專利名稱：酰胺衍生物及其在治療上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組取代的碳環(huán)酰胺，涉及含有該酰胺的藥物組合物，涉及其制法及其在治療上的應(yīng)用，特別是在治療炎性疾病方面的應(yīng)用。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一組具有有益的消炎和止痛性能的新型取代碳環(huán)酰胺。這類化合物比較不具有其它的藥理學性能。
因此，本發(fā)明提出一種式(I)的化合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或有生理學功能的衍生物，
式中R1和R2可相同或不同，各為Cl、F、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷基、但要求R1和R2不都是氟；R3和R4各獨立地選自氫和C1-6烷基。
適當?shù)豏1和R2獨立地選自Cl、F、Br或C1-4烷基；優(yōu)選Cl、F、Br或甲基。特別優(yōu)選的式(I)化合物包括式中R1和R2中至少有一個為Cl的化合物。最優(yōu)選R1是Cl，而R2是Cl、F、Br或甲基。
R1和R2中至少有一個最好是Cl。
適當?shù)?，R3和R4獨立地選自H或C1-4烷基，優(yōu)選H、甲基或乙基。
優(yōu)選的一組式(I)化合物是式(IA)化合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或有生理功能的衍生物
其中R1a是Cl、R2a是Cl、F、Br或甲基，R3和R4相同或不同，各為H、甲基或乙基。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))-N-甲基乙酰胺(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))-乙酰胺(E)-2-(4，6-二氯-1-(2，3-二氫化茚亞基))-乙酰胺(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基))-乙酰胺(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基))-N-甲基乙酰胺(E)-2-(6-氯-4-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))-乙酰胺(E)-2-(4-溴-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰胺(E)-2-(4-氯-6-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰胺或它們的藥物可接受的鹽。
作為在本文中使用的術(shù)語a)“C1-6烷基”表示具有1～6個碳原子的烷基，包括直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基。這種烷基優(yōu)選具有1～3個碳原子，最好為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-丁基、2-甲基、異丙基、環(huán)丙基或環(huán)丁基。甲基或乙基或環(huán)丙基是最優(yōu)選的烷基。
b)作為基團或基團的一部分的“C1-6烷氧基”表示通過氧原子連于母鏈節(jié)上的含有1-6個碳原子的一價直鏈或支鏈的鏈基，這種烷氧基優(yōu)選具有1～4個碳原子，更優(yōu)選為甲氧基或乙氧基，最優(yōu)選為甲氧基。
c)“鹵代烷基”表示被1～5個F或Cl原子取代的烷基，優(yōu)選F原子。
d)“有生理學功能的衍生物”表示本發(fā)明化合物的其它生理學上可接受的衍生物，比如酯，當接受者(如人)施用它時，它能直接或間接提供出所述化合物或其活性代謝物或殘基。
e)“鹽”表示如將在下文進一步定義的堿鹽f)“溶劑化物”表示本發(fā)明化合物與其溶劑以一定比例結(jié)合的產(chǎn)物。
應(yīng)該理解，式(I)的化合物可以以其各樣的幾何異構(gòu)體的形式存在以及作為它們以任何比例形成的混合物。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，本發(fā)明包括了這樣的幾何異構(gòu)形式或幾何異構(gòu)體的混合物，這包括式(I)化合物單獨的E和Z異構(gòu)體，以及這些異構(gòu)體以任何比例的混合物。優(yōu)選的式(I)化合物是式中與外雙鍵相鄰的基團與羰基處于此外雙鍵相反兩側(cè)的化合物。式(I)化合物可以以這樣的形式存在，其中有一個或多個碳中心是手形的。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括每一種可能的，基本游離的光學異構(gòu)體，即它們與少于5％的其它光學異構(gòu)體混在一起，也包括一種或多種光學異構(gòu)體以任何比例的混合物，包括其外消旋混合物。
藥物可接受的鹽處于本發(fā)明的范圍之內(nèi)，而且特別適合于醫(yī)學上的應(yīng)用，因為其水溶解度要大于其母化合物(即堿)。這種鹽必須明顯地具有藥物可接受的陰離子或陽離子。適當?shù)乃幬锟山邮軌A鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(如Na和K鹽)和堿土金屬鹽(如Mg和Ca鹽)。
作為制備或提純藥物可接受鹽的中間體，和/或用于非治療的(如在體外)應(yīng)用，具有非藥物可接受的陰離子的鹽也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
式(I)化合物也可用來治療炎性和關(guān)節(jié)炎類疾病，這包括類風濕關(guān)節(jié)炎、類風濕脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風關(guān)節(jié)炎，以及非關(guān)節(jié)的炎癥疾病，包括成疝的/裂開的/脫垂的椎間盤綜合癥、滑囊炎、腱炎、腱鞘炎、纖維肌痛綜合癥，以及其它與韌帶扭傷和局部肌肉骨骼扭傷炎癥。特別要注意到，式(I)的化合物與其它消炎劑如布洛芬、萘普生或阿斯匹林相比表現(xiàn)出較低的出現(xiàn)潰瘍的可能性。
式(I)化合物的止痛活性使其可用于控制疼痛，比如與炎癥和/或創(chuàng)傷有關(guān)的疼痛。因此，本發(fā)明的化合物可用作溫和止痛劑及強止痛劑。
在更進一步的方面，本發(fā)明包括(a)用于醫(yī)藥中，特別是在預防或治療與炎癥、關(guān)節(jié)炎或疼痛有關(guān)的臨床疾病使用的式(I)化合物及其藥物可接受的鹽、溶劑化物或有生理學功能的衍生物；(b)含有式(I)化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或生理功能衍生物，以及其藥物可接受的載體和任選其它治療成份的藥物組合物；(c)治療或預防宿主，比如包括人在內(nèi)的哺乳動物的與炎癥、關(guān)節(jié)炎或疼痛有關(guān)的疾病的方法，這包括給宿主施用有治療效果量的式(I)化合物；(d)式(I)的化合物在制造用于治療或預防與炎癥、關(guān)節(jié)炎或疼痛有關(guān)疾病的藥物方面的應(yīng)用；(e)式(I)化合物及其中間體(包括如本文中所定義的其鹽、溶劑化物或生理學功能性衍生物)的制備方法。
按照本發(fā)明的化合物也可以與其它用于治療和炎癥、關(guān)節(jié)炎和/或疼痛有關(guān)疾病的治療劑一起使用。這種其它治療劑的例子包括止痛劑，比如可待因、羥氫可待酮、撲熱息痛、非那西丁或布洛芬；抗關(guān)節(jié)炎藥，如甲氨蝶呤或硫唑嘌呤；以及減充血劑，如麻黃素或假麻黃堿。
可通過任何適當?shù)耐緩?，包括口服、?jīng)直腸、經(jīng)鼻部、局部給藥(包括頰部和舌下)、陰道和腸道外(包括皮下、肌肉、靜脈和真皮下給藥)給藥，服用本文中視作活性成份的式(I)化合物的藥物組合物。應(yīng)該理解的是，優(yōu)選的途徑將隨接受者的條件和年齡、疾病的種類及選用的活性成份不同而變化。
為了治療比如肌肉緊張度增大、炎癥、關(guān)節(jié)炎和/或病程痛所需要的單個活性成份的量取決許多因素，比如待治疾病的嚴重程度、接受者的個性，最終將根據(jù)護理醫(yī)生的意見。
一般說來，對于前述各種疾病，式(I)化合物或其鹽、溶劑化物或生理學功能衍生物(估計折成母化合物)的適當劑量為每千克接受者體重，每天0.05～100mg，優(yōu)選每千克體重每天0.1～50mg，最優(yōu)選每千克體重每天0.5～20mg，優(yōu)選化為每千克體重1～10mg。所需的劑量最好在一天之內(nèi)以適當?shù)拈g隔分成兩次、三次、四次、五次、六次或更多份服用。這些分劑量可以以單位劑量的形式，比如含有1～1500mg，優(yōu)選5～1000mg，最優(yōu)選10～700mg活性成份/單劑服用。
雖然可以單獨施用此活性成份，但最好它以藥物組合物的形式存在。本發(fā)明的組合物含有至少一種如前面所定義的活性成份，同時有一種或數(shù)種它的可接受的載體，還可任選含有其它治療劑。每種載體必須是“可接受的”，意思是說它要和該組合物的其它組分相容并不會傷害接受者。
組合物包括了適合于口服、直腸、鼻部、局部(包括頰部和舌下)、陰道或非腸道(包括皮下、肌肉、靜脈和真皮下)給藥的組合物。這些組合物一般可以以單劑量形式存在，并用任何在現(xiàn)有制藥學中已知的方法制備。這樣的方法包括將活性成份與構(gòu)成一種或多種輔助成份的載體混在一起這一步。一般說來，通過將活性成份與液體載體或細分散的固體載體或與二者一起進行均勻而緊密的混合，然后如有必要成形為產(chǎn)物，從而制成組合物。
適合于口服的本發(fā)明組合物可以以單個的單位存在，比如膠囊、扁囊或藥片，每種都含有預定數(shù)量的活性成份；以粉末或顆粒的形式；以在水或非水液體中的溶液或懸浮液；或以水包油的乳液或油包水的乳液的形式存在?；钚猿煞菀部梢砸詧F塊、藥糖劑或膏狀物的形式存在。
可以通過壓片或模壓，任選加入一種或幾種輔助成份來制造片劑。通過在一個適當?shù)臋C器中將呈自由流動形式如粉末或顆粒狀的活性成份，任選與粘合劑(比如聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(如淀粉葡萄糖酸鈉、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素)、表面活性劑或分散劑混合，壓制制成壓制的片劑?？梢栽谶m當?shù)臋C器中將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物混合物進行模壓來制成模制的片劑。片劑可以任選包上糖衣或刻上劃痕，可以制成使得在使用時能緩慢而有控制地釋放活性成份。比如與羥丙基甲基纖維素以不同比例配合，提供出所需的釋放曲線?？扇芜x給片劑包上腸溶糖衣，使得在胃以外的腸內(nèi)釋放。
如上所述適合于口服的組合物也可以包含緩沖劑，用來中和胃酸。這樣的緩沖劑可以選自各種有機或無機試劑，如弱酸或與其配合鹽混合的堿。
適合于在口中局部給藥的組合物包括在含有香味的基料如蔗糖、阿拉伯膠或黃蓍膠中有活性成份的錠劑；在惰性基料如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含有活性成份的芳錠劑；以及在適當?shù)囊后w載體中含有活性成份的漱口液。
適于直腸給藥的組合物可以以具有適當?shù)暮斜热缈煽芍蛩畻钏狨セ系乃▌┬问酱嬖凇?br> 適合于陰道給藥的組合物可以以陰道栓、陰道塞、油脂、凝膠、泡沫或噴霧配方的形式存在，除含有活性成份外還含有在適當?shù)默F(xiàn)有技術(shù)中已知的載體。
適合于非腸道給藥的組合物包括水性和非水的滅菌等滲注射液，它們可含有抗氧劑、緩沖劑、制菌劑和溶質(zhì)，它們使組合物與期待的接受者的血液等滲；或是水性和非水的滅菌懸浮液，它可包含懸浮劑和增稠劑，如脂質(zhì)體或其它微粒體系，它們可使該化合物描準血液成份或者一個或幾個器官。該組合物可以存在于單劑量或多劑量的密封容器中，比如安瓿和玻璃瓶，也可儲存在冷凍干燥條件下，只是在使用前才需加入滅菌液體載體，如注射用水。由前面敘述的各種滅菌粉末、顆粒及片劑可制備臨時配制的注射溶液和懸浮溶液。
適合于穿皮給藥的組合物可以以適于和接受者的表皮保持緊密接觸較長時間的單個的貼片的形式。這樣的貼片可含有活性化合物的任意緩沖的水溶液，所述化合物的濃度為比如0.1～0.2M。作為一種特定的可能性，可以如在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中所述，可以通過離子透入法由貼片中給出活性化合物。
優(yōu)選的單劑量組合物是含有日劑量或含有如上所述的單位每日的分劑量，或者為它們的一個分離的活性成份的組合物。
應(yīng)該理解到，除了上面專門敘述的成份外，本發(fā)明的組合物可含有涉及所談?wù)摰慕M合物類型的現(xiàn)有技術(shù)中常用的其它試劑，比如適于口服的組合物可含有如甜味劑、稠化劑和矯味劑等其它試劑。
可以以任何慣用的方法制備本發(fā)明的化合物，按照本發(fā)明，可以用比如下面所述的方法進行制備。
因此，本發(fā)明進一步還包括制備式(I)的化合物及其鹽，溶劑化物和生理學功能性衍生物的方法，該方法包括式(II)的化合物與胺NHR3R4反應(yīng)，
式中R1至R4如前面所定義，X是離去基團。
適當?shù)碾x去基團包括鹵素原子，如Cl或Br，活化的酯(如N-羥基琥珀酰亞胺、五氟苯基、硝基苯基、1-羥基苯并三唑)、混合酸酐(如乙氧基羰氧基)或C1-6烷氧基(如乙氧基)。
適宜反應(yīng)可在惰性溶劑如鹵代烷(如二氯甲烷)中，在非極端溫度下(如-20～120℃，優(yōu)選0～30℃)進行。
當R3和R4是氫時，該化合物HNR3R4就是NH3，優(yōu)選使用其水合物的形式即NH4OH，X是鹵原子。
可以通過在適當?shù)挠袡C溶劑(如苯、甲苯、二氯甲烷)中，任選在催化劑存在下(比如DMF)，在大約-20℃至回流溫度，通過式(III)的化合物與鹵化劑(如草酰氯或亞硫酰氯)反應(yīng)來制備式中X為鹵原子的式(II)化合物。
其中R1、R2和R5如前面所定義。
在大約0℃至回流溫度，任選在催化數(shù)量的酸(如甲苯磺酸)存在下，通過式(III)化合物與適當?shù)臉O性溶劑(如有機醇，像乙醇)反應(yīng)可制得式中X為烷氧基(如乙氧基)的式(II)化合物。
在如二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷的溶劑中，在0～50℃的溫度，式III化合物與苯酚或N-羥基化合物及碳化二亞胺(如二環(huán)己基碳化二亞胺或1-(3-甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺)反應(yīng)可制備式中X為活化酯(如前所述)的式(II)化合物。
在適當?shù)娜軇┤缭赥HF中，在適當?shù)臏囟热?℃至室溫，式(III)的化合物與烷基鹵代酯如氯甲酸乙酯反應(yīng)可制備式中X為活化酯的式(II)化合物。
通過式(III)的化合物與適當?shù)呐悸?lián)劑(如二環(huán)己基碳化二亞胺即DCC或氯甲酸乙酯)反應(yīng)，再讓如此得到的活化酯(不用分離)與適當?shù)陌種HR3R4反應(yīng)，可直接制備式(I)的化合物。
在大約-20℃～回流溫度，在適當?shù)挠袡C溶劑(如二氯甲烷)中，通過式(IV)的化合物與適當?shù)拿撍畡?如三氟乙酸等酸)進行脫水反應(yīng)可以制備式(III)的化合物。
式中R1和R2定義如前所定義。
在大約0℃至回流溫度，在適當?shù)臉O性溶劑(如乙醇)中用堿(如NaOH)，或在大約0℃至回流溫度下用含水酸(如鹽酸)對相對應(yīng)的C1-6烷基酯如乙酯進行皂化可以制備式(IV)的化合物。
在大約0℃至回流溫度，在適當?shù)挠袡C溶劑(如乙醚、苯)中，在金屬(如Zn，優(yōu)選活化Zn)和有催化數(shù)量的鹵素(如碘)存在下使式(V)化合物與X10CH2C(O)OR5(其中X1是鹵原子，如Cl、Br或I，優(yōu)選Br，R5是C1-6烷基，優(yōu)選乙基)反應(yīng)，或者在-100℃至室溫之間(如-78℃)，在適當?shù)娜軇?如THF)中與醋酸乙酯的鋰鹽反應(yīng)，可以制備式(IV)化合物的烷基酯。
式中R1和R2如前面所定義。
在大約0℃至回流溫度，在適當?shù)娜軇?如二氯甲烷)中，在路易斯酸(如氯化鋁)存在下，式(VI)化合物環(huán)化制得式(V)化合物。
式中R1、R2和X1如前所定義。
在大約0℃至回流溫度，不用溶劑或在適當?shù)挠袡C溶劑(如二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺)中，由相應(yīng)的酸與鹵化劑(如草酰氯或亞硫酰氯)反應(yīng)可制備式(VI)的化合物。
可通過如下方法制備該酸。
(i)在大約0℃至回流溫度，在適當?shù)臉O性溶劑(如水或乙醇)中用堿(氫氧化鈉)，或者在大約0℃至回流溫度用含水酸(鹽酸)將相應(yīng)的C1-6烷基酯皂化。
可以在環(huán)境溫度下，在1～4大氣壓氫氣中，在適當?shù)娜軇?如95％乙醇)和催化劑(如氧化鉑)中，對相應(yīng)的C1-6丙烯酸烷基酯進行催化加氫制備C1-6烷基酯。
在催化劑(如醋酸鈀(II)/三鄰甲苯基膦或二(三苯基膦)氯化鈀(II))及叔胺(如三乙胺)存在下，在適當?shù)娜軇?如乙腈或二甲基甲酰胺)中，通過式(VII)的化合物與丙烯酸C1-6酯(優(yōu)選丙烯酸乙酯)反應(yīng)，可制備上述丙烯酸酯
式中R1和R2如前面所定義，Hal是一個離去基(如Br、T或OSO2CF3)。
通過現(xiàn)有技術(shù)的專業(yè)人員已知的，或可從文獻得到的方法，可在工業(yè)上得到式中Hal為Br或I的式(VII)化合物。
在適當?shù)娜軇?如二氯甲烷)中，在堿(如吡啶)存在下，由相應(yīng)的酚和三氟甲磺酸酐反應(yīng)可得到式中Hal為OSO2CF3的式(VII)化合物。用現(xiàn)有技術(shù)專業(yè)人員已知的或可從文獻得到的方法可在工業(yè)上得到或制備該酚。
(ii)在環(huán)境溫度下，在1～4大氣壓氫氣下，在適當?shù)娜軇?如95％乙醇)和催化劑(如氧化鉑)中對相應(yīng)的丙烯酸催化加氫。
在適當?shù)娜軇?如吡啶)中，在適當?shù)膲A(如哌啶piperidene)存在下，由相應(yīng)的酸酐和丙二酸反應(yīng)可制備所述的丙烯酸。
用現(xiàn)有技術(shù)專業(yè)人員公知的，或可由化學文獻得到的方法可在工業(yè)上得到或制備所述酸酐。
(iii)在回流溫度，由式(VIII)化合物與強堿(KOH)反應(yīng)，然后在回流溫度下用強酸(H2SO4)處理。
式中R1、R2和R5如前面所定義。
在-50℃至回流溫度，在有機溶劑(如無水乙醚)中，任選在鹵化銅(如碘化銅(I))存在下，使式IX的化合物與式VII的化合物反應(yīng)可制備式(VIII)的化合物。
式中R1、R2和R5如前面所定義。
在室溫和回流溫度之間，在有機溶劑(如乙醚或二氯甲烷)中，式(X)化合物和甲醛反應(yīng)可制備式IX的化合物，
式中的R5如前面所定義。
由現(xiàn)有技術(shù)中專業(yè)人員公知的，或易從化學文獻中得到的方法可在工業(yè)上得到式(X)的化合物。
另外，在大約0℃至回流溫度，在適當?shù)挠袡C溶劑(如THF或DMSO)中，R3R4NC(O)CH2-PO(OR6)2(這里R3和R4如前面所定義，R6是C1-6烷基)與堿(如NaH)反應(yīng)，并讓得到的陰離子化合物與式(V)的化合物反應(yīng)可得到式(I)的化合物。加入陰離子穩(wěn)定劑(如六甲基二硅氮烷鉀或王冠醚，如15-冠醚-5)可有助于反應(yīng)。
用現(xiàn)有技術(shù)中專業(yè)人員公知的，或易從化學文獻中得到的方法可在工業(yè)上得到依據(jù)R3和R4化合物R3R4NC(O)CH2PO(OR6)2。另外，在大約0℃至50℃的溫度，在適當?shù)挠袡C溶劑中(如THF)，通過適當?shù)腞3R4NC(O)CH2X(這里X是鹵原子)與適當?shù)腜(OR6)3反應(yīng)可制備這些化合物。
在大約0℃至回流溫度，在適當?shù)挠袡C溶劑(如乙醚)中，通過適當?shù)陌稲3R4NH與XCH2C(O)X反應(yīng)可制備化合物R3R4NC(O)CH2X。
用在制備這類化合物的現(xiàn)有技術(shù)中專業(yè)人員公知，或易從化學文獻中得到的方法可在工業(yè)上得到化合物XCH2C(O)X。
另外，在大約0℃至50℃的溫度下，在適當?shù)挠袡C溶劑(如二甲氧基乙烷)中，通過R3R4NC(O)CH2P(+)(Ph)3Cl(-)(這里R3和R4如前面所定義，Ph是苯基)與適當?shù)膲A(如NaH)反應(yīng)，然后在大約0℃至回流溫度，通過得到的陰離子化合物與式(V)的化合物反應(yīng)可制備式(I)的化合物。
在大約20℃至回流溫度，在適當?shù)挠袡C溶劑(如THF)中，通過R3R4NC(O)CH2X與大約過剩50％摩爾的P(Ph)3即三苯基膦反應(yīng)，可制備化合物R3R4NC(O)CH2P(+)(Ph)3Cl(-)。
式(I)的化合物以及在制備這些化合物的過程中使用的任何中間體，可進行如下一種或多種任選的轉(zhuǎn)化(i)如此形成的式(I)化合物與其中間體轉(zhuǎn)化為堿的鹽或其它有生理學功能的衍生物；(ii)當形成了堿鹽或式(I)化合物的其它有生理學功能的衍生物或其中間體時，所述鹽或衍生物轉(zhuǎn)化為式(I)化合物，或其中間體、或其不同的衍生物。
本發(fā)明還包括為制備某些式化合物特別有價值的新型中間體。另外，提出如前所定義的式(II)、(III)和(IV)的中間體。
特別有價值的新型中間體包括2-(4-氯-6-氟-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酸(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰氯2-(4，6-二氯-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸(E)-(4，6-二氯-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酸(E)-2-(4，6-二氯-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰氯2-(6-氟-1-羥基-4-甲基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酸(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰氯2-(6-氯-4-氟-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸(E)-2-(6-氯-4-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酸(E)-2-(6-氯-4-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰氯2-(4-溴-6-氟-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酸(E)-2-(4-溴-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酸(E)-2-(4-溴-6-氟-1-(2，3-二氫化茚基))乙酰氯2-(4-氯-6-甲基-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸(E)-2-(4-氯-6-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酸(E)-2-(4-氯-6-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰氯如下各實施例說明本發(fā)明，但對其范圍不應(yīng)構(gòu)成限制。
實施例1制備(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))-N-甲基乙酰胺
a)制備2-氯-4-氟肉桂酸在50℃向2-氯-4-氟苯甲醛(20.0g，0.13mol，阿爾德利希公司(Aldrich))和丙二酸(26.2g，0.25mol，同上公司)在吡啶(100ml)中的混合物中逐滴加入哌啶(10ml)。在70℃經(jīng)18小時后，將混合物倒到濃HCl(120ml)和水(1.5L)的冰冷溶液中。過濾得到的固體，用水反復洗滌得到24.4g(96％)白色固體狀2-氯-4-氟-肉桂酸。用1.5g在丙酮∶水混合物中進行重結(jié)晶，得到1.1g白色固體狀2-氯-4-氟肉桂酸，m.p.243-245℃。
b)制備3-(2-氯-4-氟苯基)丙酸將2-氯-4-氟肉桂酸(22.9g，0.11mol)和水合氧化鉑(0.5g，EM科學公司)在95％乙醇(140mol)中的混合物置于帕爾加氫器中。在吸收了適當量的氫氣后過濾催化劑，在真空下濃縮混合物，得到22.6g(98％)紫色固體3-(2-氯-4-氟苯基)丙酸，不進行進一步提純使用此物質(zhì)。
3a)用類似于實施例1b的方法由2，4-二氯肉桂酸(25.0g，0.12mol，阿德利希公司)制備3-(2，4-二氯苯基)丙酸。不進行進一步提純使用此物質(zhì)。
c)制備4-氯-6-氟-1-(2，3-二氫-1-茚酮)在室溫向3-(2-氯-4-氟苯基)丙酸(21.6g，0.11mol)和二氯甲烷的混合物中滴加草酰氯(19.2ml)。在室溫攪拌該混合物，直至停止產(chǎn)氣。通過蒸餾除去過量的草酰氯，得到3-(2-氯-4-氟苯基)丙酰氯。在室溫將此3-(2-氯-4-氟苯基)丙酰氯在二氯甲烷(100ml)中的溶液滴加到氯化鋁(17.3g，0.13mol，阿德利希公司)在二氯甲烷(100ml)的混合物中。滴加結(jié)束后，回流混合物2.5小時。將該反應(yīng)混合物倒入冰水(1.5L)中。分離兩組，用0.1N NaOH水溶液洗滌二氯甲烷相，用Na2SO4干燥并濃縮得到粗4-氯-6-氟-1-(2，3-二氫-1-茚酮)。在硅膠上以己烷∶二氯甲烷(1∶1)為洗滌液進行色譜提純，得到11.1g(55％)白色固體4-氯-6-氟-1-(2，3-二氫-1-茚酮)，m.p.94-96℃。
3b)用類似于在實施例1c中所述的方法，由3-(2，4-二氯苯基)丙酸(24.3g，0.11mol)制備4，6-二氯-1-(2，3-二氫-1-茚酮)。在硅膠上用己烷∶二氯甲烷(1∶1)洗脫進行色譜提純，得到12.2g(55％)白色固體4，6-二氯-1-(2，3-二氫-1-茚酮)。用己烷重結(jié)晶得到0.7g白色固體4，6-二氯-1-(2，3-二氫-1-茚酮)mp118-120℃。
d)制備2-(4-氯-6-氟-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸乙酯在干冰-丙酮浴中冷凍的二異丙胺(6.8g，0.07mol)在THF(35ml)中的溶液里滴加2.5M的正丁基鋰在己烷中的溶液(26.8ml，0.07mol)制備出二異丙基氮化鋰。在攪拌下，向用干冰-丙酮冷凍的該二異丙基氮化鋰溶液中滴加醋酸乙酯(5.9g，0.07mol)。30分鐘后，滴加4-氯-6-氟-1-(2，3-二氫-1-茚酮)(12.4g，0.07mol)在THF(100ml)中的溶液，將混合物放在干冰-丙酮浴中攪拌1小時。加入NH4Cl(10.6g，0.20mol)在水(80ml)中的溶液，讓混合物緩緩失至環(huán)境溫度。分離出水相，用乙醚萃取。用Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并在真空下濃縮，得到19.5g粗2-(4-氯-6-氟-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸乙酯。在硅膠上用己烷∶醋酸乙酯(8∶2)洗脫進行色譜提純，得到15.2g(83％)黃色油狀物；NMR(DMSO-d6)δ7.13-7.28(m，2H)，5.55(s，1H)，3.98(m，2H)，2.79(2m′s，4H)，2.50(m，1H)，2.11(m，1H)，1.08(t，3H)。
3c)用類似于在實施例1d中敘述的方法，由4，6-二氯-1-(2，3-二氫-1-茚酮)制備2-(4，6-二氯-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸乙酯。在硅膠上用己烷∶醋酸乙酯(8∶2)洗脫進行色譜提純，得到10.6g(65％)黃色油狀物；NMR(CDCl3)δ7.22-7.27(m，2H)，4.28(br，1H)，4.21(m，2H)，3.03(m，1H)，2.75(m，3H)，2.30(m，2H)，1.28(t，3H)。
e)制備2-(4-氯-6-氟-1-羥基-1-(2 ，3-二氫化茚基))乙酸在室溫下攪拌2-(4-氯-6-氟-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸乙酯(14.5g，0.05mol)、1N NaOH(52ml)和無水乙醇(100ml)的混合物18小時。在真空下濃縮此混合物，用水稀釋并用乙醚洗滌。用1.0N鹽酸(52ml)中和水相再用乙醚萃取。用Na2SO4干燥乙醚萃取液，過濾并在真空下濃縮，得到12.5g(96％)粗2-(4-氯-6-氟-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸。不經(jīng)精制此物立即使用。
3d)用與實施例1e中所述相類似的方法，由2-(4，6-二氯-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸乙酯(9.9g，0.03mol)制備2-(4，6-二氯-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸，此物不進一步提純立即使用。
f)制備(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酸在攪拌下，向在冰-甲醇浴中冷卻的2-(4-氯-6-氟-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸(12.5g，0.05mol)在二氯甲烷(200ml)中的溶液里加入三氟乙酸(27.4ml)。15小時以后，在真空下濃縮該混合物。在殘留物中加入二氯甲烷，并在真空下濃縮該混合物，得到10.6g粗(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酸。將1.0g試樣在硅膠上用醋酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫進行色譜提純，得到0.32g白色固體狀(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酸，mp229-230℃。
3e)用與實施例1f中所述相類似的方法，從2-(4，6-二氯-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸(8.6g，0.03mol)制備(E)-2-(4，6-二氯-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酸。取1.0g試樣用異丙醇∶水混合物重結(jié)晶，得到0.6g白色固體狀(E)-2-(4，6-二氯-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酸，mp245-247℃。
g)制備(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰氯用草酰氯(10.7g，0.08mol)處理(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酸(9.6g，0.04mol)在二氯甲烷(100ml)中的懸浮液，并在室溫下攪拌3小時。在真空下濃縮得到的溶液，不經(jīng)進一步提純使用此殘余物。
3f)用與實施例1g中所述相類似的方法，由(E)-2-(4，6-二氯-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酸(5.3g，0.02mol)制備(E)-2-(4，6-二氯-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰氯。得到的殘余物不經(jīng)進一步提純就使用。
h)制備(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))-N-甲基乙酰胺在冰冷的40％甲胺水溶液(2.6ml，0.03mol)和二氯甲烷(100ml)的混合物中滴加(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2 ，3-二氫化茚亞基))乙酰氯(4.0g，0.015mol)在二氯甲烷(36ml)中的溶液，并在環(huán)境溫度下攪拌此混合物18小時。在真空下濃縮反應(yīng)混合物并在5％的碳酸氫鈉和醋酸乙酯之間分配此殘余物。用Na2SO4干燥此醋酸乙酯溶液，過濾并在真空下濃縮。用柱色譜在硅膠上用醋酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫提純殘余物，得到1.59g(44％)白色固體狀(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))-N-甲基乙酰胺，mp173-175℃。NMR(CDCl3)δ7.10-7.30(m，2H)，6.16(s，1H)，5.64(br，1H)，3.42-3.48(m，2H)，3.01-3.07(m，2H)，2.95(s，3H)。
實施例2(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰胺在冰冷的30％ NH4OH水溶液(2.0ml，0.03mol)和二氯甲烷(100ml)的混合物中滴加(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰氯(4.0g，0.015mol)〔如實施例1g的方法制備〕在二氯甲烷(36ml)中的溶液，并在環(huán)境溫度下攪拌該混合物18小時。在真空下濃縮反應(yīng)混合物，并在5％的NaHCO3水溶液和醋酸乙酯之間分配殘余物。用Na2SO4干燥醋酸乙酯溶液，過濾并在真空下濃縮。用柱色譜在硅膠上用醋酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脫提純殘余物。用戊烷研制得到的固體，得到1.47g白色固體狀(43％)的(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰胺，m.p.182-184℃。
實施例3制備(E)-2-(4，6-二氯-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰胺用與實施例2中所述相類似的方法，由中間體3f制備(E)-2-(4，6-二氯-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰胺。
用柱色譜在硅膠上用醋酸乙酯∶己烷(3∶2)洗脫提純殘余物。用戊烷研制得到的固體，得到1.01g(52％)白色固體狀(E)-2-(4，6-二氯-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰胺，m.p.210-212℃。
實施例4制備(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰胺a)制備(E)-3-(4-氟-2-甲基苯基)乙酸乙酯將2-溴-5-氟甲苯(17.6g，0.09mol，阿德利希公司)、丙烯酸乙酯(9.3g，0.09mol)、三乙胺(9.4g，0.09mol)、醋酸鈀(II)(2.7g，0.01mol)和三鄰甲苯基膦(7.3g，0.02mol)在乙腈(60ml)中的混合物放在帕爾(Parr)加氫反應(yīng)器中，在110℃加熱12小時。在冷卻至室溫后用醋酸乙酯稀釋混合物，并過濾。在真空下濃縮濾液，得到33.0g橙色油狀物。用色譜在硅膠上開始用己烷∶二氯甲烷(8∶2)然后用己烷∶二氯甲烷(6∶4)洗脫提純，得到18.0g(93％)淡黃色固體狀(E)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙烯酸乙酯；NMR(DMSO-d6)δ7.78(d，1H，CH＝、J＝16Hz)，7.78(m，1H，ArH)，7.02-7.15(m，2H，Ar)，6.48(d，1H，CH＝、J＝16Hz)，4.17(q，2H，CH2)，2.38(s，3H，CH3)，1.24(t，3H，CH3)。
b)制備3-(4-氟-3-甲基苯基)丙酸乙酯將(E)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙烯酸乙酯(32.9g，0.16mol)和水合氧化鉑(0.5g，EM科學公司)在95％乙醇(125ml)中的混合物置于帕爾反應(yīng)器中，在吸收適當數(shù)量的氫氣之后過濾出催化劑，并在真空下濃縮過濾液，得到33.7g 3-(4-氟-3-甲基苯基)丙酸乙酯。用色譜在硅膠上用己烷∶二氯甲烷洗脫提純1.0g試樣，得到0.92g無色油狀3-(4-氟-3-甲基苯基)丙酸乙酯，NMR(CDCl3)δ6.78-7.26(m，3H，Ar)，4.13(q，2H，CH2)，2.90(t，2H，CH2)，2.54(t，2H，CH2)，2.31(s，3H，CH3)，1.24(t，3H，CH3)。
c)制備3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸向3-(4-氟-3-甲基苯基)丙酸乙酯(32.7g，0.16mol)在冷卻至冰浴溫度的乙醇(150ml)中的混合物里一次加入1.0N NaOH(156ml)溶液，在室溫攪拌混合物18小時。在真空下濃縮混合物，將絨余物溶于水，再用乙醚洗滌水相。在冰浴中冷卻水相，并加入1.0N鹽酸溶液(160ml)酸化。過濾得到的固體，得到25.8g(91％)3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸。用水重結(jié)晶0.5g試樣，得到0.26g白色固體狀3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸，mp112-113℃。
d)制備(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基)乙酰胺按照在實施例1c～1g和2中所述的方法，通過如下的中間體由(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰氯(4.0g，0.0018mol)制備(i)6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氫-1-茚酮)，白色固體，mp90～92℃(ii)2-(6-氟-1-羥基-4-甲基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸乙酯，淡黃色油狀物，NMR(CDCl3)δ6.76-6.88(m，2H，Ar)，4.22(q，2H，CH2CH3)，2.79(2m′s，4H，CH2′s)，2.30(m，2H，CH2)，2.24(s，3H，CH3)，1.28(t，3H，CH3)。
(iii)2-(6-氟-1-羥基-4-甲基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸，不經(jīng)進一步提純立即使用，(iv)(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酸，取0.5g用2-丙醇重結(jié)晶得到0.23g白色固體狀(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酸，mp243-246℃。
(v)(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰氯，不經(jīng)進一步提純立即使用。
用色譜在硅膠上用醋酸乙酯(6∶4)洗脫，再將得到的固體用戊烷研制，得到1.8g(49％)淡灰色固體狀(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰胺。mp178-180℃；NMR(DMSO-d6)δ7.25(br，1H，NH2)，7.07-7.11(m，1H，Ar)，6.99-7.03(m，1H，Ar)，6.84(brs，1H，NH2)，6.34(t，1H，＝CH)，3.15-3.20，2.80-2.84(2m′s，4H，2XCH2)，2.22(s，3H，CH3)。
實施例5制備(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基))-N-甲基乙酰胺用類似于在實施例1h中所述的方法由(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰氯制備上述化合物。用在實施例1g中敘述的方法制備上述乙酰氯。用色譜在硅膠上用醋酸乙酯∶己烷(6∶4)洗脫，再用戊烷研制得到的固體，得到1.7g(43％)淡灰色固體狀(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基))-N-甲基乙酰胺。mp202-204℃；NMR(DMSO-d6)δ7.78(br d，1H，NH)，7.07-7.11(m，1H，Ar)，6.99-7.02(m，1H，Ar)，6.31(t，1H，＝CH)，3.17-3.22，2.80-2.84(2m′s，4H，2XCH2)，2.64(d，3H，CH3)，2.22(s，3H，CH3)。
實施例6制備(E)-2-(6-氯-4-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰胺a)制備三氟甲磺酸4-氯-2-氟苯基酯將4-氯2-氟苯酚(25.0g，0.17mol阿德利希公司)和吡啶(13.5g，0.17mol，阿德利希公司)在二氯甲烷(120mml中的混合物滴加到在冰浴溫度下的三氟甲磺酸酐(50.0g，0.18mol，阿德利希公司)在二氯甲烷的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌60小時后，用水洗滌反應(yīng)混合物并用Na2SO4干燥，過濾并在真空下濃縮，得到45g粗三氟甲磺酸4-氯-2-氟苯基酯。用色譜在硅膠上用己烷洗脫提純，得到32.2g(68％)無色油狀三氟甲磺酸4-氯-2-氟苯基酯，NMR(CDCl3)δ7.20-7.33(m，3H，Ar)。
b)制備(E)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酸乙酯將三氟甲磺酸4-氯-2-氟苯基酯(5.0g，0.02mol)、丙烯酸乙酯(1.8g，0.02mol，阿德利希公司)、三乙胺(1.8g，0.02mol)，和二(三苯基膦)氯化鈀(II)(1.4g，0.002mol，阿德利希公司)在二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物放在帕爾反應(yīng)器中，加熱110℃ 12小時。在冷卻至環(huán)境溫度后，用乙醚稀釋混合物并過濾。用水洗滌濾液，過濾并在真空下濃縮，得到6.6g橙色油狀物。用色譜在硅膠上先用己烷∶二氯甲烷(7∶3)洗脫提純，得到a)1.57g綠色油狀純(E)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酸乙酯，它放置后固化；b)0.93g含有少量雜質(zhì)的(E)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酸乙酯。將(a)用丙酮∶水混合物重結(jié)晶，得到0.82g白色固體狀(E)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酸乙酯，mp38-40℃。
c)制備3-(4-氯-2-氟苯基)丙酸按照在實施例4b和4c中所述的方法，通過如下的中間體，由(E)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酸乙酯(37.9g，0.17mol)制備如上的化合物(i)3-(4-氯-2-氟苯基)丙酸乙酯，用色譜在硅膠上用己烷∶醋酸乙酯(98∶2)洗脫提純1.0g試樣，得到0.38g無色油狀3-(4-氯-2-氟苯基)丙酸乙酯NMR(CDCl3)δ7.03-7.18(m，3H，Ar)，4.13(q，2H，CH2)，2.93(t，2H，CH2)，2.60(t，2H，CH2)，1.23(t，3H，CH3)。
用水重結(jié)晶0.5g試樣，得到0.18g白色固體狀3-(4-氯-2-氟苯基)丙酸，mp83-85℃。
d)制備6-氯-4-氟-1-(2，3-二氫-1-茚酮)按照類似于在實施例1C中所述的方法，由3-(4-氯-2-氟苯基)丙酸(8.4g，0.04mol)制備上述化合物。用色譜在硅膠上用己烷∶二氯甲烷(7∶3)洗脫提純，得到4.1g(54％)白色固體狀6-氯-4-氟-1-(2，3-二氫-1-茚酮)，mp105～107℃。
e)制備2-(6-氯-4-氟-1-羥基-1-(2，3-二氫茚基))乙酸乙酯在-78℃，在氮氣氣氛中，將醋酸乙酯(8.3g，0.09mol)在THF(10ml)中的溶液滴加到二異丙基氮化鋰(62.7ml在環(huán)己烷中的1.5M溶液，10.1g，0.09mol，阿德里希公司)在THF(100ml)中的溶液里。30分鐘以后，滴加6-氯-4-氟-1-(2，3-二氫-1-茚酮)在THF中的溶液(175ml)，并在-78℃攪拌該混合物70分鐘。用NH4Cl(15.1g，0.27mol)在水(100ml)中的溶液中止反應(yīng)，讓反應(yīng)混合物慢慢升溫至環(huán)境溫度過夜。分離兩相，用乙醚萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有機相，過濾并在真空下濃縮，得到24.4g粗2-(6-氯-4-氟-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸乙酯。用色譜在硅膠上，以醋酸乙酯∶己烷(1∶9)洗脫，得到14.7g(57％)黃色油狀2-(6-氯-4-氟-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸乙酯。在硅膠上用二氯甲烷洗脫對0.5g試樣再次進行色譜提純，得到0.27g無色油狀2-(6-氯-4-氟-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸乙酯。NMR(CDCl3)δ6.96-7.12(m，2H，Ar)，4.35(br s，1H，OH)，4.22(q，2H，CH2CH3)，3.04(m，1H，CH2)，2.75(2m′s，3H，CH2′s)，2.32(m，2H，CH2)，1.28(t，3H，CH3)。
f)制備(E)-2-(6-氯-4-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰胺用與在實施例1e～1g和2中所述相類似的方法，通過如下的中間體，由2-(6-氯-4-氟-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸乙酯(16.0g，0.06mol)制備如上的化合物(i)2-(6-氯-4-氟-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸，不經(jīng)進一步提純就使用。
(ii)(E)-2-(6-氯-4-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酸。用柱色譜在硅膠上用己烷∶醋酸乙酯(1∶1)洗脫提純1.0g試樣，然后再用2-丙醇重結(jié)晶，得到0.21g白色固體狀(E)-2-(6-氯-4-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酸，mp254～256℃(iii)(E)-2-(6-氯-4-氟-1-(2，3-二氫化茚基))乙酰氯。不經(jīng)進一步提純就使用。
用色譜在硅膠上以醋酸乙酯∶己烷(7∶3)洗脫，再用戊烷研制得到的固體，得到1.77g(49％)白色固體狀(E)-2-(6-氯-4-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰胺，mp171-173℃；NMR(DMSO-d6)δ7.43(d，1H，Ar)，7.37(dd，1H，Ar)，7.31(br s，1H，NH2)，6.99(br s，1H，NH2)，6.46(t，1H，＝CH)，3.17-3.22，2.92-2.97(2m′s，4H，2XCH2)。
實施例7制備(E)-2-(4-溴-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰胺a)制備2-溴-1-(溴甲基)-4-氟化苯將2-溴-4-氟甲苯(46.6g，0.25mol，阿德里希公司)、N-溴肉桂酰胺(46.3g，0.26mol，阿德里希公司)和過氧化苯甲酰(0.5g，0.002mol，阿德里希公司)在甲氯化碳(500ml)中的混合物回流及光照18小時。在冷卻至室溫后，過濾出肉桂酰胺，在真空下濃縮濾液。在硅膠上用己烷洗脫進行色譜提純，得到41.8g(62％)白色固體狀2-溴-1-(溴甲基)-4-氟化苯，mp47-49℃。
b)制備2-(2-溴-4-氟苯甲基)丙二酸二乙酯在環(huán)境溫度將丙二酸二乙酯(25.9g，0.16mol)在二甲氧基乙烷(10ml)中的溶液滴加到NaH(6.0g在礦物油中的60％分散液0.15mol，阿德里希公司)在二甲氧基乙烷(25ml)中的懸浮液中。1小時以后，滴加2-溴-1-(溴甲基)-4-氟化苯(40.8g，0.15mol)在二甲氧基乙烷(125ml)中的溶液，再回流該混合物1.5小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并在真空下濃縮。在二氯甲烷和水之間分配殘余物。用Na2SO4干燥二氯甲烷萃取液并在真空下濃縮，得到63.4g黃色油狀物。在硅膠上用二氯甲烷∶己烷(3∶2)洗脫進行色譜提純，得到21.3g(40％)無色油狀2-(2-溴-4-氟苯甲基)丙二酸二乙酯。還可得到11.5g含有少量雜質(zhì)的第二級份。無需進一步提純便可使用；NMR(CDCl3)δ7.21-7.31(m，2H，Ar)，6.90-6.97(m，1H，Ar)，4.11-4.21(m，4H，2X CH2)，3.77(t，1H，CH)，3.30(d，2H，CH2)，1.22(t，6H，2X CH3)。
c)制備3-(2-溴-4-氟苯基)丙酸將2-(2-溴-4-氟苯甲基)丙二酸(31.8g，0.09imol)和KOH(10.3g，0.18mol)在水(200ml)中的混合物回流4.5小時。在真空下濃縮該混合物除去乙醇。向得到的溶液中加入濃硫酸(15.7ml，0.29mol)，將該混合物回流18小時。在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，過濾得到的固體，用水洗滌并用空氣干燥，得到20.6g(91％)粗3-(2-溴-4-氟苯基)丙酸。此物不經(jīng)進一步提純就被使用。
d)制備(E)-2-(4-溴-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰胺用與在實施例1c-1g和2中所述相類似的方法，通過如下的中間體，由3-(2-溴-4-氟苯基)丙酸(19.6g，0.08mol)制備以上的化合物(i)4-溴-6-氟-1-(2，3-二氫-1-茚酮)。用己烷將
0.8g試樣重結(jié)晶，得到0.54g白色固體狀4-溴-6-氟-1-(2，3-二氫-1-茚酮)mp 129-131℃。
(ii)2-(4-溴-6-氟-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸乙酯。在硅膠上用己烷∶醋酸乙酯(4∶1)洗脫進行色譜提純，得到14.1g(70％)的淡黃色油狀2-(4-溴-6-氟-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸乙酯；NMR(CDCl3)δ6.98-7.19(m，2H，Ar)，4.21(q，2H，CH2CH3)，3.04(m，1H，CH2)，2.74(m，3H，CH2′s)，2.31(m，2H，CH2)，1.28(t，3H，CH3)。
(iii)2-(4-溴-6-氟-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸。不經(jīng)進一步提純立即使用。
(iv)(E)-2-(4-溴-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酸。不經(jīng)進一步提純使用。
(v)(E)-2-(4-溴-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰氯。不經(jīng)進一步提純使用。
將最終產(chǎn)物在硅膠上用醋酸乙酯∶己烷(7∶3)洗脫進行色譜提純，用戊烷研制得到的固體，得到1.4g(47％)白色固體狀(E)-2-(4-溴-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰胺。mp 183-185℃；NMR(DMSO-d6)δ7.54(dd，1H，Ar)，7.37(m，2H，Ar和NH2)，6.98(br s，1H，NH2)，6.39(t，1H，＝CH)，3.17-3.22，2.86-3.00(2m′s，4H，2XCH2)。
實施例8制備(E)-2-(4-氯-6-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰胺按照與在實施例6a、6b、4b、4c、1c～1g和2via中所述相類似的方法，經(jīng)過如下中間體，由2-氯-4-甲基苯酚(50.0g，0.35mol，阿德里希公司)制備上面的化合物(i)三氟甲磺酸2-氯-4-甲基苯酯。在硅膠上用己烷洗脫進行色譜提純，得到58.2g(61％)無色油狀三氟磺酸2-氯-4-甲基苯酯。NMR(DMSO-d6)δ7.6(s，1H，Ar)，7.5(d，1H，J＝8.95Hz，Ar)，7.3(d，1H，J＝8.95Hz，Ar)，3.95(s，3H)。
(ii)(E)-3-(2-氯-4-甲基苯基)丙烯酸乙酯。在硅膠上用己烷∶醋酸乙酯(95∶5)進行色譜提純，得到24.1g(產(chǎn)率70％)的純(E)-3-(2-氯-4-甲基苯基)丙烯酸乙酯。NMR(DMSO-d6)δ7.89(d，1H，CH＝，J＝16.0Hz)，7.85(d，1H，J＝8.2Hz，ArH)，7.35(s，1H，Ar)，7.21(d，1H，J＝8.2Hz)，6.67(d，CH＝，J＝16.0Hz)，4.21(q，2H，J＝7.1Hz)，2.32(s，3H)，1.27(t，3H，J＝7Hz)。
(iii)3-(2-氯-4-甲基苯基)丙酸乙酯。在硅膠上用己烷∶醋酸乙酯(98∶2)洗脫進行色譜提純，得到29.10g無色油狀3-(2-氯-4-甲基苯基)丙酸乙酯。NMR(CDCl3)δ7.03-7.24(m，3H，Ar)，4.13(q，2H，CH2)，2.93(t，2H，CH2)，2.60(t，2H，CH2)，2.27(s，3H，CH3)，1.17(t，3H，CH3)。
(iv)3-(2-氯-4-甲基苯基)丙酸。無需提純可使用。NMR(DMSO-d6)δ12.2(s，1H)，7.05-7.25(m，3H，Ar)，2.89(t，2H，CH2)，2.75(t，2H，CH2)，2.27(s，1H)。
(v)4-氯-6-甲基-1-(2，3-二氫-1-茚酮)。在硅膠上用己烷∶醋酸乙酯(99∶1～95∶5)梯度洗脫進行色譜提純，得到14.12g(64％)4-氯-6-甲基-1-(2，3-二氫-1-茚酮)。NMR(DMSO-d6)δ7.56( s，1H，Ar)，7.37(s，1H，Ar)，2.96(m，2H，CH2)，2.64(m，2H，CH2)，2.35(s，3H)。
(vi)制備2-(4-氯-6-甲基-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸乙酯在硅膠上用己烷∶醋酸乙酯(8∶2)洗脫進行色譜提純，得到6.36g黃色油狀物2-(4-氯-6-甲基-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸乙酯和6.54g回收的原料?；厥盏脑显俳?jīng)歷相同的反應(yīng)條件。如前所述進行處理和色譜提純，得到6.4g無色油狀2-(4-氯-6-甲基-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸乙酯，合并產(chǎn)量為12.76g(86％)。NMR(DMSO)δ7.09(s，2H，Ar)，
5.37(br s，1H，OH)，4.0(m，2H，CH2CH3)，2.6-2.95(m，4H)，4-2.6(m，1H)，2.28(s，3H)，2.0-2.2(m，1H)，1.08(t，3H，CH3)。
(vii)2-(4-氯-6-甲基-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸。無需進一步提純可立即使用。
(viii)(E)-2-(4-氯-6-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酸。無需進一步提純可使用。
(ix)(E)-2-(4-氯-6-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰氯。無需進一步提純可使用。
將最終產(chǎn)物在硅膠上用醋酸乙酯∶己烷(1∶1～3∶1)梯度洗脫進行色譜提純，得到2.01g(69％)白色固體狀(E)-2-(4-氯-6-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰胺。mp 213-215℃；NMR(DMSO-d6)δ7.35(br s，1H，NH)，7.33(s，1H，Ar)，7.29(s，1H，Ar)，6.93(br s，1H，NH2)，6.41(t，1H，＝CH，J＝2.6Hz)，3.17-3.22，2.90-2.97(2m′s，4H，2XCH2)，2.35(s，1H，CH3)。
藥物組合物在下面各組合物實施例中，“活性成份”可以是任何式(I)化合物，或其堿鹽、酸加成鹽或其它有生理學功能衍生物，比如實施例1～8的化合物。
實施例9片劑組合物將各組份用聚乙烯基吡咯烷酮溶液潤濕成粒，然后加入硬脂酸鎂并壓片，制備成如下各組合物A、B和C。
組合物A mg/片mg/片(a)活性成份 250 250(b)乳糖B.P. 210 26(c)聚乙烯基吡咯烷酮B.P 15 9(d)淀粉乙醇酸鈉 20 12(e)硬脂酸鎂 53500 300
組合物B mg/片 mg/片(a)活性成份 250 250(b)乳糖 150 -(c)Avicel pH101 6026(d)聚乙烯基吡咯烷酮B.P. 159(e)淀粉乙醇酸鈉 2012(f)硬脂酸鎂 5 3500 300組合物C mg/片(a)活性成份 100(b)乳糖 200(c)淀粉 50(d)聚乙烯基吡咯烷酮 5(e)硬脂酸鎂 4359直接將混合物各組份壓片制備如下的組合物D和E。組合物E中的乳糖是直接壓片型(Dairy Crest公司“Zeparox”。
組合物D mg/片活性成份 250預凝膠化淀粉NF15 150400組合物E mg/片活性成份 250乳糖 150Avicel100500組合物F(控制釋放配方)將如下各組份用聚乙烯基吡咯烷酮溶液潤濕造粒，然后加入硬脂酸鎂，壓片制備此組合物
mg/片(a)活性成份 500(b)羥丙基纖維素(優(yōu)質(zhì)Methocel K4M) 112(c)乳糖B.P53(d)聚乙烯基吡咯烷酮B.P. 28(e)硬脂酸鎂 7700實施例10膠囊組合物組合物A將上面實施例68中組合物D中各成份混合，然后裝入兩半的明膠膠囊中。用類似的方法制各組合物B(下面)組合物B mg/膠囊(a)活性成份 250(b)乳糖BP 143(c)淀粉乙醇酸鈉 25(d)硬脂酸鎂 2420組合物C mg/膠囊(a)活性成份 250(b)Macrogol 4000 B.P 350600組合物D mg/膠囊(a)活性成份 250(b)卵磷脂 100(c)花生油 100450將活性成份分散在卵磷脂和花生油中，再將分散液裝入軟的彈性明膠膠囊中來制備組合物D膠囊。
組合物E mg/膠囊(a)活性成份 100(b)乳糖 300(c)硬脂酸鎂 2(d)月桂基硫酸鈉 2(e)淀粉乙醇酸鈉 50(f)滑石粉，USP 25479用GEM-T型1047噴射膠體磨將活性成份粉化并與組合物E的其它成份混合，然后裝入兩半硬明膠膠囊，即制得膠囊組合物。
組合物F(控制釋放膠囊)用一個擠壓機擠出a、b、c各成份，然后將擠出物制成球狀并干燥，干燥后的球涂上控制釋放膜(d)，然后裝入兩半硬明膠膠囊中，即制得如下的控制釋放膠囊組合物。
mg/膠囊(a)活性成份 250(b)微晶纖維素 125(c)乳糖B.P. 125(d)乙基纖維素 13513實施例11可注射組合物活性成份0.200g95％乙醇和PEG 400，1∶1比例滅菌水適量至10ml將活性成份溶于95％乙醇和PEG 400(1∶1)中，然后分成小份與水一起達到一定體積，通過滅菌微過濾器后裝入10ml滅菌琥珀色玻璃瓶中(I型)用滅菌蓋子和密封圈密封。
實施例12糖漿活性成份0.25g
山梨糖醇溶液 1.50g甘油 2.00g苯甲酸鈉 0.005g香精，桃17.42.3169 0.0125ml純水 適量至5.00ml將活性成份溶于甘油和大部分純水的混合物中，然后向此溶液中加入苯甲酸鈉溶液，再加入山梨糖醇溶液，最后加入矯味劑，用純水加到體積并混合好。
實施例13栓劑 mg/栓活性成份250硬脂B.P(Witepsol H15-Dynamit Nobel)17702020在最高溫度為45℃的帶蒸汽夾套盤中，將1/5的Witepsol H15熔化。通過200μM篩子篩過活性成份，并通過使用帶有切削頭的Silverson機械混合加到熔融的基料中，直至分散均勻。保持混合物在45℃的溫度，將其余的Witepsol H15加到懸浮液中，一直攪拌到確認為已均勻混合，將整體懸浮物通過一個250μM不銹鋼篩，繼續(xù)攪拌讓其冷至40℃。在38～40℃，將2.02g混合裝入適當?shù)?ml塑料模中，讓栓劑冷卻至室溫。
實施例14陰道栓劑 mg/栓活性成份 250無水葡萄糖380土豆淀粉 363硬脂酸鎂 71000直接混合上面各成份，直接將得到的混合物壓模就得到栓劑。
實施例15消炎活性使用如文嘉、特勞克斯和塞爾夫(R.Vinegar，J.F.Traux和J.L.Selph)等人在《實驗生理醫(yī)藥協(xié)會進展》(Pro.Soc.Exp.Biol.Med.)143卷711-714頁(1973)中所敘述的標準鹿角菜聚糖胸膜炎試驗的改進方法，顯示出式(I)化合物具有消炎活性。在此試驗中使用的鼠是路易斯雄鼠，重160～180g，分成5只動物一組。通過口服管飼給禁食鼠喂服試驗化合物，半小時后經(jīng)胸膜注射50μg鹿角菜聚糖。4小時以后，收集胸膜滲出物，測定水腫體積和細胞數(shù)。經(jīng)過線性回歸分析求出ED50，表示為能抑制50％在鼠胸膜中由鹿角菜聚糖誘發(fā)細胞集累的藥的劑量。
實驗例化合物編號口服ED50mg/kg細胞水腫
18 5211 11325 206 ＞25＞257 ＞20＞208 ＞25＞25實施例16輕度止痛正如使用文嘉、特魯阿克斯、塞爾夫和約翰斯頓(R.Vinegar.J.F.Traux，J.L.Selph和P.R.Johnston)在《制藥方法雜志》(J.Pharmacol.Meth.，)23卷51～61頁(1990)中所述的胰蛋白酶誘發(fā)鼠后肢痛覺過敏試驗的改進型中所顯示，式(I)和(Ia)的化合物具有輕度止痛活性。在此項研究中使用的鼠是路易斯雄鼠，體重160～180g，每5～6只分為一組。經(jīng)口服給禁食鼠服用試驗化合物，0.5小時后經(jīng)跖下在一個后足上注射250μg胰蛋白酶。一小時后用F形機械力夾在注射的后足跖區(qū)測試鼠的痛覺過敏。測定痛覺響應(yīng)叫或奔跑的滯后時間(秒)，令最大滯后時間為4秒。通過線性回歸分析估計ED50值，用它表示能使回響滯后產(chǎn)生50％的抑制作用的藥物劑量，使用如下的公式(4秒－對照滯后)－(4秒－實驗滯后)/4秒－對照滯后×100
實驗例化合物編號 口服ED50，mg/kg1 22 43 46 ＞10實施例17強止痛如文嘉、特魯阿克斯、塞爾夫和約翰斯頓等人(R.Vinegar.J.F.Truax，J.L.Selph和P.R.Johnston)在《制藥方法雜志》(J.Pharmacol.Meth.，)23卷51～61頁(1990)中所述的胰蛋白誘發(fā)鼠后肢痛覺過敏試驗的一種變型——趾骨痛覺試驗表明，式(I)和(Ia)的化合物具有強止痛活性。在此研究中使用的鼠是路易斯雄鼠，體重160～180g，分5～6個為一組。趾骨痛覺試驗是一種痛覺試驗(不是痛覺過敏)。經(jīng)口服給禁食鼠服用測試化合物。一小時后，用一個F形機械力夾子夾在一個后肢的趾上，得到痛覺響應(yīng)(叫或奔跑)，測定對痛覺響應(yīng)滯后(秒)，令最長滯后為3秒。用線性回歸分析估計出ED50值，它表示給定化合物使滯后響應(yīng)產(chǎn)生50％抑制的劑量，使用如下公式(3秒－對照滯后)－(3秒－試驗滯后)/3秒－對照滯后×100實施例化合物編號 口服ED50，mg/kg1 602 303＞456＞457＞458 在45無反應(yīng)
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或有生理學功能的衍生物
式中R1和R2各獨立選自Cl、F、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷基，條件R1和R2不都是F；R3和R4獨立地選自H和C1-6烷基。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2中至少有一個是Cl。
3.式(IA)的化合物
其中R1a是Cl，R2a是Cl、F、Br或甲基；而R3和R4各獨立地選自H、甲基和乙基。
4.在權(quán)利要求1～3中任何一項中的化合物或它們的藥物可接受的鹽、溶劑化物或有生理學功能的衍生物，它們是(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))-N-甲基乙酰胺；(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰胺；(E)-2-(4，6-二氯-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰胺；(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰胺；(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基))-N-甲基乙?；?E)-2-(6-氯-4-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰胺；(E)-2-(4-溴-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰胺；或(E)-2-(4-氯-6-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基))。
5.在權(quán)利要求1～4中任意一項中所定義的用于醫(yī)藥的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或有生理學功能的衍生物。
6.在權(quán)利要求1～4中任意一項中所定義的用于預防或治療炎癥的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或有生理學功能的衍生物。
7.與一種或幾種藥物可接受的載體一起在含有在權(quán)利要求1～4中任何一項中所定義的至少一種式(I)化合物，或它們的藥物可接受的鹽、溶劑化物或有生理學功能衍生物的藥物組合物。
8.預防或治療哺乳類動物與炎癥、關(guān)節(jié)炎或疼痛有關(guān)疾病的方法，這包括給該哺乳動物服用有療效量的如權(quán)利要求1～4中任意一項中所定義的式(I)化合物或它們的藥物可接受的鹽、溶劑化物或有生理學功能的衍生物。
9.如權(quán)利要求1～4中任意一項中所定義的式(I)化合物在制備用于預防或治療與炎癥、關(guān)節(jié)炎或疼痛有關(guān)疾病的藥物方面的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求1～4中任意一項中所定義的式(I)化合物的制法，它包括(a)式(II)化合物與胺NHR3R4(式中R1～R4如前面所定義，X是一個離去基團)；
(b)式(III)的化合物與適當?shù)呐悸?lián)劑反應(yīng)，再與胺HNR3R4(式中R1～R4如前面所定義)反應(yīng)；
(c)讓化合物R3R4NC(O)CH2PO(OR6)2(式中R3和R4如前面所定義，R6是C1-6烷基)與堿反應(yīng)，再與式(V)化合物反應(yīng)
式中R1和R2如前面所定義；(d)讓化合物R3R4NC(O)CH2P(+)(Ph)3C1(-)(式中R3和R4如前面所定義，Ph是苯基)與堿反應(yīng)，然后再與式(V)化合物反應(yīng)。以上各步都可任意再有如下一步(e)將如此制得的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為鹽、或具有生理學功能的衍生物。
11.如前面所定義的式(II)或(III)的新型中間體或式(IV)的新型中間體，
其中R1和R2如前面所定義。
12.選自下面的新型中間體2-(4-氯-6-氟-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酸(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰氯2-(4，6-二氯-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸(E)-(4，6-二氯-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酸(E)-2-(4，6-二氯-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰氯2-(6-氟-1-羥基-4-甲基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酸(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰氯2-(6-氯-4-氟-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸(E)-2-(6-氯-4-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酸(E)-2-(6-氯-4-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰氯2-(4-溴-6-氟-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酸(E)-2-(4-溴-6-氟-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酸(E)-2-(4-溴-6-氟-1-(2，3-二氫化茚基))乙酰氯2-(4-氯-6-甲基-1-羥基-1-(2，3-二氫化茚基))乙酸(E)-2-(4-氯-6-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酸(E)-2-(4-氯-6-甲基-1-(2，3-二氫化茚亞基))乙酰氯。
全文摘要
公開了式(I)化合物及其藥物可接受的鹽、溶劑化物或生理學功能衍生物，其中R
文檔編號C07C57/76GK1153510SQ95193920
公開日1997年7月2日 申請日期1995年5月9日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月10日
發(fā)明者D·L·穆索, J·L·凱利 申請人:惠爾康基金會集團公司