鹽(300毫克，56.9％)。游離堿
1H-NMR(CDCl3)δ1.75-1.85(2H，m)，2.0-2.2(4H，m)，2.4-2.6(4H，m)，2.9-3.0(2H，m)，3.29(2H，t，J＝7Hz)，4.47(2H，s)，7.2-8.1 (9H，s).富馬酸鹽(所需化合物)1H-NMR(CD3OD)δ1.7-1.8(2H，m)，1.9-2.1(4H， m)，2.9-3.0(2H，m)，3.15-3.25(2H，m)，4.56 (2H，s)，6.63 (2H，s)，7.3-8.0(9H，m).
IR(KBr)cm-13400，1710，1690，1580，1340，1295，1170，910，750，570.
M.p.145-150℃實(shí)施例332-(3-氯-1-苯基丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物將基本上按照與實(shí)施例1-(1)相同的方法制備的2-(3-氯-1-苯基丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物亞乙基酮縮醇(500毫克，27毫摩爾)懸浮在乙醇(3毫升)和濃鹽酸(1毫升)的混合物中，加熱回流2小時(shí)。減壓蒸餾反應(yīng)液中的乙醇，在加入水后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部分用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾溶劑。由此得到所需的化合物(380毫克，85.6％)，為橙色油狀。
1H-NMR(CDCl3400MHz)δ2.3-2.4(1H，m)，2.5-2.6(1H，m)，3.5-3.7(2H，m)，4.13(1H，d，J＝19Hz)，4.60(1H，d，J＝19Hz)，5.4-5.5(1H，m)，6.9-7.8(9H，m).
實(shí)施例342-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶子基)-1-苯基丙基]-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽將4-氰基-4-苯基哌啶(236毫克，1.06毫摩爾)溶解在水(3毫升)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液使其堿化，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷部分用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾溶劑，得到油?；旧习凑张c實(shí)施例31相同的方法處理該油和實(shí)施例33得到的2-(3-氯-1-苯基丙基)-2H-1，2-苯并噻嗪-4(3H)-酮1，1-二氧化物，得到所需化合物的游離堿(160毫克，30.2％)及其富馬酸鹽(37毫克，18.8％，橙色固體)。游離堿1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.0-2.2(6H，m)，2.5-2.6(4H，m)，2.9-3.1(2H，m)，4.18 (1H，d，J＝19Hz)，4.58(1H，d，J＝19Hz)，5.3-5.4(1H，m)，6.9-7.8(9H，m).富馬酸鹽(所需化合物)1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.1-2.3(6H，m)，2.5-2.6(4H，m)，2.9-3.1(2H，m)，3.40(1H，s)，4.20(1H，s)，5.3-5.4(1H，m)，7.0-7.8(9H，m).
IR(KBr)cm-13400，1690，1590，1450，1335，1280，1230，1170，1080，980，765，700，640，590，550.
M.p.188-190℃實(shí)施例I2-[1-苯基-3-(1-吡咯烷基)]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽(1)2-[1-苯基-3-(1-吡咯烷基)]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物在二甲基甲酰胺(DMF)(8毫升)中懸浮1-[(3-氯-3-苯基)丙基]吡咯烷鹽酸鹽(1.04克，4.00毫摩爾)、無(wú)水碳酸鉀(1.11克，8.03毫摩爾)和糖精(733毫克，4.00毫摩爾)。在攪拌下將該懸浮液加熱至100℃，保持3小時(shí)以進(jìn)行反應(yīng)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓蒸餾反應(yīng)液中的DMF。向殘余物中加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層。有機(jī)部分用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(氯仿/甲醇＝30/1)，得到438毫克所需的化合物(產(chǎn)率30％)，為淡黃色油狀。
IR(KBr)cm-12950，2780，1720，1455，1330，1290，1250，1180，
750，695，670.
1H-NMR(CDCl3)δ1.4-1.2(4H，m)，2.2-3.1(8H，m)，5.39(1H，t，J＝7Hz)，7.1-8.0(9H，m).(2)2-[1-苯基-3-(1-吡咯烷基)]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽向2-[1-苯基-3-(1-吡咯烷基)[丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(408毫克，1.10毫摩爾)的溶液中加入富馬酸(128毫克，1.10毫摩爾)在熱乙醇(4毫升)中的溶液。減壓蒸餾所得溶液中的溶劑。殘余物從乙醇/乙醚中重結(jié)晶，得到360毫克所需的化合物(產(chǎn)率67％)，為白色結(jié)晶產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-12910，2640，2600，2560，2470，1675，1595，1465，1445，1380，1330，1310，1220，960，750，690.
1H-NMR(CDCl3/CD3OD＝6/1)δ2.92(6H，s)，3.3-3.8(4H，m)，7.2-7.7，7.8-8.1(5H，m).
實(shí)施例II2-(1-苯基-3-硫代嗎啉代)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽(1)1-溴-3-氯-1-苯基丙烷將3-氯-1-苯基丙烷(3.09克，20毫摩爾)、N-溴代琥珀酰亞胺(3.56克，20毫摩爾)、過(guò)氧化苯甲酰(催化量)和四氯化碳(30毫升)混合，將所得混合物加熱回流15分鐘，同時(shí)在100V/100W的燈光下照射以進(jìn)行反應(yīng)。濾出不溶物。反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾溶劑，得到4.58克所需的化合物(產(chǎn)率98％)，為油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ2.1-2.9(2H，m)，3.3-3.9(2H，m)，5.16(1H，dd，J＝7Hz，10Hz)，7.1-7.5(5H，m).(2)2-(3-氯-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物將1-溴-3-氯-1-苯基丙烷(1.00克，4.28毫摩爾)、糖精(780毫克，4.3毫摩爾)和碳酸鉀(600毫克，4.4毫摩爾)懸浮在DMF(10毫升)中。在攪拌下將該懸浮液加熱至100℃，保持3小時(shí)以進(jìn)行反應(yīng)。減壓蒸餾反應(yīng)液中的DMF。向殘余物中加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層。有機(jī)部分用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到440毫克所需的化合物(產(chǎn)率31％)，為油狀。
IR(KBr)cm-11720，1590，1450，1390，1325，1290，1250，1180，1125，1060，1010，940，850，760，750，695，670，580，560，535，510.
1H-NMR(CDCl3)δ2.5-3.2(2H，m)，3.3-3.8(2H，m)，5.46(1H，t，J＝8Hz)，7.1-8.0(9H，m).(3)2-(1-苯基-3-硫代嗎啉代)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物將2-(3-氯-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(1.01克，3毫摩爾)和硫代嗎啉(0.62克，6毫摩爾)相互混合。在攪拌下將該混合物加熱至110℃，保持6小時(shí)以進(jìn)行反應(yīng)。將反應(yīng)液冷卻至室溫。向冷卻的反應(yīng)液中加入2N鹽酸和乙酸乙酯，分離水層。加入飽和碳酸氫鈉水溶液使含水部分堿化。然后用乙酸乙酯萃取沉淀的油。乙酸乙酯部分用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到420毫克所需的化合物(產(chǎn)率35％)，為無(wú)色油狀。
IR(KBr)cm-12800，1720，1450，1330，1285，1255，1180，1130，750，700，580.
1H-NMR(CDCl3)δ2.3-2.9(12H，m)，5.3-5.4(1H，m)，7.2-7.4(3H，m)，7.6-7.7(2H，m)，7.7-7.8(2H，m)，7.84(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，7.94(1H，dd，J＝1Hz，7Hz).(4)2-(1-苯基-3-硫代嗎啉代)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽向2-(1-苯基-3-硫代嗎啉代)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(400毫克，1毫摩爾)在乙醇(20毫升)中的溶液中加入富馬酸(120毫克，1毫摩爾)在熱乙醇(12毫升)中的溶液。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔铩＿^(guò)濾收集沉淀的不溶物，并從水中重結(jié)晶，得到325毫克所需的化合物(產(chǎn)率64％)，為白色結(jié)晶粉末。
M.p.187-189℃IR(KBr)cm-11720，1335，1290，1250，1175.
1H-NMR(D2O)δ2.8-4.0(12H，m)，5.4-5.6(1H，m)，6.61(2H，s)，7.4-7.5(3H，m)，7.6-7.7(2H，m)，7.9-8.1(4H，m).
在下列實(shí)施例m-XX中，基本上按照與實(shí)施例I相同的方法制備各化合物。所制備的化合物及其特征如下。
實(shí)施例III2-(2-嗎啉代-1-苯基)乙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物甲磺酸鹽熔點(diǎn)240-241℃(分解)IR(KBr)cm-11745，1325，1290，1260，1220，1180，1160，1040，555.
1H-NMR(CD3OD)δ2.64(3H，s)，3.2-4.2(8H，m)，3.97(1H，dd，J＝4Hz，14Hz)，5.91(1H，dd，J＝4Hz，12Hz)，7.3-7.7(5H，m)，7.9-8.2(4H，m).
實(shí)施例IV2-(4-嗎啉代-1-苯基)丁基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽熔點(diǎn)175-177℃(分解)IR(KBr)cm-13450，1720，1635，1330，1290，1255，1180.
1H-NMR(CD3OD)δ1.8-2.0(1H，m)，2.3-2.5(1H，m)，2.6-2.8(1H，m)，3.0-4.2(10H，m)，5.45(1H，dd，J＝7Hz，9Hz)，
6.64(2H，s)，7.4-7.5(3H，m)，7.6-7.7(2H，m)，7.9-8.0(2H，m)，8.04(1H，d，J＝8Hz)，8.07(1H，d，J＝8Hz).
實(shí)施例V2-(1-苯基-3-哌啶子基)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽M.p.182℃IR(KBr)cm-13440，2940，1730，1595，1445，1390，1325，1295，1255，1195，985，750，700，675.
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.2-1.7(6H，m)，2.2-3.0(8H，m)，5.36(1H，t，J＝8Hz)，6.55(2H，s)，7.3-8.2(9H，m)，10.0(2H，brs).
實(shí)施例VI2-[3-(全氫化吖庚因-1-基)-1-苯基]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽IR(KBr)cm-13410，2920，2620，1720，1320，1285，1250，1180，975，740.
1H-NMR(CD3OD)δ1.5-2.1(8H，m)，2.4-3.5(8H，m)，5.1-5.5(1H，m)，6.67(2H，s)，7.1-8.1(9H，m).
實(shí)施例VII2-[3(4-甲基哌啶子基)-1-苯基]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽M.p.177-178℃IR(KBr)cm-13400，3000，2950，2750，2550，1720，1695，1630，1590，1530，1450，1390，1330，1290，1250，1200，1180，1050，1000，985，970，950，920，790，750，
695，670，630，580，550，505.
1H-NMR(CD3OD)δ1.00(3H，d，J＝6Hz)，1.0-2.0(5H，m)，2.5-3.7(8H，m)，5.2-5.4(1H，m)，7.2-8.1(9H，m).
實(shí)施例VIII2-13-(4-氨基甲?；哙ぷ踊?-1-苯基]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽M.p.178-180℃IR(KBr)cm-13420，1725，1670，1610，1325，1290，1265，1180，980，750，640，580.
1H-NMR(D2O)δ1.8-2.2，2.6-3.8(13H，m)，5.50(1H，dd，J＝7Hz，9Hz)，6.67(2H，s)，7.4-7.5(3H，m)，7.6-7.7(2H，m)，7.9-8.1(4H，m).
實(shí)施例IX2-(3-嗎啉代-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽M.p.159℃IR(KBr)cm-13425，2855，1720，1655，1610，1495，1450，1370，1330，1290，1270，1250，1180，1130，1095，1060，980，900，870，790，750，690，675，640，610，580，550，510.
1H-NMR(CD3OD)δ2.4-3.0(8H，m)，3.6-3.8(4H，m)，5.2-5.4(1H，m)，6.66(2H，s)，7.2-8.1(9H，m).
實(shí)施例X2-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)-1-苯基]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物二富馬酸鹽熔點(diǎn)超過(guò)200℃(分解)IR(KBr)cm-13400，1720，1320，1290，1250，1180，980，750，640.
1H-NMR(CD3OD)δ1.28(3H，t)，2.4-3.2(14H，m)，5.2-5.4(1H，m)，6.66(4H，s)，7.3-8.1(9H，m).
實(shí)施例XI2-[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1-苯基]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽M.p.129-130℃IR(KBr)cm-13400，3000，2950，2575，1720，1640，1410，1325，1290，1250，1180，980，750，670，640，580，500.
1H-NMR(CD3OD)δ2.04(3H，s)，2.4-2.9(8H，m)，3.4-3.7(4H，m)，5.2-5.5(1H，m)，6.68(2H，s)，7.2-8.1(9H，m).
實(shí)施例XII2-[1-苯基-3-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物鹽酸鹽IR(KBr)cm-13470，1725，1620，1580，1550，1440，1330，1290，1250，1180，580.
1H-NMR(D2O)δ2.8-4.0(12H，m)，5.55(1H，dd，J＝7Hz，9Hz)，6.87(1H，t，J＝5Hz)，7.4-7.5(3H，m)，7.6-7.7(2H，m)，7.9-8.1(4H，m)，8.44(2H，d，J＝5Hz)，實(shí)施例XIII2-[1-(4-氯苯基)-3-哌啶子基]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽熔點(diǎn)193-194℃(分解)IR(KBr)cm-13400，2945，1720，1650，1590，1485，1455，1330，1280，1240，1175，1120，1085，1055，1005，980，830，780，745，720，645，630，600，575，550，
520，505.
1H-NMR(CD3OD)δ1.4-2.0(6H，m)，3.0-3.3(8H，m)，5.2-5.4(1H，m)，6.62(2H，s)，7.2-8.1(8H，m).
實(shí)施例XIV2-[1-(4-氯苯基)-3-嗎啉代]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽M.p.189-190℃IR(KBr)cm-13425，1725，1610，1590，1490，1450，1400，1325，1280，1250，1170，1125，1090，1060，1010，975，920，870，840，800，780，740，715，670，640，615，580，570，505.
1H-NMR(CD3OD)δ2.3-3.0(8H，m)，3.5-3.8(4H，m)，5.2-5.4(1H，m)，6.66(2H，s)，7.2-7.7(4H，m)，7.8-8.1(5H，m).
實(shí)施例XV2-[1-(4-甲氧基苯基)-3-哌啶子基]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽熔點(diǎn)173-176℃(分解)IR(KBr)cm-13410，2950，2510，1735，1610，1510，1325，1290，1245，1180，980，745.
1H-NMR(CD3OD)δ1.4-2.1(6H，m)，2.4-3.4(8H，m)，3.79(3H，s)，5.0-5.4(1H，m)，6.73(2H，s)，6.7-7.0，7.3-8.1(8H，m).
實(shí)施例XVI6-氯-2-(1-苯基-3-哌啶子基)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽熔點(diǎn)212-214℃(分解)
IR(KBr)cm-13400，2940，1730，1585，1320，1260，1240，1175，980.
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.6(6H，m)，2.0-2.9(8H，m)，5.33(1H，t，J＝7Hz)，6.57(2H，s)，7.1-7.6(5H，m)，7.9-8.0(2H，m)，8.3-8.4(1H，m).
實(shí)施例XVII6-氯-2-(3-嗎啉代-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽M.p.197-198℃IR(KBr)cm-13425，1725，1585，1490，1450，1400，1390，1320，1260，1240，1170，1125，1090，975，865，830，800，750，690，655，630，580，520，450.
1H-NMR(CD3OD)δ2.3-3.0(8H，m)，3.5-3.8(4H，m)，5.2-5.4(1H，m)，6.66(2H，s)，7.2-7.7(5H，m)，7.9-8.2(3H，m).
實(shí)施例XVIII6-甲氧基-2-(1-苯基-3-哌啶子基)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽熔點(diǎn)199-201℃(分解)IR(KBr)cm-13420，2950，1725，1600，1580，1490，1320，1265，1170，980.1H-NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.7(6H，m)，2.0-2.9(8H，m)，3.96(3H，s)，5.32(1H，t，J＝7Hz)，6.57(2H，s)，7.2-8.0(8H，m).
實(shí)施例XIX6-甲氧基-2-(3-苯基-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽熔點(diǎn)196-198℃(分解)IR(KBr)cm-11725，1605，1580，1490，1320，1270，1170.
1H-NMR(D2O)δ2.7-4.3(12H，m)，3.97(3H，s)，5.50(1H，dd，J＝6Hz，9Hz)，6.59(2H，s)，7.4-7.5(4H，m)，7.6-7.7(3H，m)，7.94(1H，d，J＝1Hz).
實(shí)施例XX4-氯-2-(3-哌啶子基-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽M.p.208℃IR(KBr)cm-13425，3050，2950，2675，2525，1720，1570，1445，1395，1340，1250，1210，1180，1150，980，930，790，760，690，660，635，580，560，520，470.
1H-NMR(CD3OD)δ1.3-2.1(6H，m)，2.5-3.4(8H，m)，5.2-5.5(1H，m)，6.64(2H，s)，7.2-8.0(3H，m).
在下列實(shí)施例XXI-XXVIII中，基本上按照與實(shí)施例II相同的方法制備各化合物。所制備的化合物及其特征如下。
實(shí)施例XXI2-(1-苯基-3-硫代嗎啉代)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1，S-三氧化物富馬酸鹽熔點(diǎn)178-180℃(分解)IR(KBr)cm-13420，1735，1395，1320，1290，1250，1180，1020，1000，980，925，760，740，640，580.1H-NMR(D2O)δ2.8-3.0(1H，m)，3.0-3.4(7H，m)，3.6-3.9(4H，m)，5.51(1H，t，J＝8Hz)，6.66(2H，s)，7.4-7.5(3H，m)，7.6-7.7(2H，m)，7.8-8.0(3H，m)，8.02(1H，d，J＝7Hz).
實(shí)施例XXII2-(1-苯基-3-硫代嗎啉代)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1，S，S-四氧化物甲磺酸鹽非晶形IR(KBr)cm-13420，1720，1320，1290，1250，1180，1130.
1H-NMR(D2O)δ2.8-3.2(2H，m)，2.82 3H，s)，3.4-3.6(2H，m)，3.6-3.8(4H，m)，3.8-4.1(4H，m)，5.52(1H，dd，7＝7Hz，9Hz)，7.4-7.6(3H，m)，7.6-7.7(2H，m)，7.8-8.1(4H，m).
實(shí)施例XXIII2-[3-(2-甲基硫代嗎啉代)-1-苯基]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽M.p.170-178℃IR(KBr)cm-13400，1730，1330，1290，1250，1180，970，750.
1H-NMR(CDCl3)δ1.12，1.16(3H，d，J＝8Hz)，2.2-3.2(11H，m)，5.2-5.4(1H，m)，6.72(2H，s)，7.2-8.0(9H，m).
實(shí)施例XXIV2-[3-(3-甲基硫代嗎啉代)-1-苯基]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽M.p.175-177℃IR(KBr)cm-13400，1730，1450，1380，1330，1290，1250，1180，
370，750，690，670，640，580，540，510.
1H-NMR(CD3OD)δ1.1-1.3(3H，m)，2.3-3.7(11H，m)，5.2-5.4(1H，m)，6.68(2H，s)，7.2-8.1(9H，m).
實(shí)施例XXV2-[3-(2，2-二甲基硫代嗎啉代)-1-苯基]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物甲磺酸鹽非晶形IR(KBr)cm-13400，1730，1330，1290，1240，1180，1060，785，560，540.
1H-NMR(D2O)δ1.35(3H，s)，1.55(3H，s)，2.8-3.4(8H，m)，2.84(3H，s)，3.5-3.6(1H，m)，3.8-3.9(1H，m)，5.4-5.6(1H，m)，7.4-7.5(3H，m)，7.6-7.7(2H，m)，7.8-8.1(4H，m).
實(shí)施例XXVI2-[3-(2，6-二甲基硫代嗎啉代)-1-苯基]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽M.p.167℃IR(KBr)cm-13400，1730，1690，1555，1445，1380，1320，1280，1250，1180，1050，980，750，695，670，640，580，510.
1H-NMR(CD3OD)δ1.12(3H，dd，J＝4Hz，8Hz)，1.30(3H，dd，J＝4Hz，8Hz)，2.2-3.4(8H，m)，5.2-5.5(1H，m)，6.66(2H，s)，7.2-8.1(9H，m).
實(shí)施例XXVII2-[1-苯基-3-(2-苯基硫代嗎啉代)]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物甲磺酸鹽非晶形IR(KBr)cm-13420，1720，1450，1330，1290，1250，1180，1060，1035，750，695，580.
1H-NMR(CD3OD)δ2.71(3H，s)，2.6-3.1(2H，m)，3.2-3.7(6H，m)，3.8-4.0(2H，m)，4.3-4.4(1H，m)，5.3-5.4(1H，m)，7.3-7.7(10H，m)，7.9-8.1(4H，m).
實(shí)施例XXVIII2-[1-(4-氟苯基)-3-硫代嗎啉代]丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽M.p.186-187℃IR(KBr)cm-13400，1720，1710，1600，1505，1460，1330，1300，1250，1220，1180，1160，920，840，780，750，670，630，580，510.
1H-NMR(CD3OD)δ2.5-2.6(2H，m)，2.7-3.2(10H，m)，5.37(1H，dd，J＝6Hz，9Hz)，6.72(2H，s)，7.1-8.1(8H，m).
在下列實(shí)施例XXIX-XXXI中，基本上按照與實(shí)施例I相同的方法制備各化合物。所制備的化合物及其特征如下。
實(shí)施例XXIX2-(3-二甲氨基-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽M.p.170-173℃IR(KBr)cm-13410，2940，2660，1720，1680，1610，1455，1325，1290，1250，1180，980，745，640，580.
1H-NMR(CD3OD)δ2.86(6H，s)，2.4-3.4(4H，m)，5.2-5.5(1H，m)，6.69(2H，s)，7.1-8.1(9H，m).
實(shí)施例XXX2-(3-二乙氨基-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽M.p.173-176℃IR(KBr)cm-13430，1730，1330，1295，1260，1185，990.
1H-NMR(D2O)δ1.27(6H，t，J＝7Hz)，2.6-3.4(4H，m)，3.26(4H，q，J＝7Hz)，5.50(1H，t，J＝8Hz)，6.65(2H，s)，7.4-8.1(9H，m).
實(shí)施例XXXI2-(3-芐基乙氨基-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物富馬酸鹽非晶形IR(KBr)cm-13400，1720，1450，1370，1330，1285，1245，1180，970，740，690，580.
1H-NMR(CD3OD)δ1.31(3H，t，J＝8Hz)，2.5-3.3(6H，m)，4.28(2H，s)，5.1-5.4(1H，m)，6.70(2H，s)，7.2-7.6(12H，m，ArH)，7.8-8.1(2H，m).
實(shí)施例XXXII2-(3-嗎啉代-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1-氧化物富馬酸鹽(1)2-(3-嗎啉代-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1-氧化物將4-[(3-氯-3-苯基)丙基]嗎啉鹽酸鹽(116毫克，0.42毫摩爾)、1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1-氧化物(70毫克，0.42毫摩爾)和碳酸銫(137毫克，0.42毫摩爾)懸浮在DMF(2毫升)中。在室溫?cái)嚢柙搼腋∫阂赃M(jìn)行反應(yīng)。減壓蒸餾反應(yīng)液中的DMF。向殘余物中加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層。有機(jī)部分用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(氯仿/甲醇＝100/1)，得到19毫克所需的化合物(產(chǎn)率12％)，為無(wú)色油狀。
1H-NMR(CDCl3)δ2.3-2.8(8H，m)，3.6-3.8(4H，m)，5.76(1H，t，J＝8Hz)，7.3-7.4(3H，m)，7.5-7.6(2H，m)，7.7-7.8(3H，m)，
7.97(1H，dd，J＝7Hz，1Hz).(2)2-(3-嗎啉代-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1-氧化物富馬酸鹽向2-(3-嗎啉代-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1-氧化物(19毫克)在乙醇(2毫升)中的溶液中加入富馬酸(6毫克)在熱乙醇(6毫升)中的溶液。減壓濃縮該混合物至約1毫升，然后在室溫放置2天。過(guò)濾收集沉淀的不溶物。所收集的不溶物依次用乙醇和己烷洗滌，得到15毫克所需的化合物(產(chǎn)率61％)，為白色結(jié)晶產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-13420，1700，1620，1460，1300，1240，1120.
1H-NMR(D2O)δ2.7-4.2(12H，m)，5.72(1H，t，J＝8Hz)，6.65(2H，s)，7.4-7.6(5H，m)，7.8-8.0(3H，m)，8.04(1H，d，J＝7Hz).
實(shí)施例XXXIII2-(3-哌啶子基-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑啉1，1-二氧化物富馬酸鹽(1)2-(3-哌啶子基-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑啉1，1-二氧化物將鈉(131毫克，5.7毫摩爾)溶解在無(wú)水乙醇中。向所得的溶液中加入1，2-苯并異噻唑啉(483毫克，2.85毫摩爾)和1-〔(3-氯-3-苯基)丙基〕哌啶鹽酸鹽(783毫克，2.85毫摩爾)。然后將該混合物加熱回流7小時(shí)。減壓蒸餾反應(yīng)液中的溶劑。向殘余物中加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層。有機(jī)部分用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并置于減壓下。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(氯仿/甲醇＝40/1)，得到890毫克所需的化合物(產(chǎn)率84％)，為白色結(jié)晶產(chǎn)物。
M.p.117-118℃IR(KBr)cm-12920，2800，1450，1280，1210，1170，1150，1120，1060，1040，800，760，745，720，700，560.
1H-NMR(CDCl3)δ1.0-1.8(6H，m)，1.9-2.6(8H，m)，3.95(1H，d，J＝14Hz)，4.30(1H，d，J＝14Hz)，4.95(1H，t，J＝7Hz)，7.1-7.9(9H，m).(2)2-(3-哌啶子基-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑啉1，1-二氧化物富馬酸鹽向2-(3-哌啶子基-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑啉1，1-二氧化物(415毫克，1.12毫摩爾)在乙醇(20毫升)中的溶液中加入富馬酸(130毫克，1.12毫摩爾)在熱乙醇(13毫升)中的溶液。將該混合物在室溫放置過(guò)夜。過(guò)濾收集沉淀的不溶物。所收集的不溶物依次用乙醇和己烷洗滌，得到430毫克所需的化合物(產(chǎn)率79％)，為白色結(jié)晶產(chǎn)物。
熔點(diǎn)205-206℃(分解)IR(KBr)cm-13420，2930，1720，1640，1600，1450，1285，1170，1160，1120，980，755，630.
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.2-1.8(6H，m)，2.1-2.9(8H，m)，4.02(1H，d，J＝14Hz)，4.50(1H，d，J＝14Hz)，4.91(1H，t，J＝7Hz)，6.54(2H，s)，7.1-7.9(9H，m).
實(shí)施例XXXIV2-(3-嗎啉代-1-苯基)丙基-1，2-苯并異噻唑啉1，1-二氧化物富馬酸鹽基本上按照與實(shí)施例XXXIII相同的方法制備該化合物。
M.p.191-192℃IR(KBr)cm-13420，1710，1450，1310，1280，1170，1150，1120，980，765，630.
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.0-2.6(8H，m)，3.3-3.7(4H，m)，4.02(1H，d，J＝15Hz)，4.47(1H，d，J＝15Hz)，4.91(1H，t，J＝7Hz)，6.61(2H，s)，7.1-7.9(9H，m).
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的亞烷基二胺衍生物及其可藥用鹽可以緩解高囊內(nèi)壓下的排尿攣縮，可用于治療神經(jīng)性排尿困難、慢性前列腺炎、慢性膀胱炎、由神經(jīng)原性膀胱或不穩(wěn)定膀胱引起的排尿困難、尿失禁、尿急和殘余尿，因此這些化合物作為治療排尿困難的治療劑的活性成分是有價(jià)值的。
權(quán)利要求
1.一種式(1)的亞烷基二胺衍生物(1) 其中R1表示選自下列的一個(gè)原子或基團(tuán)氫、具有1-8個(gè)碳原子的烷基、鹵素、具有1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基、羥基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基、具有4-10個(gè)碳原子的芳氧基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氧基，其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子、硝基、氨基、氰基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氨基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氨基，其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子、具有4-10個(gè)碳原子的芳氨基、具有1-8個(gè)碳原子的脂族酰氨基、羧基、具有2-9個(gè)碳原子的烷氧羰基、具有6-15個(gè)碳原子的芳烷氧羰基，其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子、具有5-11個(gè)碳原子的芳氧羰基、氨基甲?；?、磺基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基磺?；?、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氧基磺?；渫榛糠志哂?-4個(gè)碳原子、具有4-10個(gè)碳原子的芳氧基磺酰基、氨磺酰和1H-四唑-5-基；R2表示氫、具有1-8個(gè)碳原子的烷基、具有2-9個(gè)碳原子的鏈烯基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基、或者具有4-10個(gè)碳原子的芳基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷基，其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子或者可以具有1-5個(gè)相同或不同的選自下列的取代基的芳族雜環(huán)基具有1-8個(gè)碳原子的烷基、鹵素、具有1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基、羥基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基、具有4-10個(gè)碳原子的芳氧基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氧基，其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子、硝基、氨基、氰基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氨基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氨基，其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子、具有4-10個(gè)碳原子的芳氨基、具有1-8個(gè)碳原子的脂族酰氨基、羧基、具有2-9個(gè)碳原子的烷氧羰基、具有6-15個(gè)碳原子的芳烷氧羰基，其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子、具有5-11個(gè)碳原子的芳氧羰基、氨基甲?；?、磺基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基磺?；?、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氧基磺?；?，其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子、具有4-10個(gè)碳原子的芳氧基磺酰基、氨磺酰和1H-四唑-5-基；R3和R4各自獨(dú)立地表示氫、具有1-8個(gè)碳原子的烷基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷基，其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子、或具有4-10個(gè)碳原子的芳基，或者R3和R4與和R3及R4相連的氮原子一起形成雜環(huán)，除了前述的氮原子之外，該雜環(huán)可以含有另一個(gè)氮、氧或硫作為成環(huán)原子；k是1-4的整數(shù)；m和n各自獨(dú)立地表示0-4的整數(shù)，條件是m和n的總和為0-4；p是0、1或2；q是0或1；以及w、x、y和z各自獨(dú)立地為0-2的整數(shù)，條件是w、x、y和z的總和為1或2。
2.權(quán)利要求1的亞烷基二胺衍生物，其是式(2)所示的亞烷基二胺衍生物(2) 其中R1、R2、R3、R4、k、m和n與權(quán)利要求1中的定義相同。
3.權(quán)利要求1的亞烷基二胺衍生物，其是式(3)所示的亞烷基二胺衍生物(3) 其中R1、R2、R3、R4、k、m和n與權(quán)利要求1中的定義相同。
4.式(I)的亞烷基二胺衍生物 其中R1表示選自下列的一個(gè)原子或基團(tuán)氫、具有1-8個(gè)碳原子的烷基、鹵素、具有1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基、羥基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基、具有4-10個(gè)碳原子的芳氧基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氧基，其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子、硝基、氨基、氰基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氨基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氨基，其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子、具有4-10個(gè)碳原子的芳氨基、具有1-8個(gè)碳原子的脂族酰氨基、羧基、具有2-9個(gè)碳原子的烷氧羰基、具有6-15個(gè)碳原子的芳烷氧羰基，其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子、具有5-11個(gè)碳原子的芳氧羰基、氨基甲?；?、磺基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基磺?；?、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氧基磺?；?，其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子、具有4-10個(gè)碳原子的芳氧基磺?；?、氨磺酰和1H-四唑-5-基；R2表示苯基、萘基或芳族雜環(huán)基，它們可以具有1-5個(gè)相同或不同的選自下列的取代基具有1-8個(gè)碳原子的烷基、鹵素、具有1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基、羥基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基、具有4-10個(gè)碳原子的芳氧基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氧基，其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子、硝基、氨基、氰基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氨基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氨基，其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子、具有4-10個(gè)碳原子的芳氨基、具有1-8個(gè)碳原子的脂族酰氨基、羧基、具有2-9個(gè)碳原子的烷氧羰基、具有6-15個(gè)碳原子的芳烷氧羰基，其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子、具有5-11個(gè)碳原子的芳氧羰基、氨基甲酰基、磺基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基磺?；?、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷氧基磺?；?，其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子、具有4-10個(gè)碳原子的芳氧基磺?；?、氨磺酰和1H-四唑-5-基；R3和R4各自獨(dú)立地表示氫、具有1-8個(gè)碳原子的烷基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷基，其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子、或具有4-10個(gè)碳原子的芳基，或者R3和R4與和R3及R4相連的氮原子一起形成式(II)的五至七元雜環(huán)(II) 其中Z是式(III)基團(tuán)(III) 其中R5表示氫或選自下列的基團(tuán)具有1-8個(gè)碳原子的烷基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷基，其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子、苯基、2-嘧啶基、羧基、具有2-9個(gè)碳原子的烷氧羰基、具有6-15個(gè)碳原子的芳烷氧羰基，其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子和具有5-11個(gè)碳原子的芳氧羰基，-O-、-S-、-SO-或-SO2-，并且t是0或1；其中5-7雜環(huán)可以具有1-5個(gè)選自下列的取代基具有1-5個(gè)碳原子的烷基、具有5-14個(gè)碳原子的芳烷基，其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子、苯基、羥基、具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基、羧基、具有2-9個(gè)碳原子的烷氧羰基、具有6-15個(gè)碳原子的芳烷氧羰基，其烷基部分具有1-4個(gè)碳原子、具有5-11個(gè)碳原子的芳氧羰基、具有1-8個(gè)碳原子的脂族?；?、具有5-11個(gè)碳原子的芳族酰基和氨基甲?；籱表示1-4的整數(shù)，n表示0-4的整數(shù)；p和q各自獨(dú)立地表示0-5的整數(shù)，條件是p和q的總和為1-5；x是0、1或2；并且y是0或1。
5.權(quán)利要求4的亞烷基二胺衍生物，其是式(IV)所示的亞烷基二胺衍生物(IV) 其中R1、R2、R3、R4、m、n、p和q與權(quán)利要求4中的定義相同。
6.權(quán)利要求4的亞烷基二胺衍生物，其是式(V)所示的亞烷基二胺衍生物(V) 其中R1、R2、R3、R4、m、n、p和q與權(quán)利要求4中的定義相同。
7.權(quán)利要求4的亞烷基二胺衍生物，其是式(VI)所示的亞烷基二胺衍生物(VI) 其中R1、R2、R3、R4、m、n、p和q與權(quán)利要求4中的定義相同。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的亞烷基二胺衍生物，所述衍生物具有緩解排尿攣縮功能。本發(fā)明新的亞烷基二胺衍生物具有上式(1)所示的結(jié)構(gòu)其中R
文檔編號(hào)C07D417/06GK1148853SQ9519318
公開(kāi)日1997年4月30日 申請(qǐng)日期1995年3月31日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月31日
發(fā)明者真崎光夫, 三宅雅久, 天童溫, 石田美知子, 篠崎溫彥, 野村豐, 后藤泰德 申請(qǐng)人:日本化學(xué)醫(yī)藥株式會(huì)社