專利名稱：新的二氫二苯并喹啉二酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的二-1，2-二氫-3H-二苯并異喹啉-1，3-二酮及其鹽，它們的制備方法，包含它們的藥物組合物，以及它們用于治療惡性腫瘤、主要是人類實(shí)體腫瘤癌的方法。
將二-萘亞酰胺用于治療腫瘤癌是已知的(參見美國專利4,874,883、5,986,059和德國專利4,232,739)。進(jìn)一步地，已經(jīng)公開了具有抗癌活性的二苯并異喹啉(歐洲專利EP536,208)。
本發(fā)明涉及式I的二-1，2-二氫-3H-二苯并異喹啉-1，3-二酮 其中X、X’、Y和Y’相同或不同，并各自為H、NO2、NH2、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基NH-C1-6-酰基、OH、C1-6-烷氧基、鹵素、三鹵代甲基、C1-6-烷基、甲?；?、C1-6-烷基羰基、脲基、C1-6-烷基脲基；以及A為可在一個、兩個或三個位置由仲或叔氨基基團(tuán)中斷的C4-12-橋，其中兩個氮原子還可通過C1-4亞烷基基團(tuán)相互連接；及其與藥理可接受酸形成的鹽。
本發(fā)明的一類化合物為式I的二-1，2-二氫-3H-二苯并異喹啉-1，3-二酮，其中X、X’、Y和Y’中的至少一個不是H，也就是說，X、X’、Y和Y’可相同或不同，并各自選自NO2、NH2、NH-低級?；?、C1-6烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、OH、C1-6-烷氧基、鹵素、三鹵代甲基、C1-6-烷基、甲?；?、C1-6-烷基羰基、脲基以及C1-6-烷基脲基。
在這類化合物的實(shí)例中，目前優(yōu)選X、X’、Y和Y’均不為NO2。
上述一類化合物的一個分類為式I的二-1，2-二氫-3H-二苯并異喹啉-1，3-二酮，其中X、X’、Y和Y’中的至少一個為NH2、NH-低級?；1-6烷基氨基或二-C1-6-烷基氨基。它們包括式I化合物，其中X和Y為H；X’和Y’為NHCOCH3；以及-A-為-CH(CH3)-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH(CH3)-或-(CH2)2-NH-(CH2)3-NH-(CH2)2-。
本發(fā)明的另一類化合物為式I的二-1，2-二氫-3H-二苯并異喹啉-1，3-二酮，其中A為Cn-NR-Cn’或Cn-NR-Cn”-NR’-Cn’其中Cn、Cn’和Cn”可相同或不同，并各自為C1-4亞烷基，以及R和R’為H、C1-4烷基、芐基、苯基、由鹵原子或C1-4烷基或氨基取代的苯基。
這類化合物的一個分類為式I的二-1，2-二氫-3H-二苯并異喹啉-1，3-二酮，其中連接兩個環(huán)系的橋連部分A為-CH2-CH2-NR-CH2-CH2-NR’-CH2-CH2-或-CH2-CH2-NR-CH2-CH2-CH2-NR’-CH2-CH2-其中R和R’如上文定義。這些化合物包括其中X和X’及R和R’均為H的化合物。
本發(fā)明式I化合物可根據(jù)下述方法制備1) 將式II的蒽-1，9-二羧酸酸酐與式III的多胺反應(yīng)
可使用相應(yīng)的二羧酸或二羧酰鹵替代酸酐；2) 將式VI的蒽-1，9-二羧酰胺與式VII的化合物反應(yīng) 其中Hal代表鹵原子，優(yōu)選溴；3) 當(dāng)A中間插有兩個氮原子時，將式IV化合物與式V的二胺反應(yīng) 其中B加D為亞烷基殘基，使得2B加D包含4至12個碳原子。
反應(yīng)1是在有機(jī)溶劑如醇(特別是乙醇)、丙酮、DMSO、THF、DMF、二噁烷、芳香烴(特別是甲苯)或任何惰性溶劑中，將式II化合物與一半當(dāng)量的式III多胺反應(yīng)。反應(yīng)溫度應(yīng)在-20℃至溶劑沸騰溫度之間，優(yōu)選在較高溫度下進(jìn)行。
反應(yīng)2和3是在相同條件下進(jìn)行的，只是在堿的存在下進(jìn)行。
濾出最終產(chǎn)物，或者在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物至于，通過結(jié)晶或色譜純化的常規(guī)方法純化殘留物。
起始化合物II-VI可通過文獻(xiàn)中已知的方法制備或使用市購產(chǎn)品。
由此獲得的二-1，2-二氫-3H-二苯并異喹啉-1，3-二酮可直接使用，或者與適當(dāng)?shù)臒o機(jī)或有機(jī)酸形成藥物可接受的鹽，如甲磺酸鹽或乙酸鹽，這些鹽可通過過濾回收。游離堿的鹽還可以通過利用適當(dāng)?shù)臒o機(jī)或有機(jī)酸酸化游離堿的乙醇、二氯甲烷、醚等的懸浮液制得，并通過過濾收集所得的固體。成鹽的其它酸可從現(xiàn)有技術(shù)中得知，例如參見Brafia等人的美國專利4,874,883。
本發(fā)明進(jìn)一步包括含本發(fā)明抑制腫瘤化合物以及藥物可接受載體的藥物組合物；也涉及用于治療哺乳動物腫瘤的方法，該方法包括給患有腫瘤的哺乳動物服用抑制腫瘤劑量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物可制成藥物組合物，通過使用如Brafia等人的美國專利4,874,883和5,206，249(這兩篇文獻(xiàn)的內(nèi)容在此引作參考)中描述的常規(guī)材料和方法給患者服用。特別參見美國專利5,206249中的第22欄第10行至第23欄最后。
本發(fā)明的化合物具有有利于治療各種癌癥的細(xì)胞毒性的活性。這些化合物的相對效力可通過本領(lǐng)域通常接受的體外和體內(nèi)模型測定，這些模型包括美國專利5,206,249(特別參見第19欄至第22欄)中描述的模型。在這些模型中的效力表明本發(fā)明化合物在治療人類患者實(shí)體腫瘤中的實(shí)用性，以及表明在治療癌癥，特別是實(shí)體腫瘤癌如結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌和非小規(guī)模(non-small)肺癌中的重要性。新的化合物顯示出在活性、毒性和/溶解性上比現(xiàn)有技術(shù)中的化合物更好的性能。A.體外方法使用粘合細(xì)胞系的常規(guī)方法如微量培養(yǎng)四唑測定(MTT)可測量細(xì)胞毒性，這種測定的詳細(xì)描述公開在Cancer Research 48589-601(1988)中。腫瘤細(xì)胞如HT-29結(jié)腸癌或LX-1肺癌的指數(shù)生長培養(yǎng)物被用來制作微效價平皿培養(yǎng)物。在37℃下，將細(xì)胞培養(yǎng)在96-孔板里(在150μl的介質(zhì)中)，每孔5,000-20,000個細(xì)胞，細(xì)胞生長過夜。以10-4M至10-10M的10倍稀釋加入測試化合物。然后培養(yǎng)細(xì)胞48-72小時。為了確定每個孔中變化細(xì)胞的數(shù)量，加入MTT染料(50μl3mg/ml3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物的鹽水溶液)?；旌衔镌?7℃下培養(yǎng)5小時，然后向每個孔中加入50μl25％濃度的SDS(pH2)。培養(yǎng)一夜后，利用ELISA讀數(shù)器讀出每個孔在50nm處的吸收率。利用式％T/C(治療/參比細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)％)，可計(jì)算出四個孔的平均+/-SD數(shù)據(jù)值。
(被治療細(xì)胞的OD)/(參比細(xì)胞的OD)×100＝％T/C將給出50％的生長抑制的T/C時測試化合物的濃度定義為IC50。B.體內(nèi)方法在任何一種體內(nèi)活性替伏期測定中，均可進(jìn)一步測試本發(fā)明化合物，所述體內(nèi)活性可表明臨床實(shí)用性。根據(jù)本領(lǐng)域公知的技術(shù)，本測定可在移植的(“異移植的”(xenografted))裸體小鼠的腫瘤組織(優(yōu)選起源于人類)中進(jìn)行。在對異移植生育的小鼠服用測試化合物后，測定該化合物的抗腫瘤效力。
更具體地說，使用50mg大小的腫瘤片斷，將在裸體小鼠中生長的人的腫瘤移植到新的受體動物中。將移植的那一天指定為第零天，六至十天后，將測試化合物靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)注射給小鼠，以每劑量給5-10個小鼠為一組。每天服用該化合物，共服用5天、10天或15天，服藥劑量為每千克體重10-100mg。每周兩次通過測量直徑計(jì)算腫瘤的體積。用Verier卡尺測量直徑的腫瘤體積可通過下式計(jì)算(長×寬2)/2＝mm3(腫瘤體積)。
計(jì)算每個治療組的平均腫瘤體積，測定每組相對于未治療的參比腫瘤的T/C值。數(shù)據(jù)可如下評價T/C值大于等于1.0，則表明該化合物對腫瘤生長沒有作用；而T/C值小于1.0時，則腫瘤量減??；T/C值為0.15-0.49，則表明活性中等；T/C值小于0.01-0.14，則表明活性優(yōu)良；突出的活性表明該化合物能使腫瘤完全復(fù)原(治療后看不見腫瘤)；T/C值大于0.50的化合物被認(rèn)為沒有活性。
通過下述實(shí)施例可進(jìn)一步理解本發(fā)明；除非另外指明，實(shí)施例中所述的份數(shù)和百分比均以重量計(jì)。實(shí)施例1N，N’-二[2-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]-1，3-丙二胺用溶解在10ml甲苯中的0.5gN，N’-二(2-氨基乙基)-1，3-丙二胺處理1.6g(6mmol)蒽-1，9-二羧酸酸酐與40ml甲苯的混合物。將混合物回流4小時，然后過濾。冷卻溶液，過濾得到的固體，洗滌，干燥并由甲苯重結(jié)晶，得到0.93g(95％)N，N’-二[2-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]-1，3-丙二胺，M.p.191℃(甲苯)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.84(q，2H，J＝6Hz，-CH2-)；2.74(寬峰，s，2H，NH)；2.89(t，4H，J＝6Hz，CH2)；3.02(t，4H，J＝6Hz，CH2)；4.31(t，4H，J＝6Hz，CH2)；7.54(m，4H，H-5和H-9)；7.73(m，2H，H-10)；7.89(d，2H，J＝8Hz，H-8)；8.22(d，1H，J＝8Hz，H-4)；8.51(s，2H，H-7)；8.57(d，2H，J＝8Hz，H-6)；9.78(d，2H，J＝8Hz，H-11)p.p.m..C39H32N4O4的元素分析計(jì)算值C 75.46；H 5.19；N 9.02.實(shí)測值C 75.14；H 5.37；N 8.78.乙酸鹽m.p.155℃.甲磺酸鹽m.p.243℃.實(shí)施例2N，N’-二[2-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]-1，2-乙二胺如實(shí)施例1。產(chǎn)率66％，M.p.203℃(DMF-H2O)。實(shí)施例3N，N’-二[3-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)丙基]-1，4-丁二胺如實(shí)施例1。產(chǎn)率46％，M.p.183℃(甲苯)。實(shí)施例4[3-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3，4-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)丙基][4-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3，4-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)丁基]胺如實(shí)施例1。產(chǎn)率41％，M.p.244℃(DMF)。實(shí)施例5N，N’-二[2-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]-1，4-丁二胺如實(shí)施例1。產(chǎn)率40％，M.p.179℃(甲苯)。實(shí)施例6二[3-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)丙基]甲胺如實(shí)施例1。產(chǎn)率35％，M.p.194℃(甲苯)。實(shí)施例7二[3-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)丙基]胺如實(shí)施例1。產(chǎn)率83％，M.p.184℃(甲苯)。實(shí)施例8[2-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基][3-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)丙基]胺如實(shí)施例1。產(chǎn)率78％，M.p.260℃(DMF)。實(shí)施例9二[2-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]胺如實(shí)施例1。產(chǎn)率53％，M.p.271℃(DMF-H2O)。實(shí)施例10N，N’-二[3-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)丙基]-1，2-乙二胺如實(shí)施例1。產(chǎn)率61％，M.p.180℃(甲苯)。實(shí)施例11N，N’-二[3-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)丙基]-1，3-丙二胺如實(shí)施例1。產(chǎn)率41％，M.p.140℃(甲苯)。實(shí)施例12N，N’-二[1，2-二氫-8-硝基-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]-1，3-丙二胺如實(shí)施例1。產(chǎn)率52％，M.p.＞340℃(甲苯)。實(shí)施例13N，N’-二[2-(1，2-二氫-8-硝基-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]-1，3-乙二胺如實(shí)施例1。產(chǎn)率57％，M.p.＞340℃(甲苯)。實(shí)施例14N，N’-二[2-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]-N，N’-二甲基-1，2-乙二胺如實(shí)施例1。產(chǎn)率77％，M.p.255℃(甲苯)。實(shí)施例15N，N’-二[2-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]-1，5-戊二胺如實(shí)施例1。產(chǎn)率25％，M.p.122℃(甲苯)。實(shí)施例16N，N’-二[2-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]六氫嘧啶將0.5g(0.8mmol)N，N’-二[2-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]-1，3-丙二胺和1ml36％甲醛在100ml乙醇中的混合物回流7小時。過濾出固體，洗滌，干燥并由甲苯重結(jié)晶，得到0.3g(58％)N，N’-二[2-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]六氫嘧啶，M.p.222℃(甲苯)。實(shí)施例17N，N’-二[2-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]-1，3-丙二胺用20ml甲苯中的0.4g(2.5mmol)N，N’-二(2-氨基乙基)-1，3-丙二胺處理1.47g(5mmol)蒽-1，9-二羧酸二甲酯與50ml甲苯的混合物。將該懸浮液回流24小時，然后冷卻至室溫。過濾出固體，干燥，由甲苯重結(jié)晶，得到0.65g(42％)N，N’-二[2-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]-1，3-丙二胺，M.p.191℃。實(shí)施例18N，N’-二[2-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]-1，3-丙二胺將20ml甲苯中的0.4g(2.5mmol)N，N’-二(2-氨基乙基)-1，3-丙二胺加入到1.51g(5mmol)蒽-1，9-二羧酰氯與50ml甲苯的混合物中。懸浮液回流20小時，然后冷卻至室溫。過濾出固體，干燥，由甲苯重結(jié)晶，得到0.54g(35％)N，N’-二[2-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]-1，3-丙二胺，M.p.191℃。實(shí)施例19N，N’-二[2-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]-1，3-丙二胺A.2-(2-羥基乙基)-1，2-二氫-3H-二苯并[de，h]異喹啉-1，3-二酮將1.51g(6mmol)蒽-1，9-二羧酸酸酐和0.4g(6.5mmol)乙醇胺在50ml甲苯中的混合物回流5小時，然后冷卻至室溫。過濾出固體，干燥，由甲苯重結(jié)晶，得到1.5g(85％)2-(2-羥基乙基)-1，2-二氫-3H-二苯并[de，h]異喹啉-1，3-二酮，M.p.211℃。B.2-[2-(對-甲苯磺酰氧基)乙基]-1，2-二氫-3H-二苯并[de，h]異喹啉-1，3-二酮用0.69g(3.6mmol)對-甲苯磺酰氯處理1.01g(3.5mmol)2-(2-羥基乙基)-1，2-二氫-3H-二苯并[de，h]異喹啉-1，3-二酮在10ml吡啶中的混合物。在室溫下攪拌混合物24小時后，注入50ml冷水，收集固體，用水洗滌，真空干燥并由二甲基甲酰胺/水重結(jié)晶，得到1.2g(77％)2-[2-(對-甲苯磺酰氧基)乙基]-1，2-二氫-3H-二苯并[de，h]異喹啉-1，3-二酮，M.p.240℃。C.N，N’-二[2-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]-1，3-丙二胺在0.6g(5.6mmol)碳酸鈉的存在下，將2.2g(5mmol)2-[2-(對-甲苯磺酰氧基)乙基]-1，2-二氫-3H-二苯并[de，h]異喹啉-1，3-二酮和0.4g(2.5mmol)1，3-丙二胺在200ml乙腈中的混合物回流24小時。真空濃縮該混合物，用水(100ml)處理殘留物，并用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。用二氯甲烷、甲醇、乙酸(80∶15∶5)洗脫，色譜純化殘留物。合并適當(dāng)?shù)募壏?，真空濃縮并由甲苯結(jié)晶，得到0.3g(20％)N，N’-二[2-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]-1，3-丙二胺，M.p.191℃。實(shí)施例20N，N’-二[2-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]-1，3-丙二胺A.1，2-二氫-3H-二苯并[de，h]異喹啉-1，3-二酮用10ml氫氧化銨(28％)處理1.51g(6mmol)蒽-1，9-二羧酸酸酐?；亓?6小時后，收集固體，用水洗滌，真空干燥并由二甲基甲酰胺-水結(jié)晶，得到1.3g(86％)1，2-二氫-3H-二苯并[de，h]異喹啉-1，3-二酮，M.p.310℃。B.N，N’-二[2-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]-1，3-丙二膠用50ml乙醇中的280mg(5mmol)氫氧化鉀處理1.23g(5mmol)1，2-二氫-3H-二苯并[de，h]異喹啉-1，3-二酮與100ml乙醇的混合物?；亓?小時后，加入50ml乙醇中的0.65g(2.5mmol)N，N’-二(2-溴乙基)-1，3-丙二胺，一起回流24小時。真空濃縮反應(yīng)混合物，用水(100ml)處理殘留物并用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。用二氯甲烷、甲醇、乙酸(0∶15∶5)洗脫，色譜純化殘留物。合并適當(dāng)?shù)募壏?，真空濃縮，由甲苯結(jié)晶，得到0.31g(20％)N，N’-二[2-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]-1，3-丙二胺，M.p.191℃。實(shí)施例21N，N’-二[2-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]-1，3-丙二胺A.N-[2-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]-N’-(2-氨基乙基)-1，3-丙二胺用100ml乙醇中的1.5g(6mmol)蒽-1，9-二羧酸酸酐處理5.0g(31mmol)N，N’-二(2-氨基乙基)-1，3-丙二胺在200ml99％乙醇中的溶液，并在室溫下攪拌24小時。在過濾器上收集固體，用乙醇洗滌，由乙醇結(jié)晶，得到0.5g(20％)N-[2-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]-N’-(2-氨基乙基)-1，3-丙二胺，M.p.150℃。B.N，N’-二[2-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]-1，3-丙二胺用10ml甲苯中的0.62g(2.5mmol)蒽-1，9-二羧酸酸酐處理1.0g(2.5mmol)N-[2-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]-N’-(2-氨基乙基)-1，3-丙二胺與50ml甲苯的混合物，回流6小時，冷卻至室溫。收集固體，真空干燥，由甲苯結(jié)晶，得到0.8g(48％)N，N’-二[2-(1，2-二氫-1，3-二氧代-3H-二苯并[de，h]異喹啉-2-基)乙基]-1，3-丙二胺，M.p.191℃。
權(quán)利要求
1.下式化合物及其與藥理可接受酸形成的鹽 其中X、X’、Y和Y’可相同或不同，并各自為H、NO2、NH2、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、NH-C1-6-酰基、OH、C1-6-烷氧基、鹵素、三鹵代甲基、C1-6-烷基、甲酰基、C1-6-烷基羰基、脲基、C1-6-烷基脲基；以及A為可在一個、兩個或三個位置由仲或叔氨基基團(tuán)中斷的C4-12-橋連基團(tuán)，其中兩個氮原于還可通過C1-4亞烷基基團(tuán)相互連接。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的二-1，2-二氫-3H-二苯并異喹啉-1，3-二酮，其中X、X’、Y和Y’為氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的二-1，2-二氫-3H-二苯并異喹啉-1，3-二酮，它以乙酸或甲磺酸的鹽形式存在。
4.一種包含藥物可接受載體和治療有效劑量的權(quán)利要求1的化合物的藥物組合物。
5.一種治療人類腫瘤的方法，包括對患有這種腫瘤的病人服用抑制腫瘤劑量的權(quán)利要求1的化合物。
6.制備權(quán)利要求1中式I化合物的方法，包括1)將式I的蒽-1，9-二羧酸酸酐 或相應(yīng)的游離酸或酰鹵，與式II化合物反應(yīng)H2N-A-NH2II 或2)將蒽-1，9-二羧酸酰胺VI 與式VII化合物反應(yīng)Hal-A-Hal VII其中Hal為鹵原子；或3)當(dāng)A中間插有兩個氮原子時，將式IV化合物 與式V的二胺反應(yīng)H2N-D-NH2V其中B加D為亞烷基殘基，使得2B加D包含4至12個碳原子。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的二-1，2-二氫-3H-二苯并異喹啉-1，3-二酮及其鹽、它們的制備方法、包含它們的藥物組合物以及它們用于治療惡性腫瘤，主要是人類實(shí)體腫瘤癌的方法。
文檔編號C07D221/18GK1148851SQ95193192
公開日1997年4月30日 申請日期1995年4月12日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月28日
發(fā)明者M·夫南茲布拉納, J·M·卡斯特拉諾博蘭加, C·羅莫達(dá)爾 申請人:諾爾股份公司