專(zhuān)利名稱(chēng)：：作為σ2選擇性配體的新的烷基氨基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的烷基氨基衍生物，含有這類(lèi)化合物的藥物組合物和這種化合物在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及幾種其它疾病方面的用途。本發(fā)明藥學(xué)活性化合物是高選擇性和高親和力σ2配體。
背景技術(shù)：
：近來(lái)，識(shí)別大腦σ受體/結(jié)合部位是開(kāi)發(fā)目前使用的沒(méi)有多巴胺能D2精神抑制藥副作用的精神抑制藥的潛在目的[J.M.Walker，W.D.Bowen，F(xiàn).O.Walker，R.R.Matsumoto，B.deCosta和K.C.Rice，藥理學(xué)綜述(PharmacologicalReviews)，1990，42，355-402；G.Debonnel，J.Psychiatr.精神病神經(jīng)學(xué)雜志(Neurosci.)，1993，18，4，157-172]。這里所用術(shù)語(yǔ)“受體”指膜結(jié)合受體及其它結(jié)合部位。已經(jīng)證實(shí)σ受體至少存在兩個(gè)亞型，σ1和σ2，并且人們建議將σ結(jié)合部位分類(lèi)[R.Quirion，W.D.Bowen，Y.Itzhak，J.L.Junien，J.M.Musacchio，R.B.Rothman，T.P.Su，W.Tam和D.P.Taylor，TiPS，1992，13，85-86]。σ1結(jié)合部位是用對(duì)氟哌啶醇，鄰二甲苯基胍(DTG)和(+)苯并馬吩烷如(+)鎮(zhèn)痛新的高親和力來(lái)表征的。σ2結(jié)合部位是用對(duì)氟哌啶醇和DTG的高親和力和對(duì)(+)苯并馬吩烷低親和力來(lái)表征的。σ1配體已經(jīng)顯示具有胃腸作用；而且，σ1部位表現(xiàn)了介導(dǎo)由毒蕈堿乙酰膽堿受體磷酸肌醇響應(yīng)的σ配體抑制作用。σ1結(jié)合部位不僅存在于大腦中，而且存在于脾細(xì)胞上。這種σ配體有時(shí)可能會(huì)抑制免疫系統(tǒng)[H.H.Garza，S.Mayo，W.D.Bowen，B.R.DeCosta和D.J.J.Carr，免疫學(xué)雜志(J.ofImmunology)，1993，151，9，4672-4680]。σ2結(jié)合部位大量存在于肝臟[A.E.Bruce，S.B.Hellewell和W.D.Bowen，神經(jīng)學(xué)學(xué)會(huì)摘要(Soc.Neurosci.Abstr.)，1990，16，370；A.S.Basile，I.A.Paul和B.DeCosta，(歐洲藥物學(xué)雜志，分子藥理學(xué)分部)(Eur.J.Pharmacol.Mol.Pharm.Sect.)，1992，227，95-98]，腎臟[W.D.Bowen，G.Feinstein和J.S.Orringer，神經(jīng)學(xué)學(xué)會(huì)摘要(Soc.Neurosci.Abstr.)，1992，18，456，摘要195.8]和心臟[M.Dumont和S.Lemaire，歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.)，1991，209，245-248]。在大腦中，σ2結(jié)合部位存在于下丘腦，小腦和腦橋髓質(zhì)中。在小鼠大腦中，σ2結(jié)合部位在海馬，大腦前和后皮層中大大多于σ1部位[D.J.McCann，A.D.Weissmann和T.P.Su，神經(jīng)學(xué)學(xué)會(huì)摘要(Soc.NeurosciAbstr.)，1992，18，22，摘要16.5]。豚鼠海馬膜也具有σ2結(jié)合部位，該結(jié)合部位被[3H]BIMU選擇性地標(biāo)記[D.W.Bonhaus，D.N.Loury，L.B.Jakerman，Z.To，A.DeSouza，R.M.Eglen和E.H.F.Wong，藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)與治療雜志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1993，267，2，961-970]。σ2結(jié)合部位與皮層和緣區(qū)域結(jié)合使得這類(lèi)化合物有利于治療精神病學(xué)疾病[D.C.Mash和C.P.Zabetian，《突觸》(Synapse)，1992，12，195-205]。人們已經(jīng)懷疑σ2結(jié)合部位具有傳導(dǎo)運(yùn)動(dòng)原作用特別是肌張力障礙[R.R.Matsumoto，M.K.Hemstreet，N.L.Lai，A.Thurkauf，B.R.DeCosta，K.C.Rice，S.B.Hellewell，W.D.Bowen和J.M.Walker，(藥理學(xué)，生物化學(xué)性質(zhì))(Pharmacol.Biochem.Behav.)，1990，36，151-155]；但是，在靈長(zhǎng)類(lèi)錐體束外機(jī)能障礙模型中沒(méi)有這種作用的跡象[L.T.Meltzer，C.L.Christoffersen，K.A.Serpa，T.A.Pugsley，A.Razmpour和T.G.Heffner，神經(jīng)藥理學(xué)(Neuropharmacology)，1992，31，9，961-967]。臨床有效的多巴胺能神經(jīng)抑制藥氟哌啶醇顯示對(duì)兩個(gè)σ亞型具有高親和力；但是，氟哌啶醇CNS活性減少代謝顯示σ2受體對(duì)多巴胺能D2受體比對(duì)氟哌啶醇具有更好的親和力和選擇性[J.C.Jaen，B.W.Caprathe.T.A.Pugsley，L.D.Wise和H.Akunne，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，1993，36，3929-3936]。事實(shí)上，從藥理學(xué)角度理解，由于選擇性藥物的缺乏，已經(jīng)妨礙了σ2結(jié)合部位的分布和功能。沒(méi)有幾種藥物對(duì)σ2結(jié)合部位有高親和力[M.AbouGharbia，S.Y.Ablordeppey和R.A.Glennon，藥物化學(xué)年度報(bào)告(AnnualReportsinMedicinaChemistry)，1993，28，1-10]。芐哌酚醇對(duì)σ2部位具有顯著的選擇性，但是它也結(jié)合多胺和α-1受體[K.Hashimoto，C.R.Mantione，M.R.Spada，J.L.Neumayer和E.D.London，(歐洲藥理學(xué)雜志，分子藥物學(xué)分部)(Eur.J.Pharmacol.Mol.Pharm.Sect.)，1994，266，66-77]。[3H]BIMU已經(jīng)被建議作為選擇性σ2配體，其Ki＝32nM[D.W.Bonhaus，D.N.Loury，L.B.Jakeman，Z.To，A.DeSouza，R.M.Eglen和E.H.F.Wang，藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)與治療雜志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1993，267，2，961-970]；然而，盡管該化合物對(duì)σ2有好的選擇性，但是它也是高效的5-HT3和5-HT4的5-羥色胺配體。WO93/00313涉及σ受體配體及其σ1/σ2選擇性；三個(gè)化合物具有有利的σ2選擇性，它們屬于苯基哌嗪類(lèi)，并且也是高親和力5-HT1A5-羥色胺配體[R.A.Glennon，N.A.Naiman，R.A.Lyon和M.Titeler，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，1988，31，1968-1971]。人們已將亞納摩爾親和力σ結(jié)合部位配體作為σ2配體[J.Perregaard，E.K.Moltzen，E.Meier，C.Sanchez和J.Hyttel，神經(jīng)學(xué)學(xué)會(huì)摘要(Soc.Neurosci.Abstr.)，1993，19，1868，摘要763.16]，但是沒(méi)有數(shù)據(jù)顯示它們對(duì)σ的選擇性，并且它們對(duì)α1受體具有中等親和力。已經(jīng)確認(rèn)5，6，7，8，9，10-六氫-7，10-亞氨基環(huán)庚并[b]吲哚類(lèi)是具有中等親和力的選擇性σ2配體[R.E.Mewshaw，R.G.Sherrill，R.M.Mathew，C.Kaiser，M.A.Bailey和E.W.Karbon，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，1993，36，343-352]。最近已經(jīng)公開(kāi)了一類(lèi)新的σ2配體所公開(kāi)的多氨基σ2配體對(duì)σ2部位是中等效力和選擇性的[B.R.DeCosta，X.S.He，C.Deminguez，J.Cutts，W.Williams和W.D.Bowen，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，1994，37，314-321]。大量的文獻(xiàn)涉及雜芳基烷基氨基衍生物；但是有關(guān)雜芳基類(lèi)如萘磺內(nèi)酰胺環(huán)的幾乎沒(méi)有數(shù)據(jù)。EP546388公開(kāi)了色原烷的雜芳基甲基哌啶子基衍生物，其中沒(méi)有萘磺內(nèi)酰胺化合物的實(shí)施例。EP352613中的實(shí)施例描述了烷基氨基萘磺內(nèi)酰胺衍生物，這些化合物作為5-HT1A配體要求保護(hù)。EP350403，EP429341和WO91/16323公開(kāi)了一系列作為5-HT2拮抗劑和5-HT重?cái)z取抑制劑的萘磺內(nèi)酰胺衍生物。本發(fā)明涉及取代的(優(yōu)選金剛烷基，環(huán)烷基)羥基-氨基和二氨基衍生物。許多苯基乙醇氨基衍生物顯示了重要的藥理性質(zhì)[藥物化學(xué)，第1卷藥物合成(PharmaceuticalChemistryVol.1drugsynthesis)，H.J.Roth，A.Kleemann和T.Beisswenger，EllisHorwoodLimited，ChichesterEngland，37-69]。例如，芐基-哌啶子基衍生物如芐哌酚醇及其衍生物屬于這類(lèi)化合物并且已知它們可與σ，腎上腺素能和谷氨酸能(glutamatergic)受體作用[B.L.Chenard，I.A.Shalaby，B.K.Koe，R.T.Ronau，T.W.Butler，M.A.Prochniak，A.W.Schmidt和C.B.Fox，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，1991，34，3085-3090]。令人驚奇地，本發(fā)明環(huán)烷基和金剛烷基乙醇氨基衍生物具有完全不同的和選擇性的結(jié)合分布。EP518216公開(kāi)了某些用于CNS疾病的N-[芳乙基]-N-烷基-2-(1-吡咯烷基)乙胺化合物。WO93/22279公開(kāi)了對(duì)σ受體具有選擇性親和力的3-苯基-1，2-丙二胺衍生物。這些化合物是非常有效的σ1配體；雜芳族衍生物沒(méi)有在文獻(xiàn)中描述，而且它們不是在環(huán)烷基位置被取代。WO93/10073涉及作為物質(zhì)P受體拮抗劑的1，2-乙二胺衍生物；其通式為仲氨基化合物。US5039706描述了具有磷脂酶A2抑制性質(zhì)的芐胺衍生物，其中給出了一些苯基-丙二胺化合物的實(shí)施例。上述化合物都沒(méi)有顯示本發(fā)明化合物表現(xiàn)出的σ2受體選擇性和親和力。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一組對(duì)σ2結(jié)合部位具有選擇性和高親和力的配體。其對(duì)σ2結(jié)合部位的抑制常數(shù)Ki至少為50nM，并且這些新配體對(duì)σ2結(jié)合部位的親和力至少比對(duì)σ1結(jié)合部位和多巴胺能(D1和D2)，5-羥色胺(5-HT1A，5-HT2，5-HT3)，腎上腺素能(α和β)及苯環(huán)己哌啶(PCP)受體的親和力高5倍。這種結(jié)合選擇性使本發(fā)明化合物優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)中的化合物。本發(fā)明公開(kāi)下式代表本發(fā)明新的烷基氨基衍生物，當(dāng)X代表環(huán)烷基烷基或金剛烷基時(shí)，Y代表氫，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，金剛烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳基烷基；其中每個(gè)芳基和雜芳基可任意被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，硝基，環(huán)烷基，烯基，任意被1-3個(gè)氟原子取代的烷基，羥基，任意被1-3個(gè)氟原子取代的烷氧基，苯基，氨基，烷基氨基，氨基甲?；被酋；?，羧基烷基，氰基或炔基。當(dāng)X代表環(huán)烷基時(shí)，Y代表氫，烷基，烯基或環(huán)烷基。A代表基團(tuán)-O-R9，其中R9代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烯基，芳基，芳烷基，羥基烷基，羧基烷基或羧基芳基；或A代表基團(tuán)R10和R11獨(dú)立地代表氫，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，羥基烷基，羧基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基；每個(gè)芳基和雜芳基可任意被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，每個(gè)所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，硝基，環(huán)烷基，烯基，任意被1-3個(gè)氟原子取代的烷基，羥基，任意被1-3個(gè)氟原子取代的烷氧基，苯基，氨基，烷基氨基，羧基，氨基甲?；?，氨磺?；?，羧基烷基，氰基或炔基。R10和R11可一起形成相應(yīng)于下式的環(huán)-(CH2)m-D-(CH2)m-其中D代表單鍵，氧，硫或被氫，烷基，環(huán)烷基，烯基，環(huán)烷基烷基，芳基或芳烷基取代的氮原子；m為1-3的數(shù)；R10和R11可與氮原子一起形成任意含有另外1-4個(gè)選自氧，氮和硫雜原子的3-10元不飽和雜環(huán)；這種雜環(huán)可任意被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，硝基，環(huán)烷基，烯基，任意被1-3個(gè)氟原子取代的烷基，羥基，任意被1-3個(gè)氟原子取代的烷氧基，苯基，氨基，烷基氨基，氨基甲?；?，氨磺?；?，羧基，羧基烷基，氰基或炔基。或Y和A一起形成氧或肟基。R1和R2可以相同或不同，代表氫，烷基，環(huán)烷基，羥基烷基或烯基。R3代表烷基，環(huán)烷基，羥基烷基或烯基；R4代表基團(tuán)-(CH2)p-B，其中p為3-8的數(shù)；或R3和R4與居中的氮原子一起代表下式(II)所示的取代的哌啶環(huán)其中R5和R6獨(dú)立地代表氫或烷基；或R5和R6與居中的原子一起代表5-7元雜環(huán)。B是下式雜芳基或R7和R8獨(dú)立地選自氫，鹵素，硝基，環(huán)烷基，烯基，任意被1-3個(gè)氟原子取代的烷基，羥基，任意被1-3個(gè)氟原子取代的烷氧基，苯基，氨基，烷基氨基，氨基甲?；?，氨磺?；?，羧基烷基，氰基或炔基。R12選自氫或烷基。X′代表單鍵，-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，S，-S-CH2-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)-CH2-，-S(O)2-CH2-，O，-O-CH2-，N(R13)，-N(R13)-CH2-，-N(R13)-S(O)2-，C(＝O)，-C(＝O)-CH2-，-C(＝O)-O-或-C(＝O)-N(R13)-。Y′代表-CH2-或C(＝O)；W和W′獨(dú)立地代表苯環(huán)或含有一個(gè)氧原子，一個(gè)硫原子或一個(gè)或兩個(gè)氮原子的5-7元雜芳基，條件是至少W和W′之一為雜芳基。R13代表氫或烷基。在上述定義中，“烷基”包括C1-C6烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基等。“環(huán)烷基”包括C3-C6環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等?！碍h(huán)烷基烷基”包括C3-C6環(huán)烷基-C1-C3烷基，如環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基乙基，環(huán)丙基丙基，環(huán)丁基甲基，環(huán)丁基乙基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基等。“烯基”包括C3-C6烯基，如1-丙烯基，烯丙基，異丙烯基，1-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基等?！叭不卑–3-C6炔基，如2-丙炔基，3-丁炔基，4-戊炔基，5-己炔基等。“烷氧基”包括C1-C6烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等?！胞u素”包括氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等?！巴榛被卑–1-C6烷基氨基，如甲氨基，乙氨基，丙氨基，丁氨基，戊氨基，己氨基，二甲氨基，甲基乙氨基，二乙氨基，二丙氨基等?！棒然榛卑然?C1-C6烷基，如羧甲基，2-羧乙基，3-羧丙基，4-羧丁基，5-羧戊基，6-羧己基等。“羥基烷基”包括羥基-C2-C6烷基，如2-羥基乙基，3-羥基丙基，4-羥基丁基，5-羥基戊基，6-羥基己基等?！胞u代烷基”包括鹵代-C1-C3烷基，如氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，溴甲基，1-氯乙基，1，1-二氯乙基，2-氯乙基，2，2-二氯乙基，2，2，2-三氯乙基，1-氟乙基，1，1-二氟乙基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，2-溴乙基，3-氯丙基，3-氟丙基，3-溴丙基等?！胞u代烷氧基烷基”包括鹵代-C1-C3烷氧基-C1-C3烷基，如氯甲氧基甲基，氯甲氧基乙基，氯甲氧基丙基，氟甲氧基甲基，氟甲氧基乙基，三氟甲氧基甲基，三氟甲氧基乙基，三氟甲氧基丙基，溴甲氧基甲基，溴甲氧基乙基，溴甲氧基丙基，1-氯乙氧基甲基，2-氯乙氧基甲基，2-氯乙氧基乙基，2-氯乙氧基丙基，2-氟乙氧基甲基，2-氟乙氧基乙基，2-氟乙氧基丙基，2，2，2-三氟乙氧基甲基，3-氯丙氧基甲基，3-氟丙氧基甲基等?！胺蓟卑–6-C10芳基，如苯基，1-萘基，2-萘基等?！胺纪榛卑–6-C10芳基-C1-C3烷基，如芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，1-苯基丙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，1-萘基甲基，2-萘基甲基等?！棒然蓟卑然?C6-C10芳基，如2-羧基苯基，3-羧基苯基，4-羧基苯基，2，6-二羧基苯基，2，4，6＝三羧基苯基，2-羧基-1-萘基，3-羧基-1-萘基，4-羧基-1-萘基，1-羧基-2-萘基，3-羧基-2-萘基，4-羧基-2-萘基，1，5-二羧基-2-萘基等?！半s芳基”包括含有1-4個(gè)選自氧原子，硫原子和氮原子的雜原子并形成環(huán)的5-10元雜環(huán)基，如呋喃基(呋喃環(huán))，苯并呋喃基(苯并呋喃環(huán))，異苯并呋喃基(異苯并呋喃環(huán))，噻吩基(噻吩環(huán))，苯并噻吩基(苯并噻吩環(huán))，吡咯基(吡咯環(huán))，咪唑基(咪唑環(huán))，吡唑基(吡唑環(huán))，噻唑基(噻唑環(huán))，異噻唑基(異噻唑環(huán))，三唑基(三唑環(huán))，四唑基(四唑環(huán))，吡啶基(吡啶環(huán))，吡嗪基(pyrazynyl)(吡嗪環(huán))，嘧啶基(嘧啶環(huán))，噠嗪基(噠嗪環(huán))，吲哚基(吲哚環(huán))，異吲哚基(異吲哚環(huán))，苯并咪唑基(苯并咪唑環(huán))，嘌呤基(嘌呤環(huán))，喹啉基(喹啉環(huán))，2，3-二氮雜萘基(2，3-二氮雜萘環(huán))，1，5-二氮雜萘基(1，5-二氮雜萘環(huán))，喹喔啉基(喹喔啉環(huán))，口曾啉基(口曾啉環(huán))，蝶啶基(蝶啶環(huán))，噁唑基(噁唑環(huán))，異噁唑基(異噁唑環(huán))，苯并噁唑基(苯并噁唑環(huán))，呋咱基(呋咱環(huán))等。“雜芳基烷基”包括雜芳基-C1-C3烷基，其中雜芳基的例子與上述定義相同，如2-呋喃基甲基，3-呋喃基甲基，2-噻吩基甲基，3，-噻吩基甲基，1-咪唑基甲基，2-咪唑基甲基，2-噻唑基甲基，1-吡啶基甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，1-喹啉基甲基，2-喹啉基甲基等。本發(fā)明優(yōu)選的化合物是有下列條件的式(I)化合物，其中當(dāng)X代表C3-C6環(huán)烷基-C1-C3-烷基或金剛烷基時(shí)，Y代表氫，C1-C6烷基，C3-C6烯基，C3-C6炔基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基-C1-C3烷基，金剛烷基，選自苯基和萘基的芳基，芳基-C1-C3烷基；其中每個(gè)所說(shuō)芳基可任意被1-3個(gè)取代基取代，每個(gè)所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，硝基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6烯基，任意被1-3個(gè)氟原子取代的C1-C6烷基，羥基，任意被1-3個(gè)氟原子取代的C1-C6烷氧基，苯基，氨基，C1-C6烷基氨基，氨基甲?；?，氨磺?；?，羧基-C1-C6-烷基，氰基或C3-C6炔基。當(dāng)X代表C3-C6環(huán)烷基時(shí)，Y代表氫，C1-C6烷基，C3-C6烯基或C3-C6環(huán)烷基。A代表基團(tuán)-O-R9，其中R9代表氫，C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基-C1-C3-烷基，C3-C6烯基，苯基，苯基-C1-C3-烷基，羥基-C2-C6-烷基，羧基-C1-C3-烷基或羧基苯基；或A代表基團(tuán)R10和R11獨(dú)立地代表氫，C1-C6烷基，C3-C6烯基，C3-C6炔基，C3-C6環(huán)烷基，苯基或苯基-C1-C3-烷基；其中苯基可以任意被1-3個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，硝基，C1-C6烷基，羥基，氨基，羧基或氰基；R10和R11可一起形成相應(yīng)于下式的環(huán)-(CH2)m-D-(CH2)m-其中D代表單鍵，氧，硫或被氫或C1-C6烷基取代的氮原子；m為1-3的數(shù)；或Y和A一起形成氧或肟基。R1和R2可以相同或不同，代表氫，C1-C3烷基，C3-C6環(huán)烷基，羥基-C2-C3烷基或C3-C6烯基。R3代表C1-C3烷基，C3-C6環(huán)烷基，羥基-C2-C3-烷基或C3-C6烯基；R4代表基團(tuán)-(CH2)p-B，其中p為3-6的數(shù)；或R3和R4與居中的氮原子一起代表下式(II)所示的取代的哌啶環(huán)其中R5和R6獨(dú)立地代表氫或C1-C3烷基；B是下式雜芳基R7和R8獨(dú)立地選自氫，鹵素，硝基，任意被1-3個(gè)氟原子取代的C1-C6烷基，羥基或任意被1-3個(gè)氟原子取代的C1-C6烷氧基。R12選自氫或C1-C6烷基。X′代表單鍵，-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，S，-S-CH2-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)-CH2-，-S(O)2-CH2-，O，-O-CH2-，N(R13)，-N(R13)-CH2-，-N(R13)-S(O)2-，C(＝O)，-C(＝O)-CH2-，-C(＝O)-O-或-C(＝O)-N(R13)-。Y′代表-CH2-或C(＝O)；W和W′獨(dú)立地代表苯環(huán)或含有一個(gè)氧原子，一個(gè)硫原子或一或兩個(gè)氮原子的5-7元雜芳基，條件是至少W和W′之一為雜芳基。R13代表氫或C1-C6烷基。本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是下列式(I)化合物，其中當(dāng)X代表C3-C6環(huán)烷基-C1-C3-烷基，金剛烷基或C3-C6環(huán)烷基時(shí)，Y代表氫，C1-C6烷基，C3-C6烯基或C3-C6環(huán)烷基。A代表基團(tuán)-O-R9，其中R9代表氫，C1-C4烷基，C3-C6烯基或羥基-C2-C4-烷基；或A代表氨基，C1-C3烷基氨基，苯基-C1-C3-烷基氨基，C3-C6烯基氨基，C2-C6二烷基氨基，C4-C5環(huán)烷基氨基，C4-C7烷基烯基氨基，哌啶子基，哌嗪子基(piperazino)，C1-C3烷基哌嗪子基或嗎啉代；或Y和A一起形成氧或肟基。R1和R2可以相同或不同，代表氫，C1-C3烷基。R3代表C1-C3烷基；R4代表基團(tuán)-(CH2)p-B，其中p為3-6的數(shù)；或R3和R4與居中的氮原子一起代表下式(II)所示的取代的哌啶環(huán)其中R5和R6代表氫；B是下式雜芳基或R7和R8獨(dú)立地選自氫，鹵素，硝基，任意被1-3個(gè)氟原子取代的C1-C6烷基，羥基或任意被1-3個(gè)氟原子取代的C1-C6烷氧基。R12選自氫或C1-C6烷基；X′代表單鍵，-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，S，-S-CH2-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)-CH2-，-S(O)2-CH2-，O，-O-CH2-，N(R13)，-N(R13)-CH2-，-N(R13)-S(O)2-，C(＝O)，-C(＝O)-CH2-，-C(＝O)-O-或-C(＝O)-N(R13)-；Y′代表-CH2-或C(＝O)；W和W′獨(dú)立地代表苯環(huán)或含有一個(gè)氧原子，一個(gè)硫原子或一或兩個(gè)氮原子的5-7元雜芳基，條件是至少W和W′之一為雜芳基。R13代表氫或C1-C6烷基。優(yōu)選的B是或R7和R8獨(dú)立地選自氫，鹵素，硝基，任意被1-3個(gè)氟原子取代的C1-C6烷基，羥基或任意被1-3個(gè)氟原子取代的C1-C6烷氧基。X′代表單鍵，-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，S，-S-CH2-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)-CH2-，-S(O)2-CH2-，O，-O-CH2-，N(R13)，-N(R13)-CH2-，-N(R13)-S(O)2-，C(＝O)，-C(＝O)-CH2-，-C(＝O)-O-或-C(＝O)-N(R13)-；Y′代表-CH2-或C(＝O)；R13代表氫或C1-C6烷基。本發(fā)明化合物的實(shí)例列于表I-IV。表1表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))表II表II(續(xù))表III表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表III(續(xù))表IV表IV(續(xù))表IV(續(xù))表IV(續(xù))表IV(續(xù))特別優(yōu)選的化合物是1-(1-金剛烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基)丁基]氨基]乙醇S，S-二氧化物；2-[[1-[2-(1-金剛烷基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物；2-[[1-[2-(1-金剛烷基)-2-肟基乙基]-4-哌啶基]甲基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物；1-(1-金剛烷基)-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；1-(1-金剛烷基)-2-[4-(9-咔唑基)甲基哌啶-1-基]乙醇；1-(1-金剛烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基)丁基]氨基]乙胺S，S-二氧化物；1-(1-金剛烷基)-N-甲基-2-[N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基)丁基]氨基]乙胺S，S-二氧化物；2-(1-金剛烷基)-N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基)丁基]-2-吡咯烷-1-基乙胺S，S-二氧化物；2-[4-[N-[2-(1-金剛烷基)-2-甲氧基乙基]-N-甲基氨基]丁基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物；1-(1-金剛烷基)-2-[N-甲基-N-[4-[5H-菲啶-6-氧代-5-基]丁基]氨基]乙醇；1-(1-金剛烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(6H-二苯并[ce][1，2]噻嗪-6-基)丁基]氨基]乙醇S，S-二氧化物；1-(1-金剛烷基)-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物；1-(1-金剛烷基)-N-甲基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物；2-[1-[2-(1-金剛烷基)-2-嗎啉-4-基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物；2-[1-[2-(1-金剛烷基)-2-吡咯烷-1-基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物；2-[1-[2-(1-金剛烷基)-2-(4-甲基)哌嗪-1-基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物；1-(1-金剛烷基)-N，N-二乙基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物；1-(1-金剛烷基)-N-烯丙基-N-甲基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物；2-[1-[2-(1-金剛烷基)-2-甲氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物；2-[1-[2-(1-金剛烷基)-2-乙氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物；1-(1-金剛烷基)-1-甲基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；1-環(huán)己基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；1-(1-金剛烷基)-2-[4-(2-氯吩噻嗪-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；1-(1-金剛烷基)-2-[4-.(吩噻嗪-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；1-(1-金剛烷基)-2-[4-(吩噁嗪-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；1-(1-金剛烷基)-2-[4-(5H-二苯并[b，f]氮雜-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；1-(1-金剛烷基)-2-[4-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；1-(1-金剛烷基)-2-[4-(5H-菲啶-6-氧代-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；1-(1-金剛烷基)-2-[4-(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-11-氧代-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；1-(1-金剛烷基)-2-[4-(10，11-二氫二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-氧代-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；1-(1-金剛烷基)-2-[4-(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜-11-氧代-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；1-(1-金剛烷基)-2-[4-(5，6，11，12-四氫二苯并[b，f]吖辛因-6-氧代-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；1-(1-金剛烷基)-2-[4-(5，6，11，12-四氫二苯并[b，f]吖辛因-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；1-(1-金剛烷基)-2-[4-(6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；6-[1-[2-(1-金剛烷基)-2-甲氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5，5-二氧化物；1-(1-金剛烷基)-2-[4-(7-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；1-(1-金剛烷基)-2-[4-(8-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；1-(1-金剛烷基)-2-[4-(9-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；1-(1-金剛烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]-氧雜氮雜-11-氧代-10-基)丁基]氨基]乙醇；10-[4-[N-[2-(1-金剛烷基)-2-甲氧基乙基]-N-甲基氨基]丁基]-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-11-酮；1-(1-金剛烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜-11-氧代-10-基)丁基]氨基]乙醇；10-[4-[N-[2-(1-金剛烷基)-2-甲氧基乙基]-N-甲基氨基]丁基]-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜-11-酮；5-[4-[N-[2-(1-金剛烷基)-2-甲氧基乙基]-N-甲基氨基]丁基]-5H-菲啶-6-酮；1-(1-金剛烷基)-2-[4-(8-氯-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；1-(1-金剛烷基)-2-[4-(8-甲氧基-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；其中所述化合物可以是外消旋混合物或者單一光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明化合物可以以光學(xué)異構(gòu)體存在，該異構(gòu)體的外消旋混合物以及單一的光學(xué)異構(gòu)體都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。外消旋混合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法分離成它們的單一異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及式(I)化合物的可藥用酸加成鹽或可藥用載體或稀釋劑。本發(fā)明涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物，包括人類(lèi)的疾病的方法，即治療或預(yù)防受σ2配體神經(jīng)調(diào)節(jié)(neuromodulatory)作用影響或促進(jìn)的疾病。本發(fā)明涉及治療或預(yù)防下列疾病的方法，這些疾病是焦慮，抑郁或精神抑郁癥，精神病，疼痛，運(yùn)動(dòng)障礙癥，局部缺血誘發(fā)的腦疾病，驚厥，中風(fēng)，癲癇，癡呆，帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙神經(jīng)病理學(xué)疾病和記憶力減弱，高血壓，心律失常和咽峽炎。本發(fā)明涉及藥物組合物，該組合物每個(gè)單位劑量提供了約0.01-100毫克的活性成分。該組合物可以通過(guò)任何適當(dāng)?shù)耐緩浇o藥。例如以片劑或膠囊劑等形式口服，以注射溶液劑形式非腸道給藥，以onguents或洗劑形式經(jīng)表面給藥，以洗眼劑形式眼部給藥。可以使用本領(lǐng)域公知的方法制備該類(lèi)組合物；使用的藥物組合物的性質(zhì)取決于所需的給藥途徑。通常每天的總劑量范圍是約0.05-500毫克。式(I)化合物可以通過(guò)下列方法中公開(kāi)的通用合成路線(xiàn)制備。方法A路線(xiàn)A1說(shuō)明式(I)化合物的制備。將其中Q包括鹵素如Cl、Br、I或甲苯磺酸酯、甲磺酸酯的式III化合物與親核氨基衍生物反應(yīng)得到相應(yīng)的化合物V。反應(yīng)通常在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下在極性溶劑如二甲基甲酰胺、乙腈中進(jìn)行。路線(xiàn)A1氨基-酮衍生物可以被還原得到本發(fā)明式(I)的羥基衍生物，其中A＝OH和Y＝H。該還原通常在乙醇、甲醇或四氫呋喃中在室溫下使用硼氫化鈉完成。氨基-酮衍生物通過(guò)與有機(jī)金屬試劑如Y-MgBr或Y-Li的反應(yīng)轉(zhuǎn)化成氨基醇得到其中A＝OH和Y如在式(I)的描述中所定義的本發(fā)明化合物。烷氧基分子可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的通過(guò)轉(zhuǎn)化游離羥基衍生物的標(biāo)準(zhǔn)方法制備；O-烷基衍生物可以通過(guò)磺酰酯中間體的溶劑分解作用進(jìn)行[高等有機(jī)化學(xué)(AdvancedOrganicChemistry)，J.March，JohnWiley＆sons，NewYark，1985，264-317]；上面的其中A＝OH的通式結(jié)構(gòu)(I)的乙醇胺系列中的手性磺?；サ娜軇┓纸庾饔玫玫绞中悦选Ｍ苌颲的肟根據(jù)在《有機(jī)官能團(tuán)的制備》(OrganicFuntionalGroupPreparation)Vol.III[S.R.SandlerandW.Karo，AcademicPress，London，1989，430-481]中描述的肟化方法制備。酮衍生物V可以是其中Y＝H和A＝-N(R10，R11)的式(I)氨基衍生物經(jīng)過(guò)還原胺化作用[Comprehensiveorganictransformation，R.C.Larock，VCHPublishers，NewYork，1989，421-425]或經(jīng)過(guò)Leuckart反應(yīng)[M.L.Moore，有機(jī)反應(yīng)(Org.Reactions)，1949，5，7，301]的前體。這種氨基衍生物可以從其中A＝OH的式(I)化合物的羥基衍生物經(jīng)過(guò)Mitsunobu反應(yīng)[O.Mitsunobu，《合成雜志》(Synthesis)，1981，1-28]制備。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的方法將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)如Q(例如鹵素，甲磺酸酯)，然后用氨基取代得到氨基衍生物也是通常的合成方法?？梢杂茂B氮化鈉進(jìn)行取代反應(yīng)得到疊氮化物?？梢詫B氮基衍生物還原成伯胺[Comprehensiveorganictransformation，R.C.Larock，VCHPublishers，NewYork，1989，409-410]。也可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的還原方法如用氧化鉑或碳載鈀的催化氫化或用氫化鋁鋰的化學(xué)還原將如上面所描述制備的肟基衍生物還原得到游離氨基衍生物。路線(xiàn)A2路線(xiàn)A1中出現(xiàn)的起始氨基化合物IV的合成在路線(xiàn)A2中被描述。目標(biāo)氨基衍生物VIII被選定為哌啶子基系列，但是，根據(jù)相同的方法可以得到無(wú)環(huán)氨基衍生物。在式VI和VIII化合物中的P取代基表示如在《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》[T.W.GreeneandP.G.M.Wuts，JohnWiley&amp;Sons，NewYork，1991]中描述的那些保護(hù)基。該保護(hù)基容易被除去得到式IV的哌啶子基類(lèi)似物。N-烷基化反應(yīng)優(yōu)選在二甲基甲酰胺中在氫化鈉作為堿存在下和在高于50℃溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)也可以使用甲苯作為溶劑，氫氧化鈉或氫氧化鉀作為堿，在催化量的硫酸氫四丁基銨鹽或其他適當(dāng)?shù)柠}存在下用相轉(zhuǎn)移方法進(jìn)行。該合成途徑可以擴(kuò)展至本發(fā)明所描述的式B的其他雜芳環(huán)中。式B的雜芳環(huán)可以從商業(yè)來(lái)源購(gòu)買(mǎi)或用已知方法制備。取代的6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪S，S-二氧化物環(huán)的合成可以通過(guò)采用由F.Ullmann和C.Grob在《(德國(guó)化學(xué)會(huì)志》(Chem.Ber.)1910，43，2694中描述的合成非取代的磺內(nèi)酰胺的方法完成。起始氨基化合物IV的其他合成途徑在路線(xiàn)A3中說(shuō)明。萘-1，8-磺酸內(nèi)酰胺VII的N-烷基化可以根據(jù)J.L.Malleron，M.T.Comte，C.Gueremy，J.F.Peyronel，A.Truchon，J.C.Blanchard，A.Doble，O.Piot，J.L.Zundel，C.Huon，B.Martin，P.Moutin，A.Viroulaud，D.Allam和J.Betschart在[藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)1991，34，2477-2483]中描述的方法進(jìn)行。該合成途徑可以擴(kuò)展至本發(fā)明所描述的式B的其他雜芳環(huán)中。Q′通常是另一個(gè)親電基團(tuán)，其可以與Q相互轉(zhuǎn)換和與N-保護(hù)的氨基衍生物XI反應(yīng)得到XII。從氨基前體VIII和XII除去保護(hù)基通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的方法進(jìn)行得到胺IV。路線(xiàn)A3方法B其中A＝OH的式(I)化合物的另一制備途徑在路線(xiàn)B1中提出。環(huán)氧衍生物的氨解是經(jīng)典的反應(yīng)，該反應(yīng)通常在溶劑如乙醇中加熱反應(yīng)物進(jìn)行[N.S.lsaacs和R.E.Parker，J.，1960，3497-3504]；氨解反應(yīng)可以通過(guò)使用金屬鹽作為催化劑進(jìn)行[M.Chini，P.Crotti和F.Macchia，四面體通訊(TetrahedronLetters)，1990，31，32，4661-4664]。環(huán)氧衍生物XIII可以根據(jù)各種通常的方法鏈烯基衍生物的氧化，鹵代醇的脫鹵化氫或從羰基醛開(kāi)始合成得到。路線(xiàn)B1當(dāng)起始環(huán)氧衍生物XIII以光活性形式使用時(shí)，得到的最后的氨基醇(I)是以光活性形式。在上面提到的方法中的有關(guān)的原料可以以外消旋形式或以所需的光學(xué)活性形式，以得到外消旋或光活性化合物。所需的光學(xué)活性對(duì)映異構(gòu)體也可以根據(jù)常規(guī)技術(shù)通過(guò)拆分得到。堿性的式(I)化合物可以與各種無(wú)機(jī)和有機(jī)酸形成各種不同的可藥用鹽。這些鹽容易通過(guò)將該堿性化合物與基本上等當(dāng)量的所選擇的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑如甲醇，乙醇或異丙醇中處理制備。進(jìn)行本發(fā)明的最佳方式下面用實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但是，這些實(shí)施例不能被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的限制。(i)柱色譜在MerckKieselgel(Art9335)上進(jìn)行；薄層色譜(TLC)在Merck0.2毫米硅膠60F254板(Art1.05735)上進(jìn)行；(ii)通常，反應(yīng)過(guò)程用TLC跟蹤，給出的反應(yīng)時(shí)間僅僅是舉例說(shuō)明。(iii)熔點(diǎn)(m.p.)未校正，(dec)表示分解；(iv)溶劑比以體積體積比給出；(v)1H-NMR200MHz，δ以ppm為單位計(jì)。實(shí)施例1(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基)丁基]氨基]乙醇S，S-二氧化物富馬酸鹽a)2-(4-碘代丁基)-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物將2-(4-氯代丁基)-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物(62.9克，212.8毫摩爾)[如J.L.Malleron，M.T.Comte，C.Gueremy，J.F.Peyronel，A.Truchon，J.C.Blanchard，A.Doble，O.Piot，J.L.Zundel，C.Huon，B.Martin，P.Moutin，A.Viroulaud，D.Allam和J.Betschart在《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1991，34，2477-2483中所描述制備]加入含有碘化鈉(64.5克，430毫摩爾)的甲乙酮(400毫升)中。將非均相混合物加熱回流4小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾溶液并真空濃縮。得到的漿液倒入水(500毫升)中并用乙酸乙酯提取3次。將合并的有機(jī)提取液用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑。然后用乙醚-己烷混合物(3∶7)洗滌固體剩余物得到標(biāo)題碘化物1(a)(67克，81％)黃色粉末，熔點(diǎn)82-84℃。b)2-(4-N-甲基氨基丁基)-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物向N-甲基三氟乙酰胺(7.6克，60毫摩爾)在二甲基甲酰胺(50毫升)中的溶液中分小批量加入氫化鈉(在油中的60％分散體)(2.0克，50毫摩爾)。在氮?dú)夂褪覝叵聰嚢枞芤?0分鐘。然后用20分鐘慢慢滴加在二甲基甲酰胺(50毫升)中的碘代衍生物1(a)(19.4克，50毫摩爾)。將得到的混合物攪拌2小時(shí)，然后倒入水中。用乙酸乙酯提取和標(biāo)準(zhǔn)處理后得到棕色半固體，該半固體經(jīng)過(guò)快速色譜(硅膠，乙酸乙酯/己烷3∶7)得到相應(yīng)的三氟乙酰胺(9.3克，40％)白色粉末，熔點(diǎn)83-85℃，TLCRf＝0.5(乙酸乙酯/二氯甲烷5∶95)。將該酰胺(9.3克，24毫摩爾)在甲醇(210毫升)中的溶液用在甲醇/水(7∶3)(75毫升)中的10％碳酸鉀溶液處理，反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)甲醇，剩余物用乙酸乙酯提取。經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)處理后得到胺1(b)(5.3克，76％)綠色油。c)(R，S)-2-[4-[2-(1-金剛烷基)-2-氧代乙基]甲基氨基]丁基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物將胺1(b)(4.4克，15毫摩爾)，1-(溴乙酰基)金剛烷(4.11克，16毫摩爾)和無(wú)水碳酸鉀(2.16克，15.6毫摩爾)在乙腈(60毫升)中的溶液加熱回流3小時(shí)。冷卻后，混合物用水稀釋并用二氯甲烷提取。有機(jī)溶液用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑。剩余物經(jīng)過(guò)色譜提純(硅膠，乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1，Rf＝0.4)得到氨基酮1(c)(4.0克，57％)橙色油。d)(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基)丁基]氨基]乙醇S，S-二氧化物富馬酸鹽將氨基酮1(c)(4.0克，8.6毫摩爾)在乙醇(100毫升)中的溶液用硼氫化鈉(1.2克，30毫摩爾)處理。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后在減壓下濃縮。加入水，產(chǎn)物用二氯甲烷提取。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次并用硫酸鈉干燥。真空下除去溶劑剩下標(biāo)題氨基醇1(d)(3.4克，85％)油狀物。TLCRf＝0.3(甲醇/二氯甲烷5∶95)。氨基醇1(d)(3.4克，7.3毫摩爾)用富馬酸(1.16克，10毫摩爾)在異丙醇中處理轉(zhuǎn)化成其富馬酸鹽(3.1克，73％)，熔點(diǎn)166-168℃。MS468(M+)。C33H40N2O7S的計(jì)算值C，63.68；H，6.90；N，4.79。測(cè)定值C，63.48；H，6.98；N，4.74。實(shí)施例2(R，S)-2-[[1-[2-(1-金剛烷基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物鹽酸鹽a)N-叔丁氧羰基六氫異煙酸將二碳酸二叔丁基酯(101.1克，464毫摩爾)滴入六氫異煙酸(60克，464毫摩爾)和氫氧化鈉(37.6克，940毫摩爾)在水(86毫升)和叔丁醇(176毫升)中的攪拌著的溶液中。加完后，加入叔丁醇(100毫升)，混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。溶液用水(200毫升)稀釋并用戊烷(150毫升)提取兩次。水相冷卻并用硫酸氫鉀(70克)酸化，用乙酸乙酯提取。經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)處理后得到N-Boc-保護(hù)的異-3-哌啶甲酸2(a)(102.3克，96％)白色粉末，熔點(diǎn)144-146℃。b)N-叔丁氧羰基-4-羥甲基哌啶向2(a)(13.74克，60毫摩爾)在1，2-二甲氧基乙烷(60毫升)中的冷卻的溶液(-15℃)中加入N-甲基嗎啉(6.66毫升，60毫摩爾)，接著加入氯甲酸異丁基酯(8.16毫升，60毫摩爾)。攪拌10分鐘之后，過(guò)濾沉淀并用1，2-二甲氧基乙烷(60毫升)洗滌。向冷卻的(冰鹽浴)濾液中慢慢加入在水(30毫升)中的硼氫化鈉(3.42克，90毫摩爾)溶液。攪拌混合物45分鐘，然后用水(800毫升)稀釋?zhuān)靡宜嵋阴?400毫升)提取。有機(jī)溶液用0.05N鹽酸，水和最后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。干燥溶液，蒸發(fā)溶劑得到醇2(b)(9.8克，75％)無(wú)色油狀物，其在室溫下放置后結(jié)晶，熔點(diǎn)74-76℃。c)N-叔丁氧羰基-4-[2-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑基)甲基]哌啶S，S-二氧化物向醇2(b)(26.8克，125毫摩爾)和三乙胺(19.1毫升，137.5毫摩爾)在干燥的四氫呋喃(350毫升)中的冰冷卻的溶液中，滴加甲磺酰氯(11.3毫升，137.5毫摩爾)。攪拌20分鐘后，加入水，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑后以定量產(chǎn)率得到N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(36.6克)白色固體，熔點(diǎn)72-74℃。向氫化鈉(在油中的60％分散體)(5.94克，148.5毫摩爾)在干燥的二甲基甲酰胺(60毫升)中的懸浮液中加入1，8-萘磺酸內(nèi)酰胺(27.7克，135毫摩爾)在二甲基甲酰胺(80毫升)中的溶液，反應(yīng)混合物在室溫下在氮?dú)庀聰嚢?0分鐘。然后加入碘化鈉(6.00克，40毫摩爾)，接著加入上面的甲磺酰氧基甲基-N-Boc-哌啶(36.6克，125毫摩爾)在二甲基甲酰胺(80毫升)中的溶液，反應(yīng)在80℃下進(jìn)行4小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取。經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)處理后得到棕色油，將其經(jīng)過(guò)柱色譜提純(硅膠，二氯甲烷)得到標(biāo)題化合物2(c)(43.5克)，產(chǎn)率80％，熔點(diǎn)112-114℃。TLCRf＝0.3(乙酸乙酯/己烷3∶7)。d)4-[2-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑基)甲基]哌啶S，S-二氧化物將在乙酸乙酯(400毫升)中的N-Boc衍生物2(c)(36.0克，83.1毫摩爾)用在二氧雜環(huán)己烷(83毫升)中的4N鹽酸溶液在室溫下處理過(guò)夜。將得到的2(d)鹽酸鹽白色沉淀過(guò)濾，用乙酸乙酯細(xì)心洗滌。產(chǎn)率定量，熔點(diǎn)＞280℃。通過(guò)用0.5N氫氧化鈉水溶液處理和然后用二氯甲烷提取將該鹽酸鹽定量地轉(zhuǎn)化成游離哌啶2(d)。得到一綠色油狀物，其經(jīng)冷卻放置后結(jié)晶，熔點(diǎn)188-190℃。e)(R，S)-2-[[1-[2-(1-金剛烷基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物鹽酸鹽根據(jù)在實(shí)施例1(c)中描述的方法從哌啶2(d)(11.2克，37毫摩爾)和1-(溴乙酰基)金剛烷(10.28克，40毫摩爾)合成得到氨基酮2(e)。粗產(chǎn)物作為油狀物被分離，其在室溫下放置后結(jié)晶。得到的橙色粉末用乙醇洗滌，過(guò)濾收集得到純氨基酮2(e)(13.6克，75％)，熔點(diǎn)168-170℃。TLCRf＝0.4(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1)。向在乙醇(50毫升)中氨基酮2(e)(1.5克，3.1毫摩爾)中加入在二氧雜環(huán)己烷(1.55毫升)中的4N鹽酸中。得到的溶液用干燥的乙醚稀釋并放置結(jié)晶。過(guò)濾沉淀并真空干燥。得到鹽酸鹽2(e)(1.1克，69％)灰色粉末，熔點(diǎn)261-263℃。MS479(M+1)。C28H35ClN2O3S的計(jì)算值C，65.29；H，6.85；N，5.44；Cl，6.88。測(cè)定值C，64.69；H，7.03；N，5.41；Cl，6.69。實(shí)施例3(R，S)-2-[[1-[2-(1-金剛烷基)-2-肟基乙基]-4-哌啶基]甲基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物鹽酸鹽將溶于甲醇(15毫升)和四氫呋喃(5毫升)的混合物中的氨基酮2(e)(1.46克，3毫摩爾)與羥基胺硫酸鹽(0.540克，3.3毫摩爾)在乙酸鈉(0.540克，6.6毫摩爾)存在下回流反應(yīng)4小時(shí)，然后在室溫下反應(yīng)48小時(shí)。形成單一的肟產(chǎn)物；TLCRf＝0.6(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1)。將反應(yīng)混合物用乙醇(30毫升)稀釋?zhuān)^(guò)濾，濾液用在二氧雜環(huán)己烷(2.5毫升)中的4M氯化氫溶液處理。過(guò)濾沉淀，從乙醇/乙醚(90∶10)中重結(jié)晶得到標(biāo)題鹽酸鹽3(0.950克，57％)白色結(jié)晶粉末，熔點(diǎn)196-198℃。MS494(M+1).計(jì)算值C28H36ClN3O3S+1.2H2OC，60.95；H，7.02；N，7.62；Cl，6.43.測(cè)定值C，60.94；H，7.20；N，7.40；Cl，6.81.實(shí)施例4(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例1(d)中描述的方法還原氨基酮2(e)(3.0克，6.1毫摩爾)得到氨基醇4(2.2克，74％)白色粉末，熔點(diǎn)207-209℃。TLCRf＝0.5(甲醇/二氯甲烷5∶95)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)8.05(d，1H)；7.9(d，1H)；7.75(dd，1H)；7.6-7.4(m，2H)；6.74(d，1H)；3.7(d，2H)；3.2(dd，1H)；3.15-2.8(m，4H)；2.4(m，3H)；2.15-1.2(m，20H).根據(jù)實(shí)施例2(e)中描述的方法從氨基醇4(2.0克，4.15毫摩爾)制備標(biāo)題鹽酸鹽。從甲醇重結(jié)晶得到純產(chǎn)物(1.2克，56％)白色結(jié)晶固體，熔點(diǎn)280℃(分解)。MS315(M-165).計(jì)算值C28H37ClN2O3SC，65.03；H，7.21；N，5.42；Cl，6.86.測(cè)定值C，64.79；H，7.18；N，5.38；Cl，7.08.實(shí)施例5(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(9-咔唑基)甲基哌啶-1-基]乙醇鹽酸鹽a)N-叔丁氧羰基-4-[9-(咔唑基)甲基]哌啶根據(jù)實(shí)施例2(c)中描述的方法，從咔唑(8.35克，50毫摩爾)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(15.0克，50毫摩爾)制備得到標(biāo)題化合物5(a)。將反應(yīng)混合物常規(guī)處理得到一固體，將其從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到純產(chǎn)物5(a)(7.16克，39％)，熔點(diǎn)165-167℃。TLCRf＝0.2(乙醚/己烷2∶8)。b)4-[9-(咔唑基)甲基]哌啶進(jìn)行如實(shí)施例2(d)中描述的方法從5(a)除去叔丁氧羰基保護(hù)基。得到標(biāo)題化合物5(b)白色漿液，該漿液不用提純即可用于下一步驟。c)9-[[1-[(1-金剛烷基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]咔唑根據(jù)實(shí)施例1(c)中描述的方法，將胺5(b)(3.6克，13.6毫摩爾)和1-(溴乙?；?金剛烷(3.85克，15毫摩爾)在含有碳酸鉀的乙腈中一起反應(yīng)。經(jīng)分離得到氨基酮5(c)(3.5克，59％)白色粉末，熔點(diǎn)170-172℃。TLCRf＝0.6(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1)。d)(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(9-咔唑基)甲基哌啶-1-基]乙醇鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例1(d)中描述的方法還原氨基酮5(c)，定量得到氨基醇5(d)白色固體，熔點(diǎn)197-199℃。TLCRf＝0.3(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1)。根據(jù)實(shí)施例2(e)中描述的方法從氨基醇5(d)(2.7克，6.1毫摩爾)開(kāi)始制備得到標(biāo)題鹽酸鹽。從異丙醇/乙醚重結(jié)晶得到該鹽(1.7克，58％)白色粉末，熔點(diǎn)268-270℃。MS442(M+).計(jì)算值C30H39ClN2OSC，75.21；H，8.20；N，5.85；Cl，7.40.測(cè)定值C，75.26；H，8.18；N，5.99Cl，7.63.實(shí)施例6(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基)丁基]氨基]乙胺S，S-二氧化物酒石酸鹽a)2-[N-甲基-N-4-[(2-(1-金剛烷基)-2-甲磺酰氧基乙基)氨基]丁基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物向在冰水浴中冷卻的氨基醇1(d)(9.33克，20毫摩爾)在四氫呋喃(200毫升)中的溶液中加入三乙胺(2.23克，22毫摩爾)，接著加入甲磺酰氯(1.8毫升，22毫摩爾)。攪拌30分鐘后，混合物用水驟冷并用二氯甲烷提取。合并的有機(jī)提取液用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后干燥和蒸發(fā)溶劑。以定量產(chǎn)率得到甲磺酸酯6(a)無(wú)色粘性油狀物。TLCRf＝0.21(乙酸乙酯/己烷3∶7)。b)(R，S)-1-(1-金剛烷基)-1-疊氮基-2-[N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基)丁基]氨基]乙胺S，S-二氧化物在氮?dú)夂褪覝叵拢瑢⒓谆撬狨?(a)(5.18克，9.5毫摩爾)和疊氮化鈉(0.690克，10.6毫摩爾)在干燥的二甲基甲酰胺(100毫升)中的混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)提取液用水洗滌，干燥，真空濃縮。通過(guò)快速色譜(硅膠，乙酸乙酯/己烷3∶7)純化剩余物得到標(biāo)題疊氮化物6(b)(4.02克，86％)油狀物，其經(jīng)冷卻放置結(jié)晶成白色固體，熔點(diǎn)24℃。TLCRf＝0.5(乙酸乙酯/己烷1∶1)。IR(KBr)2095cm-1.MS494(M+1).計(jì)算值C27H35N5O2SC，65.69；H，7.15；N，14.19.測(cè)定值C，65.41；H，7.23；N，13.95.c)(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基)丁基]氨基]乙胺S，S-二氧化物酒石酸鹽在室溫下，將疊氮化物6(b)(1.85克，3.7毫摩爾)在乙醇(100毫升)和四氫呋喃(20毫升)中的溶液在2kPa壓力下在10％Pd/C(2.2克)上搖蕩3小時(shí)進(jìn)行氫化。漿液通過(guò)硅藻土過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑得到游離的二胺6(c)(1.15克，65％)，為淺黃色泡沫。TLCRf＝0.2(甲醇/二氯甲烷1∶9)。將二胺6(c)用在乙醇中的(R，S)酒石酸(2.2當(dāng)量)處理轉(zhuǎn)化成標(biāo)題酒石酸鹽6(c)(產(chǎn)率54％)，熔點(diǎn)215-217℃。計(jì)算值C31H43N3O8S+H2OC，58.56；H，7.13；N，6.61測(cè)定值C，58.37；H，6.89；N，6.61.實(shí)施例7(R，S)-1-(1-金剛烷基)-N-甲基-2-[N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基)丁基]氨基]乙胺S，S-二氧化物富馬酸鹽a)1-(1-金剛烷基)-N-甲基-N-三氟乙酰氨基-2-[N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基)丁基]氨基]乙胺S，S-二氧化物將甲磺酸酯6(a)(3.79克，6.9毫摩爾)在干燥的二甲基甲酰胺(10毫升)中的溶液加入預(yù)反應(yīng)20分鐘的N-甲基三氟乙酰胺(1.09克，8.4毫摩爾)和氫化鈉(在油中的60％分散體)(0.280克，7毫摩爾)在干燥的二甲基甲酰胺(10毫升)中的混合物中，然后在氮?dú)夂?0℃下加熱過(guò)夜。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)。剩余物經(jīng)過(guò)色譜(硅膠，乙酸乙酯/己烷1∶3)得到標(biāo)題化合物7(a)(2.89克，74％)油狀物。TLCR＝0.8(乙酸乙酯/己烷1∶1)。b)(R，S)-1-(1-金剛烷基)-N-甲基-2-[N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基)丁基]氨基]乙胺S，S-二氧化物富馬酸鹽在含水甲醇中在碳酸鉀(1.64克，11.9毫摩爾)存在下進(jìn)行如在實(shí)施例1(b)中描述的方法水解在7(a)(2.89克，5.16毫摩爾)中的三氟乙酰氨基。在室溫下攪拌過(guò)夜后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷提取，常規(guī)處理后得到游離的二胺7(b)(1.76克，71％)油狀物，TLCRf＝0.3(甲醇/二氯甲烷1∶9)。根據(jù)常規(guī)的方法(實(shí)施例1(d)和6(c))，將標(biāo)題富馬酸鹽從乙醇中以42％的產(chǎn)率結(jié)晶。熔點(diǎn)168-170℃。計(jì)算值C32H43N3O6SC，64.30；H，7.25；N，7.03.測(cè)定值C，64.03；H，7.30；N，7.08.實(shí)施例8(R，S)-2-(1-金剛烷基)-N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基)丁基]-2-吡咯烷-1-基乙胺S，S-二氧化物富馬酸鹽在氮?dú)庀?，將甲磺酸?(a)(2.72克，5毫摩爾)，吡咯烷(0.83毫升，10毫摩爾)，無(wú)水碳酸鉀(1.14克，8.2毫摩爾)，和碘化鈉(0.225克，1.5毫摩爾)的混合物攪拌并加熱回流2小時(shí)。冷卻后，混合物用水稀釋并用二氯甲烷提取。經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)處理后得到游離二胺8(1.9克，73％)黃色油狀物，TLCRf＝0.2(甲醇/二氯甲烷1∶9)。根據(jù)常規(guī)的方法(實(shí)施例1(d)和6(c))，將富馬酸鹽8從乙醇中以44％的產(chǎn)率結(jié)晶。熔點(diǎn)190-191℃。計(jì)算值C35H47N3O6SC，65.91；H，7.43；N，6.59.測(cè)定值C，65.79；H，7.48；N，6.67.實(shí)施例9(R，S)-2-[4-[N-[2-(1-金剛烷基)-2-甲氧基乙基]-N-甲基氨基]丁基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物酒石酸鹽在沸騰的甲醇(70毫升)中進(jìn)行甲磺酸酯6(a)(2.72克，4.8毫摩爾)的甲醇解5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑之后，將剩余物加入二氯甲烷中，得到的溶液用0.025M氫氧化鈉水溶液、水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)相干燥和濃縮，剩余物通過(guò)色譜提純(硅膠，乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇10∶10∶1)得到甲基醚9(0.770克，33％)油狀物。TLCRf＝0.3(二氯甲烷/甲醇95∶5)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的方法(實(shí)施例1(d)和6(c))，將酒石酸鹽從乙醇中結(jié)晶得到白色固體，熔點(diǎn)124-126℃。MS303(M-179).計(jì)算值C32H44N2O9S+1/3H2OC，60.14；H，6.99；N，4.38.測(cè)定值C，60.14；H，7.18；N，4.59.實(shí)施例10(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[N-甲基-N-[4-[5H-菲啶-6-氧代-5-基]丁基]氨基]乙醇鹽酸鹽a)4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丁酸根據(jù)實(shí)施例2(a)中描述的方法，從4-(N-甲基氨基)丁酸鹽酸鹽(23克，150毫摩爾)和二碳酸二叔丁基酯(32.7克，150毫摩爾)制備該化合物。得到的該產(chǎn)物10(a)(31克，95％)是油狀物。b)N-叔丁氧羰基-N-甲基-4-羥基丁胺根據(jù)實(shí)施例2(b)中描述的方法，由羧酸10(a)(31克，142毫摩爾)通過(guò)其混合羧基-碳酸酐的還原制備得到醇10(b)(19.5克，64％)油狀物。c)N-甲基-N-[(5H-菲啶-6-氧代-5-基]丁基]胺根據(jù)實(shí)施例2(c)中描述的方法，首先將醇10(b)以98％的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化成其甲磺酸酯。上面的甲磺酸酯(5.6克，20毫摩爾)與二氫(5H)-菲啶酮(4.3克，22毫摩爾)在氫化鈉存在下在二甲基甲酰胺中反應(yīng)得到N-叔丁氧羰基-N-甲基-N-[(5H-菲啶-6-氧代-5-基]丁基]胺(4.5克，59％)，TLCRf＝0.35(乙酸乙酯/己烷3∶7)。根據(jù)實(shí)施例2(d)中的方法從上面的N-Boc衍生物(4.4克，11.4毫摩爾)除去N-叔丁氧羰基保護(hù)基。得到標(biāo)題胺10(c)(2.8克，88％)無(wú)色油狀物。d)5-[4-[2-(1-金剛烷基)-2-氧代乙基]甲基氨基]丁基]-6(5H)-菲啶酮根據(jù)實(shí)施例1(c)中描述的方法，將胺10(c)(2.8克，10毫摩爾)和1-(溴乙?；?金剛烷(2.83克，11毫摩爾)一起反應(yīng)制備得到標(biāo)題酮10(d)(3.31克，73％)黃色油狀物。TLCRf＝0.5(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1)。e)(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[N-甲基-N-[4-[5H-菲啶-6-氧代-5-基]丁基]氨基]乙醇鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例1(d)中描述的方法，在乙醇中用硼氫化鈉還原酮10(d)(3.2克，7.0毫摩爾)得到游離的氨基醇10(e)(3.0克，94％)油狀物。TLCRf＝0.3(甲醇/二氯甲烷1∶9)。根據(jù)實(shí)施例2(e)中描述的方法制備標(biāo)題鹽酸鹽。從氨基醇10(e)(2克，4.3毫摩爾)開(kāi)始，從乙醇/乙醚重結(jié)晶后，得到鹽10(e)(1.4克，63％)白色吸濕性粉末；熔點(diǎn)127-129℃。MS293(M-165).計(jì)算值C30H39ClN2O2+H2OC，70.22；H，8.05；N，5.46；Cl，6.91.測(cè)定值C，70.48；H，7.95；N，5.59；Cl，7.27.實(shí)施例11(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基)丁基]氨基]乙醇S，S-二氧化物a)N-甲基-N-[4-[6-(6H-二苯并[ce][1，2]噻嗪)]丁基]胺S，S-二氧化物根據(jù)實(shí)施例10(c)中描述的反應(yīng)順序合成胺11(a)。6H-二苯并[ce]-1，2-噻嗪-5，5-二氧化物(4.16克，18毫摩爾)與甲磺酸酯10(b)(5.06克，18毫摩爾)的烷基化得到N-叔丁氧羰基-N-甲基-N-[4-[6-(6H-二苯并[ce][1，2]噻嗪)丁基]胺S，S-二氧化物(6.45克，77％)粘性油狀物。TLCRf＝0.3(乙酸乙酯/己烷3∶7)。然后，除去N-叔丁氧羰基和堿處理得到標(biāo)題胺11(a)(4.3克，總產(chǎn)率76％)黃色油狀物。b)(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基)丁基]氨基]乙醇S，S-二氧化物向胺11(a)(0.886克，2.8毫摩爾)在乙醇(15毫升)中的熱溶液中加入(1-金剛烷基)環(huán)氧乙烷(0.500克，2.8毫摩爾)?；旌衔镌诘?dú)庀禄亓?8小時(shí)。冷卻后，蒸發(fā)溶劑，剩余物經(jīng)過(guò)柱色譜(硅膠，甲醇/二氯甲烷1∶20)提純得到標(biāo)題氨基醇11(b)(1克，72％)白色泡沫狀物。TLCRf＝0.25(甲醇/二氯甲烷1∶20)。計(jì)算值C29H38N2O3S+0.5H2OC，69.09；H，7.74；N，5.55.測(cè)定值C，68.79；H，7.70；N，5.50.(1-金剛烷基)環(huán)氧乙烷根據(jù)ShiryaevA.K.etal.，Khim.Farm.Zh.，1990，24，23-25的方法制備。實(shí)施例12(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物酒石酸鹽a)1-(1-金剛烷基)-1-甲磺酰氧基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙烷S，S-二氧化物根據(jù)實(shí)施例6(a)中描述的方法，將甲磺酰氯與氨基醇4反應(yīng)以96％的產(chǎn)率制備得到標(biāo)題甲磺酸酯12(a)白色固體，熔點(diǎn)175.5-176.5℃。TLCRf＝0.21(乙酸乙酯/己烷3∶7)。b)1-(1-金剛烷基)-1-疊氮基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙烷S，S-二氧化物根據(jù)類(lèi)似于實(shí)施例6(b)中描述的方法進(jìn)行甲磺酸酯12(a)與疊氮化鈉在二甲基甲酰胺中的反應(yīng)以45％的產(chǎn)率得到疊氮化物12(b)白色固體。熔點(diǎn)170.5-170.6℃。TLCRf＝0.7(乙酸乙酯/己烷1∶1)。IR(KBr)2096cm-1。c)(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物酒石酸鹽根據(jù)實(shí)施例6(c)中描述的方法還原疊氮化物12(b)以36％的產(chǎn)率得到二氨基化合物12(c)粘性油狀物。TLCRf＝0.2(甲醇/二氯甲烷1∶9)。根據(jù)常用的方式(實(shí)施例1(d)和6(c))將標(biāo)題酒石酸鹽12從乙醇中以40％的產(chǎn)率結(jié)晶得到白色粉末，熔點(diǎn)189-190℃。計(jì)算值C32H43N3O8S+1.2H2OC，59.01；H，7.03；N，6.45.測(cè)定值C，58.74；H，6.66；N.6.40.實(shí)施例13(R，S)-1-(1-金剛烷基)-N-甲基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物馬來(lái)酸鹽a)1-(1-金剛烷基)-N-甲基-N-三氟乙酰氨基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物根據(jù)實(shí)施例7(a)中描述的方法進(jìn)行N-甲基三氟乙酰胺與甲磺酸酯12(a)的反應(yīng)以65％的產(chǎn)率制備得到化合物13(a)的油狀物。b)(R，S)-1-(1-金剛烷基)-N-甲基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物馬來(lái)酸鹽根據(jù)在前面的實(shí)施例7(b)中描述的方法進(jìn)行三氟乙酰胺13(a)的水解以65％的產(chǎn)率得到標(biāo)題的游離二胺固化泡沫。TLCRf＝0.5(甲醇/二氯甲烷1∶9)。根據(jù)常規(guī)處理方法在乙醇/乙醚中用過(guò)量的馬來(lái)酸將二胺13(b)以50％的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化成其馬來(lái)酸鹽。該鹽為白色粉末，熔點(diǎn)191-193℃。計(jì)算值C33H43N3O6S+0.5H2OC，64.08；H，7.11；N，6.80.測(cè)定值C，64.08；H，7.11；N，6.90.實(shí)施例14(R，S)-2-[1-[2-(1-金剛烷基)-2-吡咯烷-1-基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物富馬酸鹽根據(jù)在實(shí)施例8中描述的方法進(jìn)行甲磺酸酯12(a)與吡咯烷的反應(yīng)，以70％的產(chǎn)率得到二胺14白色固化泡沫。TLCRf＝0.3(甲醇/二氯甲烷1∶9)。根據(jù)常規(guī)處理方法在乙醇中以68％的產(chǎn)率制備得到富馬酸鹽淺棕色粉末，熔點(diǎn)194-196℃。計(jì)算值C36H47N3O6S+0.25H2OC，66.05；H，7.26；N，6.42.測(cè)定值C，65.92；H，7.31；N，6.49.實(shí)施例15(R，S)-2-[1-[2-(1-金剛烷基)-2-嗎啉-4-基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物二鹽酸鹽根據(jù)在實(shí)施例8中描述的方法進(jìn)行甲磺酸酯12(a)與嗎啉的反應(yīng)，以71％的產(chǎn)率得到二胺15白色固化泡沫。TLCRf＝0.3(甲醇/二氯甲烷1∶9)。根據(jù)方法2(e)以61％的產(chǎn)率制備得到二鹽酸鹽，其為白色吸濕性固體，熔點(diǎn)182-184℃。計(jì)算值C32H45Cl2N3O3S+H2OC，59.99；H，7.39；N，6.56.測(cè)定值C，60.41；H，7.74；N，6.64.實(shí)施例16(R，S)-2-[1-[2-(1-金剛烷基)-2-(4-甲基)哌嗪-1-基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物鹽酸鹽在類(lèi)似于實(shí)施例8的條件下將甲磺酸酯12(a)與N-甲基哌嗪反應(yīng)，以86％的產(chǎn)率得到標(biāo)題三胺16白色固體，熔點(diǎn)114.9-115.5℃。TLCRf＝0.3(甲醇/二氯甲烷1∶9)。根據(jù)方法2(e)以48％的產(chǎn)率制備得到鹽酸鹽，其為白色固體，熔點(diǎn)213.5-214.3℃。計(jì)算值C33H46N4O2S+2.8HCl+1.5H2OC，57.19；H，7.58；N，8.09；Cl，14.35.測(cè)定值C，57.26；H，7.73；N，8.07；Cl，14.23.實(shí)施例17(R，S)-1-(1-金剛烷基)-N，N-二乙基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物富馬酸鹽在實(shí)施例8中描述的條件下將甲磺酸酯12(a)與二乙胺反應(yīng)，以46％的產(chǎn)率得到二胺17油狀物。TLCRf＝0.3(甲醇/二氯甲烷1∶9)。根據(jù)通常的方法以48％的產(chǎn)率從乙醇中結(jié)晶得到富馬酸鹽，其為白色固體，熔點(diǎn)221.5-222.3℃。計(jì)算值C36H49N3O6S+1/3H2OC，65.75；H，7.55；N，6.39.測(cè)定值C，65.77；H，7.66；N.6.39.實(shí)施例18(R，S)-1-(1-金剛烷基)-N-烯丙基-N-甲基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物富馬酸鹽根據(jù)典型的方法(實(shí)施例8)，將甲磺酸酯12(a)與N-甲基烯丙基胺反應(yīng)以20％的產(chǎn)率得到二氨基化合物18白色固化泡沫。TLCRf＝0.5(乙酸乙酯)。將二胺18在乙醇中用富馬酸常規(guī)處理以49％的產(chǎn)率得到標(biāo)題鹽18白色固體。熔點(diǎn)191.7-192.8℃。計(jì)算值C36H47N3O6S+H2OC，64.74；H，7.40；N，6.29.測(cè)定值C，64.61；H，7.26；N，6.14.實(shí)施例19(+)-(S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物根據(jù)實(shí)施例11(b)中描述的方法進(jìn)行4-[2-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-1，1-二氧化物)甲基]哌啶2(d)(0.151克，0.5毫摩爾)與(+)-(S)-(1-金剛烷基)環(huán)氧乙烷(0.089克，0.5毫摩爾)的反應(yīng)，但反應(yīng)進(jìn)行72小時(shí)。經(jīng)柱色譜分離(硅膠，二氯甲烷/甲醇20∶1)得到純氨基醇19(0.155克，65％)固化泡沫，熔點(diǎn)202.5-204.5℃。[a]D20＝+24.7°(c1.3，CHCl3)。1H-NMR(CDCl3)與外消旋氨基醇4的相同。根據(jù)DeNinnoM.P.等的方法《有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，1992，57，7115-7118，但用催化劑相反的對(duì)映體開(kāi)始，制備(+)-(S)-(1-金剛烷基)環(huán)氧乙烷([a]D20＝+13.3°(c1.6，CHCl3))。實(shí)施例20(-)-(R)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物根據(jù)實(shí)施例11(b)的方法，將(-)-R-(1-金剛烷基)環(huán)氧乙烷(0.500克，2.8毫摩爾)與哌啶2(d)(0.845克，2.8毫摩爾)反應(yīng)，但反應(yīng)進(jìn)行54小時(shí)。通過(guò)柱色譜分離純化得到氨基醇20(0.710克，55％)白色固體，熔點(diǎn)204.5-205.5℃。[a]D20＝-29.3°(c1，CHCl3)。1H-NMR(CDCl3)與氨基醇4的相同。根據(jù)DeNinnoM.P.等的方法《有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，1992，57，7115-7118》，制備(-)-R-(1-金剛烷基)環(huán)氧乙烷([a]D20＝-14.7°(c1，CHCl3))。實(shí)施例21(R，S)-2-[1-[2-(1-金剛烷基)-2-甲氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物鹽酸鹽在室溫和氮?dú)庀聦浠c(在油中的60％分散體)(0.6克，14毫摩爾)加入氨基醇4(3.0克，2.7毫摩爾)在無(wú)水四氫呋喃(60毫升)中的溶液中，得到的混合物攪拌20分鐘。然后，加入硫酸二甲酯(0.6毫升，2.7毫摩爾)并繼續(xù)攪拌過(guò)夜。用水(50毫升)停止反應(yīng)，用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥并蒸發(fā)。剩余物經(jīng)色譜分離(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯6∶4，然后1∶1)得到甲基醚21(1.0克，30％)白色固體，熔點(diǎn)169-171℃。TLCRf＝0.65(二氯甲烷/乙酸乙酯7∶3)。1H-NMR(CDCl3)8.06(d，1H)；7.97(d，1H)；7.75(dd，1H)；7.53(dd，1H)；7.45(d，1H)；6.74(d，1H)；3.68(d，2H)；3.48(s，3H)；3.04-2.95(m，2H)；2.73(dd，1H)；2.49-2.33(m，2H)；2.10-1.34(m，22H).MS315(M-179).計(jì)算值C29H38N2O3SC，70.41；H，7.74；N，5.66.測(cè)定值C，70.17；H，7.84；N，5.60.根據(jù)方法2(e)制備得到鹽酸鹽白色固體，熔點(diǎn)198-205℃。計(jì)算值C29H38N2O3S+HCl+0.5H2OC，64.44；H，7.41；N，5.18；Cl，6.57.測(cè)定值C，64.09；H，7.35；N，4.96；Cl，6.38.實(shí)施例22(+)-(S)-2-[1-[2-(1-金剛烷基)-2-甲氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物鹽酸鹽如實(shí)施例21中的描述那樣進(jìn)行(+)-S-氨基醇19的O-甲基化。以42％的產(chǎn)率得到甲基醚22。1H-NMR(CDCl3)與外消旋甲基醚21的相同。根據(jù)方法2(e)制備得到鹽酸鹽白色吸濕性泡沫。計(jì)算值C29H38N2O3S+HCl+0.5H2OC，64.44；H，7.41；N，5.18；Cl，6.57.測(cè)定值C，64.29；H，7.61；N，5.11；Cl，6.56.[a]D20＝+13.2°(c1，CHCl3).實(shí)施例23(-)-(R)-2-[1-[2-(1-金剛烷基)-2-甲氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物鹽酸鹽如實(shí)施例21中的描述那樣進(jìn)行(-)-R-氨基醇20的O-甲基化。以55％的產(chǎn)率得到甲基醚23。1H-NMR(CDCl3)與外消旋甲基醚21的相同。根據(jù)方法2(e)制備得到鹽酸鹽白色吸濕性泡沫。計(jì)算值C29H38N2O3S+HCl+H2OC，63.38；H，7.47；N.5.10；Cl，6.47.測(cè)定值C，63.60；H，7.51；N，5.13；Cl，6.55.[a]D20＝-17.3°(c1，CHCl3).實(shí)施例24(R，S)-2-[1-[2-(1-金剛烷基)-2-乙氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物富馬酸鹽將甲磺酸酯12(a)(2.5克，4.5毫摩爾)在乙醇(50毫升)中的溶液加熱回流2小時(shí)。溶劑蒸發(fā)后，剩余物用二氯甲烷稀釋并依次用0.025M氫氧化鈉水溶液、水和飽和碳酸氫鈉水溶液處理。將有機(jī)相干燥和濃縮。剩余物用色譜分離(硅膠，二氯甲烷/甲醇95∶5)得到白色固體(0.76克)，該固體從乙酸乙酯重結(jié)晶得到乙基醚24(0.55克，31％)。熔點(diǎn)162.3-163.3℃。TLCRf＝0.2(乙酸乙酯/己烷3∶7)。1H-NMR(CDCl3)8.06(d，1H)；7.97(d，1H)；7.75(dd，1H)；7.53(dd，1H)；7.45(d，1H)；6.74(d，1H)；3.8(m，1H)；3.68(d，2H)；3.5(m，1H)；3.1(m，2H)；2.5(m，2H)；2.05-1.5(m，24H)；1.2(t，3H).用常規(guī)的方法從乙醇中以64％的產(chǎn)率將富馬酸鹽24結(jié)晶得到白色固體，熔點(diǎn)206.7-207.4℃。計(jì)算值C34H44N2O7SC，65.36；H，7.10；N，4.48.測(cè)定值C，65.25；H，6.99；N，4.59.實(shí)施例25(-)-2-[1-[2-(1-金剛烷基)-2-乙氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物a)(-)-1-(1-金剛烷基)-1-樟腦磺酰氧基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙烷S，S-二氧化物在四氫呋喃(180毫升)中在三乙胺(2.52毫升，18毫摩爾)存在下進(jìn)行外消旋氨基醇4(5.8克，12.08毫摩爾)與(1S)-(+)-10-樟腦磺酰氯(4.54克，18毫摩爾)的磺?；?。常規(guī)處理后，通過(guò)色譜分離非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(硅膠，乙酸乙酯/己烷2∶8)。將樟腦磺酸酯(-)-25(a)(1.18克，14.2％)先洗脫(Rf＝0.46)，然后結(jié)晶得到白色固體，熔點(diǎn)201-203℃。[a]D20＝-40°(c1，CHCl3)。b)(-)-2-[1-[2-(1-金剛烷基)-2-乙氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物將(-)-樟腦磺酸酯25(a)(0.500克，0.72毫摩爾)在乙醇(50毫升)中的溶液加熱回流3小時(shí)。溶劑蒸發(fā)后，剩余物用二氯甲烷稀釋并依次用0.025M氫氧化鈉水溶液、水和飽和碳酸氫鈉水溶液處理。將有機(jī)相干燥，真空濃縮，得到的固體通過(guò)硅膠色譜提純(洗脫劑二氯甲烷/甲醇95∶5)得到200毫克(54.5％)白色固體。熔點(diǎn)159.3-161℃。TLCRf＝0.2(乙酸乙酯/己烷3∶7)。1H-NMR(CDCl3)與實(shí)施例24的相同。D24＝27°(c1，CHCl3)。實(shí)施例26(R，S)-1-(1-金剛烷基)-1-甲基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物鹽酸鹽在0℃下將甲基鋰(1.4M在乙醚中，6.0毫升，8.4毫摩爾)慢慢滴入氨基酮2(e)(4.0克，8.4毫摩爾)在四氫呋喃(80毫升)中的攪拌著的懸浮液中。懸浮液逐漸變成桃紅色溶液。再加入甲基鋰(1.4M在乙醚中，2.0毫升，2.8毫摩爾)。將得到的紅色溶液攪拌3小時(shí)，與此同時(shí)紅色消失。用水(20毫升)接著用乙酸乙酯(100毫升)和鹽水(30毫升)停止反應(yīng)。將液層分離，水相用二氯甲烷(50毫升)萃取。將合并的有機(jī)相干燥和濃縮。剩余物通過(guò)柱色譜提純(硅膠，己烷/乙酸乙酯6∶4，然后二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)得到氨基醇26(0.5克，12％)白色固體，熔點(diǎn)78-81℃。TLCRf＝0.66(己烷/乙酸乙酯6∶4)。MS315(M-179).計(jì)算值C29H38N2O3SC，70.41；H，7.74；N，5.66.測(cè)定值C，70.14；H，7.75；N，5.66.根據(jù)通用方法2(e)制備得到鹽酸鹽白色固體，熔點(diǎn)271.2-272℃。計(jì)算值C29H38N2O3S+HCl+1.1H2OC，63.22；H，7.54；N，5.08；Cl，6.43.測(cè)定值C，63.26；H，7.48；N，5.01；Cl，6.25.實(shí)施例27(R，S)-1-環(huán)己基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物鹽酸鹽a)1-環(huán)己基-2-氯乙烷-1-酮在室溫下用30分鐘將環(huán)己烷甲酰氯(2.0毫升，15毫摩爾)在乙醚(6毫升)中的溶液慢慢加入重氮甲烷(根據(jù)HudlickyM.在有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，1980，45，5377-5378中的方法，從二甲基亞硝基苯磺酰胺(Aldrich)制備得到(10.0克，46.7毫摩爾))的醚溶液中。反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)。然后，在0℃向反應(yīng)混合物中吹入氯化氫氣體20分鐘。然后加入水(50毫升)，將液層分離，醚層用飽和碳酸鈉水溶液洗滌。將有機(jī)溶液干燥并蒸發(fā)。剩余的液體用飽和碳酸氫鈉水溶液處理并攪拌2小時(shí)?；旌衔镉靡颐演腿?，合并的萃取液經(jīng)干燥并蒸發(fā)得到相當(dāng)純的氯甲基酮27(a)(1.1克，46％)黃色液體。b)2-[(1-(2-環(huán)己基-2-氧代乙基)-4-哌啶基)甲基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物將氯甲基酮27(a)(1.4克，8.3毫摩爾)，鹽酸鹽2(d)(2.5克，7.3毫摩爾)，無(wú)水碳酸鉀(1.2克，8.3毫摩爾)和碘化鈉(1.4克，8.3毫摩爾)在30毫升乙腈中的混合物在回流下劇烈攪拌3小時(shí)。冷卻后，加入水(60毫升)，得到的混合物攪拌20分鐘，然后用二氯甲烷(100毫升)萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)干燥和蒸發(fā)得到粗氨基酮27(b)(3.0克，100％)，該產(chǎn)物的純度足夠用于下一步。c)(R，S)-1-環(huán)己基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例1(d)中描述的方法還原氨基酮27(b)(3.0克，7毫摩爾)，接著通過(guò)柱色譜提純(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯7∶3，然后1∶1)得到氨基醇27(c)(1.9克，63％)白色固體，熔點(diǎn)148-150℃。TLCRf＝0.12(二氯甲烷/乙酸乙酯(98∶2))。MS429(M+1).計(jì)算值C24H32N2O3SC，67.26；H，7.53；N，6.54.測(cè)定值C，67.11；H，7.57；N.6.40.根據(jù)常規(guī)的方法2(e)制備得到鹽酸鹽白色固體，熔點(diǎn)262.7-264℃。計(jì)算值C24H32N2O3S+1.75HClC，58.54；H，6.91；N，5.69；Cl，12.60.測(cè)定值C，58.38；H，6.89；N，5.64；Cl，12.69.實(shí)施例28(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(2-氯吩噻嗪-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇鹽酸鹽a)N-叔丁氧羰基-4-[10-(2-氯代吩噻嗪基)甲基]哌啶根據(jù)實(shí)施例2(c)中描述的方法從2-氯代苯并噻嗪(5克，21.4毫摩爾)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(15.0克，50毫摩爾)制備化合物28(a)，但反應(yīng)在沸騰的對(duì)-二甲苯中進(jìn)行40小時(shí)并且不加入碘化鈉。反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)常規(guī)的萃取處理后得到粗產(chǎn)物，將其經(jīng)過(guò)色譜分離(硅膠，乙酸乙酯/己烷1∶9)得到28(a)(3.5克，38％)，為淺黃色泡沫。b)4-[10-(2-氯代吩噻嗪基)甲基]哌啶鹽酸鹽如實(shí)施例2(d)中描述那樣在氯化氫存在下從28(a)中除去N-叔丁氧羰基保護(hù)基。以96％的產(chǎn)率得到標(biāo)題哌啶鹽酸鹽28(b)，其為白色固體，熔點(diǎn)248-250℃。c)10-[(1-(2-(1-金剛烷基)-2-氧代乙基)-4-哌啶基)甲基]-2-氯代吩噻嗪根據(jù)實(shí)施例1(c)中描述的方法，將鹽酸鹽28(b)(3.19克，8.69毫摩爾)和1-(溴乙?；?金剛烷(2.38克，9.25毫摩爾)在沸騰的乙腈(35毫升)中在無(wú)水碳酸鉀(1.25克，9.04毫摩爾)存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到氨基酮27(c)(3.4克，77％)奶黃色固體。熔點(diǎn)178-181℃。d)(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(2-氯吩噻嗪-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例1(d)中描述的方法還原氨基酮28(c)。通過(guò)柱色譜提純(硅膠，乙酸乙酯/二氯甲烷5∶95，然后10∶90)以90％的產(chǎn)率得到氨基醇28(d)白色固體，熔點(diǎn)215-217℃。TLCRf＝0.5(乙酸乙酯/己烷1∶1)。MS343(M-165).計(jì)算值C30H37ClN2OSC，70.77；H，7.32；N，5.50.測(cè)定值C，71.07；H，7.54；N，5.45.根據(jù)常規(guī)的方法2(e)制備得到標(biāo)題鹽酸鹽白色固體，熔點(diǎn)256-258℃。計(jì)算值C30H37ClN2O1S+HClC，66.04；H，7.02；N，5.13；Cl，13.00測(cè)定值C，65.86；H，6.97；N，5.10；Cl，13.02.實(shí)施例29(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(吩噻嗪-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇鹽酸鹽a)N-叔丁氧羰基-4-[10-(吩噻嗪基)甲基]哌啶根據(jù)實(shí)施例2(c)中描述的方法從苯并噻嗪(4.4克，22毫摩爾)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(6.0克，20毫摩爾)制備化合物29(a)。產(chǎn)物經(jīng)過(guò)柱色譜分離(硅膠，乙酸乙酯/己烷15∶85，Rf＝0.3)得到29(a)(8克，97％)棕色固體，熔點(diǎn)104-106℃。b)4-[10-(吩噻嗪基)甲基]哌啶如實(shí)施例2(d)中描述那樣用氯化氫從29(a)中除去N-叔丁氧羰基保護(hù)基，以87％的產(chǎn)率制備鹽酸鹽29(b)，其為白色固體，熔點(diǎn)137-139℃。用堿處理后以95％的產(chǎn)率得到標(biāo)題游離胺29(b)白色固體，熔點(diǎn)83-85℃。c)10-[[1-(2-(1-金剛烷基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]吩噻嗪根據(jù)實(shí)施例1(c)中描述的方法，將胺29(b)(4.7克，15毫摩爾)和1-(溴乙?；?金剛烷(4.8克，18毫摩爾)轉(zhuǎn)化成氨基酮29(c)(5.9克，83％)。得到奶黃色固體，熔點(diǎn)177-179℃。TLCRf＝0.5(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1)d)(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(2-吩噻嗪-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例1(d)中描述的方法還原氨基酮29(c)。粗產(chǎn)物通過(guò)從氯仿/乙醚重結(jié)晶以73％的產(chǎn)率得到純氨基醇29(d)白色固體，熔點(diǎn)254-256℃。TLCRf＝0.2(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1)。根據(jù)方法2(e)，經(jīng)過(guò)從乙醇/乙醚重結(jié)晶后以50％的產(chǎn)率制備得到鹽酸鹽29(d)白色固體，熔點(diǎn)266-268℃。MS474(M+)。計(jì)算值C30H39ClN2OSC，70.49；H，7.69；N，5.48；Cl，6.94.測(cè)定值C，70.39；H，7.70；N，5.57；Cl，6.82.實(shí)施例30(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(吩噁嗪-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇富馬酸鹽a)N-叔丁氧羰基-4-[10-(吩噁嗪基)甲基]哌啶。根據(jù)實(shí)施例2(c)中描述的方法從吩噁嗪(2.91克，15.9毫摩爾)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(4.16克，14毫摩爾)制備化合物30(a)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)色譜分離(硅膠，乙酸乙酯/己烷15∶85，Rf＝0.3)得到30(a)(3.0克，54％)灰色固體，熔點(diǎn)156-158℃。b)4-[10-(吩噁嗪基)甲基]哌啶如實(shí)施例2(d)中描述那樣用氯化氫從30(a)中除去N-叔丁氧羰基保護(hù)基，以77％的產(chǎn)率制備鹽酸鹽30(b)，其為白色固體，熔點(diǎn)252-254℃。用常規(guī)方法以定量產(chǎn)率得到游離胺30(b)白色固體，熔點(diǎn)131-133℃。c)10-[[1-(2-(1-金剛烷基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]吩噁嗪如實(shí)施例1(c)中描述的那樣，將胺30(b)(1.6克，5.5毫摩爾)和1-(溴乙?；?金剛烷(1.6克，6.05毫摩爾)轉(zhuǎn)化成氨基酮30(c)(2克，88％)。得到著色固體，熔點(diǎn)166-168℃。TLCRf＝0.6(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1)。d)(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(吩噁嗪-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇富馬酸鹽根據(jù)實(shí)施例1(d)中描述的方法還原氨基酮30(c)。產(chǎn)物通過(guò)色譜提純(硅膠，乙酸乙酯/二氯甲烷3∶7)以87％的產(chǎn)率得到氨基醇30(d)固體，熔點(diǎn)180-182℃。TLCRf＝0.3(乙酸乙酯/二氯甲烷3∶7)。根據(jù)常規(guī)的方法(實(shí)施例1(d))從乙醇中以37％的產(chǎn)率結(jié)晶得到富馬酸鹽，其為黃色粉末，熔點(diǎn)134.5-135.5℃。MS459(M+1).計(jì)算值C34H42N2O6C，71.06；H，7.37；N，4.87.測(cè)定值C，71.38；H，7.87；N，4.96.富馬酸鹽30(d)含有約5％的乙醇(基于1H-NMR)。該鹽見(jiàn)光后慢慢分解。實(shí)施例31(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(5H-二苯并[b，f]氮雜-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇富馬酸鹽a)N-叔丁氧羰基-4-[5-(5H-二苯并[b，f]氮雜基)甲基]哌啶。根據(jù)實(shí)施例2(c)中描述的方法從5H-二苯并[b，f]氮雜(4.25克，22毫摩爾)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(6.54克，22毫摩爾)制備化合物31(a)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)色譜分離(硅膠，二氯甲烷/己烷7∶3)得到31(a)(3.9克，45％)粘性油狀物。b)4-[5-(5H-二苯并[b，f]氮雜基)甲基]哌啶如實(shí)施例2(d)中描述那樣用氯化氫從31(a)中除去N-叔丁氧羰基保護(hù)基，以定量產(chǎn)率得到鹽酸鹽31(b)粘性固體。經(jīng)過(guò)常規(guī)堿處理后以79％的產(chǎn)率得到游離胺31(b)黃色油狀物。c)(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(5H-二苯并[b，f]雜基-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇富馬酸鹽根據(jù)實(shí)施例11(b)中描述的方法，進(jìn)行(1-金剛烷基)環(huán)氧乙烷(0.865克，4.8毫摩爾)與哌啶31(b)(1.4克，4.8毫摩爾)的反應(yīng)，但反應(yīng)超過(guò)5小時(shí)。產(chǎn)物通過(guò)柱色譜提純(硅膠，二氯甲烷/甲醇9∶1)得到氨基醇31(c)(0.630克，28％)黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)216-218℃。TLCRf＝0.5(二氯甲烷/甲醇9∶1)。根據(jù)常規(guī)的方法1(d)從乙醇中以66％的產(chǎn)率結(jié)晶得到富馬酸鹽31(c)，其為黃色粉末，熔點(diǎn)225-227℃。MS468(M+).計(jì)算值C36H44N2O5C，73.94；H，7.58；N，4.79.測(cè)定值C，73.66；H，7.65；N，5.05.實(shí)施例32(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇富馬酸鹽a)N-叔丁氧羰基-4-[5-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜基)甲基]哌啶根據(jù)實(shí)施例2(c)中描述的方法從10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜(4.43克，22毫摩爾)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(6克，20毫摩爾)制備化合物32(a)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)色譜分離(硅膠，二氯甲烷/己烷8∶2，Rf＝0.3)得到32(a)(6.6克，76％)。b)4-[5-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜基)甲基]哌啶如實(shí)施例2(d)中描述那樣用氯化氫從32(a)中除去N-叔丁氧羰基保護(hù)基，以79％的產(chǎn)率得到哌啶32(b)粘性固體。經(jīng)過(guò)堿處理后以78％的產(chǎn)率得到標(biāo)題游離胺32(b)棕色油狀物。c)(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇富馬酸鹽根據(jù)實(shí)施例11(b)中描述的方法，進(jìn)行(1-金剛烷基)環(huán)氧乙烷(0.980克，5毫摩爾)與哌啶32(b)(1.46克，5毫摩爾)的反應(yīng)，但反應(yīng)時(shí)間超過(guò)7小時(shí)。產(chǎn)物通過(guò)柱色譜提純(硅膠，二氯甲烷/甲醇9∶1)得到標(biāo)題氨基醇32(c)(1.2克，51％)白色固體，熔點(diǎn)172-175℃。TLCRf＝0.55(二氯甲烷/甲醇9∶1)。根據(jù)典型的方法1(d)從乙醇中以61％的產(chǎn)率結(jié)晶得到富馬酸鹽32(c)，其為白色固體，熔點(diǎn)192-194℃。MS471(M+1).計(jì)算值C36H46N2O5+H2OC，71.50；H，8.00；N，4.63.測(cè)定值C，71.70；H，7.91；N，4.95.實(shí)施例33(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(5H-菲啶-6-氧代-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇鹽酸鹽a)N-叔丁氧羰基-4-[5H-菲啶-6-氧代-5-基甲基]哌啶根據(jù)實(shí)施例2(c)中描述的方法從6-(5H)-菲啶酮(4.3克，22毫摩爾)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(6.0克，20毫摩爾)制備化合物33(a)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)色譜分離(硅膠，乙酸乙酯/己烷3∶7，Rf＝0.25)得到33(a)(4.5克，57％)白色固體，熔點(diǎn)76-79℃。b)4-[5H-菲啶-6-氧代-5-基甲基]哌啶如實(shí)施例2(d)中描述那樣用氯化氫從33(a)中除去N-叔丁氧羰基保護(hù)基，以93％的產(chǎn)率制備哌啶鹽酸鹽33(b)，其為白色固體，熔點(diǎn)＞250℃(分解)。用堿處理后以89％的產(chǎn)率得到游離胺33(b)白色固體。c)5-[[1-[2-(1-金剛烷基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-6-(5H)-菲啶酮根據(jù)方法1(c)，將胺33(b)鹽酸鹽(3.7克，11.3毫摩爾)和1-(溴乙酰基)金剛烷(3.4克，13毫摩爾)在含有碳酸鉀(1.7克，12毫摩爾)的乙腈中一起反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)過(guò)柱色譜提純(硅膠，己烷/乙酸乙酯/三乙胺12∶8∶1)得到氨基酮33(c)(3.1克，59％)淺桃紅色固體，熔點(diǎn)98-100℃。d)(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(5H-菲啶-6-氧代-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例1(d)中描述的方法還原氨基酮33(c)。產(chǎn)物通過(guò)柱色譜提純(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇50∶50∶1)以64％的產(chǎn)率得到氨基醇33(d)白色固體，熔點(diǎn)202-203℃。TLCRf＝0.2(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1)。MS305(M-165).1H-NMR(CDCl3)8.54(dd，1H)；8.31-8.26(m，2H)；7.78-7.76(m，1H)；7.73-7.57(m，2H)；7.39(d，1H)；7.31(t，1H)；4.34(bd，2H)；3.15(dd，1H)；3.02(d，1H)；2.76(d，1H)；2.38-2.19(m，3H)；2.04-1.5(m，21H).計(jì)算值C31H38N2O2C，79.11；H，8.14；N，5.95.測(cè)定值C，79.28；H，8.28；N，5.77.根據(jù)實(shí)施例2(e)以50％的產(chǎn)率制備得到標(biāo)題鹽酸鹽白色固體，熔點(diǎn)193.5-194.5℃。計(jì)算值C31H38N2O2+(HCl)1.75C，69.67；H，7.50；N，5.24；Cl，11.61.測(cè)定值C，69.67；H，7.57；N，5.23；Cl.11.56.1H-NMR(CDCl3)10.55(bs，1H)；8.45(dd，1H)；8.25(m，2H)；7.75(t，1H)；7.60-7.40(m，3H)；7.30(t，1H)；5.65(bs，2H)；4.35(bs，2H)；3.75-3.69(m，3H)；3.20-3.00(m，2H)；3.00-2.60(m，2H)；2.35(bs，3H)；1.95(bs，4H)；1.75-1.40(m，12H).實(shí)施例34(+)-(S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(5H-菲啶-6-氧代-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例11(b)中描述的方法進(jìn)行(+)-S-(1-金剛烷基)環(huán)氧乙烷(0.500克，2.8毫摩爾)與哌啶33(b)(0.818克，2.8毫摩爾)的反應(yīng)，但反應(yīng)時(shí)間超過(guò)72小時(shí)。產(chǎn)物通過(guò)柱色譜提純(硅膠，二氯甲烷/甲醇20∶1)得到氨基醇34(0.980克，75％)泡沫狀物。[a]D20＝28.8°(c1.1，CHCl3)。TLCRf＝0.2(二氯甲烷/甲醇20∶1)。1H-NMR(CDCl3)與外消旋氨基醇33(d)的相同。根據(jù)常規(guī)的方法2(e)以90％的產(chǎn)率制備得到鹽酸鹽34，其為白色粉末，熔點(diǎn)195-197℃。[a]D20＝+14.2°(c1，CHCl3)。1H-NMR(CDCl3)與鹽酸鹽33(d)的相同。計(jì)算值C31H38N2O2+HCl+H2OC，70.90；H，7.87；N，5.33；Cl，6.75.測(cè)定值C，70.59；H，7.82；N，5.26；Cl，6.81.實(shí)施例35(-)-(R)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(5H-菲啶-6-氧代-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例11(b)中描述的方法進(jìn)行(-)-R-(1-金剛烷基)環(huán)氧乙烷(0.500克，2.8毫摩爾)與哌啶33(b)(0.818克，2.8毫摩爾)的反應(yīng)，但反應(yīng)時(shí)間超過(guò)35小時(shí)。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜提純(硅膠，二氯甲烷/甲醇20∶1)得到氨基醇35(0.980克，74％)白色粉末。熔點(diǎn)101-103℃。[a]D20＝-30.5°(c1，CHCl3)。TLCRf＝0.2(二氯甲烷/甲醇20∶1)。1H-NMR(CDCl3)與氨基醇33(d)的相同。根據(jù)常規(guī)的方法2(e)以90％的產(chǎn)率制備得到鹽酸鹽35，其為白色粉末，熔點(diǎn)269-271℃。[a]D20＝-18.5°(c1，CHC13)。1H-NMR(CDCl3)與鹽酸鹽33(d)的相同。計(jì)算值C31H38N2O2+HCl+1.3H2OC，70.20；H，7.79；N，5.28；Cl，6.70.測(cè)定值C，70.20；H，7.66；N，5.19；Cl，6.69.實(shí)施例36(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-11-氧代-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇半酒石酸鹽a)N-叔丁氧羰基-4-[(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-11-氧代-10-基)甲基]哌啶根據(jù)實(shí)施例2(c)中描述的方法，從10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-11-酮(4.3克，22毫摩爾)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(6.0克，20毫摩爾)制備化合物36(a)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)色譜分離(硅膠，乙酸乙酯/二氯甲烷1∶9)得到36(a)(6克，74％)橙色油狀物。TLCRf＝0.3(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶9)。b)4-[(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-11-氧代-10-基)甲基]哌啶如實(shí)施例2(d)中描述那樣用氯化氫從36(a)中除去N-叔丁氧羰基保護(hù)基，以53％的產(chǎn)率制備哌啶36(b)鹽酸鹽，其為白色粉末，熔點(diǎn)＞250℃。常規(guī)堿處理后以90％的產(chǎn)率得到游離胺36(b)泡沫狀物。c)10-[[1-[2-(1-金剛烷基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-11-酮如實(shí)施例1(c)中的描述那樣，將哌啶36(b)(2.7克，8.8毫摩爾)和1-(溴乙?；?金剛烷(2.83克，11毫摩爾)轉(zhuǎn)化成氨基酮36(c)(3克，70％)，經(jīng)過(guò)色譜提純后(硅膠，己烷/乙酸乙酯1∶1)得到純產(chǎn)物淺黃色油狀物。TLCRf＝0.2(己烷/乙酸乙酯1∶1)。d)(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-11-氧代-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇半酒石酸鹽。根據(jù)實(shí)施例1(d)中描述的方法還原氨基酮36(c)(3克，6毫摩爾)。產(chǎn)物通過(guò)柱色譜提純(硅膠，二氯甲烷/甲醇95∶5)得到氨基醇(1.7克，58％)泡沫狀物。TLCRf＝0.5(二氯甲烷/甲醇9∶1)。根據(jù)常規(guī)方法以69％的產(chǎn)率從乙醇結(jié)晶得到半酒石酸鹽36(d)白色固體，熔點(diǎn)221.1-223.4℃。MS321(M-165).計(jì)算值C33H41N2O6+1.25H2OC，67.78；H，7.45；N，4.81.測(cè)定值C，67.70；H，7.29；N，4.81.實(shí)施例37(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(10，11-二氫二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-氧代-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇鹽酸鹽a)N-叔丁氧羰基-4-[(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]二氮雜-11-氧代-10-基)甲基]哌啶根據(jù)實(shí)施例2(c)中描述的方法，從10，11-二氫二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-酮(4.6克，22毫摩爾)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(6.0克，20毫摩爾)制備化合物37(a)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)色譜分離(硅膠，乙酸乙酯/二氯甲烷1∶9)得到37(a)(3.2克，39％)油狀物。TLCRf＝0.4(乙醚/二氯甲烷2∶8)。原料10，11-二氫二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-酮根據(jù)MonroA.M.等[藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，1963，255-261]的方法制備。b)4-[(10，11-二氫二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-氧代-10-基)甲基]哌啶如實(shí)施例2(d)中描述那樣用氯化氫從37(a)中除去N-叔丁氧羰基保護(hù)基，以定量產(chǎn)率得到哌啶37(b)鹽酸鹽粉末，熔點(diǎn)＞250℃。用常規(guī)方法以定量產(chǎn)率得到游離胺37(b)泡沫狀物。c)(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(10，11-二氫二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-氧代-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例11(b)中描述的方法，進(jìn)行(1-金剛烷基)環(huán)氧乙烷(0.500克，2.8毫摩爾)與哌啶37(b)(0.860克，5毫摩爾)的反應(yīng)，但反應(yīng)時(shí)間超過(guò)48小時(shí)。產(chǎn)物通過(guò)柱色譜提純(硅膠，二氯甲烷/甲醇20∶1)得到氨基醇37(c)(1.04克，77％)白色泡沫。TLCRf＝0.44(二氯甲烷/甲醇20∶1)。根據(jù)通常的方法2(e)以69％的產(chǎn)率制備得到鹽酸鹽37(c)，其為白色固體，熔點(diǎn)196-198℃。MS320(M-165).計(jì)算值C31H39N3O2+HCl+0.5H2OC，70.06；H，7.72；N，7.90；Cl，6.68.測(cè)定值C，70.07；H，7.94；N，7.76；Cl，6.77.實(shí)施例38(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜-11-氧代-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇富馬酸鹽a)N-叔丁氧羰基-4-[(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜-11-氧代-10-基)甲基]哌啶根據(jù)實(shí)施例2(c)中描述的方法，從10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜-11-酮(2.27克，10毫摩爾)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(2.93克，10毫摩爾)制備化合物38(a)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)柱色譜分離(硅膠，乙酸乙酯/己烷3∶7，Rf＝0.25)得到38(a)(2.92克，69％)白色固體。原料10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜-11-酮根據(jù)JAQUES等[瑞士化學(xué)會(huì)志(Helv.Chim.Acta)，1959，1265]的方法制備。b)4-[(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜-11-氧代-10-基)甲基]哌啶如實(shí)施例2(d)中描述那樣用氯化氫從38(a)中除去N-叔丁氧羰基保護(hù)基，以84％的產(chǎn)率得到哌啶38(b)鹽酸鹽白色粉末，熔點(diǎn)248.2-250.2℃。用常規(guī)堿處理以定量產(chǎn)率得到游離胺38(b)油狀物。c)(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜-11-氧代-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇富馬酸鹽根據(jù)實(shí)施例11(b)中描述的方法，進(jìn)行(1-金剛烷基)環(huán)氧乙烷(0.470克，2.6毫摩爾)與哌啶38(b)(0.860克，2.6毫摩爾)的反應(yīng)，但反應(yīng)時(shí)間超過(guò)72小時(shí)。產(chǎn)物通過(guò)柱色譜提純(硅膠，二氯甲烷/甲醇9∶1)得到氨基醇38(c)(0.800克，61％)白色固體。熔點(diǎn)217-220℃。TLCRf＝0.2(二氯甲烷/甲醇20∶1)。根據(jù)通常的方法以72％的產(chǎn)率從乙醇中結(jié)晶得到富馬酸鹽38(c)，其為白色固體，熔點(diǎn)207-209℃。MS337(M-165).計(jì)算值C35H42N2O6SC，67.94；H，6.84；N，4.53.測(cè)定值C，67.73；H，6.85；N，4.43.實(shí)施例39(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(5，6，11，12-四氫二苯并[b，f]吖辛因-6-氧代-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇馬來(lái)酸鹽a)N-叔丁氧羰基-4-[(5，6，11，12-四氫二苯并[b，f]吖辛因-6-氧代-5-基)甲基]哌啶根據(jù)實(shí)施例2(c)中描述的方法，從5，6，11，12-四氫二苯并[b，f]吖辛因-6-酮(5克，22毫摩爾)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(6.0克，20毫摩爾)制備化合物39(a)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)色譜分離(硅膠，乙酸乙酯/二氯甲烷1∶9)得到39(a)(7.8克，90％)白色固體，熔點(diǎn)122-124℃。TLCRf＝0.7(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶9)。b)4-[(5，6，11，12-四氫二苯并[b，f]吖辛因-6-氧代-5-基)甲基]哌啶如實(shí)施例2(d)中描述那樣用氯化氫從39(a)中除去N-叔丁氧羰基保護(hù)基，得到哌啶39(b)鹽酸鹽，其為白色固體粉末，熔點(diǎn)154-156℃。常規(guī)堿處理后得到游離胺39(b)(4克，67％)白色固體，熔點(diǎn)114-116℃。c)5-[[1-[2-(1-金剛烷基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-5，6，11，12-四氫二苯并[b，f]吖辛因-6-酮根據(jù)方法1(c)，將哌啶39(b)(3.9克，11.7毫摩爾)和1-(溴乙?；?金剛烷(3.6克，14毫摩爾)轉(zhuǎn)化成氨基酮39(c)(3.1克，53％)，經(jīng)過(guò)色譜提純后(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)得到純產(chǎn)物淺黃色油狀物。TLCRf＝0.15(己烷/乙酸乙酯1∶1)。d)(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(5，6，11，12-四氫二苯并[b，f]辛因-6-氧代-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇馬來(lái)酸鹽根據(jù)方法1(d)，還原氨基酮39(c)(3克，6毫摩爾)。產(chǎn)物通過(guò)柱色譜提純(硅膠，甲醇/二氯甲烷5∶95)以定量產(chǎn)率得到氨基醇39(d)白色固體，熔點(diǎn)162.5-164.4℃。TLCRf＝0.5(二氯甲烷/甲醇9∶1)。根據(jù)常規(guī)方法以81％的產(chǎn)率從乙醇/乙醚中結(jié)晶得到馬來(lái)酸鹽39(d)白色固體，熔點(diǎn)224.5-225.5℃。MS333(M-165).計(jì)算值C37H46N2O6+0.25H2OC，71.84；H，7.54；N，4.56.測(cè)定值C，71.80；H，7.65；N，4.68.實(shí)施例40(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(5，6，11，12-四氫二苯并[b，f]吖辛因-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇富馬酸鹽a)N-叔丁氧羰基-4-[(5，6，11，12-四氫二苯并[b，f]吖辛因-5-基)甲基]哌啶根據(jù)實(shí)施例2(c)中描述的方法，從5，6，11，12-四氫二苯并[b，f]吖辛因(3.81克，18毫摩爾)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(5.41克，20毫摩爾)制備化合物40(a)。產(chǎn)物經(jīng)過(guò)柱色譜分離(硅膠，乙酸乙酯/二氯甲烷1∶9)得到40(a)(產(chǎn)率80％)。b)4-[(5，6，11，12-四氫二苯并[b，f]吖辛因-5-基)甲基]哌啶如實(shí)施例2(d)中描述那樣用氯化氫從39(a)中除去N-叔丁氧羰基保護(hù)基，得到哌啶40(b)鹽酸鹽油狀物。常規(guī)堿處理后以總產(chǎn)率80％得到游離胺40(b)泡沫狀物。c)5-[[1-[2-(1-金剛烷基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-5，6，11，12-四氫二苯并[b，f]吖辛因根據(jù)方法1(c)，將哌啶40(b)(3.49克，11.4毫摩爾)和1-(溴乙?；?金剛烷(3.2克，12.5毫摩爾)反應(yīng)。經(jīng)過(guò)柱色譜提純后(硅膠，二氯甲烷/甲醇97∶3)得到氨基酮40(c)(1.4克，25％)橙色油狀物。TLCRf＝0.3(二氯甲烷/甲醇97∶3)。d)(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(5，6，11，12-四氫二苯并[b，f]吖辛因-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇富馬酸鹽根據(jù)實(shí)施例1(d)中描述的方法還原氨基酮40(c)(1.36克，2.8毫摩爾)，產(chǎn)物接著通過(guò)柱色譜提純(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯5∶1)得到氨基醇(0.57克，42％)白色固體，熔點(diǎn)153.7-154.8℃。TLCRf＝0.6(二氯甲烷/甲醇9∶1)。根據(jù)常規(guī)方法以52％的產(chǎn)率從乙醇中結(jié)晶得到富馬酸鹽40(d)白色固體，熔點(diǎn)182.0-183.4℃。MS319(M-165).計(jì)算值C37H48N2O5+H2OC，71.82；H，8.14；N，4.53.測(cè)定值C，71.80；H，8.20；N，4.46.實(shí)施例41(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物鹽酸鹽a)N-叔丁氧羰基-4-[6-(6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪)甲基]哌啶S，S-二氧化物根據(jù)實(shí)施例2(c)中描述的方法，從6-(6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5，5-二氧化物(4.62克，20毫摩爾)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(6.0克，20毫摩爾)制備化合物41(a)。產(chǎn)物經(jīng)過(guò)柱色譜分離(硅膠，乙酸乙酯/己烷3∶7，TLCRf＝0.2)得到41(a)5.21克，61％)白色固體。6-(6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5，5-二氧化物根據(jù)UllmannF.，GrobC.，德國(guó)化學(xué)會(huì)志(Chem.Ber.)，1910，43，2694的方法制備。b)4-[6-(6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪)甲基]哌啶S，S-二氧化物如實(shí)施例2(d)中描述那樣用氯化氫從41(a)中除去N-叔丁氧羰基保護(hù)基，以定量產(chǎn)率得到哌啶41(b)鹽酸鹽白色固體，熔點(diǎn)128-130℃。常規(guī)堿處理后以92％的產(chǎn)率分離得到游離胺41(b)固化泡沫。c)6-[[1-[2-(1-金剛烷基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5，5-二氧化物如實(shí)施例1(c)中的描述那樣，進(jìn)行胺41(b)(2.4克，7.4毫摩爾)與1-(溴乙?；?金剛烷(2.1克，8.1毫摩爾)的反應(yīng)。經(jīng)過(guò)柱色譜提純(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1，TLCRf＝0.27)得到氨基酮41(c)(2.7克，72％)白色固化泡沫。d)(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例1(d)中描述的方法還原氨基酮41(c)(2.6克，5.1毫摩爾)，產(chǎn)物接著通過(guò)柱色譜提純(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)得到氨基醇41(d)(1.8克，70％)固化泡沫。TLCRf＝0.3(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1)。1H-NMR(CDCl3)8.00(m，3H)；7.70(t，1H)；7.55(t，1H)；7.45(d，1H)；7.35(m，2H)；3.85(d，2H)；3.15(dd，1H)；3.00(bd，1H)；2.7(bd，1H)；2.4-1.2(m，24H).根據(jù)方法2(e)，以62％的產(chǎn)率制備得到標(biāo)題鹽酸鹽41(d)白色固體，熔點(diǎn)242-244℃。計(jì)算值C30H39ClN2O3SC，66.34；H，7.24；N，5.16；Cl，6.53.測(cè)定值C，66.21；H，7.24；N，5.10；Cl，6.69.MS341(M-165).1H-NMR(CDCl3)10.3(bs，1H)；8.00(m，3H)；7.75(m，1H)；7.60-7.30(m，4H)；4.00(d，1H)；3.65(m，4H)；3.30(bm，1H)；3.0(bm，3H)；2.65(bm，2H)；2.2-1.4(m，19H).實(shí)施例42(+)-(S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例11(b)中描述的方法進(jìn)行(+)-S-(1-金剛烷基)環(huán)氧乙烷(0.500克，2.8毫摩爾)與哌啶41(b)(0.923克，2.8毫摩爾)的反應(yīng)，但反應(yīng)時(shí)間超過(guò)72小時(shí)。產(chǎn)物通過(guò)柱色譜提純(硅膠，甲醇/二氯甲烷20∶1)得到氨基醇42(1.13克，80％)固化泡沫。[a]D20＝+22.8°(c1.1，CHCl3)。TLCRf＝0.3(甲醇/二氯甲烷1∶20)。1H-NMR(CDCl3)與外消旋氨基醇41(d)的相同。根據(jù)常規(guī)的方法2(e)制備得到鹽酸鹽42，其為白色固體，熔點(diǎn)209.3-210.6℃。[a]D20＝+12.5°(c0.7，CHCl3)。1H-NMR(CDCl3)與鹽酸鹽41(d)的相同。計(jì)算值C30H39ClN2O3SC，66.34；H，7.24；N，5.16；Cl，6.53.測(cè)定值C，66.17；H，7.25；N，5.12；Cl，6.50.實(shí)施例43(-)-(R)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例11(b)中描述的方法進(jìn)行(-)-R-(1-金剛烷基)環(huán)氧乙烷(0.500克，2.8毫摩爾)與哌啶41(b)(0.923克，2.8毫摩爾)的反應(yīng)，但反應(yīng)時(shí)間超過(guò)60小時(shí)。產(chǎn)物通過(guò)柱色譜提純(硅膠，甲醇/二氯甲烷20∶1)得到氨基醇43(0.970克，68％)固化泡沫。[a]D20＝-27.4°(c1，CHCl3)。TLCRf＝0.3(甲醇/二氯甲烷1∶20)。1H-NMR(CDCl3)與氨基醇41(d)的相同。根據(jù)常規(guī)的方法2(e)制備得到鹽酸鹽43，其為白色吸濕性固體，熔點(diǎn)209-210℃。[a]D20＝-15.3°(c1.1，CHCl3)。1H-NMR(CDCl3)與鹽酸鹽41(d)的相同。計(jì)算值C30H38N2O3S+HCl+0.3H2OC，65.57；H，7.21；N，5.10；Cl，6.47.測(cè)定值C，65.64；H，7.29；N，5.11；Cl，6.44.實(shí)施例44(+)-(S)-6-[1-[2-(1-金剛烷基)-2-甲氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5，5-二氧化物鹽酸鹽如實(shí)施例21中描述的那樣進(jìn)行(+)-S-氨基醇42(0.450克，0.89毫摩爾)的O-甲基化。通過(guò)柱色譜提純后(硅膠，乙酸乙酯/二氯甲烷2∶3，TLCRf＝0.2)得到標(biāo)題甲基醚44(0.200克，44％)白色固化泡沫。1H-NMR(CDCl3)8.00(m，3H)；7.70(t，1H)；7.55(t，1H)；7.45(d，1H)；7.35(m，2H)；3.85(d，2H)；3.4(s，3H)；2.7-2.2(m，5H)；2.0-12(m，22H).根據(jù)常規(guī)的方法2(e)制備得到鹽酸鹽44，其為白色泡沫。[a]D20＝+12.1°(c1，CHCl3)。計(jì)算值C31H40N2O3S+HCl+1.3H2OC，64.03；H，7.51；N，4.82；Cl，6.11.測(cè)定值C，64.06；H，7.59；N，4.54；Cl，6.12.實(shí)施例45(-)-(R)-6-[1-[2-(1-金剛烷基)-2-甲氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5，5-二氧化物鹽酸鹽如實(shí)施例21中描述的那樣進(jìn)行(-)-R-氨基醇43(0.450克，0.89毫摩爾)的O-甲基化。通過(guò)柱色譜提純后(硅膠，乙酸乙酯/二氯甲烷2∶3，TLCRf＝0.2)得到標(biāo)題甲基醚45(0.170克，37％)白色泡沫。1H-NMR(CDCl3)與甲基醚44的相同。根據(jù)常規(guī)的方法2(e)制備得到鹽酸鹽45泡沫狀物。[a]D20＝-15.0°(c1，CHCl3)。計(jì)算值C31H40N2O3S+HCl+1.3H2OC，64.03；H，7.51；N，4.82；Cl，6.11.測(cè)定值C，63.85；H，7.48；N，4.74；Cl，6.31.實(shí)施例46(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(8-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物富馬酸鹽a)8-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5，5-二氧化物向3-氟苯胺(11.11克，100毫摩爾)在乙酸乙酯(40毫升)和吡啶(8.2毫升，100毫摩爾)中的攪拌好的溶液中慢慢滴加2-硝基苯磺酰氯(22.16克，100毫摩爾)在乙酸乙酯(60毫升)中的溶液。混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后在80℃加熱15分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾，固體用乙酸乙酯洗滌。有機(jī)溶液用2N鹽酸洗滌，然后干燥并蒸發(fā)。剩余物通過(guò)硅膠填料過(guò)濾提純(己烷/乙酸乙酯1∶1)。蒸發(fā)溶劑，從甲苯-己烷中重結(jié)晶得到2-硝基苯磺酰-3’-氟苯胺(23.5克，79％)桃紅色結(jié)晶，熔點(diǎn)130.2-132℃。向上述鄰-硝基苯磺酰胺(22.2克，75毫摩爾)在乙酸乙酯(200毫升)中的溶液中加入氯化錫(II)二水合物(84.5克，375毫摩爾)，得到的混合物在80℃加熱2小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入水(400毫升)中，溶液用2N氫氧化鈉堿化，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥和蒸發(fā)，得到2-氨基苯磺酰-3’-氟苯胺(19.97克，100％)蠟狀固體，該固體不用進(jìn)一步提純即可用于下一步。向上述鄰-氨基苯磺酰胺(10.65克，40毫摩爾)在乙酸(30毫升)中的溶液中加入濃鹽酸(60毫升)。然后在10℃以下冷卻，慢慢滴加亞硝酸鈉(3.04克，44毫摩爾)在水(15毫升)中的溶液。將反應(yīng)混合物劇烈攪拌45分鐘，然后用水(50毫升)稀釋?zhuān)^(guò)濾，濾液在100℃加熱45分鐘。冷卻后，混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用水洗滌，干燥并蒸發(fā)。剩余的固體通過(guò)硅膠填料過(guò)濾提純(己烷/乙酸乙酯1∶2)，從乙醇/己烷重結(jié)晶得到氟-磺內(nèi)酰胺46(a)(1.74克，18％)橙色結(jié)晶固體，熔點(diǎn)205.8-206.8℃。TLCRf＝0.43(己烷/乙酸乙酯1∶1)。1H-NMR(DMSO-D6)11.67(bs，1H)，8.30(dd，1H-C10)；8.22(dd，1H-C4)；7.96(dd，1H-C1)；7.81(dt，1H-C3)；7.65(dt，1H-C2)；7.18(dt，1H-C9)；7.00(dd，1H-C7).質(zhì)子信號(hào)借助于H，H-COSY實(shí)驗(yàn)確定。b)4-(8-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶S，S-二氧化物從氟-磺內(nèi)酰胺46(a)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例2(c)和2(d)中描述的常規(guī)方法，以51％的產(chǎn)率合成得到哌啶鹽酸鹽46(b)桃紅色吸濕性固體。常規(guī)堿處理后得到游離胺46(b)油狀物。c)(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(8-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物富馬酸鹽根據(jù)實(shí)施例11(b)中描述的方法，進(jìn)行(1-金剛烷基)環(huán)氧乙烷(0.890克，5毫摩爾)與哌啶46(b)(1.75克，5毫摩爾)的反應(yīng)，但反應(yīng)時(shí)間超過(guò)12小時(shí)。產(chǎn)物通過(guò)柱色譜提純(硅膠，二氯甲烷/甲醇9∶1，TLCRf＝0.54)得到標(biāo)題氨基醇46(c)(0.75克，28％)白色固體，熔點(diǎn)247.2-247.8℃。根據(jù)通常的方法從乙醇/乙醚中結(jié)晶得到富馬酸鹽46(c)，其為白色吸濕性固體，熔點(diǎn)138.7-140.2℃。MS359(M-165).計(jì)算值C34H41FN2O7S+1/2H2OC，62.77；H，6.46；N，4.31.測(cè)定值C，62.65；H，6.65；N，4.31.實(shí)施例47(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(9-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物鹽酸鹽a)9-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5，5-二氧化物根據(jù)在實(shí)施例46(a)中描述的反應(yīng)順序從4-氟代苯胺合成標(biāo)題氟-磺內(nèi)酰胺47(a)。用該苯胺與2-硝基苯磺酰氯的反應(yīng)以66％的產(chǎn)率得到2-硝基苯磺酰-4’-氟代苯胺固體，熔點(diǎn)104.7-105.9℃。然后，還原硝基以88％的產(chǎn)率得到粗2-氨基苯磺酰-4’-氟代苯胺。最后，分解重氮鹽和從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶以25％的產(chǎn)率得到氟-磺內(nèi)酰胺47(a)橙色結(jié)晶固體，熔點(diǎn)214.7-215.7℃。TLCRf＝0.55(乙酸乙酯/己烷1∶1)。b)4-(9-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶S，S-二氧化物從氟-磺內(nèi)酰胺47(a)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例2(c)和2(d)中描述的常規(guī)方法，以70％的產(chǎn)率得到哌啶47(b)鹽酸鹽白色固體，熔點(diǎn)186-190℃。常規(guī)堿處理后得到游離胺47(b)油狀物。c)(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(9-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例11(b)中描述的方法，進(jìn)行(1-金剛烷基)環(huán)氧乙烷(1.33克，7.5毫摩爾)與哌啶47(b)(2.6克，7.5毫摩爾)的反應(yīng)，但反應(yīng)時(shí)間超過(guò)18小時(shí)。產(chǎn)物通過(guò)柱色譜提純(硅膠，二氯甲烷/甲醇9∶1，TLCRf＝0.56)得到氨基醇47(c)(1.4克，35％)白色固體，熔點(diǎn)198-199℃。根據(jù)在實(shí)施例2(e)中描述的常規(guī)方法制備得到鹽酸鹽47(c)，其為白色固體，熔點(diǎn)214.5-216.5℃。MS359(M-165).計(jì)算值C30H38ClFN2O3SC，64.21；H，6.83；N，4.99；Cl，6.32.測(cè)定值C，63.91；H，6.87；N，4.97；Cl，6.36.實(shí)施例48(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(7-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物鹽酸鹽a)7-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5，5-二氧化物根據(jù)在實(shí)施例46(a)中描述的反應(yīng)順序從2-氟代苯胺合成標(biāo)題氟-磺內(nèi)酰胺48(a)。用該苯胺與2-硝基苯磺酰氯的反應(yīng)以54％的產(chǎn)率得到2-硝基苯磺酰-2’-氟代苯胺桃紅色固體，熔點(diǎn)110.3-112.6℃。然后，還原硝基以88％的產(chǎn)率得到粗2-氨基苯磺酰-2’-氟代苯胺。最后，分解重氮鹽和從乙酸乙酯/己烷(3∶7)重結(jié)晶以26％的產(chǎn)率得到氟代磺內(nèi)酰胺48(a)橙色固體，熔點(diǎn)206.0-210.3℃。TLCRf＝0.25(乙酸乙酯/己烷3∶7)。b)4-(7-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶S，S-二氧化物從氟-磺內(nèi)酰胺48(a)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例2(c)和2(d)中描述的方法，以72％的產(chǎn)率得到哌啶48(b)鹽酸鹽白色固體，熔點(diǎn)＞250℃。常規(guī)堿處理后定量得到游離胺48(b)油狀物。c)(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(7-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例11(b)中描述的方法，進(jìn)行(1-金剛烷基)環(huán)氧乙烷(0.566克，3.2毫摩爾)與哌啶48(b)(1.10克，3.2毫摩爾)的反應(yīng)，但反應(yīng)時(shí)間超過(guò)67小時(shí)。產(chǎn)物通過(guò)柱色譜提純(硅膠，二氯甲烷/甲醇20∶1，TLCRf＝0.32)得到氨基醇48(c)(1.34克，80％)固化泡沫。根據(jù)在實(shí)施例2(e)中描述的方法制備得到鹽酸鹽48(c)，其為白色固體，熔點(diǎn)228.2-230.1℃。MS359(M-165).計(jì)算值C30H38ClFN2O3SC，64.21；H，6.83；N，4.99；Cl，6.32.測(cè)定值C，63.96；H，6.94；N，4.83；Cl，6.40.實(shí)施例49(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(8-氯-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物鹽酸鹽a)8-氯-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5，5-二氧化物根據(jù)在實(shí)施例46(a)中描述的反應(yīng)順序從3-氯代苯胺合成標(biāo)題氯-磺內(nèi)酰胺49(a)。用該苯胺與2-硝基苯磺酰氯反應(yīng)以52％的產(chǎn)率得到2-硝基苯磺酰-3’-氯代苯胺黃色粉末，熔點(diǎn)122-123℃。然后，還原硝基以67％的產(chǎn)率得到粗2-氨基苯磺酰-3’-氯代苯胺。最后，分解重氮鹽和從二氯甲烷/己烷重結(jié)晶以27％的產(chǎn)率得到氯代磺內(nèi)酰胺49(a)白色結(jié)晶固體，熔點(diǎn)219-220℃。TLCRf＝0.51(乙酸乙酯/己烷1∶1)。1H-NMR(DMSO-D6)11.6(bs，1H)，8.13(dd，1H-C4)；8.12(dd，1H-C10)；7.95(dd，1H-C1)；7.82(dt，1H-C3)；7.68(dt，1H-C2)；7.35(dd，1H-C9)；7.21(d，1H-C7).b)4-(8-氯-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶S，S-二氧化物從氯-磺內(nèi)酰胺49(a)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例2(c)和2(d)中描述的常規(guī)方法，以63％的產(chǎn)率得到哌啶49(b)鹽酸鹽白色固體，熔點(diǎn)＞250℃。常規(guī)堿處理后得到游離胺49(b)油狀物。c)(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(8-氯-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物根據(jù)實(shí)施例11(b)中描述的方法，進(jìn)行(1-金剛烷基)環(huán)氧乙烷(0.5克，2.8毫摩爾)與哌啶49(b)(1.016克，2.8毫摩爾)的反應(yīng)，但反應(yīng)時(shí)間超過(guò)68小時(shí)。產(chǎn)物通過(guò)柱色譜提純(硅膠，二氯甲烷/甲醇20∶1，TLCRf＝0.39)得到標(biāo)題氨基醇49(c)(0.910克，60％)白色固化泡沫。根據(jù)在實(shí)施例2(d)中描述的方法制備得到鹽酸鹽49(c)，其為白色固體，熔點(diǎn)176-177℃。MS375(M-165).計(jì)算值C30H38Cl2N2O3S+2/3H2OC，61.01；H，6.66；N，4.74；Cl，12.03.實(shí)測(cè)值C，61.03；H，6.98；N，4.62；Cl，12.16.實(shí)施例50(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(8-甲氧基-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物鹽酸鹽a)8-甲氧基-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5，5-二氧化物根據(jù)在實(shí)施例46(a)中描述的反應(yīng)順序從3-甲氧基苯胺合成標(biāo)題甲氧基-磺內(nèi)酰胺50(a)。用該苯胺與2-硝基苯磺酰氯反應(yīng)以75％的產(chǎn)率得到2-硝基苯磺酰-3’-甲氧基苯胺黃色粉末，熔點(diǎn)105.5-106.6℃。然后，還原硝基以97％的產(chǎn)率得到粗2-氨基苯磺酰-3’-甲氧基苯胺。最后，分解重氮鹽和從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶以28％的產(chǎn)率得到甲氧基磺內(nèi)酰胺50(a)白色結(jié)晶固體，熔點(diǎn)168.9-170℃。TLCRf＝0.65(乙酸乙酯/己烷1∶1)。1H-NMR(DMSO-D6)11.32(bs，1H)，8.13(dd，1H-C4)；8.12(dd，1H-C10)；7.88(dd，1H-C1)；7.77(dt，1H-C3)；7.58(dt，1H-C2)；6.90(dd，1H-C9)；6.71(d，1H-C7)；3.81(s，3H).b)4-(8-甲氧基-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶S，S-二氧化物從甲氧基-磺內(nèi)酰胺50(a)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶開(kāi)始，根據(jù)實(shí)施例2(c)和2(d)中描述的典型方法，以86％的產(chǎn)率得到哌啶50(b)鹽酸鹽白色固體。常規(guī)堿處理后得到游離胺50(b)淺黃色糊狀物。c)(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(8-甲氧基-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例11(b)中描述的方法，進(jìn)行(1-金剛烷基)環(huán)氧乙烷(0.890克，5毫摩爾)與哌啶50(b)(1.9克，5.3毫摩爾)的反應(yīng)，但反應(yīng)時(shí)間超過(guò)48小時(shí)。產(chǎn)物通過(guò)柱色譜提純(硅膠，二氯甲烷/甲醇9∶1，TLCRf＝0.63)得到標(biāo)題氨基醇(1.36克，51％)桃紅色固體，熔點(diǎn)193-194℃。根據(jù)在實(shí)施例2(d)中描述的常規(guī)方法制備得到鹽酸鹽50(c)，其為白色固體，熔點(diǎn)216-219℃。MS371(M-165).計(jì)算值C31H41ClN2O4S+2/3H2OC，63.58；H，7.23；N，4.79；Cl，6.07.測(cè)定值C，63.72；H，7.32；N，4.76；Cl，6.15.實(shí)施例51(R，S)-5-[4-[N-[2-(1-金剛烷基)-2-甲氧基乙基]-N-甲基氨基]丁基]-5H-菲啶-6-酮鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例21中描述的方法進(jìn)行氨基醇10(e)(1.05克，2.3毫摩爾)的O-甲基化。通過(guò)柱色譜提純(硅膠，二氯甲烷/甲醇10∶90，TLCRf＝0.2)得到標(biāo)題甲基醚(0.400克，40％)粘性油。根據(jù)在實(shí)施例2(d)中描述的方法制備得到鹽酸鹽白色吸濕性泡沫。MS293(M-179).計(jì)算值C31H40N2O2+1.1HCl+1.5H2OC，68.98；H，8.24；N，5.19；Cl，7.22.測(cè)定值C，69.14；H，8.30；N，5.20；Cl，7.17.實(shí)施例52(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]-氧雜氮雜-11-氧代-10-基)丁基]氨基]乙醇鹽酸鹽a)N-甲基-N-4-[10-(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-11-氧代)]丁基胺根據(jù)在實(shí)施例10(c)中描述的方法，進(jìn)行10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-11-酮(4.22克，20毫摩爾)和醇10(b)的甲磺酸酯(5.6克，20毫摩爾)的反應(yīng)，得到N-叔丁氧羰基-N-甲基-N-4-[10-(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-11-氧代)]丁基胺(5.8克，73％)油狀物。TLCRf＝0.3(乙酸乙酯/己烷3∶7)。然后除去N-Boc保護(hù)基得到胺52(a)鹽酸鹽白色粉末，熔點(diǎn)182-184℃。常規(guī)堿處理后以87％的總產(chǎn)率得到游離胺無(wú)色油狀物。b)1-(1-金剛烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]-氧雜氮雜-11-氧代-10-基)丁基]氨基]甲基酮根據(jù)實(shí)施例1(c)中描述的方法，將胺52(a)(2.0克，6.7毫摩爾)與1-(溴乙?；?金剛烷(1.85克，7.2毫摩爾)一起反應(yīng)，得到氨基酮52(b)(2.85克，90％)橙色油狀物。TLCRf＝0.6(甲醇/二氯甲烷1∶9)。c)1-(1-金剛烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]-氧雜氮雜-11-氧代-10-基)丁基]氨基]乙醇鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例1(d)中描述的方法還原氨基酮52(b)，以95％的產(chǎn)率得到標(biāo)題氨基醇52(c)油狀物。TLCRf＝0.3(甲醇/二氯甲烷1∶9)。根據(jù)實(shí)施例2(e)，但是在二氯甲烷/乙醚中制備得到鹽酸鹽52(c)，其為白色吸濕性泡沫。MS309(M-165).計(jì)算值C30H39ClN2O3+2/3H2OC，68.83；H，7.71；N，5.29；Cl，6.79.測(cè)定值C，68.78；H，7.91；N，5.35；Cl，6.96.實(shí)施例53(R，S)-10-[4-[N-[2-(1-金剛烷基)-2-甲氧基乙基]-N-甲基氨基]丁基]-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]-氧雜氮雜-11-酮鹽酸鹽如實(shí)施例6(a)中描述的那樣進(jìn)行氨基醇52(c)與甲磺酰氯的反應(yīng)，接著進(jìn)行柱色譜提純(硅膠，己烷/乙酸乙酯7∶3，TLCRf＝0.3)，以53％的產(chǎn)率得到相應(yīng)的甲磺酸酯無(wú)色粘性油狀物。如實(shí)施例9描述的那樣進(jìn)行上述甲磺酸酯的甲醇分解。經(jīng)過(guò)柱色譜提純(硅膠，二氯甲烷/甲醇9∶1，TLC；Rf＝0.4)以31％的產(chǎn)率得到甲基醚53泡沫狀物。根據(jù)實(shí)施例2(d)中描述的通常方法制備得到標(biāo)題甲基醚53鹽酸鹽，其為白色吸濕性泡沫。MS309(M-179).計(jì)算值C31H41ClN2O3+H2OC，68.55；H，7.98；N，5.16；Cl，6.53.測(cè)定值C，68.52；H，8.05；N，5.21；Cl，6.53.實(shí)施例54(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]-硫雜氮雜-11-氧代-10-基)丁基]氨基]乙醇鹽酸鹽a)N-甲基-N-4-[10-(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜-11-氧代)]丁基胺根據(jù)在實(shí)施例10(c)中描述的方法，進(jìn)行10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜-11-酮(7.49克，33毫摩爾)和醇10(b)的甲磺酸酯衍生物(8.43克，30毫摩爾)的反應(yīng)，得到N-叔丁氧羰基-N-甲基-N-4-[10-(10，11-二氫二苯并[b，N[1，4]硫雜氮雜-11-氧代)]丁基胺(10.33克，83％)油狀物。TLCRf＝0.3(乙酸乙酯/己烷3∶7)。然后除去N-Boc保護(hù)基得到胺54(a)鹽酸鹽白色粉末。常規(guī)處理后以82％的總產(chǎn)率得到游離胺無(wú)色油狀物。b)1-(1-金剛烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]-硫雜氮雜-11-氧代-10-基)丁基]氨基]甲基酮根據(jù)實(shí)施例1(c)中描述的方法，將胺54(a)(6.3克，20.5毫摩爾)與1-(溴乙?；?金剛烷(5.66克，22毫摩爾)一起反應(yīng)，得到氨基酮54(b)(9.67克，96％)黃色油狀物。TLCRf＝0.7(甲醇/二氯甲烷1∶9)。c)(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]-硫雜氮雜-11-氧代-10-基)丁基]氨基]乙醇鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例1(d)中描述的方法還原氨基酮54(b)，以52％的產(chǎn)率得到標(biāo)題氨基醇54(c)油狀物。TLCRf＝0.15(甲醇/二氯甲烷1∶12)。根據(jù)實(shí)施例2(e)中描述的方法，但是在二氯甲烷/乙醚中制備得到鹽酸鹽，其為白色吸濕性泡沫。MS325(M-165).計(jì)算值C30H39ClN2O2S+2/3H2OC，66.79；H，7.48；N，5.19；Cl，6.58.測(cè)定值C，66.91；H，7.78；N，5.06；Cl，6.66.實(shí)施例55(R，S)-10-[4-[N-[2-(1-金剛烷基)-2-甲氧基乙基]-N-甲基氨基]丁基]-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜-11-酮鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例6(a)中描述的方法，以定量產(chǎn)率制備氨基醇54(c)的甲磺酸酯無(wú)色粘性油；TLCRf＝0.2(己烷/乙酸乙酯7∶3)。如實(shí)施例9描述的那樣進(jìn)行上述甲磺酸酯的甲醇解。經(jīng)過(guò)柱色譜提純(硅膠，二氯甲烷/甲醇20∶1，TLC；Rf＝0.3)以37％的產(chǎn)率得到甲基醚55泡沫狀物。根據(jù)實(shí)施例2(e)中描述的通常方法制備得到標(biāo)題鹽酸鹽55，其為吸濕性泡沫。MS325(M-180).計(jì)算值C31H41ClN2O2S+2/3H2OC，67.27；H，7.65；N，5.06；Cl，6.42.測(cè)定值C，67.22；H，7.96；N，5.13；Cl，6.31.藥理根據(jù)下列方法試驗(yàn)式I的一些化合物。σ受體結(jié)合試驗(yàn)根據(jù)D.LDeHaven-Hudkins，L.C.Fleissner和F.Y.FordRice(歐洲藥理學(xué)雜志，分子藥理學(xué)分部(EuropeanJournalofPharmacology-MolecularPharmacologySection)1992，227，371-378)所述方法，用[3H]-(+)鎮(zhèn)痛新(3nM最終濃度，35Ci/mmol，NewEnglandNuclear，DupontdeNemours)作放射性配體進(jìn)行σ1選擇性結(jié)合試驗(yàn)。從豚鼠腦制備粗P2膜部分，整個(gè)膜的制備如E.Weber，M.Sonders，S.Quarum，S.McLean，S.Pou和J.F.keana(全國(guó)學(xué)術(shù)科學(xué)學(xué)報(bào)(Proc.Natl.Acad.Sci.)1986，83，8784-8788)所述。將膜部分(0.4ml)在各種濃度的參考化合物(氟哌啶醇10-10-10-6M)或試驗(yàn)配體(10-10-10-5M)和放射性配體的存在下，在最終體積為0.5ml的50mMTris-HCl，pH為7.4和37℃培養(yǎng)150分鐘。用WhatmanGF/B濾紙通過(guò)快速過(guò)濾終止試驗(yàn)。使用前，將濾紙用0.5％的聚乙烯亞胺浸泡1小時(shí)。過(guò)濾后用Brandell細(xì)胞收集器，用冰冷培養(yǎng)緩沖液洗滌濾紙4次。用1μM的氟哌啶醇測(cè)定非特定結(jié)合。通過(guò)用式989(NewEnglandNuclear，DupontdeNemours)作閃爍液體和用LS6000TA(Beckmann)作計(jì)數(shù)器的閃爍譜儀測(cè)定濾紙上的放射性。用曲線(xiàn)擬合程序Ligand(G.A.McPherson，ComputerProgramsinBiomedicine，1983，17，107)作出競(jìng)爭(zhēng)曲線(xiàn)分析。計(jì)算Ki和IC50值。[3H]-(+)鎮(zhèn)痛新的Kd值是3nM。試驗(yàn)值為三次實(shí)驗(yàn)的平均值±SEM，每次實(shí)驗(yàn)進(jìn)行一式兩份。用[3H]-鄰二甲苯基-胍(DTG)(1nM最終濃度，37Ci/mmol，NewEnglandNuclear，DupontdeNemours)作放射性配體進(jìn)行σ2選擇性結(jié)合試驗(yàn)。根據(jù)X.He，W.D.Bowen，K.S.Lee，W.Williams，D.R.Weinberger和B.R.deCosta(藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)1993，36，566-571)所述方法，從雄性Sprague-Dawley鼠的肝臟制備粗P2膜部分。將膜部分(0.4ml)在500nM鎮(zhèn)痛新和各種濃度的參考化合物(氟哌啶醇10-10-10-6M)或試驗(yàn)配體(10-10-10-5M)和放射性配體的存在下，在最終體積為0.5ml的50mMTris-HCl，pH為7.4和25℃培養(yǎng)2小時(shí)。用WhatmanGF/B濾紙通過(guò)快速過(guò)濾終止試驗(yàn)。使用前，將濾紙用0.5％的聚乙烯亞胺浸泡1小時(shí)。過(guò)濾后用Brandekll細(xì)胞收集器，用冰冷培養(yǎng)緩沖液洗滌濾紙4次。用1μM的氟哌啶醇測(cè)定非特定結(jié)合。如前所述進(jìn)行閃爍計(jì)數(shù)和曲線(xiàn)分析。預(yù)測(cè)定[3H]-DTG的Kd值為6.9nM。表V實(shí)施例號(hào)σ1Ki(nM±SEM)σ2Ki(nM±SEM)S2/S1放射性氟哌啶醇123459101119202122231.5±0.1740±11640±6957±65230±581900±3511400±587333±20001933±203153±15240±15167±17154±79380±13736±110±15.8±0.745±72.4±0.44.8±0.63.7±0.67.2±0.519±81.7±0.514±0.26.6±0.82.9±0.83.6±0.8240.010.140.050.010.0020.0030.0010.010.010.010.040.020.01</table></tables>表V(續(xù))上表中的至少以3次測(cè)定為依據(jù)的結(jié)合數(shù)據(jù)顯示本發(fā)明的分子是中等至高效σ2配體，并且表現(xiàn)出對(duì)該結(jié)合部位的高選擇性。本發(fā)明化合物對(duì)多巴胺能受體的結(jié)合能力是根據(jù)M.Terai，K.Hidaka和Y.Nakamura(歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.)1989，173，177)所述方法用鼠紋狀體測(cè)定的。這些化合物對(duì)5-羥色胺能5-HT2受體的親和力也是按照J(rèn).E.Leysen，C.J.E.Niemegeers，J.M.VanNueten和P.M.Laduron(分子藥理學(xué)(MolecularPharmacology)1982，21，301-314)所述方法用鼠額皮質(zhì)測(cè)定的。其結(jié)果列于表VI。表VI</tables>表VI(續(xù))<p>另外，用本發(fā)明一些化合物還對(duì)α1腎上腺素能，β1和2腎上腺素能，D1，5-HT1，5-HT1A，5-HT3和苯環(huán)己哌啶受體進(jìn)行了試驗(yàn)。對(duì)于大多數(shù)化合物，它們的選擇性是很高的IC50X/IC50σ2＞100。其中X為D1，D2，5-HT1，5-HT1A，5-HT2，5-HT3，α1腎上腺素能，β1和2腎上腺素能及苯環(huán)己哌啶受體。體內(nèi)藥理學(xué)本發(fā)明化合物的生理特性由一些測(cè)試多巴胺能，5-羥色胺能和谷氨酸能機(jī)理(都涉及精神分裂癥發(fā)病機(jī)理)的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)測(cè)定。麥斯卡林引起的鼠抓傷這是對(duì)CookL.，TamS.W.和RohrbachK.M.(藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)與治療雜志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)1992，263，1159-1166)所述方法修改后的試驗(yàn)。給小鼠在以10mg/kg腹膜內(nèi)注射麥斯卡林前每60分鐘口服一次本發(fā)明化合物(10只小鼠/劑)。施用麥斯卡林10分鐘后每10分鐘觀察一次小鼠，記錄抓傷小鼠的數(shù)量。ED50定義為使50％小鼠未被抓傷的試驗(yàn)化合物的劑量。表VII<tablesid="table5"num="005"><tablewidth="675">實(shí)施例號(hào)小鼠抗麥斯卡林性能ED50(mg/kg，每次口服)10.340.2</table></tables>表VII表示本發(fā)明化合物對(duì)小鼠的抓傷行為有很強(qiáng)的抵抗能力。試驗(yàn)中，這些化合物有極好的口服影響精神活性。毒性對(duì)本發(fā)明產(chǎn)品毒性的研究是通過(guò)對(duì)口服給藥后的小鼠的LD50的近似測(cè)定來(lái)確定的。已經(jīng)觀察到，本發(fā)明產(chǎn)品通常具有急性毒性或LD50大于1000mg/kg。沒(méi)有觀察到這些化合物有僵住癥作用。制劑實(shí)施例本發(fā)明藥物制劑可以用現(xiàn)有技術(shù)中常規(guī)方法制備。本發(fā)明制劑的具體配方實(shí)例如下1)片劑實(shí)施例2化合物5-50mg磷酸二鈣20mg乳糖30mg滑石10mg硬脂酸鎂5mg馬鈴薯淀粉加至200mg上例中，化合物2可以被相同量的實(shí)施例1-55所述的任一化合物代替。2)懸浮劑口服給藥的水性懸浮劑是每1毫升中含有1-5mg各實(shí)施例化合物之一種，50mg羧甲基纖維素鈉，1mg苯甲酸鈉，500mg山梨糖醇，并用水加至1ml制備。3)注射液胃腸外用組合物是將1.5％重量的活性組分在10％體積的丙二醇和水中攪拌而成的。4)軟膏實(shí)施例2化合物5-1000mg十八烷醇3g羊毛脂5g白礦脂15g水加至100g上例中，化合物2可以被相同量的實(shí)施例1-55所述的任一化合物代替。顯然，合理的改變并不超出本發(fā)明范圍。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員本發(fā)明所述的可以多種方式變化。工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明化合物展示出對(duì)σ2受體有高選擇性和高親和力，因此可用于治療由這種受體引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及其它疾病。權(quán)利要求1.一種通式I的化合物，或這些化合物的可藥用鹽，水合物或溶劑化物當(dāng)X代表環(huán)烷基烷基或金剛烷基時(shí)，Y代表氫，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，金剛烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳基烷基；其中每個(gè)芳基和雜芳基可任意被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，硝基，環(huán)烷基，烯基，任意被1-3個(gè)氟原子取代的烷基，羥基，任意被1-3個(gè)氟原子取代的烷氧基，苯基，氨基，烷基氨基，氨基甲酰基，氨磺?；?，羧基烷基，氰基或炔基；當(dāng)X代表環(huán)烷基時(shí)，Y代表氫，烷基，烯基或環(huán)烷基；A代表基團(tuán)-O-R9，其中R9代表氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烯基，芳基，芳烷基，羥基烷基，羧基烷基或羧基芳基；或A代表基團(tuán)R10和R11獨(dú)立地代表氫，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，羥基烷基，羧基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基；每個(gè)芳基和雜芳基可任意被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，每個(gè)所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，硝基，環(huán)烷基，烯基，任意被1-3個(gè)氟原子取代的烷基，羥基，任意被1-3個(gè)氟原子取代的烷氧基，苯基，氨基，烷基氨基，羧基，氨基甲酰基，氨磺?；?，羧基烷基，氰基或炔基；R10和R11可一起形成相應(yīng)于下式的環(huán)-(CH2)m-D-(CH2)m-其中D代表單鍵，氧，硫或被氫，烷基，環(huán)烷基，烯基，環(huán)烷基烷基，芳基或芳烷基取代的氮原子；m為1-3的數(shù)；R10和R11可與氮原子一起形成任意含有另外1-4個(gè)選自氧，氮和硫雜原子的3-10元不飽和雜環(huán)；這種雜環(huán)可任意被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，每個(gè)所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，硝基，環(huán)烷基，烯基，任意被1-3個(gè)氟原子取代的烷基，羥基，任意被1-3個(gè)氟原子取代的烷氧基，苯基，氨基，烷基氨基，氨基甲?；?，氨磺酰基，羧基，羧基烷基，氰基或炔基；或Y和A一起形成氧或肟基；R1和R2可以相同或不同，代表氫，烷基，環(huán)烷基，羥基烷基或烯基；R3代表烷基，環(huán)烷基，羥基烷基或烯基；R4代表基團(tuán)-(CH2)p-B，其中p為3-8的數(shù)；或R3和R4與居中的氮原子一起代表下式(II)表示的取代的哌啶環(huán)其中R5和R6獨(dú)立地代表氫或烷基；或R5和R6與居中的原子一起代表5-7元雜環(huán)；B是下式雜芳基或R7和R8獨(dú)立地選自氫，鹵素，硝基，環(huán)烷基，烯基，任意被1-3個(gè)氟原子取代的烷基，羥基，任意被1-3個(gè)氟原子取代的烷氧基，苯基，氨基，烷基氨基，氨基甲?；?，氨磺?；?，羧基烷基，氰基或炔基；R12選自氫或烷基；X′代表單鍵，-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，S，-S-CH2-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)-CH2-，-S(O)2-CH2-，O，-O-CH2-，N(R13)，-N(R13)-CH2-，-N(R13)-S(O)2-，C(＝O)，-C(＝O)-CH2-，-C(＝O)-O-或-C(＝O)-N(R13)-；Y′代表-CH2-或C(＝O)；W和W′獨(dú)立地代表苯環(huán)或含有一個(gè)氧原子，一個(gè)硫原子或一個(gè)或兩個(gè)氮原子的5-7元雜芳基，條件是至少W和W′之一為雜芳基。R13代表氫或烷基。2.權(quán)利要求1的化合物，或這些化合物的可藥用鹽，水合物或溶劑化物，其中當(dāng)X代表C3-C6環(huán)烷基-C1-C3-烷基或金剛烷基時(shí)，Y代表氫，C1-C6烷基，C3-C6烯基，C3-C6炔基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基-C1-C3-烷基，金剛烷基，選自苯基和萘基的芳基，芳基-C1-C3-烷基；其中每個(gè)所說(shuō)芳基可任意被1-3個(gè)取代基取代，每個(gè)所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，硝基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6烯基，任意被1-3個(gè)氟原子取代的C1-C6烷基，羥基，任意被1-3個(gè)氟原子取代的C1-C6烷氧基，苯基，氨基，C1-C6烷基氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基，羧基-C1-C6-烷基，氰基或C3-C6炔基；當(dāng)X代表C3-C6環(huán)烷基時(shí)，Y代表氫，C1-C6烷基，C3-C6烯基或C3-C6環(huán)烷基；A代表基團(tuán)-O-R9，其中R9代表氫，C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，C3-C6環(huán)烷基-C1-C3-烷基，C3-C6烯基，苯基，苯基-C1-C3-烷基，羥基-C2-C6-烷基，羧基-C1-C3-烷基或羧基苯基；或A代表基團(tuán)R10和R11獨(dú)立地代表氫，C1-C6烷基，C3-C6烯基，C3-C6炔基，C3-C6環(huán)烷基，苯基或苯基-C1-C3-烷基；其中苯基可以任意被1-3個(gè)取代基取代，每個(gè)所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，硝基，C1-C6烷基，羥基，氨基，羧基或氰基；R10和R11可一起形成相應(yīng)于下式的環(huán)-(CH2)m-D-(CH2)m-其中D代表單鍵，氧，硫或被氫或C1-C6烷基取代的氮原子；m為1-3的數(shù)；或Y和A一起形成氧或肟基；R1和R2可以相同或不同，代表氫，C1-C3烷基，C3-C6環(huán)烷基，羥基-C2-C3烷基或C3-C6烯基；R3代表C1-C3烷基，C3-C6環(huán)烷基，羥基-C2-C3-烷基或C3-C6烯基；R4代表基團(tuán)-(CH2)p-B，其中p為3-6的數(shù)；或R3和R4與居中的氮原子一起代表下式(II)表示的取代的哌啶環(huán)其中R5和R6獨(dú)立地代表氫或C1-C3烷基；B是下式雜芳基R7和R8獨(dú)立地選自氫，鹵素，硝基，任意被1-3個(gè)氟原子取代的C1-C6烷基，羥基或任意被1-3個(gè)氟原子取代的C1-C6烷氧基；R12選自氫或C1-C6烷基；X′代表單鍵，-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，S，-S-CH2-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)-CH2-，-S(O)2-CH2-，O，-O-CH2-，N(R13)，-N(R13)-CH2-，-N(R13)-S(O)2-，C(＝O)，-C(＝O)-CH2-，-C(＝O)-O-或-C(＝O)-N(R13)-。Y′代表-CH2-或C(＝O)；W和W′獨(dú)立地代表苯環(huán)或含有一個(gè)氧原子，一個(gè)硫原子或一或兩個(gè)氮原子的5-7元雜芳基，條件是至少W和W′之一為雜芳基；R13代表氫或C1-C6烷基。3.權(quán)利要求1或2的化合物，或這些化合物的可藥用鹽，水合物或溶劑化物，其中當(dāng)X代表C3-C6環(huán)烷基-C1-C3-烷基，金剛烷基或C3-C6環(huán)烷基時(shí)，Y代表氫，C1-C6烷基，C3-C6烯基或C3-C6環(huán)烷基；A代表基團(tuán)-O-R9，其中R9代表氫，C1-C4烷基，C3-C6烯基或羥基-C2-C4-烷基；或Y和A一起形成氧或肟基；R1和R2可以相同或不同，代表氫，C1-C3烷基；R3代表C1-C3烷基或C3-C6烯基；R4代表基團(tuán)-(CH2)p-B，其中p為3-6的數(shù)；或R3和R4與居中的氮原子一起代表下式(II)表示的取代的哌啶環(huán)其中R5和R6代表氫或甲基；B是下式雜芳基或R7和R8獨(dú)立地選自氫，鹵素，硝基，任意被1-3個(gè)氟原子取代的C1-C6烷基，羥基或任意被1-3個(gè)氟原子取代的C1-C6烷氧基；R12選自氫或C1-C6烷基；X′代表單鍵，-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，S，-S-CH2-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)-CH2-，-S(O)2-CH2-，O，-O-CH2-，N(R13)，-N(R13)-CH2-，-N(R13)-S(O)2-，C(＝O)，-C(＝O)-CH2-，-C(＝O)-O-或-C(＝O)-N(R13)-；Y′代表-CH2-或C(＝O)；W和W′獨(dú)立地代表苯環(huán)或含有一個(gè)氧原子，一個(gè)硫原子或一或兩個(gè)氮原子的5-7元雜芳基，條件是至少W和W′之一為雜芳基；R13代表氫或C1-C6烷基。4.權(quán)利要求1或2的化合物，或這些化合物的可藥用鹽，水合物或溶劑化物，其中當(dāng)X代表C3-C6環(huán)烷基-C1-C3-烷基，金剛烷基或C3-C6環(huán)烷基時(shí)，Y代表氫，C1-C6烷基，C3-C6烯基或C3-C6環(huán)烷基；A代表氨基，C1-C3烷基氨基，苯基-C1-C3-烷基氨基，C3-C6烯基氨基，C2-C6二烷基氨基，C4-C5環(huán)烷基氨基，C4-C7烷基烯基氨基，哌啶子基，哌嗪子基，C1-C3烷基哌嗪子基或嗎啉代；R1和R2可以相同或不同，代表氫或C1-C3烷基；R3代表C1-C3烷基或C3-C6烯基；R4代表基團(tuán)-(CH2)p-B，其中p為3-6的數(shù)；或R3和R4與居中的氮原子一起代表下式(II)表示的取代的哌啶環(huán)其中R5和R6代表氫或甲基；B是下式雜芳基或R7和R8獨(dú)立地選自氫，鹵素，硝基，任意被1-3個(gè)氟原子取代的C1-C6烷基，羥基或任意被1-3個(gè)氟原子取代的C1-C6烷氧基。R12選自氫或C1-C6烷基；X′代表單鍵，-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，S，-S-CH2-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)-CH2-，-S(O)2-CH2-，O，-O-CH2-，N(R13)，-N(R13)-CH2-，-N(R13)-S(O)2-，C(＝O)，-C(＝O)-CH2-，-C(＝O)-O-或-C(＝O)-N(R13)-；Y′代表-CH2-或C(＝O)；W和W′獨(dú)立地代表苯環(huán)或含有一個(gè)氧原子，一個(gè)硫原子或一或兩個(gè)氮原子的5-7元雜芳基，條件是至少W和W′之一為雜芳基；R13代表氫或C1-C6烷基。5.權(quán)利要求1，2，3或4的化合物，其可以光學(xué)異構(gòu)體形式存在，其中所說(shuō)化合物既可以是外消旋混合物，也可以是單獨(dú)的光學(xué)異構(gòu)體。6.權(quán)利要求1-5的化合物，其中所說(shuō)化合物選自(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基)丁基]氨基]乙醇S，S-二氧化物；(R，S)-2-[[1-[2-(1-金剛烷基)-2-氧乙基]-4-哌啶基]甲基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物；(R，S)-2-[[1-[2-(1-金剛烷基)-2-肟基乙基]-4-哌啶基]甲基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(9-咔唑基)甲基哌啶-1-基]乙醇；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基)丁基]氨基]乙胺S，S-二氧化物；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-N-甲基-2-[N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基)丁基]氨基]乙胺S，S-二氧化物；(R，S)-2-(1-金剛烷基)-N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基)丁基]-2-吡咯烷-1-基乙胺S，S-二氧化物；(R，S)-2-[4-[N-[2-(1-金剛烷基)-2-甲氧基乙基]-N-甲氨基]丁基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[N-甲基-N-[5H-菲啶-6-氧代-5-基]丁基]氨基]乙醇；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(6H-二苯并[ce][1，2]噻嗪-6-基)丁基]氨基]乙醇S，S-二氧化物；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-N-甲基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物；(R，S)-2-[1-[2-(1-金剛烷基)-2-嗎啉-4-基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物；(R，S)-2-[1-[2-(1-金剛烷基)-2-吡咯烷-1-基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物；(R，S)-2-[1-[2-(1-金剛烷基)-2-(4-甲基)哌嗪-1-基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-N，N-二乙基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-N-烯丙基-N-甲基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物；(R，S)-2-[1-[2-(1-金剛烷基)-2-甲氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物；(R，S)-2-[1-[2-(1-金剛烷基)-2-乙氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]異噻唑1，1-二氧化物；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-1-甲基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；(R，S)-1-環(huán)己基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]異噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(2-氯吩噻嗪-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(吩噻嗪-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(吩噁嗪-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(5H-二苯并[b，f]氮雜-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(5H-菲啶-6-氧代-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-11-氧代-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(10，11-二氫二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-氧代-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜-11-氧代-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(5，6，11，12-四氫二苯并[b，f]吖辛因-6-氧代-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(5，6，11，12-四氫二苯并[b，f]吖辛因-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；(S)-6-[1-[2-(1-金剛烷基)-2-甲氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5，5-二氧化物；(R)-6-[1-[2-(1-金剛烷基)-2-甲氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5，5-二氧化物；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(7-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(8-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(9-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-11-氧代-10-基)丁基]氨基]乙醇；(R，S)-10-[4-[N-[2-(1-金剛烷基)-2-甲氧基乙基]-N-甲氨基]丁基]-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜氮雜-11-酮；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜-11-氧代-10-基)丁基]氨基]乙醇；(R，S)-10-[4-[N-[2-(1-金剛烷基)-2-甲氧基乙基]-N-甲氨基]丁基]-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜-11-酮；(R，S)-5-[4-[N-[2-(1-金剛烷基)-2-甲氧基乙基]-N-甲氨基]丁基]-5H-菲啶-6-酮；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(8-氯-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；(R，S)-1-(1-金剛烷基)-2-[4-(8-甲氧基-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物。7.一種藥物組合物，它含有有效治療量的權(quán)利要求1-6的化合物和可藥用載體和/或賦形劑。8.一種治療或預(yù)防，包括人類(lèi)的哺乳動(dòng)物疾病的方法，該治療或預(yù)防是通過(guò)σ2配體的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用來(lái)影響和促進(jìn)的，所述方法包括給需要這種治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物使用有效量的權(quán)利要求1-6的化合物。9.一種用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管疾病的方法，這些疾病包括焦慮，抑郁或精神抑郁癥，精神病，疼痛，運(yùn)動(dòng)障礙，局部缺血引起的大腦疾病，驚厥，中風(fēng)，癲癇，癡呆，帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙，神經(jīng)病，記憶衰退，高血壓，心律不齊和心絞痛，所述方法包括施用有效量的權(quán)利要求1-6的化合物。10.權(quán)利要求8的方法，其中σ2受體配體對(duì)σ2受體具有至少50nM的抑制常數(shù)Ki，而且對(duì)σ2受體的親和力比對(duì)σ1受體和多巴胺能，5-羥色胺能，PCP和腎上腺素能受體大至少5倍。11.權(quán)利要求8-10的方法，其中所說(shuō)疾病是精神病。12.權(quán)利要求8-10的方法，其中所說(shuō)疾病是焦慮。13.一種治療哺乳動(dòng)物濫用安非他明或安非他明成癮的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1-6的化合物。14.權(quán)利要求8-10的方法，其中所說(shuō)疾病是局部缺血引起的大腦疾病。15.權(quán)利要求8-10的方法，其中所說(shuō)疾病是心血管疾病如高血壓，心律不齊或心絞痛。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)新的烷基氨基衍生物，這些化合物表現(xiàn)出對(duì)σ2受體有高選擇性和高親和力，因此，可用于治療與這種受體有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及其它疾病。文檔編號(hào)C07D279/28GK1164856SQ95195552公開(kāi)日1997年11月12日申請(qǐng)日期1995年8月10日優(yōu)先權(quán)日1994年8月16日發(fā)明者J·P·羅謝申請(qǐng)人:三菱化學(xué)株式會(huì)社